DE2708520C2

DE2708520C2 -

Info

Publication number: DE2708520C2
Application number: DE2708520A
Authority: DE
Inventors: Oswald Dr. Tauber; Guenther Dr. Engelhardt; Matyas Dr. Leitold; Guenther Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach De Schmidt
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1977-02-26
Filing date: 1977-02-26
Publication date: 1988-03-17
Also published as: IE46467B1; PH15663A; JPS53107424A; CA1107199A; ZA781086B; IT7848149A0; CH642548A5; FR2381526A1; US4292319A; FR2381526B1; DE2708520A1; PH17554A; GB1572779A; IL54129A; IE780403L; AU519763B2; LU79124A1; NL7802023A; US4154833A; IL54129A0

Description

Die Erfindung betrifft neue entzündungshemmende Arzneimittelkombinationen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Wie bereits Katz u. a. in Clin. Pharmacol. Ther. 6, 25 [1965], Bhargava u. a. in Europ. J. of Pharmacol. 22, 191-195, [1973], Leonard u. a. in Clin. Pharmacol. and Ther. 14 (1) 62-66 [1973], Lee u. a. in Arch. Int. Pharmacodyn. 19, 370-377 [1971], Somogyi u. a. in J. Pharm. Pharmacol. 21, 122 [1969] und noch eine Reihe weiterer Autoren berichteten bzw. bestätigten, kommt den nichtsteriodischen Antiphlogistika eine unerwünschte Nebenwirkung zu, sie verursachen gastro-intestinale Blutungen und führen zu Ulzerationen verschiedenen Grades. Diese Nebenwirkungen führen oft zum Abbruch einer an sich notwendigen Behandlung.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß bei gleichzeitiger Verabreichung von 5,11-Dihydro-11[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]-6H- pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on bzw. von dessen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere aber des Dihydrochlorids (Pirenzepin-dihydrochlorid) und Antiphlogistika die entzündungshemmende Wirkung der Antiphlogistika vollauf erhalten bleibt, die gastrointestinalen Nebenwirkungen jedoch erheblich reduziert werden.

Die Tatsache, daß es bisher nicht gelungen ist, die ulzerogenen Nebenwirkungen der nichtsteroidischen Antiphlogistika von der erwünschten entzündungshemmenden Wirkung abzutrennen (siehe Goodman und Gilman, the pharmacological basis of therapeutics, 5. ed., New York 1975, Seiten 325-358) spricht dafür, daß beide Effekte über einen gemeinsamen Mechanismus miteinander verknüpft sind. Um so überraschender ist es, daß bei gleichzeitiger Verabfolgung antiphlogistischer Wirksubstanzen und von Pirenzepin = 5,11-Dihydro- 11[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazep-in-6-on bzw. von dessen physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren die gastrointestinalen Nebenwirkungen weitgehend oder ganz verschwinden, ohne daß die entzündungshemmenden Wirkungen der antiphlogistischen Komponente geschwächt bzw. antagonisiert werden. Die Antiphlogistika können sogar in solchen hohen Dosierungen verabfolgt werden, die ansonsten, also ohne die Mitwirkung der anderen Komponente, überhaupt nicht vertragen werden.

Klinisch werden als nichtsteroidische Antiphlogistika vorwiegend Indomethacin, Phenylbutazon und Azapropazon zur symptomatischen antiphlogistischen Therapie verwendet. Der Rheumatologe kennt das Problem der gastrointestinalen Unverträglichkeit symptomatischer Antiphlogistika, die vielfach zum Absetzen oder zum Wechsel der eingeschlagenen Therapie führt. Je nach Erfahrung, Zusammensetzung des Krankengutes und schwerpunktmäßiger Verwendung bestimmter Substanzen werden diese beschriebenen Unverträglichkeiten in 25-37% aller Fälle angegeben.

Zur Vermeidung dieser Nebenwirkungen werden aus Mangel an brauchbaren Alternativen nach wie vor Antazida, Succus liquiritiae-Zubereitungen oder Carbenoxolon verwendet.

Mit Antazida und Succus-liquiritiae-Präparaten lassen sich wohl Anfangserfolge erzielen, auf Dauer (bereits nach wenigen Wochen) ist eine zuverlässige schleimhautschützende Wirkung jedoch nicht mehr gegeben.

