CH642548A5 - Arzneimittelkombination, enthaltend eine nicht-steroide entzuendungshemmende substanz und 5,11-dihydro-11((4-methyl-1-piperazinyl)acetyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-on. - Google Patents
Arzneimittelkombination, enthaltend eine nicht-steroide entzuendungshemmende substanz und 5,11-dihydro-11((4-methyl-1-piperazinyl)acetyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-on. Download PDFInfo
- Publication number
- CH642548A5 CH642548A5 CH204178A CH204178A CH642548A5 CH 642548 A5 CH642548 A5 CH 642548A5 CH 204178 A CH204178 A CH 204178A CH 204178 A CH204178 A CH 204178A CH 642548 A5 CH642548 A5 CH 642548A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- combination according
- pharmaceutical combination
- methyl
- acid
- inflammatory component
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft neue entzündungshemmende Arzneimittelkombinationen, wie sie im Anspruch 1 angegeben sind, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, wie es im Anspruch 11 definiert ist. Bevorzugte Ausführungsformen der Arzneimittelkombinationen sind in den Ansprüchen 2 bis 10 gegeben.
Wie bereits Katz u.a. in Clin. Pharmacol. Ther. 6,25 [1965], Bhargava u.a. in Europ. J. of Pharmacol. 22,
191-195 [1973], Leonard u.a. in Clin. Pharmacol. and Ther. 14 (1) 62-66 [1973], Lee u.a. in Arch. Int. Pharmacodyn. 19, 370-377 [1971], Somogyi u.a. in J. Pharm. Pharmacol. 21, 122 [1969] und noch eine Reihe weiterer Autoren berichteten bzw. bestätigten, kommt den nichtsteroidischen Antiphlogi-stika eine unerwünschte Nebenwirkung zu, sie verursachen gastro-intestinale Blutungen und führen zu Ulzerationen verschiedenen Grades. Diese Nebenwirkungen führen oft zum Abbruch einer an sich notwendigen Behandlung.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von 5,11-Dihydro-l l-[(4-methyl-l-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on der Formel I
H O
I
N
N
O
bzw. von dessen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere aber des Dihydrochlorids (Pirenzepin-dihydrochlorid) und Antiphlogistika die entzündungshemmende Wirkung der Antiphlogistika vollauf erhalten bleibt, die gastrointestinalen Nebenwirkungen jedoch erheblich reduziert werden.
Die Tatsache, dass es bisher nicht gelungen ist, die ul-zerogenen Nebenwirkungen der nichtsteroidischen Antiphlogistika von der erwünschten entzündungshemmenden Wirkung abzutrennen (siehe Goodman und Gilman, the pharmacological basis of therapeutics, 5. ed., New York 1975, Seiten 325-358) spricht dafür, dass beide Effekte über einen gemeinsamen Mechanismus miteinander verknüpft sind. Umso überraschender ist es, dass bei gleichzeitiger Verabfolgung antiphlogistischer Wirksubstanzen und von Pi-renzepin = 5,11-Dihydro-1 l-[(4-methyl-l-piperazinyl)-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on bzw. von dessen physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren die gastrointestinalen Nebenwirkungen weitgehend oder ganz verschwinden, ohne dass die entzündungshemmenden Wirkungen der antiphlogistischen Komponente geschwächt bzw. antagonisiert werden. Die Antiphlogistika können sogar in solchen hohen Dosierungen
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
642 548
verabfolgt werden, die ansonsten, also ohne die Mitwirkung der anderen Komponente, überhaupt nicht vertragen werden.
Klinisch werden als nichtsteroidische Antiphlogistika vorwiegend Indomethacin, Phenylbutazon und Azapropa-zon zur symptomatischen antiphlogistischen Therapie verwendet. Der Rheumatologe kennt das Problem der gastrointestinalen Unverträglichkeit symptomatischer Antiphlogistika, die vielfach zum Absetzen oder zum Wechsel der eingeschlagenen Therapie führt. Je nach Erfahrung, Zusammensetzung des Krankengutes und schwerpunktmässiger Verwendung bestimmter Substanzen werden diese beschriebenen Unverträglichkeiten in 25-37% aller Fälle angegeben.
Zur Vermeidung dieser Nebenwirkungen werden aus Mangel an brauchbaren Alternativen nach wie vor Antazida, Succus Iiquiritiae-Zubereitungen oder Carbenoxolon verwendet.
Mit Antazida und Succus liquiritiae-Präparaten lassen sich wohl Anfangserfolge erzielen, auf Dauer (bereits nach wenigen Wochen) ist eine zuverlässige schleimhautschützende Wirkung jedoch nicht mehr gegeben.
Mit Carbenoxolon lassen sich die beschriebenen Beschwerden beeinflussen, gesicherte Ergebnisse zeigt jedoch nur der Langzeitversuch, wobei in 20% der Fälle Nebenwirkungen anderer Art in Kauf genommen werden müssen (43% Ödeme, 36% Hypokaliämie, 6% Hochdruck. Bei Patienten über 60 Jahre betragen diese Nebenwirkungen sogar 75% aller behandelten Fälle).
Die Bedeutung einer sinnvollen Prophylaxe gastrointe-stinaler Nebenwirkungen nach Verabreichung von nichtsteroidischen Antiphlogistika zeichnet sich vor allem bei solchen Krankheitsbildern ab (Morbus Bechterew, primär chronische Polyarthritis), bei denen eine lebenslange Therapie erforderlich ist.
Eine gezielte Bearbeitung dieser Frage an einem der grössten Rheumazentren der Bundesrepublik Deutschlang hat ergeben, dass bei je 100 Patienten mit Morbus Bechterew und primär chronischer Polyarthritis innerhalb eines Jahres etwa 450mal ein Präparatewechsel nötig geworden ist.
Mit der Substanz Pirenzepin-dihydrochlorid konnte z. B. im Falle von Indomethacin gezeigt werden, dass die sogenannte «Ulkusrate» von 37% auf nahezu 0% reduziert werden konnte, wobei ein Beobachtungszeitraum von über 2 Jahren bei einigen Hundert Fällen vorliegt.
