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Beschreibung
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Die Erfindung betrifft die Verwendung von 2-(p-Chlorphenyl)-3-(aminocarbonylmethyl)-imidazo/
1,2-a/pyridin der Formel I
oder von dessen Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren bei der Bekämpfung
von Gastroduodenalulcus, Gastroduodenitis und iatrogener Gastritis.
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Die Verbindung der Formel I gehört zu einer grossen Gruppe von Imidazol
1,2-a7pyridinen, deren entzündungshemmende Wirkung bekannt ist; vgl. J. Med. Chem.,
Bd. 12 (1969), S. 122 und GB-PS 1 076 089.
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Erfindungsgemäss wurde nunmehr festgestellt, dass die Verbindung der
Formel I als einzige Verbindung aus dieser Gruppe eine überraschende Antiulcuswirkung
im Gastrointestinalbereich ausübt. Diese Wirkung ist von erheblichem therapeutischen
Interesse und wurde bisher noch nicht beobachtet.
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Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel mit Antiulcuswirkung, die
aus 2-(p-Chlorphenyl)-3-(aminocarbonylmethyl)-imidazo/-l ,2-a/pyridin der Formel
I oder aus einem Salz dieser Verbindung mit Säuren bestehen oder diese Verbindung
oder deren Salze als Wirkstoff enthalten. Die Verbindung der Formel I wird nachstehend
mit der Code-Nr. S.809 bezeichnet.
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Cegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von S.809 bzw. von
deren Salzen zur Therapie von Gastroduodenalulcus, Gastroduodenitis und iatrogener
Gastritis. Unter "Verwendung"
werden die Ergebnisse von 2 Versuchen
wiedergegeben. Beim ersten Versuch handelt es sich um mit ulcerogenen Dosen von
Indometacin behandelten Ratten (Tabelle II), während beim zweiten Versuch Ratten
einem Stress ausgesetzt wurden, indem sie bei niedrigen Temperaturen ruhiggestellt
wurden (Tabelle III).
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Eine ausgeprägte Schutzwirkung ergibt sich für die Verbindung S.809
auch gegen durch Polymyxin B hervorgerufene hämorrhagische Magenulcerationen und
gegen durch Indometacin hervorgerufene Intestinal-Ulcerationen.
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Bei anderen Versuchen an der Ratte konnte gezeigt werden, dass S.809
eine ausgeprägte antagonistische Aktivität gegen durch eine Pylorusligatur hervorgerufene
Magensafthypersekretion ausübt (vgl. Tabelle IV).
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Das erfindungsgemässe Produkt, das bei.in vitro-Versuchen eine allgemeine
antispastische Aktivität zeigt und das keinerlei anticholinergische Wirkung hat,
wirkt einem Absinken des Mucoproteingehalts von Magenausschabungen, das bei verschiedenen
experimentell erzeugten Magenleiden auftritt, entgegen (vgl. Tabelle V). Dies lässt
den Schluss zu, dass die Schutzwirkung der Verbindung der Erfindung auf den Magen
die Folge einer auf die Magenwand ausgeübten mucopojetischen Wirkung ist.
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Bei den zum Nachweis der Antiulcuswirkung angewandten Dosen ergibt
sich bei den verschiedenen Versuchen (Sterblichkeit durch Procain in Verbindung
mit Natriumhydrogensulfit bei der Maus, lokale Bläschen durch Chloroform bei der
Ratte und beim Kaninchen, durch Bradykinin bei der Maus und dergleichen) eine signifikante
vasale antidiffusorische und antipermeabilisierende Wirkung.
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Die entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkung dieser
Verbindung, die in den vorgenannten Druckschriften beschrieben ist, tritt bei wesentlich
höheren Dosen auf. Bei diesen höheren Dosen (200 mg/kg und darüber) ergibt sich
bei der Ratte eine deutliche Verlangsamung des gastrointestinalen Durchgangs.
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Beim Menschen zeigt S.809 eine sehr gute Verträglichkeit.
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Bei oraler Verabfolgung von 3 mal täglich 200 bis 400 mg über 3 bis
4 Wochen ergibt sich eine ausgeprägte wiederherstellende Wirkung bei Gastroduodenalulcus.
Bei Patienten, die gegenüber Magensekundärwirkungen von entzündungshemmenden Arzneistoffen
besonders empfindlich sind, übt das erfindungsgemässe Produkt eine ausgeprägte Schutzwirkung
auf die Schleimhautschranke aus.