Mit Carbenoxolon lassen sich die beschriebenen Beschwerden beeinflussen, gesicherte Ergebnisse zeigt jedoch nur der Langzeitversuch, wobei in 20% der Fälle Nebenwirkungen anderer Art in Kauf genommen werden müssen (43% Ödeme, 36% Hypokaliämie, 6% Hochdruck. Bei Patienten über 60 Jahre betragen diese Nebenwirkungen sogar 75% aller behandelten Fälle).

Die Bedeutung einer sinnvollen Prophylaxe gastrointestinaler Nebenwirkungen nach Verabreichung von nichtsteroidischen Antiphlogistika zeichnet sich vor allem bei solchen Krankheitsbildern ab (Morbus Bechterew, primär chronische Polyarthritis), bei denen eine lebenslange Therapie erforderlich ist.

Eine gezielte Bearbeitung dieser Frage an einem der größten Rheumazentren der Bundesrepublik Deutschland hat ergeben, daß bei je 100 Patienten mit Morbus Bechterew und primär chronischer Polyarthritis innerhalb eines Jahres etwa 450 mal ein Präparatewechsel nötig geworden ist.

Mit der Substanz Pirenzepin-dihydrochlorid konnte z. B. im Falle von Indomethacin gezeigt werden, daß die sogenannte "Ulkusrate" von 37% auf nahezu 0% reduziert werden konnte, wobei ein Beobachtungszeitraum von über 2 Jahren bei einigen Hundert Fällen vorliegt.

Tagesdosen von 10 bis 30 mg haben sich in klinischen Versuchen als ausreichend erwiesen, die von allen therapeutisch verwendeten Nichtsteroid- Antiphlogistika verursachten gastrointestinalen Nebenwirkungen aufzuheben. Aufgrund der günstigen Pharmakokinetik von Pirenzepin bzw. dessen Dihydrochlorid reichen einmalige therapeutische Dosen, im 12-Stundenintervall verabreicht aus, um einen Schleimhautschutz rund um die Uhr zu gewährleisten.

Es soll nicht unerwähnt bleiben, daß unter dem Schutz von Pirenzepin auch eine Dosissteigerung mit antiphlogistischen Präparaten ermöglicht wird, ohne diese mit Unverträglichkeitserscheinungen erkaufen zu müssen.

Inkompatibilitäten zwischen Pirenzepin und nichtsteroidischen Antiphlogistika konnten nicht beobachtet werden.

Es wurde desweiteren pharmakologisch eingehend untersucht, wie weit die Substanz

Pirenzepin-dihydrochlorid= A, gegen die ulcerogene Wirkung der nichtsteroidischen Antiphlogistika
Indomethacin = 1-(4-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-essigsäure= B, 4-[4-(2′-Fluorbiphenylyl)]-4-hydroxycrotonsäure-morpholinsalz= C, und 4-(4-Biphenylyl)-butanol= D

am Rattenmagen einen Schutzeffekt entfaltet. Darüber hinaus wurde geprüft, ob Pirenzepin-dihydrochlorid bei gleichzeitiger Anwendung die akute entzündungshemmende Wirkung der genannten nichtsteroidischen Antiphlogistika abschwächt.

Methodik 1) Prüfung einer ulcerogenen Wirkung am Magen der Ratte

Die Prüfung erfolgte an männlichen und weiblichen (1 : 1) Chbb: THOM-Ratten in einem Gewicht zwischen 130 und 150 g zu Versuchsbeginn.

Die Prüfsubstanzen (nichtsteroidische Antiphlogistika oder Mischungen der Antiphlogistika mit Pirenzepin-dihydrochlorid) wurden an 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich als Verreibung in 1%iger Tylose (1 ml/100 g Tier) per Schlundsonde verabfolgt.

4 h nach der letzten Applikation (d. h. am 3. Tage) wurden die Tiere durch eine Überdosis Äther getötet. Die Mägen wurden präpariert, entlang der großen Kurvatur aufgeschnitten und zur makroskopischen Beurteilung unter fließendem Wasser abgespült.

Aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen mindestens ein Magenulcus bzw. hämorrhagische Erosion aufwiesen, wurde nach LITCHFIELD u. WILCOXON (J. Pharmacol. exp. Ther. 96, 99 (1949)) die ED₅₀ der verschiedenen nichtsteroidischen Antiphlogistika mit und ohne Zusatz von Pirenzepin-dihydrochlorid als die Dosis berechnet, die bei 50% der Tiere ulcerogen wirkte.

