DE2856333A1

DE2856333A1 - Oral einnehmbare arzneimittel mit entzuendungshemmender wirkung

Info

Publication number: DE2856333A1
Application number: DE19782856333
Authority: DE
Inventors: Adorjan Dipl Chem Dr Erdoes; Miklos Dipl Chem Dr Ghyczy; Guenter Dipl Chem Dr Heidemann
Original assignee: A Natterman und Cie GmbH
Current assignee: A Natterman und Cie GmbH
Priority date: 1978-12-27
Filing date: 1978-12-27
Publication date: 1980-08-21
Also published as: CH643739A5; FR2445146A1; ZA797008B; CA1133395A; NL7909244A; FR2445146B1; US4332795A; IT7928358A0; SE448603B; JPS5589225A; JPS6320209B2; GB2039738A; DE2856333C2; SE7910371L; ATA808379A; IT1164550B; AT369654B; GB2039738B; BE880830A

Description

PATENTANWÄLTE

WUiESTHOFF - ν. PECHMANN - BEHRENS - GOETZ

PROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OPFlCE

agrees pRfes !.'office europeen des brevets

DR.-11W. I RA.*/!

DR. PH'L. FTED/ \7UKSTII01'J> (l<>27-I<>i<>)

1.IPL₁-L-ICGl-KIiARD PULS (l<)fl-l>jyi)

DIPL.-CHBM. IJR. E. PREIHEKR VON PECHMANN DR.-ING. DIETER BEHRENS DIPL.-ING.; DIFL.-WIRTSCH.-INC. RUPERT GOETZ

D-8000 MÜNCHEN SCHWEIGERSTRASSE telefon: (089) 66 20 j ι

TELEGRAMM: PROTECTPATENT

Telex: j24070

lA-51

Patentanmeldung

Anmelder:

A. Nattermann & Cie. GmbH 5OUU Köln 30, Nattermannallee 1

Titel:

Oral einnehmbare Arzneimittel mit entzündungs· hemmender Wirkung

03003/,/001S

* l/R.-JNU. FRANZ VUESTHOFP

PATENTANWÄLTE , _Λ

TR. PHII.FRIDA TPUESTHOFF (1927-1916)

WUIiSTHOFF- ν. PECHMANN -BEHRENS -GOETZ _{WfWNCtGiUttU) PULS} (_Wz-r,₇i)

DIPL₁-CHBM₁DR-E-FRBIHERR VON PECHMANN Htl'U-SMUNAI. REPRESF-NTATIVIiS DEPORF. TUE EUROPEAN PATENT OFFICE DR.-INC DIETER BEHRENS

MANDATAIRES AGREES PRES l'oFFICE EUROPEEN DES BREVETS DIPL₁-INCJDIPL₁-VIRTSCIL-INCRUPERTGOETz

D-SOOO MÜNCHEN 90 SCHWEIGERSTRASSE 2

TaLEPOH: (089) 6620 ji telegramm: protectpatent Telex: 524070

lA-51 812

A. Nattermann.

Beschreibung

Für die Behandlung von entzündlichen Krankheiten, wie z. B. Rheumatismus, gibt es seit langem eine grosse Anzahl wirksamer Substanzen. Da die Entzündungen oft chronischer Natur sind, muss die Behandlung mit diesen entzündungshemmenden Wirkstoffen in der Regel über längere Zeit erfolgen. Insbesondere die bei einer solchen Dauerbehandlung eingesetzten nichtsteroidalen Antiphlogistika zeigen unerwünschte Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Trakt, wie gastrointestinale Blutungen und Magengeschwüre, was von Y. H. Lee et al in Arch. int. Pharmacodyn. 191, 370 - 377 (1971) und von K. D. Hainsford in Agents and Actions 1977, 7 (5/6), 573 - 77, sowie von A. R. Cooke in Drugs 1976, Bd. 11, S. 36 - 44, beschrieben worden ist.

Es hat nicht an Versuchen gefehlt, die Nebenwirkungen der bewährten nichtsteroidalen Antiphlogistika durch Zusatz eines weiteren Wirkstoffes zurückzudrängen. Alle diese Mischungen haben den Nachteil, dass die zugesetzte Substanz selber eine physiologisch deutlich wirksame Substanz ist, bzw. selbst eine Ulcusbildung hervorrufen kann oder die Wirksamkeit des eingesetzten nichtsteroidalen Antiphlogistikums negativ beeinflusst.

