DE2708520A1 - Neue arzneimittelkombinationen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue arzneimittelkombinationen und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2708520A1 DE19772708520 DE2708520A DE2708520A1 DE 2708520 A1 DE2708520 A1 DE 2708520A1 DE 19772708520 DE19772708520 DE 19772708520 DE 2708520 A DE2708520 A DE 2708520A DE 2708520 A1 DE2708520 A1 DE 2708520A1
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Description

Case 5/707
Dr.Bu/ro
DR. KARL THOMAE GMBH, BIBERACH AN DER RISS
Neue Arzneimittelkombinationen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue entzündungshemmende Arzneimittelkombinationen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Wie bereits Katz u.a. in Clin. Pharmacol. Ther. (S, 25 /1965/, Bharrgava u.a. in Europ. J. of Pharmacol. £2, 191 - 195 /197V, Leonard u.a. in Clin. Pharmacol, and Ther. lj» (1) 62 - 66 /Ϊ9737, Lee u.a. in Arch. Int. Pharmacodyn. Ij?, 370 - 377 /Γ9717, Somogyi u.a. in J.: Pharm. Pharmacol. 2jL, 122 /Ϊ9697 und noch eine Reihe weiterer ! Autoren berichteten bzw. bestätigten, kommt den nichtsteriodischen Antiphlogistika eine unerwünschte Nebenwirkung eu, sie verursachen gastro-intestinale Blutungen und führen zu Ulzerationen verschiedenen Grades. Diese Nebenwirkungen führen oft zum Abbruch einer an j sich notwendigen Behandlung.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß bei gleichzeitiger Verabreichung von 5,ll-Dihydro-ll-/J1»-methyl-l-piperazinyl)acetyi7-6H-! pyrido/?,3-b7/I,i7benzodiazepin-6-on bzw. von dessen Salzen mit an-j organischen oder organischen Säuren, insbesondere aber des Dihydro-j Chlorids (Pirenzepin-dihydrochlorid) und Antiphlogistika die entzündungshemmende Wirkung der Antiphlogistika vollauf erhalten bleibt, die gastrointestinalen Nebenwirkungen jedoch erheblich reduziert werden.
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Die Tatsache, daß es bisher nicht gelungen ist, die ulzerogenen Nebenwirkungen der nichtsteroidischen Antiphlogistika von der erwünschten entzündungshemmenden Wirkung abzutrennen (siehe Goodman und Oilman, the pharmacological basis of therapeutics, 5. ed., New York 1975, Seiten 325 - 358) spricht dafür, daß beide Effekte über einen gemeinsamen Mechanismus miteinander verknüpft sind. Umso überraschender ist es, daß bei gleichzeitiger Verabfolgung antiphlogistischer Wirksubstanzen und von Pirenzepin = 5,11-Dihydro-ll-/Jl»-methyl-l-piperazinyl)acetyi7-6H-pyrido/2,3-b7/l,_ybenzo-; diazepin-6-on bzw. von dessen physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren die gastrointestinalen Nebenwirkungen weitgehend oder ganz verschwinden, ohne daß die ent-1 zündungshemmenden Wirkungen der antiphlogistischen Komponente ge- ' schwächt bzw. antagonisiert werden. Die Antiphlogistika können so- j gar in solchen hohen Dosierungen verabfolgt werden, die ansonsten, ' also ohne die Mitwirkung der anderen Komponente, überhaupt nicht ; vertragen werden. j
Klinisch werden ale nichtsteroidische Antiphlogistika vorwiegend Indomethacin, Phenylbutazon und Azapropazon zur symptomatischen antiphlogistischen Therapie verwendet. Der Rheumatologe kennt das Problem der gastrointestinalen Unverträglichkeit symptomatischer Antiphlogistika, die vielfach zum Absetzen oder zum Wechsel der eingeschlagenen Therapie führt. Je nach Erfahrung, Zusammensetzung des Krankengutes und schwerpunktmäßiger Verwendung bestimmter Sub-
■ ι
■tanzen werden diese beschriebenen Unverträglichkeiten in 25 - 37 aller Fälle angegeben.
Zur Vermeidung dieser Nebenwirkungen werden aus Mangel an brauch baren Alternativen nach wie vor Antazida, Sueous liquiritiae-Zube- rtltungen oder Carbenoxolon verwendet.
Mit Antasida und Suatua liquiritiae-Prlparaten lassen sieh wohl An- fanfserfolf· ersielen» auf Dauer (bereite naoh wenigen Woehen) ist •in· suv«rllssige sehl«lahautschützende Wirkung jedoch nicht mehr g«geben.
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Mit Carbenoxolon lassen sich die beschriebenen Beschwerden beeinflussen, gesicherte Ergebnisse zeigt jedoch nur der Langzeitversuch, wobei in 20 % der Fälle Nebenwirkungen anderer Art in Kauf genommen werden müssen (43 % Ödeme; 36 % Hypokaliämie, 6 % Hochdruck. Bei Patienten über 60 Jahre betragen diese Nebenwirkungen sogar 75 % aller behandelten Fälle).
Die Bedeutung einer sinnvollen Prophylaxe gastrointestinaler Nebenwirkungen nach Verabreichung von nichtsteroidischen Antiphlogistika zeichnet sich vor allem bei solchen Krankheitsbildern ab (Morbus Bechterew, primär chronische Polyarthritis), bei denen eine lebenslange Therapie erforderlich ist.