Tagesdosen von 10 bis 30 mg haben sich in klinischen Versuchen als ausreichend erwiesen, die von allen therapeutisch verwendeten Nichtsteroid-Antiphlogistika verursachten gastrointestinalen Nebenwirkungen aufzuheben. Aufgrund der günstigen Pharmakokinetik von Pirenzepin bzw. dessen Dihydrochlorid reichen einmalige therapeutische Dosen, im 12-Stundenintervall verabreicht, aus, um einen Schleimhautschutz rund um die Uhr zu gewährleisten.
Es soll nicht unerwähnt bleiben, dass unter dem Schutz von Pirenzepin auch eine Dosissteigerung mit antiphlogistischen Präparaten ermöglicht wird, ohne diese mit Unverträglichkeitserscheinungen erkaufen zu müssen.
Inkompatibilitäten zwischen Pirenzepin und nichtsteroidischen Antiphlogistika konnten nicht beobachtet werden.
Es wurde des weiteren pharmakologisch eingehend untersucht, wie weit die Substanz
Pirenzepin-dihydrochlorid = A, gegen die ulcerogene Wirkung der nichtsteroidischen Antiphlogistika
Indomethacin = l-(4-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-me-thyl-lH-indol-3-essigsäure = B,
4-[4-(2'-Fluorbiphenylyl)]-4-hydroxycrotonsäure-mor-pholinsalz = C,
4-(4-Biphenylyl)-butanol = D,
Diclofenac = [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essig-säure-Natriumsalz = E,
Naproxen = d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure = F,
Phenylbutazon = 4-Butyl-l,2-diphenyI-3,5-pyrazoli-dindion = G
und Ibuprofen = 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure = H am Rattenmagen einen Schutzeffekt entfaltet.
Darüber hinaus wurde geprüft, ob Pirenzepin-dihydrochlorid bei gleichzeitiger Anwendung die akute entzündungshemmende Wirkung der genannten nichtsteroidischen Antiphlogistika abschwächt.
Methodik:
1. Prüfung einer ulcerogenen Wirkung am Magen der Ratte
Die Prüfung erfolgte an männlichen und weiblichen (1:1) Chbb: THOM-Ratten in einem Gewicht zwischen 130 und 150 g zu Versuchsbeginn.
Die Prüfsubstanzen (nichtsteroidische Antiphlogistika oder Mischungen der Antiphlogistika mit Pirenzepin-dihydrochlorid) wurden an 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich als Verreibung in 1 %iger Tylose (1 ml/100 g Tier) per Schlundsonde verabfolgt.
4 h nach der letzten Applikation (d.h. am 3. Tage) wurden die Tiere durch eine Uberdosis Äther getötet. Die Mägen wurden präpariert, entlang der grossen Kurvatur aufgeschnitten und zur makroskopischen Beurteilung unter flies-sendem Wasser abgespült.
Aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen mindestens ein Magenulcus bzw. eine hämorrhagische Erosion aufwiesen, wurde nach LITCHFIELD u. WILCOXON (J. Pharmacol. exp. Ther. 96,99 (1949)) die ED so der verschiedenen nichtsteroidischen Antiphlogistika mit und ohne Zusatz von Pirenzepin-dihydrochlorid als die Dosis berechnet, die bei 50% der Tiere ulcerogen wirkte.
2. Prüfung einer Wirkung gegenüber dem Kaolinödem der Rattenhinterpfote (angewandt bei den Substanzen
A, B, C und D)
Die Versuche wurden an männlichen Chbb:THOM-Rat-ten in einem Gewicht zwischen 125 und 150 g durchgeführt. Der Provokation des Kaolinödems diente entsprechenden Angaben von HILLEBRECHT (Arzneimittel-Forsch. 4. 607 (1954) eine subplantare Injektion von 0,05 ml einer 10%igen Suspension von Kaolin in 0,85%iger Kochsalzlösung in eine Hinterpfote. Die zweite Hinterpfote erhielt das gleiche Volumen 0,85%iger Kochsalzlösung subplantar.
Die Messung der Pfotendicke erfolgte entsprechend den Angaben von DOEPFNER u. CERLETTI (Int. Arch. Aller-gy appi. Immunol. 12, 89 (1958) über die Bestimmung des maximalen sagittalen Durchmessers mit Hilfe einer Messuhr mit konstantem Auflagedruck vor und 5 h nach Ödemauslösung.
Die Prüfsubstanzen (die nichtsteroidischen Antiphlogistika bzw. die Mischung der nichtsteroidischen Antiphlogistika mit Pirenzepindihydrochlorid) wurden 30 min vor der Ödemauslösung als Verreibung in 1 %iger Tylose (1 ml/ 100 mg Tier) per Schlundsonde verabfolgt.
Von dem Durchmesser der mit Kaolin behandelten Pfote wurde der zu Versuchsbeginn gemessene Pfotendurchmesser sowie die an der Nachbarpfote abzulesende, durch die Injektion bedingte Durchmesserzunahme abgezogen und die Differenz als echter Schwellungswert weiterverrechnet.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
642 548
3. Prüfung einer Wirkung gegenüber dem Carrageninödem der Rattenhinterpfote (angewandt bei den Substanzen
A, E, F, G und H)
Das Vorgehen entsprach weitgehend der oben genannten Prüfung für das Kaolinödem. Abweichend hiervon wurde das Ödem entsprechend den Angaben von WINTER et al. (J. Pharmacol. 141, 369 (1963)) durch die subplantare Injektion von 0,05 ml einer 1 %igen Lösung von Carrageenin in 0,85%iger Kochsalz-Lösung ausgelöst. Die Prüfsubstanzen (nichtsteroidische Antiphlogistica bzw. deren Mischung mit Substanz A) wurden 60 min vor Ödemauslösung als Verreibung in 1 %iger Methylzellolose (1 ml/100 g Tier) per Schlundsonde verabfolgt. Die für die Bewertung einer antiexsudativen Wirkung als Grundlage dienende Messung erfolgte 3 h nach der Ödemprovokation.
Aus den nach den verschiedenen Dosen der nichtsteroidischen Antiphlogistika mit und ohne Zusatz von Pirenzepin-s dihydrochlorid ermittelten Schwellungswerte wurde nach linearer Regressionsanalyse nach LINDNER (Statistische Methoden, 4. Aufl. pp. 148-162, Birkhäuser, Basel (1964)) eine ED35 des Antiphlogistikums mit den Vertrauensgrenzen nach FIELLER (Quart. J. Pharm. Pharmacol. 17,117 io (1944)) als die Dosis berechnet, die die Pfotenschwellung um 35% gegenüber der der Kontrolltiere hemmte.