030034/0015

2R56333

So wurde z.B. versucht, den Antiphlogistika Antieholinergika oder Pepsininhibitoren zuzusetzen (Y. H. Lee et al,, Arch, int. Pharinacodyn. 191, 37Ü-377 (19 71)). Die Firma Richter Gedeon (DE-OS 25 24 902) setzte den Antiphlogistika Salicylsäuresalze zu. Die Salicylsäuresalze· haben jedoch selbst analgetische und antiphlogistische Eigenschaften und können bei längerer Verabreichung zu starken Nebenwirkungen wie Uebelkeit, Erbrechen, Schädigung der Magenschleimhaut mit eventuellen Blutungen führen, wie dies von E. Mutschier in Arzneimittelwirkungen, wissenschaftliche Verlags-gesellschaft 1970, S. 76-77, berichtet worden ist. Sumitomo Chem. Co. Ltd. (DE-OS 20 27 914) kombinierte nichtsteroidal Antiphlogistika mit Chinazolinen, wodurch die Bildung von peptischen Geschwüren im Bereich des Verdauungstraktes verhindert werden sollte. Diese Chinazoline sind jedoch selbst analgetisch und antiphlogistisch wirksame Substanzen.

In der US-PS 3 993 767 sind Mischungen aus nichtsteroidalen Antiphlogistika und Metaxalon beschrieben. Das Metaxalon hat jedoch eine muskelrelaxierende Wirkung-, vgl. Merck Index, 9. Ausgabe 1976, S. 772.

Aufgabe der. vorliegenden Erfindung ist es, ein ertzündungshemmendes Arzneimittel zu entwickeln, das die schlechte Verträglichkeit von nichtsteroidalen Antiphlogistika wesentlich verbessert, ohne die entzündungshemmende Wirkung di eser Wirkstoffe zu beeinflussen.

Es wurde nunmehr festgestellt, dass schwere Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Träct, wie Mucosaschäden oder gastrische Ulcusbildung, von nichtsteroidalen Antiphlogistika verhindert werden können, wenn man diese Substanzen in geeigneter Weise mit Phospholipiden

030034/0015 BAD ORIGINAL

kombiniert. Die erfindungsgemässen Arzneimittel enthalten daher diese Antiphlogistika zusammen mit Phospholipiden. Die Phospholipide haben gegenüber den in der Literatur für diesen Zweck bisher beschriebenen Substanzen den Vorteil, dass es körpereigene Substanzen sind, die im Körper leicht abgebaut werden, keinerlei Nebenwirkungen bei einer Dauerbehandlung zeigen (s. J.Weihrauch, U.S. Dep. of Agricultures, zitiert in National Enquirer vom 6. 6.1978, S. 33) und selbst keine analgetische oder antiphlogistische Wirkung besitzen. Der Zusatz von Phospholipiden zu nichtsteroidalen Antiphlogistika senkt die Nebenwirkungsrate erheblich, die analgetischen und antiphlo gis ti sehen Eigenschaften bleiben jedoch in vollem Umfange erhalten.

Als Phospholipide kommen natürliche wie synthetische Phospholipide in Frage. Als natürliche Phospholipide (pflanzlichen oder tierischen Ursprungs) kommen insbesondere Phosphatidylcholin, Phosphatidyläthanolamin, Phosphatidylinosit, Phosphatidylserin, Sphingomyelin, Kephalin, Lysolecithin, Phosphatidylglycol, Cardiolipin, Plasmalogene, die z.B. aus der Sojabohne oder Ei gewonnen werden können und Mischungen dieser Phospholipide in Betracht, z. B. die im Handel erhältlichen Phosphatidylcholine oder Phosphatidylcholin-Mischungen wie Phospholipon IOD, Phosphojlpon 100 H, Phospholipon 80 und Phospholipori 45. Als synthetische Phosphatide kommen z. B.