Eine gezielte Bearbeitung dieser Frage an einem der größten Rheumazentren der Bundesrepublik Deutschland hat ergeben, daß bei je 100 Patienten mit Morbua Bechterew und primär chronischer Polyarthrl- , tis innerhalb eines Jahres etwa 450 mal ein Präparatewechsel nötig geworden ist.
Mit der Substanz Pirenzepin-dihydrochlorid konnte z.B. im Falle ( von Indomethacin gezeigt werden, daß die sogenannte "Ulkusrate" ■ von 37 S auf nahezu O $ reduziert werden konnte, wobei ein Beobachtungszeit raum von über 2 Jahren bei einigen Hundert Fällen vorliegt.
Tagesdosen von 10 bis 30 mg haben sich in klinischen Versuchen als ausreichend erwiesen« die von allen therapeutisch verwendeten Nichtjsteroid-Antiphlogistika verursachten gastrointestinalen Nebenwir- j kungen aufzuheben. Aufgrund der günstigen Pharmakokinetik von Plren*- zepin bzw. dessen Dihydrochlorid reichen einmalige therapeutische Dosen, in 12-Stundenintervall verabreicht aus, üb einen Schlei«- hautschuts rund u« 4ie uhr su gewährleisten.
Es soll nicht unerwähnt bleiben* da* unter de« Schutt von ?iren*epln auch eine Doaissteigerung «it antiphlogistisohen Präparaten ermöglicht wird, ohne diese mit Unverträgliehkeitsercsfeeinungen erkaufen su Bussen.
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Inkompatibilitäten zwischen Pirenzepin und nichtsteroidischen Antiphlogistika, konnten nicht beobachtet werden.
Es wurde desweiteren pharmakologisch eingehend untersucht, wie weit die Substanz
Pirenzepin-dihydrochlorid = A,
gegen die ulcerogene Wirkung der nichtsteroidischen Anti phlogistlka
Indomethacin = l-(1»-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-
indol-3-essigeäure = B,
M-/fj-(2l-Pluorbiphenylyl)/-1*-hydroxycrotonsäure-morpholin- '
salz = C,
und J»-C»-Biphenylyl)-butanol = D
am Rattenmagen einen Schutzeffekt entfaltet. ;
Darüberhinaus wurde geprüft, ob Pirenzepin-dihydrohlorid bei > gleichzeitiger Anwendung die akute entzündungshemmende Wirkung der ; genannten nichtsteroidischen Antiphlogistika abschwächt.
Methodik: '
1) P_rüfun£ einer ulcerogenen Wirkung am_Magen_der_Rat£e
Die Prüfung erfolgte an männlichen und weiblichen (1:1) Chbb: THOM-Ratten in einem Oewicht zwischen 130 und 150 g zu Versuchs-· beginn.
Die Prüfsubstanzen (nichtsteroidische Antiphlogistika oder Mischungen der Antiphlogistika mit Pirenzepin-dihydrochlorid wur- ] den an 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich als Verrei- i bung in ltiger Tylose (lml/100 g Tier) per Schlundsonde verab- | folgt. l
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1 h nach der letzten Applikation (d.h. am 3. Tage) wurden die Tiere durch eine Überdosis Äther getötet. Die Mägen wurden präpariert, entlang der großen Kurvatur aufgeschnitten und zur makroskopischen Beurteilung unter fließendem Wasser abgespült.
Aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen mindestens ein Magenulcus bzw. eine hämorrhagische Erosion aufwiesen, wurde nach LITCHPIELD u. WILCOXON (J. Pharmacol, exp. Ther. £6, 99 (191«9)) die ED50 der verschiedenen nichtsteroidischen Antiphlogistika mit und ohne Zusatz von Pirenzepin-dihydrochlorid als die Dosis berechnet, die bei 50 % der Tiere ulcerogen wirkte.
2) Prüfung einer Wirkung gegenüber dem Kaolinödem der Ratten- hint£rp_fot£
Die Versuche wurden an männlichen Chbb:TH0M-Ratten in einem Gewicht zwischen 125 und I50 g durchgeführt. Der Provokation i des Kaolinödems diente entsprechenden Angaben von HILLEBRECHT (Arzneimittel-Forsch. ^. 607 (195*0 eine subplantare Injektion von 0,05 ml einer 10 Jiigen Suspension von Kaolin in 0,85 <iger Kochsalzlösung in eine Hinterpfote. Die zweite Hinterpfote erhielt das gleiche Volumen 0,85 !tiger Kochsalzlösung subplantar.
Die Messung der Pfotendicke erfolgte entsprechend den Angaben ; von DOEPPNER u. CERLETTI (Int. Arch. Allergy appl. Immunol. Ij?,
89 (1958)) über die Bestimmung des maximalen sagittalen Durchmessers mit Hilfe einer Meßuhr mit konstantem Auflagedruck vor und 5 h nach Odemauslösung.
Die Prüfsubstanzen (die nichtsteroidischen Antiphlogistika bzw. die Mischung der nichtsteroidischen Antiphlogistika mit Pirenzepindihydrochlorid) wurden 30 min vor der Ödemauelösung als Verreibung in 1 Jiger Tylose (1 ml/100 mg Tier) per Schlundsonde verabfolgt.
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Von dem Durchmesser der mit Kaolin behandelten Pfote wurde der zu Versuchsbeginn gemessene Pfotendurchmesser sowie die an der Nachbarpfote abzulesende durch die Injektion bedingte Durchmesserzunahme abgezogen und die Differenz als echter Schwellungswert weiterverrechnet.