2) Prüfung einer Wirkung gegenüber dem Kaolinödem der Rattenhinterpfote

Die Versuche wurden an männlichen Chbb: THOM-Ratten in einem Gewicht zwischen 125 und 150 g durchgeführt. Der Provokation des Kaolinödems diente entsprechenden Angaben von HILLEBRECHT (Arzneimittel-Forsch. 4. 607 (1954) eine subplantare Injektion von 0,05 ml einer 10%igen Suspension von Kaolin in 0,85%iger Kochsalzlösung in einer Hinterpfote. Die zweite Hinterpfote erhielt das gleiche Volumen 0,85%iger Kochsalzlösung subplantar.

Die Messung der Pfotendicke erfolgte entsprechend den Angaben von DOEPFNER u. CERLETTI (Int. Arch. Allergy appl. Immunol. 12, 89 (1958)) über die Bestimmung des maximalen sagittalen Durchmessers mit Hilfe einer Meßuhr mit konstantem Auflagedruck vor und 5 h nach Ödemauslösung.

Die Prüfsubstanzen (die nichtsteroidischen Antiphlogistika bzw. die Mischung der nichtsteroidischen Antiphlogistika mit Pirenzepin- dihydrochlorid) wurden 30 min vor der Ödemauslösung als Verreibung in 1%iger Tylose (1 ml/100 mg Tier) per Schlundsonde verabfolgt.

Von dem Durchmesser der mit Kaolin behandelten Pfote wurde der zu Versuchsbeginn gemessene Pfotendurchmesser sowie die an der Nachbarpfote abzulesende durch die Injektion bedingte Durchmesserzunahme abgezogen und die Differenz als echter Schwellungswert weiterverrechnet.

Aus den nach den verschiedenen Dosen der nichtsteroidischen Antiphlogistika mit und ohne Zusatz von Pirenzepin-dihydrochlorid ermittelten Schwellungswerte wurde nach linearer Regressionsanalyse nach LINDNER (Statistische Methoden, 4. Aufl. pp. 148-162, Birkhäuser, Basel (1964)) eine ED₃₅ des Antiphlogistikums mit den Vertrauensgrenzen nach FIELLER (Quart. J. Pharm. Pharmacol. 17, 117 (1944)) als die Dosis berechnet, die die Pfotenschwellung um 35% gegenüber der der Kontrolltiere hemmte.

Die folgenden Tabellen enthalten die bei diesen Versuchen gefundenen Werte:

Tabelle 1

Wirkung von A gegen den ulcerogenen Effekt von B, C und D am Magen der Ratte nach kombinierter oraler Gabe an drei aufeinanderfolgenden Tagen

Tabelle 2

Einfluß von A auf die akute antiexsudative Wirkung von B, C und D gegenüber dem Kaolinödem der Rattenhinterpfote nach gleichzeitiger oraler Gabe

Ergebnisse

Durch die Zugabe von Pirenzepin-dihydrochlorid (Substanz A), erfährt die ED₅₀ für die Ulcerogenität der geprüften Antiphlogistika am Magen der Ratte eine dosisabhängige Erhöhung (siehe Tabelle 1). Die gleichzeitige orale Gabe von Pirenzepin-dihydrochlorid führt andererseits zu keiner Beeinträchtigung der akuten antiexsudativen Wirkung der nichtsteroidischen Antiphlogistika gegenüber dem Kaolinödem der Ratte (siehe Tabelle 2).

Mit Hilfe der Substanz A läßt sich die ulcerogene Wirkung von nichtsteroidischen Antiphlogistika am Magen der Ratte dosisabhängig abschwächen.

Da die akute antiexsudative Wirkung dieser nichtsteroidischen Antiphlogistika durch die simultane Anwendung von A keine Einschränkung erfährt, kann dieser antiulcerogene Effekt von A nicht durch eine direkte Interaction mit den geprüften nichtsteroidischen Antiphlogistika oder durch eine Beeinträchtigung ihrer Resorption vorgetäuscht sein.