Ditetradecanoylphosphatidylcholin, Dihexadecanoylphosphatidylcholin, Dioleylphoshatidylcholin oder Dilinolylphosphatidylcholin, insbesondere jedoch Dipalmitoylphosphatidylcholin in Frage.

Als nichtsteroidale Antiphlogistika eignen sich für die erfindungsgemäsac Kombination besonders folgende Substanzen: Pyrazolone, besonders
Phenylbutazon (4-Butyl-l, 2-diphenyl-pyrazolidin-3, 5-dion)

Oxyphenbuta'/.on (4-Butyl-2-(4-hydroxy|iaenyl)-l -p-phenyl-pyrazolidin-3, !3-clion)

0 3 0 034/0015

Salicyclsäurederivate, wie z.B. Salicylsäure Salicylsäureamid Acety!salicylsäure Benorilat (4-Acetamidophenyl"O-acetylsilicylat) Diflunisal (5-(2,4-Difluorphenyl)-salixylsäure)

Indole, besonders Indometacin und seine Analogen wie Indometacin (1- (p-Chlorbenzoyl) -S-methoxy^-methyl-

indolessigsäure) Glucametacin (1 - (p-Chlorbenzoyl-S-inethoxy^-methyl-

indol-3-ylessigsäureglucosamid) Acematacin (1 - (p-Chlorbenzoyl) -S-methoxy^-methyl-

indol-3-essigsäure-glycolsäure-Ester) Sulindac (5-Pluor-2-methyl-1-p-(methylsulfinyl)-benzyliden-

inden-3-essigsäure)

Phenylessigsäure bzw. Phenylpropinsäurederivate, wie z.B. Ibuprofen (2-(4-Isobutylphenyl)-propinsäure) Naproxen (2-(6-Methoxy-2-naphtyl)-propinsäure) Alclofenac (4-Allyloxy-3-chlorphenylessigsäure) Ketoprofen (2-(3-Benzylphenyl)-benzoesäure) Diclofenac (2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenylessigsäure) Fenoprofen (2-(3-Phenyloxyphenyl)-essigsäure) Tolmetin (1-Methyl-5-(p-toluyl)-pyrrol-2-ylessigsäure) Flurbiprofen (2-(2-Fluorbiphenyl-4-yl-propionsäure Suprofen (p-2-Thenoylhydratropsäure)

Anthranilsäuren und deren Stickstoffanaloge wie Flufenaminsäure (N-(m-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure) Mefenaminsäure (N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure) Nifluminsäure (2-(3-Trifluormethylanilino)-nicotinsäure)

030 0 3 4/0015

Die neue Mischung aus nichtsteroidalen Antiphlogistika und Phospholipid eignet sich besonders zur oralen Verabreichung, wobei das MoI-verhältnis Antiphlogistika zu Phospholipid 1 : 0,1 bis 1 : 20 betragen kann; bevorzugt ist ein Verhältnis von 1 : 0, 5 bis 1 : 2.

Zur Herstellung der Mischung kann das Antiphlogistikum und das Phospholipid in einem geeignetem organischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Chloroform aufgelöst werden, worauf das Lösungsmittel von der Mischung durch Destillation abgetrennt wird. Das Antiphlogistikum kann auch in Wasser bei geeignetem pH-Wert aufgelöst werden. In diese Lösung wird dann das Phospholipid eingerührt. Die erhaltene Emulsion oder Lösung wird durch Lyophilisiereri vom Wasser befreit, wobei man ein lockeres Pulver erhält.

Die so hergestellten Mischungen können zu Arzneimitteln in üblichen Darreichungsform en verarbeitet werden, beispielsweise zu Tabletten oder sie werden abgefüllt in eine Kapsel oder als Granulat, Pulver oder Suspension angewendet. Ferner kann das Arzneimittel noch übliche Mengen an Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmittel und bzw. oder Hilfsstoffe enthalten, wie Stärke, Gelatine, Agar, Zucker, Carboxy-methylcellulose, Polyvinylalkohol, Magnesiumstearat, Natriumalginat u. dergl.

Die vorteilhafte Wirksamkeit der erfindungsgemässen neuen Arzneimittel soll durch die folgenden pharmakologischen Versuche gezeigt werden.