Aus den nach den verschiedenen Dosen der nichtsteroidischen Antiphlogistika mit und ohne Zusatz von Pirenzepin-dihydrochlorid ermittelten Schwellungswerte wurde nach linearer Regressionsanalyse nach LINDNER (Statistische Methoden, 4. Aufl. pp. Il»8-l62, Birkhäuser, Basel (I96M)) eine ED35 des Antiphlogistikums mit den Vertrauensgrenzen nach FIELLER (Quart. J. Pharm. Pharmacol. 12, 117 (19M)) als die Dosis berechnet, die die Pfotenschwellung um 35 % gegenüber der der Kontrolltiere hemmte,
Die folgenden Tabellen enthalten die bei diesen Versuchen gefundenen Werte:
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- Y ■·
Tabelle 1
Wirkung von A gegen den ulcerogenen Effekt von B, C und D am Magen der Ratte nach kombinierter oraler Oabe an drei aufeinanderfolgenden Tagen
Antiphlogi-
sticum		 Dosis
mg/kg		 A
Dosis mg/kg		 Anteil der
Tiere mit
Ulcera		 ED50-TIIcUS+ *
mg/kg
B
It
It		 2,0
2,8
4.0		 — 4/18
11/18
16/18		 2,55
(2,16-3,01)
B
Il
ti		 2,8
4,0
5,66		 50
Il
Il		 4/16
12/16
13/15		 3,30
(2,66-4,09)
B
It
It
It		 2,8
4,0
5,66
8,0		 100
It
It
tt		 4/16
5/15
8/15
15/15		 4,90
(3,88-6,17)
C
ti
It		 52
62
74		 — 5/12
8/12
10/12		 54,5
(47,0-63,2)
C
Il
Il
It		 62
74
88
106		 50
ti
tt
It		 4/15
8/17
9/17
11/17		 83,0
(70,2-98,1)
C
Il
ft
Il
Il		 74
88
106
127
153		 100
It
Il
It
It		 0/15
4/15
3/15
7/15
8/15		 151
(117-195)
Qs e e 28,1
37,5
50,0
67.5		 - 4/17
5/17
9/17
15/17		 44,5
(38,0-52,1)
D
It
η
η		 50,0
67,5
91,1
123.0		 50
It
It
tt		 1/16
6/16
11/14
13/14		 75,0
(63,6-88,5)
D
Il
ti
Il		 50,0
67,5
91,1
123.0		 100
It
It
η		 2/16
5/15
7/15
10/13 		88,5
(72,0-108,9)
+) in der Berechnung nach LITCHPIELD u. WILCOXON; Vertrauensgrenzen bei 95 % Wahrscheinlichkeit in Klammern
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Tabelle 2
Einfluß von A auf die akute antiexsudative Wirkung von B, C und D gegenüber dem Kaolinödem der Rattenhinterpfote nach gleichzeitiger oraler Gabe
Antiphlogi- Dosis - A η Pfotendicke mm ED35
sticum mg/kg 6,25 Dosis mg/kg in 10" S mg/kg
12,5 JC 13,7
Kontrollen _ 25 20 271,3 21,6
B 1,5 50 - 20 214,8 16,5 4,3
If 3,0 - 19 189,0 18,6 (3,7-5,2)
It 6,0 6,25 — 20 164,5 21,2
Kontrollen — 12 100 20 277,5 19,2
B 1,5 25 Il 20 200,3 19,4 3,0
π 3,0 N 20 178,3 15,3 (2,5-3,6)
It 6,0 6,25 Il 19 162,9 13,5
Kontrollen — 12 — 19 268,7 22,9
C 6,25 25 - 18 203,9 17,0 15,3
η 12,5 MB 19 179,5 17,9 (13,5-17,1)
Il 25 - 20 164,3 13,4
Il 50 20 138,0 17,0
Il 100 am 20 93,8 14,9
Kontrollen 100 15 276,3 24,3
C η 15 215,6 21,2 17,6
η N 15 187,0 29,5 (14,4-21,5)
H ti 15 166,0 18,4
•ι It 15 149,3 12,5
Kontrollen — 45 269,5 18,6
D - 15 214,3 19,0 11,2
η - 15 165,0 29,8 o(9,95-12,4)
It — 15 124,0 14,8
Kontrollen 100 20 278,0 21,5
D It 20 215,5 13,4 12,1
N It 20 180,4 17,9 (11,1-13,2)
η η 20 141,0
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-S-
Ergebnisse;
Durch die Zugabe von Pirenzepin-dihydrochlorid (Substanz A), erfährt die ED50 für die Ulcerogenität der geprüften Antiphlogistika am Magen der Ratte eine dosisabhängige Erhöhung (siehe Tabelle 1). Die gleichzeitige orale Gabe von Pirenzepin-dihydrochlorid führt andererseits zu keiner Beeinträchtigung der akuten antiexsudativen Wirkung der nichtsteroidischen Antiphlogistika gegenüber dem Kaolinödem der Ratte (siehe Tabelle 2).
Mit Hilfe der Substanz A läßt sich die ulcerogene Wirkung von nichtsteroidischen Antiphlogistika am Magen der Ratte dosisab- ι hängig abschwächen. ;
Da die akute antiexsudative Wirkung dieser nichtsteroidischen Antiphlogistika durch die simultane Anwendung von A keine Einschränkung erfährt, kann dieser antiulcerogene Effekt von A nicht ■ durch eine direkte Interaction mit den geprüften nichtsteroidischen Antiphlogistika oder durch eine Beenträchtigung ihrer ( Resorption vorgetäuscht sein. !