Die folgenden Tabellen enthalten die bei diesen Versuchen gefundenen Werte:
Tabelle 1
Wirkung von A gegen den ulcerogenen Effekt von B, C und D am Magen der Ratte nach kombinierter oraler Gabe an drei aufeinanderfolgenden Tagen.
Antiphlogisticum
Dosis
A
Anteil der Tiere mit
ED50-U1cus*
mg/kg
Dosis mg/kg
Ulcera mg/kg
B
2,0
—
4/18
2,55
B
2,8
—
11/18
(2,16-3,01)
B
4,0
—
16/18
B
2,8
50
4/16
3,30
B
4,0
50
12/16
(2,66-4,09)
B
5,66
50
13/15
B
2,8
100
4/16
4,90
B
4,0
100
5/15
(3,88-6,17)
B
5,66
100
8/15
B
8,0
100
15/15
C
52
—
5/12
54,5
C
62
—
8/12
(47,0-63,2)
C
74
—
10/12
C
62
50
4/15
83,0
C
74
50
8/17
(70,2-98,1)
C
88
50
9/17
C
106
50
11/17
C
74
100
0/15
151
C
88
100
4/15
(117-195)
C
106
100
3/15
C
127
100
7/15
C
153
100
8/15
D
28,1
—
4/17
44,5
D
37,5
—
5/17
(38,0-52,1)
D
50,0
—
9/17
D
67,5
—
15/17
D
50,0
50
1/16
75,0
D
67,5
50
6/16
(63,6-88,5)
D
9U
50
11/14
D
123,0
50
13/14
D
50,0
100
2/16
88,5
D
67,5
100
5/15
(72,0-108,9)
D
91,1
100
7/15
D
123,0
100
10/13
* In der Berechnung nach Litchfield und Wilcoxon; Vertrauensgrenzen bei 95% Wahrscheinlichkeit in Klammern.
642 548
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Antiphlogisticum
Dosis
A
Anteil der Tiere mit
EDS0-Ulcus*
mg kg
Dosis mg/kg
Ulcera mg/kg
E
2
—
5/20
2,95
E
4
—
14/20
(2,27-3,84)
E
8
—
19/20
E
2
200
3/20
4,05
E
4
200
9/20
(2,79-5,87)
E
8
200
17/19
E
16
200
20/20
E
2
400
1/20
5,63
E
4
400
7/20
(4,02-7,88)
E
8
400
13/20
E
16
400
19/20
F
1,25
—
2/19
3,6
F
2,5
—
4/19
(2,62-4,95)
F
5,0
—
15/19
F
10,0
—
16/19
F
1,25
200
1/20
7,9
F
2,5
200
4/20
(5,5-11,3)
F
5,0
200
6/20
F
10,0
200
10/20
F
20,0
200
17/20
F
1,25
400
1/20
10,45
F
2,5
400
0/20
(6,97-15,68)
F
5,0
400
5/20
F
10,0
400
10/20
F
20,0
400
14/20
G
50
—
4/20
69,0
G
100
—
14/20
(55,6-85,6)
G
200
—
20/20
G
50
200
2/20
78,0
G
71
200
8/20
(66,7-91,3)
G
100
200
15/20
G
200
200
20/20
G
50
400
0/20
138,0
G
71
400
0/20
(102,2-186,3)
G
100
400
6/20
G
200
400
14/20
G
400
400
18/19
H
12,5
—
0/20
31,0
H
25
—
8/20
(23,0-41,9)
H
50
—
15/20
H
100
—
19/20
H
200
—
20/20
H
25
100
6/20
41,5
H
50
100
11/20
(29,6-58,1)
H
100
100
18/20
H
200
.100
20/20
H
25
400
1/20
52,7
H
50
400
11/20
• (37,5-74,0)
H
100
400
16/20
H
200
400
19/20
* In der Berechnung nach Litchfield und Wilcoxon; Vertrauensgrenzen bei 95% Wahrscheinlichkeit in Klammern.
642548
6
Tabelle 2
Einfluss von A auf die akute antiexsudative Wirkung von B, C und D gegenüber dem Kaolinödem der Rattenhinterpfote nach gleichzeitiger oraler Gabe.
Antiphlogisticum
Dosis mg kg
A
Dosis mg/kg n
Pfotendicke in 10 2mm x s
ED3S mg/kg
Kontrollen
—
—
20
271,3
13,7
4,3
B
1,5
—
20
214.8
21,6
(3,7-5,2)
B
3,0
—
19
189,0
16,5
B
6,0
—
20
164,5
18,6
Kontrollen
—
100
20
277,5
21,2
3,0
B
1,5
100
20
200,3
19,2
(2,5-3,6)
B
3,0
100
20
178,3
19,4
B
6,0
100
19
162,9
15,3
Kontrollen
—
—
19
268,7
13,5
15,3
C
6,25
—
18
203,9
22,9
(13,5-17,1)
C
12,5
—
19
\19\5
17,0
c
25
—
20
164,3
17,9
c
50
—
20
138,0
13,4
c
100
—
20
93,8
17,0
Kontrollen
—
100
15
276,3
14,9
17,6
C
6,25
100
15
215,6
24,3
(14,4-21,5)
c
12,5
100
15
187,0
21,2
c
25
100
15
166,0
29,5
c
50
100
15
149,3
18,4
Kontrollen
—
—
45
269,5
12,5
11,2
D
6,25
—
15
214,3
18,6
(9,95-12,4)
D
12
—
15
165,0
19,0
D
25
—
15
124,0
29,8
Kontrollen
- - - —.