Diese Untersuchungsergebnisse beweisen, daß das 5,11-Dihydro-11 [(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin--6-on bzw. dessen physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit anorganischen oder organischen Säuren die gastrointestinalen Nebenwirkungen (Bildung von Läsionen, Hämorrhagien und Bildung von Ulzera) von nichtsteroidischen Antiphlogistika zu unterbinden vermag, wobei die antiphlogistische Wirkung voll erhalten bleibt.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zeichnen sich dadurch aus, daß sie als Wirkstoff eine beliebige, nichtsteroide antiphlogistisch wirkende Substanz bzw. deren physiologisch geeignetes Salz und 5,11-Dihydro-11[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]- 6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on bzw. dessen physiologisch unbedenkliches Salz mit anorganischen oder organischen Säuren enthalten, wobei das Dosisverhältnis des Pyrido-benzodiazepinons zu dem Antiphlogistikum in Abhängigkeit von der Wirkungsstärke des Antiphlogistikums 1 zu 500 bis 1 zu 2 betragen kann.

Im allgemeinen beträgt die Tagesdosis an 5,11-Dihydro-11[(4-methyl- 1-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on bzw. dessen Säureadditionssalz zwischen 10 bis 50 mg. Die neue Arzneimittelkombination kann noch sonstige pharmakologisch wirksame Stoffe und/oder die in der Pharmazie üblichen Träger- und/ oder Hilfsstoffe enthalten.

Als antiphlogistisch wirkende Komponente kommen beispielsweise die folgenden an sich bekannten Substanzen in Frage:

O-Acetyl-salicylsäure,
Flufenisal = 2-(Acetyloxy)-5-(4-fluor-phenyl)-benzoesäure,
Diflunisal = 2-(Hydroxy)-5-(2,4-difluor-phenyl)-benzoesäure,
Ibuprofen = 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure,
Indomethacin = 1-(4-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol- 3-essigsäure,
Ketoprofen = 2-(3-Benzoyl-phenyl)-propionsäure,
Suprofen = α-Methyl-4-[(2-thienyl)carbonyl]-benzolessigsäure,
Tolmetin = 1-Methyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol-2-essigsäure und seine Salze, vor allem das 1-Methyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol-2-essigsäure-natriumsalz-dihydrat,
Sulindac = Z-5-Fluor-2-methyl-1-(4-methylsulfinyl-benzyliden)- inden-3-essigsäure,
Flurbiprofen = 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure,
Naproxen = (+)-6-Methoxy-α-methyl-2-naphthalinessigsäure,
Fenoprofen = 2-(3-Phenoxy-phenyl-propionsäure und seine Salze, vor allem das 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure-calciumsalz-dihydrat,
6-Chlor-α-methyl-carbazol-2-essigsäure,
Fenbufen = 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure,
Bucloxinsäure = 4-(4-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-4-oxo-buttersäure,
6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure,
d-2-(6,11-Dihydro-2-oxo-dibenzo[b,e]thiepin-3-yl)-propionsäure und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen,
d-2-(6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz[b,e]oxepin-3-yl)-propionsäure und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen,
d-α-Methyl-5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-essigsäure und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen,
Etodolic Acid = 1,8-Diäthyl-1,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b] indol-2-essigsäure,
E-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-2-butensäure,
4-(4-Biphenylyl)-1-butanol,
Diclofenac = o-[(2,6-Dichlor-phenyl)amino]-phenylessigsäure und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen, insbesondere das
Natrium-[o-[(2,6-Dichlor-phenyl)amino]-phenyl]-acetat,
Flufenaminsäure = 2,[[3-(Trifluormethyl)phenyl]amino]-benzoesäure,
Meclofenaminsäure = 2-[(2,6-Dichlor-3-methyl-phenyl)amino]-benzoesäure,
und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen, insbesondere das Natriumsalz
Mefenaminsäure = 2-[(2,3-Dimethyl-phenyl)amino]-benzoesäure,
Nifluminsäure = 2,[[3-Trifluormethyl)phenyl]amino]-3- pyridincarbonsäure,
Phenylbutazon = 4-(1-Butyl)-1,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrasolidin und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen, insbesondere das Natriumsalz
Pyrazinobutazon = Äquimolekulares Salz aus Phenylbutazon und Piperazin,
Oxyphenbutazon = 4-(1-Butyl)-1-(4-hydroxy-phenyl)-2-phenyl- 3,5-dioxo-pyrazolidin,
1,4-Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen,
Feprazone = 4-(3-Methyl-2-buten-1-yl)-1,2-diphenyl-3,5- pyrazolidindion,
Azapropazon = 5-Dimethylamino-9-methyl-2-propyl-1H-pyrazolo- [1,2-a][1,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dion,
Bumadizon-Calcium-Semihydrat = Butylmalonsäuremono-(1,2-diphenyl- hydrazid-calciumsalz-semihydrat,
Sudoxicam = 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazol)-2H-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxid,
Piroxicam = 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxid,
Isoxicam = 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-2H-1,2- benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid,
4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-naphto[2,1-e]-1,2-thiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxid,
Proquazone = 7-Methyl-4-phenyl-1-(2-propyl)-2(1H)-chinazolidon,
Flumizol = 4,5-Bis-(4-methoxy-phenyl)-2-(trifluormethyl)-imidazol und
E-[[(p-Chlor-α-methyl-benzyliden)amino]oxy]-essigsäure-2-(dimethylamino) äthylester-hydrochlorid.