Die Bestimmung der Ulcusbildung erfolgte nach B. J. R. Whittle, Brit.J.Pharmakol. _55, 242-243 (1975), L. Mariani, Eur. J. Toxicol. Environs, 335-339, (1975), R. Menguy u. L. Desbaillets, Proc. Soc. exp. Bio. 1_25_, 1108.

030034/0015

Bei den Versuchen wurdenje Dosis und Kontrolle 10 weibliche und 10 männliche. Wistar-Ratten (120 - 150 g), die 16 Stunden nüchtern gehalten werden, verwendet. Die Provokation des blutigen Magengeschwürs erfolgt durch orale Applikation des Wirkstoffes. Nach 3,5 Stunden werden die Tiere getötet, der Magen entnommen, längs der grossen Kurvatur geöffnet und auf eine Styroporplatte gespannt. Ermittelt wird der mittlere Ulcusfaktor des Versuchs und der Kontrollgruppe, Die Aenderung wird prozentual als Hemmung der Ulcusbildung gewertet.

Referenzsubstanzen:

Chlorpromazin oral ED50 = 104,82 mg .kg/KGW

Atropinsulfat oral ED50 = 17,06 mg kg/KGW

Die Ergebnisse der Versuche sind in den nachfolgenden Tabellen 1-6 angegeben.

030034/001*5

Tabelle

Beeinflussung der Ulcusentstehunq durch Phospholipon® loo bei oraler AcetylsalicylsMuregabe (Molverhältnis Acetylsalizylsäure : Phospholipon =2:1)

Dosis Acetylsalizylsäure

•ng/kg KGW η Ulcusindex

X_±S-

Acetyl sal i--cyl säure

mit ρ

JJlcusindex

X + S -

Änderung des mittleren UlcushMufig- p-Wert Ulcusfaktors ^cetylsali- keit (%)

cysäure mit ρ gegen Acetylsalizylsäure ohne

ρ in % "·"*

2 oo	Io	1/	2o +	0,	2o
4oo	Io	1,	Io +	0,	5o
800	Io	i.	2o +

o,2o

o,3o + o,o9 o,7o + o,o6

o,7o + o,o6

- 83,33

- 36,36

- 41,67

7o bzw. 2o ο,οοΐ

5o bzw. 7o ο,ΐο-ο,οΐ

8o bzw. 7o ο,οΐ-ο,οοι

.4

ρ = Phospholipon loo ( 92 % Phosphatidylcholin, % Lysophosphatidylcholir> 3 % Neutrallipide, 1 % Wasser 1

O CD CO

O O

CO

CtT

Tabelle

Beeinflussung der Ulcusentstehung durch Phospholipon^ loo bei oraler Phenylbutazongabe (Molvorhältnis Phenylbutazon : Phospholipon =2:1)

Dosis ng/kg KGW

Phenybutazon η JJlcusindex χ + s -

Phenylbutazon mit ρ Ulcusindex ~ x i s Änderung des mittleren Ulcushäufig- p-Wert

Ulcus/aktors Phenylbutazon keit (%) mit ρ ,gegen Phenyibutazon ohne ρ in %

Io o,7o + O,o5

Io l,6o.+ o,42

loo Io l,8o + o_#84

2oo. Io l,9o + o_f66

o,3o + o_#o4 o,9o + o,42 l,2o + o,84 l,2o + Ο/96 57,14 43,75 33,33 36,84

7o bzw. 3ο o,o2_'ö,ol

6ο bzw. 4ο ο,öl-o_f ool

lo"o bzw. 9o o,o2-ojol |

8o o,öl-.o,ool -4

P⁺ = PHOSPHOLIPON® loo (92 % Phosphatidylcholin, 4 % Lysophosphatidylcholin , 3 % Neutrallipide^ 1 % Wasser

O O

cn U)