Diese Untersuchungsergebnisse beweisen, daß das 5,11-Dihydro-ll- j /P^-methyl-l-piperazinyDacetylZ-eH-pyrido/J^-bJ/T.irZbenzodiaze- ! pin-6-on bzw. dessen physiologisch verträgliches Säureadditions- j salz mit anorganischen oder organischen Säuren die gastrointestinalen Nebenwirkungen (Bildung von Läsionen, Hämorrhagien und Bildung von Ulzera) von nicht-steroidischen Antipholgistika zu unterbinden vermag, wobei die antiphlogistische Wirkung voll er- J halten bleibt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zeichnen sich dadurch aus, daß sie als Wirkstoff eine beliebige, nicht-steroide antiphlogistisch wirkende Substanz bzw. deren physiologisch geeignetes Salz und 5»H-Dihydro-ll-/J1»-methyl-l-piperazinyl)acetyl?T 6H-pyrido/2,3-b7/l,47benzodiazepin-6-on bzw. dessen physiologisch unbedenkliches Salz mit anorganischen oder organischen Säuren enthalten, wobei das Dosisverhältnis des Pyrido-benzodiazepinons zu dem Antiphlogistikum in Abhängigkeit von der Wirkungsstärke des
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- to -
Antiphlogistikums 1 zu 500 bis 1 zu 2 betragen kann. Im allgemeinen beträgt die Tagesdosis an 5fll-Dihydro-ll/j4-me-
thyl-l-piperazinyl)acetyJL/-6H-pyrido/2,3-b7/l,4?benzodiazepin-6- on bzw. an dessen Säureadditionssalz zwischen 10 bis 50 mg. Die neue Arzneimittelkombination kann noch sonstige pharmakologisch wirksame Stoffe und/oder die in der Pharmazie üblichen Träger- und/ oder Hilfsstoffe enthalten.
Als antiphlogistisch wirkende Komponente kommen beispielsweise die folgenden ansich bekannten Substanzen in Frage:
O-Acetyl-salicylsäure, Plufenisal * 2-(Aeetyloxy)-5-(i»-fluor-phenyl)-benzoe8äure , Diflunisal a 2-( Hydroxy)-5-(2,l»-difluor-phenyl)-benzoesäure , Ibuprofen " 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure , Indomethacin « l-(1-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2~methyl-lH-indol-
3-essigsäure , '
Ke top ro fen a 2-(3-Benzoyl-phenyl)-propionsäure , S up ro fen a a-Methyl-M-ÜJ[2-thienyl)carbonyi7-benzolessigsäure , Tolmetin * l-Methyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol-2-es3igsäure und seine Salze, vorallem das
l-M#thyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol-2-essigsäure-natriumealzdihydrat, j
Sulindac a Z-S-Fluor-a-methyl-l-Cl-methyleulfinyl-benzyliden)- j inden-3-essigsäure , I
Flurbiprofen a 2-(2-Pluor-1l-biphenyIyI)-propionsäure , ' Naproxen a (♦)-6-Methoxy-«tf-methyl-2-naphthaline8sigsäure , '
Fenoprofen a 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propioneäure und seine Salae, vorallem das
2-(3-Ph#noxy-phenyl)-propionsäure-caloiumaalz-
dihydrat,
6-Chlor-a-methyl-carbaaol-2-«s8igsäure> Fenbufen a i|-C»-Biph«nylyl)-1-oxo-buttersäure , Bueloxinsfluv· a M-O-Chlor-il-oyolohtxyl-phenyD-i-oxo-butter-
aflur· , 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz/b, e7oxepin-2-essigaäure,
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d-2-(6,ll-Dihydro-ll-oxo-dibenzoZb,e7thiepin-3-yl)-propionsäure und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen,
d-2-(6,ll-Dihydro-ll-oxo-dibenz^b,e_7oxepin-3-yl)-propionsäure und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen,
d-a-Methy1-5-oxo-5H-dibenzo/a,d7cyclohepten-2-essigsäure und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen,
Etodolic Acid = !,e-Diathyl-l^^^-tetrahydro-pyrano/X^-ti/
indol-2-essigsäure ,
E-4-(2-Pluor-'t-bipheny Iy l)-i|-hydroxy-2-b utensäure, i»-(i»-Biphenylyl)-l-butanol,
Diclofenac = o-^*(2,6-Dichlor-phenyl)amino7 -phenylessigsäure und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen, insbesondere das Natrium-Ιο-ΙΪ2,6-Dichlor-phenyl)amino7-phenyl7-acetat , Flufenaminsäure * 2,C /~3-(Trifluormethyl)phenyl7amino7-
benzoesäure , Meclofenaminsäure = 2-/~(2,6-Dichlor-3-methyl-phenyl)aming7-
benzoesäure ,
und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen, insbesondere das Natriumsala, Mefenaminsäure * 2-£T2,3-Dimethyl-phenyl)amino7-benzoesäure , Nifluminsäure s 2,C Ci-(TrifluormethyI)phenyl7amino7-3-
pyridincarbonsäure,
Phenylbutazon = M-(l-Butyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyraaolidin und seine physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen, insbesondere das Natriumsalz, Pyrazinobutazon = Xquimolekulares SaIs aus Phenylbutaaon und
Piperazin , Oxyphenbutazon * ^-(l-ButyD-l-Cl-hydroxy-phenyD-a-phenyl-
3,5-dioxo-pyraaolidin ,
l,il-Diphenyl-3»5-dioxo-pyra»olidin und sein· physiologisch verträglichen Salse mit anorganischen und organischen Basen,