Des weiteren ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine beliebige, nichtsteroide entzündungshemmende Substanz oder deren physiologisch geeignetes Salz mit dem 5,11-Dihydro-11[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]-6H- pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on bzw. mit seinem physiologisch geeigneten Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure im Verhältnis Pyrido-benzodiazepinon zu Antiphlogistikum von 1 zu 500 bis 1 zu 2 kombiniert und gegebenenfalls mit sonstigen bekannten wirksamen Stoffen und den bei der Herstellung von Arzneimitteln üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen zu Tabletten, Dragees, Pulvern für Briefe, Sirupe, Kapseln, Brausetabletten, Suppositorien, etc. formuliert wird.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate werden oral, rektal und/oder parenteral täglich einmal oder, in kleineren Teildosen, mehrmals verabreicht. Die Herstellung von Tabletten, Dragees, Suppositorien, Pulvermischungen und Sirupe erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise werden die Tabletten durch unmittelbares Verpressen eines Gemisches der Wirk- und Hilfsstoffe hergestellt und gegebenenfalls nachträglich mit einem im Magen- und Darmtrakt löslichen Film überzogen, bei der Herstellung von Kapseln wird das Gemisch der Wirk- und Hilfsstoffe in Kapseln aus beispielsweise Hartgelatine eingefüllt, als Trägerstoffe von Suppositorien kommen pflanzliche Fette wie gehärtetes Pflanzenöl oder Triglyceride von Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen in Frage, wobei die Wirkstoffe in diesen Massen homogen verteilt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne daß diese auf die Beispiele beschränkt ist:

In diesen Beispielen wird das 5,11-Dihydro-11[(4-methyl-1-piperazinyl) acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-dihydrochlorid als Pirenzepin-dihydrochlorid bezeichnet.

Beispiel 1 Brausetabletten mit 10 mg Pirenzepin-dihydrochlorid und 200 mg Acetylsalicylsäure

Pirenzepin-dihydrochlorid 10,0 mg Acetylsalicylsäure 200,00 mg Zitronensäure wasserfrei1060,0 mg Natriumhydrogencarbonat1670,0 mg Natriumbenzoat 40,0 mg Polyvinylpyrrolidon 20,0 mg 3000,0 mg

Herstellung

Pirenzepin-dihydrochlorid, Ascorbinsäure, Zitronensäure sowie Natriumhydrogencarbonat werden gut gemischt und mit einer 10%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Äthanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb geschlagen und bei einer Temperatur von 45°C getrocknet. Das trockene Granulat wird mit Natriumbenzoat vermischt und zu Tabletten verpreßt. Für die Herstellung ist ein klimatisierter Raum notwendig, in dem die relative Feuchte unter 30% gehalten werden kann.

Stempeldurchmesser20 mm Tablettengewicht3000 mg

Beispiel 2 Tabletten mit 500 mg Acetylsalicylsäure microverkapselt und 10 mg Pirenzepin-dihydrochlorid Zusammensetzung

Acetylsalicylsäure microverkapselt500,0 mg Pirenzepin-dihydrochlorid 10,0 mg Milchzucker 50,0 mg Maisstärke 48,0 mg Stearinsäure 4,0 mg Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg 620,0 mg

Herstellungsverfahren

Acetylsalicylsäure, Pirenzepin-dihydrochlorid, Milchzucker und Maisstärke werden gemischt und mit einer 10%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon, in der unter Erwärmen Stearinsäure gelöst wurde, befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb geschlagen und bei einer Temperatur von 45°C getrocknet. Das trockene Granulat wird zu Tabletten verpreßt.