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Wie bereits erwähnt, zeigt S.809 die folgenden therapeutischen Indikationen:
Gastroduodenalulcus, Gastroduodenitis und iatrogene Gastritis.
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Tabelle I Verträglichkeit und akute Toxizität von S.809 bei verschiedener
Tierspicies größte tolerierte DL50 Verabfolgungs- Anzahl der Dosis ohne Auftre-
(mg/kg) Vertrauensgrenzen Species weg Tiere ten von Todesfällen Maus: NMRI p.o.
58 3000 6000 5875,0 - 6315,4 i.p. 46 1000 1800 1532,4 - 2100,7 i.v. 31 125 255 223,6
- 274,5 Ratte: Sprague Dawley p.o. 49 4000 >6000 nicht bestimmt i.p. 38 1000
1800 1440,5 - 2002,1 i.v. 28 100 >200 nicht bestimmt Meerschweinchen: p.o. 33
200 500 465,7 - 542,4 Pirbright White i.p. 18 1000 >2000 nicht bestimmt Kaninchen:
New Zealand White p.o. 22 700 850 579,1 - 1070,2 Hund: Beagle p.o. 6 > 500 nicht
bestimmt s.c. > 300 nicht bestimmt Schwein: Goettinger p.o. 4 > 500 nicht
bestimmt Minipig
Tabelle II Magenschutzwirkung von S.809 bei oraler
Verabfolgung an Sprague-Dawley-Ratten unter gleichzeitiger oraler Verabfolgung von
ulcerogen wirkendem Indometacin Dosis Auftreten von prozentuale Grad der prozentuale
Behandlung (mg/kg/i.p.) Magenschädegungen (1) Schutzwirkung (2) Magenulceration
(3) Schutzwirkung (2) 2%-ige Suspension von Maisstärke in Wasser 10 (ml) 0/60 -
0 -Indometacin 10 56/60 - 8,32 -Indometacin + 10 43/60 23,21 5,45 36,4 S.809 25
Indometacin + 10 26/60 53,59 3,05 63,3 S.809 50 Indometacin + 10 11/60 80,36 2,11
74,6 S.809 100 Indometacin + 10 4/60 92,86 0,53 93,6 S.809 150 (1) Verhältnis der
Anzahl der Tiere mit Magenschädigungen zur Anzahl der behandelten Tiere (Mittelwerte
aus 6 Versuchen) (2) In bezug auf die nur mit Indometacin behandelten Kontrolltiere
(3) Gesamtausdehnung der Geschwüre in mm, angegeben als Mittelwert für die Gruppe
Tabelle
III Magenschutzwirkung von S.809 bei Verabfolgung an Sprague-Dawley-Ratten gegen
die ulcerogene Wirkung von Stress durch Ruhigstellung bei neidrigen Temperaturen
Dosis Auftreten von prozentuale Grad der Magen- prozentuale Behandlung (mg/kg/i.p.)
Magenschädigungen (1) Schutzwirkung (2) ulceration (3) Schutzwirkung 2%-ige Suspension
von Maisstärke in Wasser 10 (ml) 0/50 - 0 -2%-ige Suspension von Mais + Stress 10
(ml) 56,64 - 7,38 -Stress + S.809 25 35,64 37,5 4,38 40,6 Stress + S.809 50 28,64
50,0 2,64 64,2 Stress + S.809 100 6,64 92,8 0,67 90,9 (1) Verhältnis der Anzahl
der Tiere mit Magenschädigungen zur Anzahl der behandelten Tiere (Mittelwerte von
6 Versuchen mit Tieren pro Gruppe) (2) In bezug auf die nur mit Indometacin behandelten
Kontrolltiere (3) Gesamtausdehnung der Geschwüre in mm, angegeben als Mittelwert
für die Gruppe
Tabelle IV Antisekretions- und Antisäurewirkung
von S.809 bei Sprague-Dawley-Ratten mit Pylorusligatur gemäss dem Verfahren von
Shay (15 Tiere pro Gruppen): Autopsie 6 Std. nach der Ligatur
| Behandlung Dosis Menge (in ml) und pH-Wert des Magensafts von
Ratte Nr. |
| (mg/kg.i.p) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 |
| 2%-ige Suspension |
| von Maisstärke ml 8,3 7,2 5,8 9,5 6,4 7,6 3,2 6,8 8,4 7,4 |
| in Wasser 10(ml) pH 1,9 1,3 1,5 2,0 1,3 1,4 1,5 1,3 1,2 1,8 |
| S.809 50 ml 4,2 4,3 3,4 1,5 2,6 4,3 0,5 2,2 0,4 1,7 M ST.A.