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- ie -
Peprazone = 4-(3-Methyl-2-buten-l-yl)-l,2-diphenyl-3,5-
pyrazolidindion , Azapropazon = S-Dimethylamino-iJ-methyl^-propyl-lH-pyrazolo-
n,2-a7^,2,17benzotriazin-l,3(2H)-dion ,
Bumadizon-Calcium-Semihydrat s Butylmalonsäuremono-(l,2-diphenylhydrazid-calciurasalz-semihydrat , Sudoxicam = i»-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothia-
zin-3-carboxamid-l,l-dioxid , Piroxicam = '»-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-l,2-benzothiazin-
3-carboxamid-l,l-dioxid , Isoxicam = l»-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-2H-l,2- benzothiazin-3~carboxamid-l,l-dioxid ,
1-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-naphtor2,l-e7-l,2-thiazin- ; 3-carboxamid-l,l-dioxid, ;
Proquazone = 7-Methyl-J*-phenyl-l-(2-propyl)-2(lH)-chinazolinon , ( Flumizol = 'l,5-Bis-(1l-methoxy-phenyl)-2-(trifluormethyl)-imidazol
und j
E-^T /."(p-Chlor-n-methyl-benzyliden)aminQ7oxy7-essigsäure-2-(dimethy 1· aminoJäthylester-hydrochlorid. :
Desweiteren ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine beliebige, nicht-steriode entzündungshemmende Substanz oder deren physiologisch geeignetes Salz mit dem S.ll-Dihydro-ll^U-methyl-l-piperazinyUacetytf-ßH-pyrido^2,3-bjrfl,f|7benzodiazepin-6-on bzw. mit seinem physiologisch geeignetem Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure im Verhältnis Pyrido-benzodiazepinon zu Antiphlogistikum von 1 zu 500 bis 1 zu 2 kombiniert und gegebenenfalls mit sonstigen bekann-' ten wirksamen Stoffen und den bei der Herstellung von Arzneimitteln üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen zu Tabletten, Dragees, Pul-j vern für Briefe, Sirupq Kapseln, Brausetabletten, Suppositorien, j etc. formuliert wird.
809835/0362
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate werden oral, rektal und/oder parenteral täglich einmal oder, in kleineren Teildosen, mehrmals verabreicht. Die Herstellung der Tabletten, Dragees, Suppositorien, Pulvermischungen und Sirupe erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise werden die Tabletten durch unmittelbares Verpressen eines Gemisches der Wirk- und Hilfsstoffe hergestellt und gegebenenfalls nachträglich mit einem im Magen- und Darmtrakt löslichen Film überzogen, bei der Herstellung von Kapseln wird das Gemisch der Wirk- und Hilfsstoffe in Kapseln aus beispielsweise Hartgelatine eingefüllt, als Trägerstoffe von Suppositorien kommen pflanzliche Fette wie gehärtetes Pflanzenöl oder Triglyceride von Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen in Frage, wobei die Wirkstoffe in diesen Massen homogen verteilt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne daß diese
auf die Beispiele beschränkt ist: !
In diesen Beispielen wird das 5,ll-Dihydro-ll/(4-methyl-l-pipera- ·
zinyl)acetyf7-6H-pyrido/2,3-b7/l.,^7benzodiazepin-6-on-dihydro-
* Λ
Chlorid al s^ee e —^bezeichnet.
Beispiel 1 i
Brausetabletten mit 10 mg Pirenzepin-dihydrochlorid und 200 mg ! Ascorbinsäure Pirenzepin-dihydrochlorid 10,0 mg ' Ascorbinsäure 200,0 mg j Zitronensäure wasserfrei 1θ6θ,Ο mg ! Natriumhydrogencarbonat 1670,0 mg I Natriumbenzoat 1IO,0 mg ! Polyvinylpyrrolidon 20,0 mg ;
3000,0 mg j
809835/0362
Herstellung:
Pirenzepin-dihydrochlorid, Ascorbinsäure, Zitronensäure sowie Matriumhydrogencarbonat werden gut gemischt und mit einer lOXigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Äthanol befeuchtet. Die feuchte Nasse wird durch ein Sieb geschlagen und bei einer Temperatur von ^5°C getrocknet. Das trockene Granulat wird mit Natriumbenzoat vermischt und zu Tabletten verpreßt. PUr die Herstellung ist ein klimatisierter Raum notwendig, in dem die relative Feuchte unter 30 % gehalten werden kann.
Stempeldurchmesser 20 mm,
Tablettengewicht 3000 mg.
Beispiel 2 Tabletten mit 500 mg Acety!salicylsäure microverkapselt und 10 mg Pirenzepin-dihydrochlorid
Zusammensetzung:
AcetyIs allcylsäure mlcroverkapseIt Pirenzepin-dihydrochlorid Milchzucker Maisstärke Stearinsäure Polyvinylpyrrolidon
620,0 mg
Herstellungsverfahren:
AeetyIsalleylsäure, Pirenzepin-dihydrochlorid, Milchzucker und Maisstärke werden gemischt und mit einer 10 {igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon, in der unter Erwärmen Stearinsäure gelöst wurde, befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb gesehlagen und bei einer Temperatur von M5°C getrocknet. Das trockene Granulat wird su Tabletten verpreßt.
Stempeldurchmesser 13 mn,
Tablettengewicht 620 ng.