Stempeldurchmesser13 mm Tablettengewicht620 mg

Beispiel 3 Magensaftresistente Dragees mit o-[(2,6-Dichlor-phenyl)amino]- phenylessigsaurem Natrium 75 mg und Pirenzepin-dihydrochlorid 5 mg Zusammensetzung

Natrium-o-[(2,6-Dichlor-phenyl)amino]-
phenyl-acetat 75,0 mg Pirenzepin-dihydrochlorid 5,0 mg Calciumphosphat120,0 mg Maisstärke 50,0 mg lösliche Stärke 8,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 260,0 mg

Herstellungsverfahren

Natrium-o-[(2,6-Dichlor-phenyl)amino]-phenyl-acetat und Pirenzepin- dihydrochlorid werden gut mit Calciumphosphat sowie Maisstärke gemischt und mit einer 20%igen wäßrigen Stärkelösung befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb gerieben und bei einer Temperatur von 45°C getrocknet. Das trockene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen gepreßt. Auf die Kerne wird anschließend ein Überzug von anionischen Polymerisaten aus Methacrylsäure und Methacrylsäureestern, gelöst in einem Aceton-Isopropanol-Gemisch aufgebracht. Die weitere Dragierung erfolgt auf bekannte Art mit einer Hülle, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees wurden mit Bienenwachs poliert.

Stempeldurchmesser9 mm Kerngewicht260 mg Drageegewicht350 mg

Beispiel 4 Dragees mit 200 mg Butazolidin und 10 mg Pirenzepin-dihydrochlorid Zusammensetzung

Pirenzepin-dihydrochlorid 10,0 mg Butazolidin200,0 mg Milchzucker 93,5 mg Maisstärke 50,0 mg Cellulose mikrokristallin 40,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Magnesiumstearat 1,5 mg 400,0 mg

Herstellungsverfahren

Die Wirkstoffe werden mit Milchzucker, Maisstärke sowie der Cellulose gut vermischt und mit einer 10%igen Polyvinylpyrrolidonlösung in Wasser befeuchtet. Die Masse wird durch ein Sieb geschlagen und bei einer Temperatur von 45°C getrocknet, anschließend wird das Granulat mit Magnesiumstearat vermischt. Die fertige Mischung wird zu Kernen verpreßt, die anschließend mit einer Hülle überzogen werden, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs geglänzt.

Stempeldurchmesser11 mm Kerngewicht400 mg Drageegewicht500 mg

Beispiel 5 Dragees mit 50 mg 1-(4-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H- indol-3-essigsäure und 5 mg Pirenzepin-dihydrochlorid

Pirenzepin-dihydrochlorid 5,0 mg 1-(4-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-
1H-indol-3-essigsäure 50,0 mg Milchzucker 75,0 mg Maisstärke 34,0 mg Gelatine 10,0 mg Carboxymethylcellulose 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 180,0 mg

Herstellungsverfahren

Die intensive Mischung der Wirksubstanzen mit Maisstärke und Milchzucker werden mit einer 75%igen wäßrigen Gelatinelösung befeuchtet, durch ein Sieb mit 1,5 mm Maschenweite gerieben und bei einer Temperatur von 45°C getrocknet. Das trockene Granulat wird mit Carboxymethylcellulose und Magnesiumstearat gemischt und zu Kernen verpreßt.

Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.

Stempeldurchmesser8 mm Kerngewicht180 mg Drageegewicht240 mg

Beispiel 6 Suppositorien mit 1-(4-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol- 3-essigsäure und Pirenzepin-dihydrochlorid Zusammensetzung

1-(4-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-
1H-indol-3-essigsäure 100 mg Pirenzepin-dihydrochlorid 25 mg Adeps solidus (z. B.Witepsol W 45)1575 mg 1700 mg

Herstellung

Nach dem Aufschmelzen der Suppositoriengrundlage werden die Wirkstoffe bei 40°C unter intensivem Rühren homogen suspendiert und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.