100
20
278,0
14,8
12,1
D
6,25
100
20
215,5
21,5
(11,1-13,2)
D
12
100
20
180,4
13,4
D
25
100
20
141,0
17,9
Kontrollen
—
—
20
278,8
16,4
51,7
G
25
—
19
216,8
14,8
(46,6-56,9)
G
50
—
20
175,8
15,8
G
100
—
20
153,8
17,1
G
200
—
20
125,0
20,2
Kontrollen
—
400
10
272,0
24,6
45,7
G
25
400
10
205,0
27,0
(36,6-55,9)
G
50
400
10
173,5
21,9
G
100
400
9
138,9
25,8
Kontrollen
—
—
10
267,0
22,9
39,6
H
20
—
10
210,0
28,2
(33,6-45,9)
H
40
—
10
167,0
16,2
H
80
—
10
141,5
15,8
Kontrollen
—
400
10
272,0
24,6
34,2
H
20
400
10
204,0
18,5
(28,8-39,7)
H
40
400
10
170,0
21,5
H
80
400
9
131,7
22,6
Kontrollen
—
—
10
267,0
22,9
2,8
F
2
—
10
188,5
11,1
(2,3-3,2)
F
4
—
10
157,5
13,2
F
8
—
10
118,0
24,6
Kontrollen
—
400
10
272,0
24,6
3,0
F
2
400
9
192,2
28,2
(2,2-3,7)
F
4
400
10
168,5
20,0
F
8
400
9
133,3
19,7
Kontrollen
—
—
10
271,0
18,2
5,0
E
1,5
—
10
209,5
19,4
(4,1-6,1)
E
3
—
10
188,5
12.9
7
Tabelle 2 (Fortsetzung)
642 548
Antiphlogisticum Dosis A n Pfotendicke in 10 2 mm ED,S
mg/kg Dosis mg/kg x s mg/kg
E
6
—
10
170,0
16,5
E
12
—
10
154,0
13,3
Kontrollen
—
400
10
271,0
18,3
4,3
E
1,5
400
10
209,5
15,9
(3,4-5,0)
E
3,0
400
10
181,5
12,0
E
6,0
400
10
162,5
17,2
E
12,0
400
10
148,5
21,9
Ergebnisse
Durch die Zugabe von Pirenzepin-dihydrochlorid (Substanz A), erfährt die ED50 für die Ulcerogenität der geprüften Antiphlogistika am Magen der Ratte eine dosisabhängige Erhöhung (siehe Tabelle 1). Die gleichzeitige orale Gabe von Pirenzepin-dihydrochlorid führt anderseits zu keiner Beeinträchtigung der akuten antiexsudativen Wirkung der nichtsteroidischen Antiphlogistika gegenüber dem Kaolinödem der Ratte (siehe Tabelle 2).
Mit Hilfe der Substanz A lässt sich die ulcerogene Wirkung von nichtsteroidischen Antiphlogistika am Magen der Ratte dosisabhängig abschwächen.
Da die akute antiexsudative Wirkung dieser nichtsteroidischen Antiphlogistika durch die simultane Anwendung von A keine Einschränkung erfährt, kann dieser antiulcero-gene Effekt von A nicht durch eine direkte Interaction mit den geprüften nichtsteroidischen Antiphlogistika oder durch eine Beeinträchtigung ihrer Resorption vorgetäuscht sein.
Diese Untersuchungsergebnisse beweisen, dass das 5,11-Dihydro-11 -[(4-methyl-1 -piperazinyl)acetyI]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on bzw. dessen physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit anorganischen oder organischen Säuren die gastrointestinalen Nebenwirkungen (Bildung von Läsionen, Hämorrhagien und Bildung von Ul-zera) von nichtsteroidischen Antiphlogistika zu unterbinden vermag, wobei die antiphlogistische Wirkung voll erhalten bleibt.
Die erfindungsgemässen Arzneimittelkombinationen zeichnen sich dadurch aus, dass sie als Wirkstoff eine beliebige, nichtSteroide antiphlogistisch wirkende Substanz und 5,11 -Dihydro-1 -[(4-methyl-1 -piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on bzw. dessen physioligsch unbedenkliches Salz mit anorganischen oder organischen Säuren enthalten, wobei das Dosisverhältnis des Pyrido-benzo-diazepinons zu dem Antiphlogistikum in Abhängigkeit von der Wirkungsstärke des Antiphlogistikums vorzugsweise 1 zu 500 bis 1 zu 2 beträgt. Im allgemeinen beträgt die Tagesdosis an 5,11-Dihydro-l l[(4-methyl-l-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on bzw. an dessen Säureadditionssalz zwischen 10 bis 50 mg. Die neue Arzneimittelkombination enthält zudem in der Pharmazie übliche Träger- und/oder Hilfsstoffe. Die neue Arzneimittelkombination kann zusätzlich weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten.
Als antiphlogistisch wirkende Komponente kommen beispielsweise die folgenden an sich bekannten Substanzen in Frage:
O-Acetyl-salicylsäure,
Flufenisal=2-(Acetyloxy)-5-(4-fluor-phenyl)-benzoesäure, Diflunisal=2-(Hydroxy)-5-(2,4-difluor-phenyl)-benzoe-
säure,
Ibuprofen = 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure,
Indomethacin = l-(4-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-
1 H-indol-3-essigsäure,
Ketoprofen = 2-(3-Benzoyl-phenyl)-propionsäure, 2o Suprofen=a-Methyl-4-[(2-thienyl)carbonyl]-benzolessig-säure,
Tolmetin= l-Methyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol-2-essigsäure und seine Salze, vor allem das l-Methyl-5-(p-toluoly)-pyrrol-2-essigsäure-natriumsalz-di-25 hydrat,
Sulindac=Z-5-Fluor-2-methyl-1 -(4-methylsuIfinyl)-benzy-
liden)-inden-3-essigsäure,
Flurbiprofen = 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure, Naproxen = (+)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessig-30 säure,
Fenoprofen=2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure und seine Salze, vor allem das 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure-calciumsalzdihydrat, 6-Chlor-a-methyl-carbazol-2-essigsäure, 35 Fenbufen=4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure,
Bucloxinsäure=4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-4-oxo-buttersäure,
6,11-Dihydro-l l-oxo-dibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure, d-2-(6,l 1-Dihydro-l l-oxo-dibenzo[b,e]thiepin-3-yl)-pro-40 pionsäure und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen, d-2-(6,l 1-Dihydro-l l-oxo-dibenzo[b,e]oxepin-3-yl)-propion-säure und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen, 45 d-a-Methyl-5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-essigsäure und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen,
Etodolic Acid= l,8-Diäthyl-l,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol-2-essigsäure, so E-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-2-butensäure, 4-(4-Biphenylyl)- 1-butanol,