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500,0 mg
10,0 mg
50,0 mg
18,0 mg
4,0 mg
8,0 mg
Beispiel 3
Magensaftresistente Dragees mit o-/(2,6-Dichlor-phenyl)amino/-phenyleesigsaurem Natrium 75 mg und Pirenzepin-dihydrochlorid
5 mg
Zusammensetzung:
Natrium-o-/72,6-Dichlor-phenyl)amino/-phenyl-acetat
Pirenzepin-dihydrochlorid Calciumphosphat Maisstärke lösliche Stärke Magnesiumstearat
Herstellungsverfahren:
Natrium-o-/(2,6-Diehlor-phenyl)amino/-phenyl-acetat und Pirenze- !
pin-dihydrochlorid werden gut mit Calciumphosphat sowie Maisstärke ι gemischt und mit einer 20 tigen wässrigen Stärkelösung befeuchtet. | Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb gerieben und bei einer j Temperatur von 450C getrocknet. Das trockene Granulat wird mit j Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen gepreßt. Auf die Kerne wird anschließend ein Überzug von anionischen Polymerisaten aus Methacrylsäure und Methacrylsäureester^ gelöst in einem !
Aceton-Isopropanol-Gemisch aufgebracht. Die weitere Dragierung j erfolgt auf bekannte Art mit einer Hülle, die im wesentlichen aus j Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees wurden mit Bienen-
75,0 mg
5,0 mg
120,0 mg
50,0 mg
8,0 mg
2,0 mg
260,0 mg
wachs poliert. 9 mm,
Stempeldurchmesser 260 mg,
Kerngewicht 350 mg.
Drageegewicht
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Beispiel H Dragees mit 200 mg Butazolidin und 10 mg Pirenzepin-dihydrochlorid
Zusammensetzung: 10,0 mg
Pirenzepin-dihydrochlorid 200,0 mg
Butazolidin 93,5 mg
Milchzucker 50,0 mg
Maisstärke 1IO,0 mg
Cellulose mikrokristallin 5,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 1,5 mg
Magnesiumstearat
400,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Wirkstoffe werden mit Milchzucker, Maisstärke sowie der Cellulose gut gemischt und mit einer 10 Jigen Polyvinylpyrrolidonlösung in Wasser befeuchtet. Die Masse wird durch ein Sieb geschlagen und bei einer Temperatur von 45°C getrocknet, anschließend wird das Granulat mit Magnesiumstearat vermischt. Die fertige Mischung wird zu Kernen verpreßt, die anschließend mit einer Hülle überzogen werden, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs geglänzt. Stempeldurchmesser 11 mm,
Kerngewicht M00 mg, Drageegewicht 500 mg. Beispiel 5
Dragees mit 50 mg 1-(4-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H- indol-3-essigaäure und 5 mg Pirenzepin-dihydrochlorid
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Pirenzepin-dihydrochlorid 5,0 mg
50,0 mg
75,0 mg
34,0 mg
10,0 mg
5,0 mg
1,0 mg
indol-3-essigsäure Milchzucker
Maisstärke
Gelatine
Carboxymethylcellulose Magnesiumstearat
180,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die intensive Mischung der Wirksubstanzen mit Maisstärke und Milchzucker werden mit einer 75 ?igen wässrigen Gelatinelösung befeuchtet, durch ein Sieb mit 1,5 nun Maschenweite gerieben und bei einer Temperatur von 45 c getrocknet. Das trockene Granulat wird mit Carboxymethylcellulose und Magnesiumstearat gemischt und zu Kernen verpreßt.
Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Stempeldurchmesser 8 mm,
Kerngewicht l80 mg,
Drageegewicht 21IO mg.
Beispiel 6 ■
Suppositorien mit l-Ci-Chlor-benzoyD-S-methoxy^-methyl-lH-indol-3-essigsäure und Pirenzepin-dihydrochlorid
Zusammensetzung: ί
l-(1*-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2- ,
methyl-lH-indol-3-essigsäure Pirenzepin-dihydrochlorid Adeps solidus
(z.B. Witepsol W 45)
1700 mg
100 mg
25 mg
1575 mg
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Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositoriengrundlage werden die Wirkstoffe bei 1IO C unter intensivem Rühren homogen suspendiert und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel 7
Suppositorien mit 4-(l-Butyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin und Pirenzepin-dihydrochlorid
Zusammenset zung:
4-(l-Butyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin 250 mp/ Pirenzepin-dihydrochlorid 25 mn
Adeps solidus 1M25 mp;
(z.B. Witepsol W 1)
1700 mp Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositioriengrundlage werden die Wirkstoffe bei ΊΟ C unter intensivem Rühren homogen suspendiert und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel 8 Ampullen
Zusammensetzung:
1 Trockenampulle enthält:
Pirenzepin-dihydrochlorid 10 mg 150 mp;
Mannit 50 mg 450 mg
1 Lösungsampulle enthält: 30 mg
4-(l-Butyl)-l,2-diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin 55 mp;
Pyramidon 3 ,0 ml
Lidocain
Natriumhydroxid
Aqua dest. ad
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Herstellung:
Pirenzepin-dihydrochlorid wird zusammen mit dem Gerüstbildner in Ampullenwasser gelöst; zu 1 ml in 5~ml Injektionsflaschen abgefüllt, wird diese Lösung nach bekannten Verfahren tyophilisiert.
Für die bestimmungsgem'isse Anwendung wird eine Trockenampulle mit der nach bekanntem Verfahren hergestellten Lösungsampulle, die die Antiphlogistika und das Lokalanästhetikum beinhaltet, rekonstituiert und unmittelbar danach appliziert.