Beispiel 7 Suppositorien mit 4-(1-Butyl)-1,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin und Pirenzepin-dihydrochlorid Zusammensetzung

4-(1-Butyl)-1,2-diphenyl-3,5-dioxo-
pyrazolidin 250 mg Pirenzepin-dihydrochlorid 25 mg Adeps solidus (z. B. Witepsol W 45)1425 mg 1700 mg

Herstellung

Beispiel 8 Ampullen Zusammensetzung

1 Trockenampulle enthält:
Pirenzepin-dihydrochlorid10 mg Mannit50 mg

1 Lösungsampulle enthält:
4-(1-Butyl)-1,2-diphenyl-3,5-dioxo-
pyrazolidin450 mg Pyramidon450 mg Lidocain30 mg Natriumhydroxid55 mg Aqua dest. ad3,0 ml

Herstellung

Pirenzepin-dihydrochlorid wird zusammen mit dem Gerüstbildner in Ampullenwasser gelöst; zu 1 ml in 5-ml-Injektionsflaschen abgefüllt, wird diese Lösung nach bekannten Verfahren tyophilisiert.

Für die bestimmungsgemäße Anwendung wird eine Trockenampulle mit der nach bekanntem Verfahren hergestellten Lösungsampulle, die die Antiphlogistika und das Lokalanästhetikum beinhaltet, rekonstituiert und unmittelbar danach appliziert.

Beispiel 9 Trockensaft

Dosis:
Pirenzepin-dihydrochlorid10 mg/10 ml Acetylsalicylsäure500 mg/10 ml

Zusammensetzung des Trockensaftgranulats

Gewichtsteile in Gramm Acetylsalicylsäure pulvis 5,0 Pirenzepin-dihydrochlorid 0,1 Natriumbenzoat 0,2 Zitronensäure 0,1 Gelborange 11963 0,006 Instantzucker19,094 Karion Instant15,0 Satiagum 0,25 Banane 54330 0,2 Karamel 52929 0,05 40,000

Die Stoffe werden gut pulverisiert, miteinander vermischt und in geeignete Flaschen abgefüllt.

40 g Trockensaftgranulat sind vor Gebrauch mit Wasser auf ein Volumen von 100 ml anzufüllen.

Beispiel 10 Gelatinesteckkapsel mit eingelegtem Kern Zusammensetzung

Kapselinhaltsstoffe:mg/Kapsel Acetylsalicylsäure, krist.330,0 Pirenzepin-dihydrochlorid 10,0 Maisstärke getr. 78,0 Milchzucker pulv. 10,0 Alum.-stearat 2,0 430,0

Kern-Bestandteile:
2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-
pyrimido[5,4-d]pyrimidin75,0 mg Polyvinylpyrrolidon K 30 2,5 mg Formaldehydgelatine 6,5 mg Magnesiumstearat 1,0 mg

Überzug:
Talkumca. 13,4 mg Zuckerca. 4,2 mg Gummiarabicumca. 2,4 mg Kern + Überzug:ca. 105,0 mg

Die Kapselinhaltsstoffe werden gemahlen, vermischt und in eine Gelatinekapsel eingefüllt; mit einer geeigneten Maschine wird anschließend ein zuvor aus den obengenannten Bestandteilen gefertigter Kern in die Kapsel eingelegt und die Kapsel verschlossen. Der Kern wurde vorher auf die übliche Weise gepreßt und mit einem Überzug versehen. Eine Kapsel enthält 75 mg 2,6-Bis(diäthanolamino)- 4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 330 mg Acetylsalicylsäure und 10 mg Pirenzepin-dihydrochlorid.

Claims

1. Arzneimittelkombinationen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine nicht-steroide entzündungshemmende Substanz oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze und 5,11-Dihydro-11[(4-methyl-1-piperazinyl)- acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on oder dessen physiologisch unbedenkliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure und gegebenenfalls noch die üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffe enthalten.

2. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 5,11-Dihydro-11[(4-methyl-1-piperazinyl)- acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on oder dessen Säureadditionssalz zu der entzündungshemmenden Substanz im Verhältnis von 1 zu 500 bis 1 zu 2 vorliegt.

3. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1-(4-Chlor-benzoyl)-5- methoxy-2-methyl-1H-indol-3-essigsäure als antiphlogistische Komponente.

4. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4-[4-(2′-Fluorbiphenylyl)]- 4-hydroxycrotonsäure oder ihren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen als antphlogistische Komponente.

5. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4-(4-Biphenylyl)-butanol als antiphlogistische Komponente.