#% P |
| pH 2,8 2,4 2,3 2,6 2,2 2,4 1,8 2,3 2,2 0,8 6,90 +0,391 - - |
| S.809 100 ml 0,9 2,3 0,6 0,2 1,4 6,2 2,3 1,3 1,0 1,2 1,45 #0,063
- - |
| pH 4,0 2,8 6,2 2,3 2,5 2,4 2,7 2,8 2,3 3,1 2,66 #0,466 -61,4
<0.001 |
| 2,19 #0,104 +51,0 <0.001 |
| 11 12 13 14 15 1,44 #0,378 -79,1 <0.001 |
| 3,28 #0,331 +126,2 <0,001 |
| 2%-ige Suspension |
| von Maisstärke ml 6,2 8,3 5,4 6,8 6,2 |
| in Wasser 10(ml) pH 1,5 1,3 1,3 1,2 1,3 |
| S.809 50 ml 4,6 3,2 6,1 0,8 0,2 |
| pH 1,6 1,4 1,8 1,9 2,3 |
| S.809 100 ml 1,7 0,4 0,2 0,9 1 |
| pH 4,5 2,6 2,8 2,3 5,9 |
Tabelle V Proteingehalt (1-Tyrosin gem. Winzler), Gesamtproteingehalt
(gem. de la Huerga) und Gesamtglycedgehalt (gem. Winzler) der Fraktionen von Magenausschabungen
(Micosubstanzen, Mucoprotesen und Mucoproteine gem. Glass) bei 245 Ratten, die durch
Ruhigstellung bei niedrigen Temperaturen gestresst werden (mit und ohne S. 809-Behandlung)
Dosis Fraktion der Mittelwerte der Extinktion Behandlung (mg/kg/i.p.) Magenausschabung
A #%(*) B #%(*) C #%(*) 2%-ige Suspension von Maisstärke in 10 (ml) Mucosubstanzen
0,265 - 0,240 - 0,285 -Wasser Mucoproteosen 0,070 - 0,280 - 0,110 -(Kontrolle) Mucoproteine
0,135 - 0,240 - 0,170 -2%-ige Suspension von Maisstärke in 10 (ml) Mucosubstanzen
0,180 -32 0,205 -15 0,160 -44 Wasser Mucoproteosen 0,030 -57 0,025 -69 0,060 -45
(Kontrolle) Mucoproteine 0,090 -33 0,120 -50 0,075 -56 S. 809 + Stress Durch Ruhigstellung
80 Mucosubstanzen 0,310 +17 0,295 +23 0,390 +37 Mucoproteosen 0,090 +29 0,085 +
6 0,210 +91 Mucoproteine 0,135 0 0,320 +33 0,235 +38 (*) In bezug auf nicht-gestresste
Kontrolltiere A = als 1-Tyrosin B = als Gesamtproteine C = als Gesamtglycide
Die
Antiulcuswirkung von 2-(p-Chlorphenyl)-3-(aminocarbonylmethyl)-imidazo/-1,2-a/pyridin
wurde in klinischen Versuchen erfolgreich bestätigt. An 20 Patienten mit ulcerösem
und periulcerösem Zustand im Magen und Duodenum (Diagnose nach endoskopischer Kontrolle)
wurden 4 Wochen lang 800 bis 1000 mg S.809 täglich in Form von 200 mg-Kapseln verabreicht.
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Auch die Beurteilung nach Beendigung der Therapie wurde mittels endoskopischer
Kontrolle vorgenommen. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengestellt. In der
ersten Spalte sind die Initialen, in der zweiten Spalte das Alter und in der dritten
Spalte das Geschlecht der Patienten angegeben.
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u. bedeutet Ulcus und b.d. Bulbus duodeni.
Tabelle
VI R.G. 43 m 2 u. auf b.d. (vordere und hintere Wand) geheilt S.V. 51 w u.duodeni
" C.A. 24 m u. die Vorderwand des b.d. durchdringend " M.A. 45 m u. des Bulbus "
R.G. 45 m u. der Vorderwand des b.d. " A.N. 46 w Magenresektion; Ulcusrezidiv an
der Darmwand " M.A. 54 m u. der Antruworderwand " T.L. 53 m u. der Vorderwand des
b.d. " D'A.M. 50 m Erosion des Pylorusrings; b.d. deformiert keine Besserung P.M:
60 m u. der kleinen Magenkurvatur geheilt V.G. 51 m u. des b.d. " M.G. 41 m erosive
Bulbopathie mit Wiederöffnung des alten u. " G.E. 57 w u. der Vorderwand des b.d.
klare Besserung S.E. 67 w u. angularis; keine diaphragmatische Hernie geheilt M.O.