Beispiel 9 Trockensaft
Dosis: Pirenzepin-dihydrochlorid 10 mg/10 ml Acetylsalizylsäure 500 mg/10 ml
Zusammensetzung des Trockensaftgranulats:
Gewichtsteile in Gramm Acetylsalizylsäure pulvis 5,0
Pirenzepin-dihydrochlorid 0,1
Natriumbenzoat 0,2
Zitronensäure 0,1
Gelborange 11963 0,006
Instantzucker 19,09*»
Karion Instant 15,0
Satiagum 0,25
Banane 54330 0,2
Karamel 52929 0,05
40,000 g
Die Stoffe werden gut pulverisiert, miteinander vermischt und in geeigneten Flaschen abgefüllt.
40 g Trockensaftgranulat sind vor Gebrauch mit Wasser auf ein Volumen von 100 ml anzufüllen.
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Beispiel 10 Gelatinesteckkapsel mit eingelegtem Kern
Zusammensetzung:
Kapselinhaltsstoffe: mg/Kapsel
Acetylsalicylsäure, krist. 330,0
Pirenzepin-dihydrochlorid 10,0
Maisstärke getr. · 78,0
Milchzucker pulv. 10,0
Alum.-stearat 2,0
^30,0
Kern-Bestandteile:
2,6-Bis(diäthanolamino)-l»,8-dipiperidino-pyrimido /5,1-d7pyrimidin 75,0 mg
Polyvinylpyrrolidon K 30 2,5 mg
Formaldehydgelatine 6,5 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
Oberzug:
Talkum ca. 13,Ί mg
Zucker ca. Ί,2 mg
Gummiarabicum ca. 2,4 mg
Kern + Überzug: ca.l05»0mg
Die Kapselinhaltsstoffe werden gemahlen, vermischt und in eine Gelatinekapsel eingefüllt; mit einer geeigneten Maschine wird an- j schließend ein zuvor aus den obengenannten Bestandteilen gefertigter Kern in die Kapsel eingelegt und die Kapsel verschlossen. Der ; Kern wurde vorher auf die übliche Weise gepreßt und mit einem Uber-j zug versehen. Eine Kapsel enthält 75 mg 2,6-Bis(diäthanolamino)-Mje-dipiperidino-pyrimido/J^-dTpyrimidin, 330 mg Acetylsalizylsäure und 10 mg Pirenzepin-dihydrochlorid.
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Claims (11)

Patentansprüche
1) Arzneimittelkombinationen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine beliebige nicht-steroide entzündungshemmende Substanz oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze und das 5,ll-Dihydro-ll/J1»-methytt-l-piperazinyl)acetyl/-6H-pyrido/2*3-b7/l,Jl7benzodAazepin-6-on oder dessen physiologisch unbedenkliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure und gegebenenfalls noch weitere bekannte, pharmakologisch wirksame Stoffe und/oder die üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffe enthalten.
2) Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 5,ll-Dihydro-ll/J1»-methyl-l-piperazinyl)acetyl/-6H- ' pyrido/2,3-b_//l,4/benzodiazepin-6-on oder dessen Säureadditions-» salz zu der entzündungshemmenden Substanz im Verhältnis von 1 zu 500 bis 1 zu 2 vorliegt.
3) Arzneimittelkombination nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an l-(1-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl- : lH-indol-3-essigsäure als antiphlogistische Komponente.
1) Arzneimittelkombination nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet ; durch einen Gehalt an 4-(l-Butyl)-l,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin oder seinen physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen als antiphlogistische Korn- : ponente. <
5) Arzneimittelkombination nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 5-Dimethylamino-9-methyl-2-propyl-lH- ■ pyrazolo/l,2-a//l,2fil/benzotriazin-l,3(2H)-dion als antiphlogistische Komponente. '
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ORIGINAL INSPECTED
- 22 -
6) Arzneimittelkombination nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an i»-M-(2l-Fluorbiphenylyl)7-1l-hydroxycrotonsäure oder ihren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen als antiphlogistische Komponente.
7) Arzneimittelkombination nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an i-Cl-BiphenylyD-butanol als antiphlogistische Komponente.
8) Arzneimittelkombination nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an O-Acetylsalicylsäure als antiphlogistische Komponente.
9) Arzneimittelkombination nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an o-/(2,6-Dichlor-phenyl)amino/-phenylessigsäure oder ihren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen als antiphlogistische Komponente.
10) Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelkombinationen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine beliebige, nicht-steriode entzündungshemmende Substanz oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze und das 5,H-Dihydro-ll/_(4-methyl-l-piperazinyl)acetyl/-6H-pyrido/2,3-b//jl,J|/benzodiazepin-6-on oder ' dessen physiologisch verträgliches Salz mit anorganischen oder organischen Säuren im Verhältnis Pyridobenzodiazepinon zu Antiphlogistikum von 1 zu 500 bis 1 zu 2 kombiniert und gegebenen-
falls mit sonstigen, bekannten pharmakologisch wirksamen Stoffen und den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen zu Dragees, j Tabletten, Kapseln, Pulverbriefchen, Suppositorien oder Sirupe ! formuliert.