Tabelle

Beeinflussung der Ulcusentstehuna durch Phospholipon^loo bei oraler Indometacingabe (Molverhältnis Indometacin : Phospholipon =1:2)

jsis Indometacin Indometacin mit ρ Änderung des mittleren Ulcushäufig- p-Wert

t/kq KGV7 η tJlcusindex JJlcusindex Ulcusfaktors Indometacin keit₍V)

x+s- x+s- mit ρ gegen Indometacin

ohne ρ in %

Io l,2o + o,3o o,2o + o,31 - 83,33

'.ο Io l,9o + o,9o o,4o + o,o7 - 78,95

Io l,5o + o_#4o o,5o + 0,08 - 66,67

+

- PHOSPHOLIPON^ loo ( 92 % Phosphatidylcholin, 4 % Lysophosphatidylcho]in 3 % Neutrallipied, 1 % Wasser}

7ο	bzw.	2c	o,o2-o,ol
9ο	bzw.	4o	ο,οοΐ
loo	bzw.	5o	ο,οοΐ

O O _χ

«50 \

ςη '

Ca)

Tabelle 4

Beeinflussung der Ulcusentstehung. durch PHOSPHOLIPON^45 bei oraler Indometacingabe an der Ratte (Molverhältnis Indometacin

Phospholipon =1 : 2)

Dosis
mg/kg KGW

η Indometacin

Ulcusindex
'■χ i s -

Indometacin mit Phospholipon

X J S -

Änderung des mittleren Ulcushäufigkeit p-Wert Ulcusfaktors ₊Indometacin mit ρ gegen Indometacin ohne p⁺ in %

10
20
30

2,10+0,3 6

2,20 + 0,42

2,30 + 0,47

2,70 + 0,30

1,20 + 0,29

1,80 + 0,25

2,00 + 0,36

2,40 + 0,30

42,85 18,18 13,04 11,11

80	bzw.	90	0	/1-C	.05
	90		0	,5-0	,4
	100			0	,5
80	bzw.	100	0	,5-0	,4

ρ = PHOSPHOLIPON^ 45

(45 % Phosphatidylcholin % Phosphatidylethanolamin % Phosphatidylinositol % Sterine

4 % Lysophosphatidylcholin und Lysophosphatidylcholinethanolamin

% Neutrallipide

% Wasser)

©9

Tabelle

Beeinflussung der ülcusentstehung durch PHOSPHOLIPON^ 100 bei oraler Indometacingabe Dosis : 10 mg/kg Körpergewicht (KGW)

Mischungsverhältnis Indometacin : Phospholipon

Indometacin Ulcusindex χ + s -

Indometacin mit ρ ulcusindex

i s -

Änderung des mittleren Ulcusfaktors Indometacin mit ρ
gegen Indometacin ohne p⁺ (%)

0,1 2 10

2,6 + 0,22

1,7 + 0,21 0,40 + 0,07 1,6 + 0,16

+ 0

- 34,62

- 78,95

- 38,46

P⁺= PHOSPHOLIPON 100 (92 % Phosphatidylcholin, 4 % Lysophosphatidylcholin, 3 % Neutrallipide,

1 % Wasser)

O O —Λ

CO

cn a?

CO Cv)

Tabelle 6

Beeinflussung, der Ulcusentstehung durch PHOSPHOLIPOn¹^IOO bei oraler Ibuprofengabe- an der Ratte (Molverhältnis Ibuprofen ; Phospholipon

Dosis
mg/kg KGW

η Ibuprofen

Ulcusindex
' χ + s -

Ibuprofen ulcusindex rca,t Phos- Änderung des mittleren pholipon 100 · Ulcusfaktors Ibuprofen χ + s -. mit ρ aegen Ibuprofen

mit ρ aegen ohne P+ (%)

ülcushäufxgkeit p-Wert (%)

10- 0,20+0,13

10 0,30 + 0,15

10 0,50 + 0,22

10 0,71 + 0,30

0,20 + 0,13 0,20 + 0,13 0,40 + 0,16 0,50 + 0,22

+ O	,30	20	20	30	0,	b
- 33	,00	40	bzw.	50	0,	5
- 20	,57	50	bzw.	70	ο,	5 f
- 28		bzw.	o,

P = PKO3PHOLIPON

100 (92 % Phosphatidylcholin, 1 % Wasser) % Lysophosphatidylcholin, 3 % Neutraliipide,