Diclofenac=o-[(2,6-Dichlor-phenyl)amino]-phenylessig-säure und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen, insbesondere das ss Natrium-[o-[(2-Dichlor-phenyl)amino]-phenyl]-acetat,
Flufenaminsäure=2,[[3-(Trifluormethyl)phenyl]amino]-benzoesäure,
Meclofenaminsäure = 2-[(2,6-Dichlor-3-methyl-phenyl)-amino]-benzoesäure, und seine physiologisch verträgli-60 chen Salze mit anorganischen und organischen Basen, insbesondere das Natriumsalz,
Mefenaminsäure=2-[(2,3-Dimethyl-phenyl)amino]-benzoe-säure,
es Nifluminsäure = 2,[[3-(Trifluormethyl)phenyl]amino]-3-pyridincarbonsäure,
Phenylbutazon=4-( 1 -Butyl)-1,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazo-lidin und seine physiologisch verträglichen Salze mit
642 548
anorganischen und organischen Basen, insbesondere das Natriumsalz,
Pyrazinobutazon= äquimolekulares Salz aus Phenylbutazon und Piperazin,
Oxyphenbutazon = 4-( 1 -Butyl)-1 -(4-hydroxy-phenyl)-2-phe-
nyl-3,5-dioxo-pyrazolidin, l,4-Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen,
Feprazone=4-(3-Methyl-2-buten-1 -yl)-1,2-diphenyl-3,5-
pyrazolidindion, Azapropazon=5-Dimethylamino-9-methyl-2-propyl-1 H-py-
razolo-[l ,2-a][l ,2,4]benzotriazin-1,3(2H)-dion, Bumadizon-Calcium-Semihydrat = Butylmalonsäuremono-
(1,2-diphenyl-hydrazid-calciumsalz-semihydrat, Sudoxicam=4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyI)-2H-l,2-
benzothiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid, Piroxicam=4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridy I)-2H-1,2-
benzothiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid, Isoxicam=4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-
2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid, 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-naphthol[2,1 -e]-
1,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1 -dioxid, Proquazone=7-Methyl-4-phenyl-l -(2-propyl)-2( 1 H)-china-zolinon,
Flumizol4,5-Bis-(4-methoxy-phenyl)-2-(trifluormethyl)-imi-dazol und
E-[[(p-Chlor-a-methyl-benzyliden)amino]oxy]-essigsäure-2-(dimethylamino)äthylester-hydrochlorid.
Des weiteren ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Arzneimittelkombinationen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass eine beliebige, nichtSteroide entzündungshemmende Substanz mit dem 5,11-Dihydro-l 1 [(4-methyl-1 -piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on bzw. mit seinem physiologisch geeignetem Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure vorzugsweise im Verhältnis Pyrido-benzodi-azepinon zu Antiphlogistikum von 1 zu 500 bis 1 zu 2 kombiniert und mit den bei der Herstellung von Arzneimitteln üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen und gegebenenfalls mit sonstigen pharmakologisch wirksamen Stoffen zu Tabletten, Dragees, Pulvern für Briefe, Sirupe, Kapseln, Brausetabletten, Suppositorien formuliert wird.
Die erfindungsgemässen Arzneimittelpräparate können oral, rektal und/oder parenteral täglich einmal oder, in kleineren Teildosen, mehrmals verabreicht werden. Die Herstellung der Tabletten, Dragees, Suppositorien, Pulvermischungen und Sirupe kann in an sich bekannter Weise erfolgen, beispielsweise können die Tabletten durch unmittelbares Verpressen eines Gemisches der Wirk- und Hilfsstoffe hergestellt und gegebenenfalls nachträglich mit einem im Magen-und Darmtrakt löslichen Film überzogen werden, bei der Herstellung von Kapseln kann das Gemisch der Wirk- und Hilfsstoffe in Kapseln aus beispielsweise Hartgelatine eingefüllt werden, als Trägerstoffe von Suppositorien kommen z.B. pflanzliche Fette wie gehärtetes Pflanzenöl oder Triglyceride von Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatmen in Frage, wobei die Wirkstoffe in diesen Massen homogen verteilt werden können.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
In diesen Beispielen wird das 5,11-Dihydro-l l[(4-methyl-l-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-dihydrochlorid als Pirenzepin-dihydrochlorid bezeichnet.
Beispiel 1
Brausetabletten mit 10 mg Pirenzepin-dihydrochlorid und 200 mg Ascorbinsäure
Pirenzepin-dihydrochlorid 10,0 mg
Ascorbinsäure 200,0 mg
Zitronensäure wasserfrei 1060,0 mg
Natriumhydrogencarbonat 1670,0 mg
Natriumbenzoat 40,0 mg s Polyvinylpyrrolidon 20,0 mg
3000,0 mg
Herstellung
Pirenzepin-dihydrochlorid, Ascorbinsäure, Zitronen-io säure sowie Natriumhydrogencarbonat werden gut gemischt und mit einer 10%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Äthanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb geschlagen und bei einer Temperatur von 45 °C getrocknet. Das trockene Granulat wird mit Natriumbenzoat vermischt 15 und zu Tabletten verpresst. Für die Herstellung ist ein klimatisierter Raum notwendig, in dem die relative Feuchte unter 30% gehalten werden kann.
Stempeldurchmesser 20 mm
Tablettengewicht 3000 mg
20
Beispiel 2
Tabletten mit 500 mg Acetylsalicylsäure microverkapselt und 10 mg Pirenzepin-dihydrochlorid
Zusammensetzung:
25 Acetylsalicylsäure microverkapselt 500,0 mg
Pirenzepin-dihydrochlorid 10,0 mg
Milchzucker 50,0 mg
Maisstärke 48,0 mg
Stearinsäure 4,0 mg
30 Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg
620,0 mg
Herstellungsverfahren Acetylsalicylsäure, Pirenzepin-dihydrochlorid, Milchzuk-3s ker und Maisstärke werden gemischt und mit einer 10%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon, in der unter Erwärmen Stearinsäure gelöst wurde, befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb geschlagen und bei einer Temperatur von 45 °C getrocknet. Das trockene Granulat wird zu Ta-40 bletten verpresst.