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11) Verwendung von 5»ll~Dihydro-ll/_(4-methyl-l-piperazinyl)acetyl/-6H-pyrido/_2,3-b//l,j*/benzodiazepin-6-on oder von dessen pharmakologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren zur Herstellung von therapeutisch gut verträglichen antiphlogistischen Arzneimittelkombinationen, dadurch gekennzeichnet, daß beliebigen, nicht-steroiden entzündungshemmenden Substanzen oder ihren physiologisch verträglichen Salzen 5,11-Dihydro-11/14-methyl-1-piperazinyl)acetyl/-6H-pyrido/2,3-b//l,ll7benzodiazepin-6-on oder eines seiner pharma- ■ kologisch unbedenklichen Salze mit anorganischen oder organi- ! sehen Säuren im Verhältnis von 500 zu 1 bis 2 zu 1 beigemischt ! wird, wodurch die ulzerogenen Nebenwirkungen des Antiphlogistikums unterdrückt werden.
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CH204178A CH642548A5 (de) 1977-02-26 1978-02-24 Arzneimittelkombination, enthaltend eine nicht-steroide entzuendungshemmende substanz und 5,11-dihydro-11((4-methyl-1-piperazinyl)acetyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-on.
IE403/78A IE46467B1 (en) 1977-02-26 1978-02-24 Pharmaceutical compositions
BE185477A BE864315A (fr) 1977-02-26 1978-02-24 Nouvelles combinaisons medicamenteuses et procede pour leur fabrication
FR7805382A FR2381526A1 (fr) 1977-02-26 1978-02-24 Nouvelles combinaisons medicamenteuses et procede pour leur fabrication
ZA00781086A ZA781086B (en) 1977-02-26 1978-02-24 Antiphlogistic compositions and processes for their preparation
LU79124A LU79124A1 (de) 1977-02-26 1978-02-24 Neue arzneimittelkombinationen und verfahren zu ihrer herstellung
NZ186563A NZ186563A (en) 1977-02-26 1978-02-24 Antiphlogistic compositions containing a nonsteroidal antiphlogistic agent and 11-(4'-methylpiperazin-1'-ylacetyl)-511-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4) benzodiazepin-6-one
CA297,679A CA1107199A (en) 1977-02-26 1978-02-24 Drug-combinations and processes of their preparation
JP2078878A JPS53107424A (en) 1977-02-26 1978-02-24 Antiiinflammatory medical preparation
AU33601/78A AU519763B2 (en) 1977-02-26 1978-02-24 Pirenzepine composition
IL54129A IL54129A (en) 1977-02-26 1978-02-24 Pharmaceutical compositions free of gastro-instestinal side effects,comprising a non-steroidal antiphlogistic compound and 5,11-dihydro-11-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl)-6h-pyrido (2,3-b)benzodiazepin-6-one
GB7523/78A GB1572779A (en) 1977-02-26 1978-02-24 Pharmaceutical compositions
US06/025,718 US4256747A (en) 1977-02-26 1979-03-30 Antiphlogistic pharmaceutical compositions and method of use
US06/168,608 US4292319A (en) 1977-02-26 1980-07-14 Antiphlogistic pharmaceutical compositions and method of use
PH24789A PH15663A (en) 1977-02-26 1980-10-30 Antiphlogistic pharmaceutical compositions and method of use
PH25263A PH17554A (en) 1977-02-26 1981-02-25 Antiphlogistic pharmaceutical compositions and method of use

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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3366910D1 (en) * 1982-04-27 1986-11-20 Noristan Ltd Pharmaceutical compositions and preparation thereof
US4551463A (en) * 1982-11-03 1985-11-05 Schering Corporation Composition containing 1-phenyl-1,8-naphthridin-2(1H)-ones and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US4602040A (en) * 1983-04-18 1986-07-22 Warner-Lambert Company Meclofenamic acid topical pharmaceutical composition
US4996232A (en) * 1985-10-25 1991-02-26 Cadbury Schweppes Proprietary Limited Reducing bacterial content in water
US5211957A (en) * 1988-03-25 1993-05-18 Ciba-Geigy Corporation Solid rapidly disintegrating dosage form
US4960799A (en) * 1988-09-13 1990-10-02 Ciba-Geigy Corporation Stabilized aqueous solutions of pharmaceutically acceptable salts of ortho-(2,6-dichlorophenyl)-aminophenylacetic acid for opthalmic use
US5179090A (en) * 1989-09-11 1993-01-12 Klaus Rudolf Condensed diazepinones and medicaments containing these compounds
JPH03242499A (ja) * 1990-02-19 1991-10-29 Mitsubishi Electric Corp 多翼送風機の羽根車

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE790086A (fr) * 1971-10-15 1973-04-13 Thomae Gmbh Dr K Le 4-(4-biphenylyl)-1-butanol

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem.Abstr. 73, Nr.77292m (1970) *

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6141896B2 (de) 1986-09-18
IE46467B1 (en) 1983-06-15
ZA781086B (en) 1979-10-31
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BE864315A (fr) 1978-08-24
IL54129A (en) 1981-01-30
JPS53107424A (en) 1978-09-19
IL54129A0 (en) 1978-04-30
LU79124A1 (de) 1979-05-25
NL7802023A (nl) 1978-08-29
DE2708520C2 (de) 1988-03-17
GB1572779A (en) 1980-08-06
PH15663A (en) 1983-03-11
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CH642548A5 (de) 1984-04-30
FR2381526B1 (de) 1980-01-18
NZ186563A (en) 1981-07-13
US4256747A (en) 1981-03-17
AU3360178A (en) 1979-08-30
US4154833A (en) 1979-05-15
PH17554A (en) 1984-09-20
IT1101769B (it) 1985-10-07
CA1107199A (en) 1981-08-18
IT7848149A0 (it) 1978-02-22
IE780403L (en) 1978-08-26

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