GO

Die Bestimmung der antiphlo gis ti sehen Wirksamkeit erfolgte nach dem Rattenpfotenödem-Test nach BilLebrecht (J. Hillebrecht, Arzneimittelforschung, 4₃ 607 (1954)). Hierbei wurde an je einer Hinterpfote von Ratten im Gewicht von 2UO - 250 g durch subplantane Gabe von Carragenin (0, 5 %ig in NaCl-Lösung 0, 9 %ig) in einer Menge von 0, 1 ml Lösung je Pfote ein Oedem erzeugt. Nach Gabe der .Testsubstanz, die in der Regel ein Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht nicht überschreiten soll, wird das Volumen der Pfote in einem Ueberlauf ermittelt. Nach 3 Stunden wird der Endwert festgestellt. Jc Dosis wird der Versuch mit 10 Versuchs- und lü Rontrolltieren eines Geschlechtes durchgeführt und mit der gleichen Tierzahl des anderen Geschlechtes wiederholt. Zur Auswertung wird die prozentuale Hemmung des Oedems gegenüber der Kontrollgruppe angegeben.

Referenzsubstanzen:

Ilydrocortisonacetat oral ED50 = 19,00 mg/kg/KGW

Phenylbutazon oral ED50 = 100, 00 mg/kg/KGW

Indometacin oral ED50 = 7,24 mg/kg/KGW

In den folgenden Tabellen 7 und 8 sind die Ergebnisse dieser Versuchsreihe angegeben.

030034/001 5

Vergleich der Wirksamkeit an Battenpfotenödem von Indometacin

/p)

und Indometacin-Phospholipon ^²'100 Mischung

O O CO

Indometacin mg/kg p.o.

3/16 10

3,16 10

Phospholipon ¹^ mg/kg p.o.

ödemhemmung

Zahl der Tiere

7,1

22,4 100

- 47,3

- 37,8

- 39,3

- 35,7

- 4,1

12 12 12 12 18

cn

σ)

Ca)

Vergleich der Wirksamkeit an Rattenpfotenödem von

Indometacin und verschiedenen Indometacin-Phospholipon¹·^ 1 00

Mischungen im zeitlichen Ablauf

Dosis Indometacin in allen Versuchen 10 mg/KGW Zahl der Tiere: 12

O O CO

Zeit Stunden nach Wirksubstanzapplikation

Indometacin

Indometacin - Phospholipon 100 Molverhältnisse

	32	1 : 0,1	1 : 1	1 : 10
3	40	33	55	32
4	28	28	41	45
5	27	24	26	24
6	24	32	38

Bei s pi e 1

4, 2 g Phenylbutazon (13, 6 mMol) werden in 75 ml Wasser auf« geschlämmt und 13, 5 ml einer normalen Natronlauge zugesetzt. In die entstandene klare Lösung werden 5,45 g (7,8 roMol) Phospholipon 1 Üü eingerührt. Die entstandene Emulsion wird lyophilisiert. Die so hergestellten Kristalle werden mit den geeigneten Hilfsstoffen vermischt, zu Tabletten verpresst oder in Kapseln eingefüllt.

Beispiel

1,5 g (4,2 mMol) Indometacin werden analog Beispiel 1 mit 4,1 ml 1 normaler Natronlauge, 40 ml Wasser und 3,35 g (4,2 n 45 zu einer Mischung verarbeitet und lyophilisiert.

Beispiel 3

1,88 g (10. mMol) Acety!salicylsäure, 10 ml 1 normale Natronlauge, 25 ml Wasser und 4 g (5 mMol) Phos^pholipon 100 werden zu einer Mischung verarbeitet und lyophilisiert.

Beispiel 4

Analog Beispiel 1 werden 1, 88 (10 mMol) Acetylsalicylsäure, 1,46 g DL-Lysin, 30 ml Wasser und 1, 6 g (2 mMol)' Phospholipon 100 zu einer Mischung verarbeitet und lyophilisiert.

030034/0015

Beispiel 5

1,43 g (4 mMol) Indometacin und 3,2 g (4 mMol) Phospholipon 100 werden in 50 ml warmen Äthanol aufgelöst und anschliessend das Aethanol durch Destillation abgetrennt. Die zurückbleibende Mischung wird mit den geeigneten Hilfsstoffen vermischt und zu Tabletten verpresst oder in Kapseln abgefüllt.