Stempeldurchmesser 13 mm
Tablettengewicht 620 mg
Beispiel 3
45 Magensaftresistente Dragees mit o-[(2,6-Dichlor-phenyl)-amino]-phenylessigsaurem Natrium 75 mg und Pirenzepin-dihydrochlorid 5 mg
Zusammensetzung:
Natrium-o-[(2,6-Dichlor-phenyl)amino]-
50 phenyl-acetat 75,0 mg
Pirenzepin-dihydrochlorid 5,0 mg
Calciumphosphat 120,0 mg
Maisstärke 50,0 mg lösliche Stärke 8,0 mg
55 Magnesiumstearat 2,0 mg
260,0 mg
Herstellungsverfahren «o Natrium-o-[(2,6-Dichlor-phenyl)amino]-phenylacetat und Pirenzepin-dihydrochlorid werden gut mit Calciumphosphat sowie Maisstärke gemischt und mit einer 20%igen wässrigen Stärkelösung befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb gerieben und bei einer Temperatur von 65 45 JC getrocknet. Das trockene Granulat wird mit
Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen gepresst. Auf die Kerne wird anschliessend ein Überzug von anionischen Polymerisaten aus Methacrylsäure und Methacryl-
9
642 548
säureestern, gelöst in einem Aceton-Isopropanol-Gemisch aufgebracht. Die weitere Dragierung erfolgt auf bekannte Art mit einer Hülle, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees wurden mit Bienenwachs poliert.
Stempeldurchmesser 9 mm
Kerngewicht 260 mg
Drageegewicht 350 mg
Beispiel 4
Dragees mit 200 mg Butazolidin und 10 mg Pirenzepin-dihydrochlorid
Zusammensetzung:
Pirenzepin-dihydrochlorid
Butazolidin
Milchzucker
Maisstärke
Cellulose mikrokristallin
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat
10,0 mg 200,0 mg 93,5 mg 50,0 mg 40,0 mg 5,0 mg 1,5 mg 400,0 mg
Herstellungsverfahren Die Wirkstoffe werden mit Milchzucker, Maisstärke sowie der Cellulose gut gemischt und mit einer 10%igen Poly-vinylpyrrolidonlösung in Wasser befeuchtet. Die Masse wird durch ein Sieb geschlagen und bei einer Temperatur von 45 C getrocknet, anschliessend wird das Granulat mit Magnesiumstearat vermischt. Die fertige Mischung wird zu Kernen verpresst, die anschliessend mit einer Hülle überzogen werden, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs geglänzt.
Stempeldurchmesser 11 mm
Kerngewicht 400 mg
Drageegewicht 500 mg
Beispiel 5
Dragees mit 50 mg l-(4-Chlor-benzoyl)-5 methoxy-2-methyl-lH-indol-3-essigsäure und 5 mg Pirenzepin-dihydrochlorid
Pirenzepin-dihydrochlorid
1 -(4-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-l H-
indol-3-essigsäure
Milchzucker
Maisstärke
Gelatine
Carboxymethylcellulose Magnesiumstearat
5,0 mg
50,0 mg 75,0 mg 34,0 mg 10,0 mg 5,0 mg 1,0 mg 180,0 mg
Herstellungsverfahren Die intensive Mischung der Wirksubstanzen mit Maisstärke und Milchzucker werden mit einer 75%igen wässrigen Gelatinelösung befeuchtet, durch ein Sieb mit 1,5 mm Maschenweite gerieben und bei einer Temperatur von 45 °C getrocknet. Das trockene Granulat wird mit Carboxymethylcellulose und Magnesiumstearat gemischt und zu Kernen verpresst.
Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Stempeldurchmesser 8 mm
Kerngewicht 180 mg
Drageegewicht 240 mg
Beispiel 6
Suppositorien mit l-(4-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-essigsäure und Pirenzepin-dihydrochlorid
Zusammensetzung:
1 -(4-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-essigsäure Pirenzepin-dihydrochlorid Adeps solidus (z. B. Witepsol W 45)
10
100 mg 25 mg 1575 mg 1700 mg
Herstellung
Nach dem Aufschmelzen der Suppositoriengrundlage werden die Wirkstoffe bei 40 °C unter intensivem Rühren i5 homogen suspendiert und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
2o Beispiel 7
Suppositorien mit 4-(l-Butyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin und Pirenzepin-dihydrochlorid
Zusammensetzung:
4-(l-Butyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin 25 Pirenzepin-dihydrochlorid
Adeps solidus (z. B. Witepsol W 45)
250 mg 25 mg 1425 mg 1700 mg
30 Herstellung
Nach dem Aufschmelzen der Suppositioriengrundlage werden die Wirkstoffe bei 40 °C unter intensivem Rühren homogen suspendiert und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel 8
Ampullen Zusammensetzung:
1 Trockenampulle enthält:
Pirenzepin-dihydrochlorid 10 mg
Mannit 50 mg
1 Lösungsampulle enthält:
45 4-( 1 -Butyl)-1,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin 450 mg
Pyramidon 450 mg
Lidocain 30 mg
Natriumhydroxid 55 mg
Aqua dest. ad 3,0 ml
Herstellung
Pirenzepin-dihydrochlorid wird zusammen mit dem Gerüstbildner in Ampullenwasser gelöst; zu 1 ml in 5 ml Injek-55 tionsflaschen abgefüllt, wird diese Lösung nach bekannten Verfahren lyophilisiert.
Für die bestimmungsgemässe Anwendung wird eine Trockenampulle mit der nach bekanntem Verfahren hergestellten Lösungsampulle, die die Antiphlogistika und das 6o Lokalanästhetikum beinhaltet, rekonstituiert und unmittelbar danach appliziert.
65
Beispiel 9 Trockensaft
Dosis: Pirenzepin-dihydrochlorid Acetylsalizylsäure
10 mg/10 ml 500 mg/10 ml
642 548
10
Zusammensetzung des Trockensaftgranulats:
Acetylsalizylsäure pulvis
Pirenzepin-dihydrochlorid
Natriumbenzoat
Zitronensäure
Gelborange 11963
Instantzucker
Karion Instant
Satiagum
Banane 54330
Karamel 52929
Die Stoffe werden gut pulverisiert, miteinander vermischt und in geeigneten Flaschen abgefüllt.
40 g Trockensaftgranulat sind vor Gebrauch mit Wasser auf ein Volumen von 100 ml anzufüllen.