55 m u. der Vorderwand b.d. " C.F. 51 m u. der Vorderwand b.d. Besserung G.C. 41
w Doppelulcus der Hinterwand des b.d. geheilt B.G. 38 m u. der Vorderwand des b.d.
" B.E. 56 m u. der Vorderwand des b.d. " L.S. 44 m Bulbus deformatus aufgrund von
fortgeschrittenem u.; " 2 gegenüberstehende u.
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Die Verbindung S.809 kann direkt als solche verabfolgt werden. Vorzugsweise
wird sie in Form von Salzen mit organischen Säuren, wie Citronensäure, Maleinsäure,
Apfelsäure, Weinsäure, Malonsäure und dergleichen, oder mit anorganischen Säuren,
wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und dergleichen,
verabfolgt. Einige dieser Salze sind bekannt; vgl. J. Med. Chem., Bd. 12 (1969),
S. 122. Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung von neuen Salzen.
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Beispiel 1 2-(p-Chlorphenyl)-3-(aminocarbonylmethyl)-imidazOt 1,2-a/-pyridin-citrat
4,2 g (0,02 Mol) Citronensäure werden in der Wärme in einem Gemisch aus 150 ml Äthanol
und 50 ml Methanol gelöst. Die klare Lösung wird mit 5,7 g (0,02 Mol) 2-(p-Chlorphenyl)-3-(aminocarbonylmethyl)-imidazo/
1,2-a/pyridin in Form der freien Base (hergestellt gemäss den eingangs erwähnten
Literaturstellen) versetzt und unter Erwärmen in Lösung gebracht.
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Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird die Lösung mit 350 ml Diäthyläther
versetzt. Das ausgefallene rohe Salz wird filtriert, auf dem Filter mit Ather gewaschen
und aus 50 ml absolutem Methanol umkristallisiert. Man erhält 5 g reines Salz vom
F. 169 bis 1700C (nicht korrigiert).
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C21 20C 3 8 (477,86) C H Cl N ber.: 52,78 4,22 7,42 8,79 gef.: 52,67
4,25 7,31 8,58
Beispiel 2 2-(p-Chlorphenyl)-3-(aminocarbonylmethyl)-imidazo/
1,2-a/-pyridin-hydrobromid Ein Gemisch aus 3,0 g (0,01 Mol) 2-(p-Chlorphenyl)-3-(aminocarbonylmethyl)-imidazo/
1,2-a/pyridin in Form der freien Base (hergestellt gemäss den vorstehend genannten
Literaturstellen) in 95-prozentigem Äthanol wird unter Rühren erwärmt, bis die Verbindung
vollkommen in Lösung geht.
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Die Lösung wird mit 3,0 ml 47-prozentiger Bromwasserstoffsäure versetzt.
Das beim Abkühlen der Lösung auskristallisierte Salz wird abfiltriert, mit Diäthyläther
gewaschen und aus 150 ml absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhält ein analysenreines
Produkt -vom F. 236 bis 2380C (nicht korrigiert).
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C15H13BrClN30 (366,65) C H N ber.: 49,14 3,57 11,46 gef.: 49,30 3,44
11,26 S.809 kann beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees verabfolgt
werden. Nachstehend sind Beispiele für die Zusammensetzung pharmazeutischer Präparate
angegeben.
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1) Gelatinekapseln 2-(p-Chlorphenyl)-3-(aminocarbonylmethyl)~imidazo/
1,2-a/-pyridin-citrat 330 mg Polyvinylpyrrolidon 10 mg Talcum 5 mg Magnesiumstearat
5 mg
2) Tabletten 2-(p-Chlorphenyl)-3-(aminocarbonylmethyl)-imidazo/
1,2-a/-pyridin-citrat 330 mg Lactose, Maisstärke, Gummi arabicum, Talcum, Magnesiumstearat,
q.s auf 450 mg 3) Dragees 2-(p-Chlorphenyl)-3-(aminocarbonylmethyl)-imidazo/ 1,2-a/-pyridin-hydrobromid
250 mg Stärke, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Talcum, Ti02, CaC03, Caolin, Zucker,
Farbstoff q.s. auf 500 mg