Beispiel 6

Acetylsalicylsäure-Tabletten

Acetylsalicylsäure 216 mg

PHOSPHOLIPON ® 100 . 400 mg

Aerosil 50 mg

Na-Carboxymethylcellulose 16 mg

Cuttiua ΓΓ$ 12 mg

Mikrokristalline Cellulose 150 mg

Die aufgeführten Stoffe werden gemischt, gepresst und die Presslinge in der Drageetrommel mit 20 mg Hydroxypropylmethylcellulosephthalat in an sich bekannter Weise überzogen.

Beispiel 7

Acetylsalicylsäure-Kapseln

Acety!salicylsäure 108 mg

PHOSPHOLIPON ® 80 200 mg

030034/0015

Talkum 3 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Mikrokristalline Cellulose 100 mg

Aerosil 25 mg

Die aufgeführten Stoffe werden granuliert und in Kapseln (500 mg Hartgelatine-Kapseln) abgefüllt.

Analog den Beispielen 1, 2 und 3 werden in den nachfolgenden

Tabletten und
BeispielenvKapseln mit anderen nichtsteroiden entzündungshemmenden

Mitteln hergestellt.

Beispiel 8

Indometacin-Tablette aus

30 mg Indometacin und 130 mg PHOSPHOLIPON ® 100

Beispiel 9

Indometacin-Tablette aus

30 mg Indometacin und

70 mg PHOSPHOLIPON ^R lOOH

Beispiel 10

Indometacin-Kapseln enthalten

30 mg Indometacin
130 mg PHOSPHOLIPON ® 100

030034/0015

-η-

Beispiel 11

Pherrylbutazon-Tablelte enthalten

105 mg Phenylbutazon

140 mg PHOSPHOLIPON ^

Heispiel 12

Ibuprofen-Tabletten enthalten

100 mg Ibuprofen

210 mg PHOSPHOLIPON ®

Beispiel 13

Acetylsalicylsäure-Tabletten enthalten

220 mg Acetylsalicylsäure 80 mg Dipalmitoylphosphatidylcholin

Alle diese Arzneimittel zeigten eine verbesserte Verträglichkeit und verhinderten die bei den betreffenden Wirkstoffen an sich auftretenden Nebenerscheinungen.

030034/0015

Claims

Patentansprüche

1. Oral einnehmbare Arzneimittel enthaltend einen nichtsteroiden entzündungshemmenden Wirkstoff und ein oder mehrere Phosphoiipide.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Mischungsverhältnis von nichtsteroidalem entzündungshemmenden Wirkstoff und Phospholipid 1. : U,l bis 1 : 2 0, vorzugsweise 1 : 0, 5 bis 1 : 2_; beträgt.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es als Phospholipid Phosphatidylcholin enthält.

4. Arzneimittel nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet., dass es als Phospholipid Mischungen aus Phosphatidylcholin und Phosphatidylinosit enthält.

5. Arzneimittel nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass es als nichtsteroidal entzündungshemmenden Wirkstoff eine Verbindung aus der Gruppe der Pyrazolone, vorzugsweise Phenylbutazon oder Oxyphenbutazon, enthält.

0.3 0034/0015

G. Arzneimittel nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass es als nichtsteroiden entzündungshemmenden Wirkstoff ein Salicylsäurederivat enthält.

7. Arzneimittel nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass es als nichtsteroiden entzündungshemmenden Wirkstoff einen solchen aus der Gruppe der Indole oder Indane enthält.

8. Arzneimittel nach Anspruch Ί, dadurch gekennzeichnet, dass es als nichtsteroiden entzündungshemmenden Wirkstoff das Indometacin und als Phospholipid das Phosphatidylcholin enthält, wobei das molare Mischungsverhältnis von Indometacin : Phosphatidylcholin 1 : 0,2 bis 1 : 2 beträgt.

9. Arzneimittel nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass es als nichtsteroiden entzündungshemmenden Wirkstoff einen solchen aus der Gruppe der Phenylessigsäurederivate oder der Anthranil-säurederivate enthält.

⁹¹²¹ 030034/0015