Beispiel 10 Gelatinesteckkapsel mit eingelegtem Kern
Zusammensetzung:
Kapselinhaltsstoffe: mg/Kapsel
Acetylsalicylsäure, krist. 330,0
Pirenzepin-dihydrochlorid 10,0
Maisstärke getr. 78,0
Milchzucker pulv. 10,0
Alum.-stearat 2,0
430,0
Gewichtsteile in Gramm
5,0 0,1 0,2 0,1 0,006 19,094 15,0 0,25 0,2 0,05 40,000
Kern-Bestandteile:
2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-
2o pyrimido-[5,4-d]pyrimidin 75,0 mg
Polyvinylpyrrolidon K 30 2,5 mg
Formaldehydgelatine 6,5 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
Überzug:
25 Talkum ca. 13,4 mg
Zucker ca. 4,2 mg
Gummiarabicum ca. 2,4 mg
Kern und Überzug: ca. 105,0 mg
30 Die Kapselinhaltsstoffe werden gemahlen, vermischt und in eine Gelatinekapsel eingefüllt; mit einer geeigneten Maschine wird anschliessend ein zuvor aus den obengenannten Bestandteilen gefertigter Kern in die Kapsel eingelegt und die Kapsel verschlossen. Der Kern wurde vorher auf die üb-35 liehe Weise gepresst und mit einem Überzug versehen. Eine Kapsel enthält 75 mg 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipipe-ridino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 330 mg Acetylsalizylsäure und 10 mg Pirenzepin-dihydrochlorid.
Claims (12)
- 642 548PATENTANSPRÜCHE 1. Arzneimittelkombination, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff eine beliebige nichtSteroide antiphlogistische Komponente und das 5,11-Dihydro-l l[(4-methyl-l-piperazmyl)acetylJ-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on der Formel IH 0i «o = C-CH2 - N N - CH3oder dessen physiologisch unbedenkliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure neben Träger- und/ oder Hilfsstoffen enthält.
- 2. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthält.
- 3. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das 5,11-Dihydro-l l[(4-methyl-1 -piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on oder dessen Säureadditionssalze zu der antiphlogistischen Komponente im Verhältnis von 1 zu 500 bis 1 zu 2 vorliegt.
- 4. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an l-(4-Chlor-ben-zoyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-essigsäure als antiphlogistische Komponente.
- 5. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4'-(l-Butyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin oder seinen physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen als antiphlogistische Komponente.
- 6. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-(4-IsobutyI-phenyl)-propionsäure und ihre Salze als antiphlogistische Komponente.
- 7. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4-[4-(2'-Fluor-biphenylyl)]-4-hydroxy-crotonsäure oder ihren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen als antiphlogistische Komponente.
- 8. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4-(4-Bipheny-lyl)-butanol als antiphlogistische Komponente.
- 9. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an d-2-(6-Meth-oxy-2-naphthyl)-propionsäure oder ihrer Salze als antiphlogistische Komponente.
- 10. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an o-[(2,6-Di-chlor-phenyl)-amino]-phenyl-essigsäure oder ihren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen als antiphlogistische Komponente.
- 11. Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine beliebige, nichtSteroide antiphlogistische Komponente und das 5,11-Dihydro-l l[(4-methyl-l-piperazinyl)-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on der Formel I oder dessen physiologisch verträgliches Salz mit anorganischen oder organischen Säuren kombiniert und mit den Träger- und/oder Hilfsstoffen zu Dragees, Tabletten, Kapseln,Pulverbriefchen, Suppositorien, Brausetabletten oder Sirupen formuliert.
- 12. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung einer Arzneimittelkombination nach Anspruch 2 oder 3.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772708520 DE2708520A1 (de) | 1977-02-26 | 1977-02-26 | Neue arzneimittelkombinationen und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH642548A5 true CH642548A5 (de) | 1984-04-30 |
Family
ID=6002319
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH204178A CH642548A5 (de) | 1977-02-26 | 1978-02-24 | Arzneimittelkombination, enthaltend eine nicht-steroide entzuendungshemmende substanz und 5,11-dihydro-11((4-methyl-1-piperazinyl)acetyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-on. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4154833A (de) |
| JP (1) | JPS53107424A (de) |
| AU (1) | AU519763B2 (de) |
| BE (1) | BE864315A (de) |
| CA (1) | CA1107199A (de) |
| CH (1) | CH642548A5 (de) |
| DE (1) | DE2708520A1 (de) |
| FR (1) | FR2381526A1 (de) |
| GB (1) | GB1572779A (de) |
| IE (1) | IE46467B1 (de) |
| IL (1) | IL54129A (de) |
| IT (1) | IT1101769B (de) |
| LU (1) | LU79124A1 (de) |
| NL (1) | NL7802023A (de) |
| NZ (1) | NZ186563A (de) |
| PH (2) | PH15663A (de) |
| ZA (1) | ZA781086B (de) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0093520B1 (de) * | 1982-04-27 | 1986-10-15 | Noristan Limited | Pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu deren Herstellung |
| US4551463A (en) * | 1982-11-03 | 1985-11-05 | Schering Corporation | Composition containing 1-phenyl-1,8-naphthridin-2(1H)-ones and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
| US4602040A (en) * | 1983-04-18 | 1986-07-22 | Warner-Lambert Company | Meclofenamic acid topical pharmaceutical composition |
| US4996232A (en) * | 1985-10-25 | 1991-02-26 | Cadbury Schweppes Proprietary Limited | Reducing bacterial content in water |
| US5211957A (en) * | 1988-03-25 | 1993-05-18 | Ciba-Geigy Corporation | Solid rapidly disintegrating dosage form |
| US4960799A (en) * | 1988-09-13 | 1990-10-02 | Ciba-Geigy Corporation | Stabilized aqueous solutions of pharmaceutically acceptable salts of ortho-(2,6-dichlorophenyl)-aminophenylacetic acid for opthalmic use |
| US5179090A (en) * | 1989-09-11 | 1993-01-12 | Klaus Rudolf | Condensed diazepinones and medicaments containing these compounds |
| JPH03242499A (ja) * | 1990-02-19 | 1991-10-29 | Mitsubishi Electric Corp | 多翼送風機の羽根車 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE790086A (fr) * | 1971-10-15 | 1973-04-13 | Thomae Gmbh Dr K | Le 4-(4-biphenylyl)-1-butanol |
-
1977
- 1977-02-26 DE DE19772708520 patent/DE2708520A1/de active Granted
-
1978
- 1978-02-17 US US05/878,904 patent/US4154833A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-02-22 IT IT48149/78A patent/IT1101769B/it active
- 1978-02-23 NL NL7802023A patent/NL7802023A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-24 NZ NZ186563A patent/NZ186563A/xx unknown
- 1978-02-24 LU LU79124A patent/LU79124A1/de unknown
- 1978-02-24 IE IE403/78A patent/IE46467B1/en unknown
- 1978-02-24 IL IL54129A patent/IL54129A/xx unknown
- 1978-02-24 FR FR7805382A patent/FR2381526A1/fr active Granted
- 1978-02-24 BE BE185477A patent/BE864315A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 JP JP2078878A patent/JPS53107424A/ja active Granted
- 1978-02-24 AU AU33601/78A patent/AU519763B2/en not_active Expired
- 1978-02-24 GB GB7523/78A patent/GB1572779A/en not_active Expired
- 1978-02-24 CH CH204178A patent/CH642548A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 ZA ZA00781086A patent/ZA781086B/xx unknown
- 1978-02-24 CA CA297,679A patent/CA1107199A/en not_active Expired
-
1979
- 1979-03-30 US US06/025,718 patent/US4256747A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-07-14 US US06/168,608 patent/US4292319A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-30 PH PH24789A patent/PH15663A/en unknown
-
1981
- 1981-02-25 PH PH25263A patent/PH17554A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA781086B (en) | 1979-10-31 |
| IE46467B1 (en) | 1983-06-15 |
| FR2381526A1 (fr) | 1978-09-22 |
| US4292319A (en) | 1981-09-29 |
| JPS53107424A (en) | 1978-09-19 |
| FR2381526B1 (de) | 1980-01-18 |
| GB1572779A (en) | 1980-08-06 |
| DE2708520A1 (de) | 1978-08-31 |
| IT1101769B (it) | 1985-10-07 |
| LU79124A1 (de) | 1979-05-25 |
| NL7802023A (nl) | 1978-08-29 |
| AU519763B2 (en) | 1981-12-24 |
| PH17554A (en) | 1984-09-20 |
| DE2708520C2 (de) | 1988-03-17 |
| IT7848149A0 (it) | 1978-02-22 |
| US4154833A (en) | 1979-05-15 |
| IL54129A0 (en) | 1978-04-30 |
| CA1107199A (en) | 1981-08-18 |
| BE864315A (fr) | 1978-08-24 |
| AU3360178A (en) | 1979-08-30 |
| NZ186563A (en) | 1981-07-13 |
| IE780403L (en) | 1978-08-26 |
| US4256747A (en) | 1981-03-17 |
| IL54129A (en) | 1981-01-30 |
| JPS6141896B2 (de) | 1986-09-18 |
| PH15663A (en) | 1983-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69231313T2 (de) | Risedronat enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe | |
| DE2856333C2 (de) | Oral einnehmbare Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung | |
| EP0189788B1 (de) | Synergistische Kombination von Flupirtin und nicht-steroidalen Antiphlogistika | |
| CH662275A5 (de) | Nicht-ulcerogene pharmazeutische zusammensetzungen mit entzuendungshemmender und schmerzstillender wirksamkeit. | |
| EP0193056B1 (de) | Kombination von Flupirtin und anticholinergisch wirkenden Spasmolytika | |
| DE3346525C2 (de) | Pharmazeutische Zubereitung mit speziellen 1,2-Diacyl-glycero-3-phosphocholinen zur Behandlung von Erkrankungen im Magen-Darmbereich | |
| DE2943658A1 (de) | Heterocyclische stickstoffderivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen | |
| CH647409A5 (de) | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung und verhinderung von entzuendlichen darmkrankheiten, salze der 5,5'-azobissalicylsaeure und verfahren zur herstellung dieser salze. | |
| JPH0148247B2 (de) | ||
| CH642548A5 (de) | Arzneimittelkombination, enthaltend eine nicht-steroide entzuendungshemmende substanz und 5,11-dihydro-11((4-methyl-1-piperazinyl)acetyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-on. | |
| DE602004009079T2 (de) | Carbostyril-derivative zur beschleunigten speichelabsonderung | |
| DE3604575A1 (de) | Kombination von flupirtin und anticholinergisch wirkenden spasmolytika | |
| DE69621773T2 (de) | Verfahren zur erhöhung der therapeutischen wirkung von nsaids und dazu verwendbare zwitterionische phospholipidhaltige zusammensetungen | |
| EP0011818B1 (de) | Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zusammensetzungen auf der Basis von Aldosteronantogonisten und Diuretica sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE69024060T2 (de) | Osteogenesis-stimulierende mittel. | |
| EP0006114A1 (de) | 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo(2,3-b)chinazolin-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch verwendbare Salze. Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2856865A1 (de) | Mit einem ueberzug versehenes, 1-(2- chlordibenzo eckige klammer auf b,f eckige klammer zu oxepin-10-yl)-4-methylpiperazin enthaltendes arzneimittel | |
| DE69620786T2 (de) | Verwendung von cholinesterase-inhibitoren für die herstellung eines medikaments zur behandlung von xerostomie | |
| DE2535799C3 (de) | N'- [1 -(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3indolyl-acetoxy- alkyl] -N-(N-benzoyl- N'JS'-di-npropyl-DL-isoglutaminyloxy- alkyD-piperazine und diese enthaltene Entzündungen und Gelenksaffektionen hemmende Präparate | |
| DD209735A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines neuen arzneimittelpraeparates | |
| DE3736866A1 (de) | Mittel zur behandlung des bluthochdrucks und der herzinsuffizienz | |
| JP3090211B2 (ja) | 第４級ｎ−ベンジル−ｎ−｛２−〔２−（（１ｓ，５ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ〔３．１．１〕−ヘプト−２−イル）エトキシ〕エチル｝モルホリニウム塩を含有する胃保護作用を有する製薬学的調剤およびその製造法 | |
| DE3111522C2 (de) | ||
| DE2416142A1 (de) | Antiulcus-mittel | |
| DE3046510A1 (de) | Verwendung von 2-(p-chlorphenylf)-3-(aminocarbonylmethyl)-imidazo(1,2-a)pyridin bei der bekaempfung von gastroduodenalulcus, gastroduodenitis und iatrogener gastritis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |