CZ20001102A3 - Tabletová formulace pro trvalé uvolňování látky k léčbě Parkinsouovy nemoci - Google Patents

Abstract

Popsaná tableta (Z)-2-butendioát (R)-5,6-dihydro-5- (metylamino)-4H-imidazol-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-onu (1 : 1) pro trvalé uvolňování látky umožňuje podávání (Z)-2- butendioát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino-4H-imidazol-[4,5- ij]-chinolin-2(lH)-onu (1 : 1) dvakrát denně k léčbě lidí trpících Parkinsonovou nemocí

Description

Tabletová formulace pro trvalé uvolňování látky k léčbě Parkinsonovy nemoci

Oblast techniky

Vynálezem je farmaceutická tabletová formulace (Z)-2-butendioátu (R)-5,6-dihydro-5(metylamino)-4H-imidazol-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-onu (1 : 1) a způsob jejího použití při léčbě Parkinsonovy nemoci.

Dosavadní stav techniky

US patent 5,273,975 všeobecně nárokuje (Z)-2-butendioát (R)-5,6-dihydro-5(metylamino)-4H-imidazo-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-onu (1 ; 1), ale nepopisuje jej. Patent obecně zmiňuje, že jsou sloučeniny vhodné k léčbě Parkinsonovy nemoci.

US patent 4,389,393 nárokuje tabletovou formulaci pro trvalé uvolňování látky s obsahem méně než 25,8 % hydroxypropylmetylcelulózy. Hydroxypropylmetylcelulóza byla široce užívána pro výrobu tabletových formulací pro trvalé uvolňování látky (pomalu se rozpouštějící tablety).

US patent 5,000,962 popisuje dlouho působící tabletovou formulaci, která obsahuje více než 35% až 60 % (hmotnostních) hydroxypropylmetylcelulózy a jako excipient byla použita laktóza. Tento vynález laktózu nepoužívá.

Publikace Dow : Formulating for Controlled Release With Methocel Prémium Cellulose Ethers z roku 1995 popisuje na obr. 24 na straně 21 použití škrobu smetocelem (hydroxypropylmetocelulóza) pro výrobu tablet obsahujících teofylin. Tablety podle vynálezu neobsahují teofylin, ale s výhodu (Z)-2-butendioát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4Himidazol-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-onu (1 : 1). Obr. 20 na straně 20 popisuje vztah mezi velikostí tablety a procent uvolněných laktózou. Obvykle je škrob používán v množství větším než 15 % až 20 % pro tabletové formulace, které se okamžitě rozpouští. V tabletových formulacích pro trvalé uvolňování látky se však nepoužívá, protože jeho úkolem je podporovat rozpouštění. Dow popisuje použití škrobu (excipientu) v množství 52,6 %. Tabletová formulace podle vynálezu používá škrob v množství více než 60 %.

Mezinárodní publikace WO97/34932 popisuje farmaceutické tablety obsahující mechanicky porušený škrob, který poskytuje formulaci se zpožděným, řízeným a cíleným uvolňováním. Vynález nepoužívá mechanicky porušený škrob.

• · · · • · 0 0 0 · 0 0 0 0 • · 0 0 0 0000 • · 00« ·0 0 0 0 e

O 0 0 00000009

00000 0000 0000

Mezinárodní publikace WO97/37639 popisuje farmaceutické tablety s kontrolovaným uvolňováním obsahující zesítěnou amylózu a hydroxypropylmetylcelulózu a 10 % - 30 % hydroxypropylmetylcelulózu. Tabletová formulace podle vynálezu neobsahuje žádnou zesítěnou amylózu a obsahuje 30 % až 40 % hydroxypropylmetylcelulózy.

Podstata vynálezu

Je popsána farmaceutická kompozice, kterou je tableta pro trvalé uvolňování látky určená pro orální užívání, která obsahuje:

(a) (Z)-2-butendioát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazol-[4,5-ij]-chinolin2(lH)-onu (1 : 1) 0,3 % až 16 % (b) škrob 60 % až 69 % (c) hydroxypropylmetylcelulóza 30 % až 40 %

Dále je popsán způsob léčby lidí trpících Parkinsonovou nemocí, která zahrnuje orální podávání (Z)-2-butendioátu (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazol-[4,5-ij]-chinolin2(lH)-onu (1 : 1) v množství, které je účinné proti Parkinsonově nemoci.

(Z)-2-butendioát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazol-[4,5-ij]-chinolin2(lH)-onu (1 : 1) je vyroben podle postupu, který je uveden dále v diagramu A a v příkladech 1 až 8.

(Z)-2-butendioát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazol-[4,5-ij]-chinolin2(lH)-onu (1 : 1) je s výhodou podáván ve formě kapslí nebo tablet, výhodněji tablet. Tabletová formulace obsahuje následující komponenty, farmaceuticky účinné složky, škrob a hydroxypropylmetylcelulózu.

Množství účinné složky (Z)-2-butendioátu (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4Himidazol-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-onu (1 : 1) na tabletuje asi od 0,3 % (1 mg) do 16 % (56 mg) (Z)-2-butendioát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazol-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-onu (1 : 1), s výhodou asi od 0,44 % (1,5 mg) do 10 % (35 mg) (Z)-2-butendioát (R)-5,6-dihydro-5(metylamino)-4H-imidazol-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-onu (1 : l)/tableta. Je třeba dodat, že 1 mg (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazol-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-on (Z)-2-butendioátové soli odpovídá asi 0,63 mg volné báze, (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazol-[4,5-ij]chinolin-2(lH)-onu. Celková hmotnost tablet je s výhodou asi 350 mg.

Pro použití je vhodné velké množství různých škrobů, které mohou být vzájemně zaměňovány nebo kombinovány do směsí. Zahrnují bramborový škrob, kukuřičný škrob, pšeničný škrob, předem želatino váný škrob, sodný škrobový glykolát a jejich ekvivalenty.

Škrob je s výhodou buď kukuřičný škrob nebo předem želatino váný škrob nebo jejich směs. Škrob by měl být obsažen v množství asi od 60 % do 69 %.

Hydroxypropylmetylcelulóza by měla být obsažena v množství asi od 30 % do 40 %. Hydroxypropylmetylcelulóza je s výhodou vybrána ze skupiny sestávající z hydroxypropyl metylcelulóza 2208 USP 100 mPa.s (100 cps), hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 4000 mPa.s (4000 cps), hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 15000 mPa.s (15 000 cps), hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 100 000 mPa.s (100 000 cps), hydroxypropyl metylcelulóza 2910 USP 4 000 mPa.s (4 000 cps), hydroxypropylmetylcelulóza 2910 USP 10 000 mPa.s (10 000 cps) nebo jejich směs. Hydroxypropylmetylcelulóza je s výhodou hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 4 000 mPa.s (4 000 cps) nebo hydroxypropylmetylcelulóza 2910 USP 4 000 mPa.s (4 000 cps). Hydroxypropylmetylcelulóza může být jakákoli z hydroxypropylmetylcelulóz jednotlivě nebo jejich směs.

Tablety s výhodou obsahují stearát hořečnatý, ale není to nezbytné. Pokud je stearát hořečnatý v tabletě obsažen, pak by měl být obsažen v množství asi od 0,2 % do 2,0 %.

Tablety s výhodou obsahují koloidní oxid křemičitý, ale není to nezbytné. Je-li koloidní oxid křemičitý v tabletě obsažen, pak by měl být obsažen v množství asi od 0,2 % do 1,0%.

Do tablety mohou být přidána další činidla, například sladidla, barvící činidla, činidla pro povrchovou úpravu a další, jak je známo odborníkům v dané oblasti.

Tableta je vyrobena buď přímou kompresí, nebo granulací za mokra, oba postupy jsou velmi dobře známé odborníkům v dané oblasti. Je-li použita metoda přímé komprese jsou účinná složka (Z)-2-butendioát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazol-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-onu (1 : 1), škrob a hydroxypropylmetylcelulóza (a koloidní oxid křemičitý, je-li použit) nejdříve zvlášť tříděny a pak smíchány v nádobě nebo mísiči o vhodné velikosti. Je-li použit stearát hořečnatý, je také tříděn a smíchán s částí materiálu z nádoby nebo mísiče a pak jsou všechny materiály důkladně promíchány.Tato mazlavá směs se pod tlakem upraví do tablet požadované hmotnosti a fyzikálních vlastností způsobem dobře známým odborníkům v dané oblasti.

Je-li použita metoda granulace za mokra, je připraven vazebný roztok s použitím hydroxypropylcelulózy nebo povidonu (PVP). Vazebný roztok se vstřikuje do směsi farmaceuticky účinné složky (Z)-2-butendioát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazol[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-onu (1 : 1) a části dalších složek kromě lubrikantu (stearát hořečnatý). Mokré granule musejí být vysušeny v sušiči, například ve vířivé sušárně. Suchá směs musí pak být smíchána s lubrikantem a zbývajícími složkami, čímž vzniká konečná směs, která se •» ···· ·» · · • · · · · · • · ··· · · · · • · · · · ····»· ·· ········ _ ···· · *· »· ·· ·· pod tlakem upravuje do tablet požadované hmotnosti a fyzikálních vlastností způsobem dobře známým odborníkům v dané oblasti.

(Z)-2-Butendioát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazol-[4,5-ij]-chinolin2(lH)-onu (1 : 1) se používá k léčbě Parkinsonovy nemoci. Je podáván dvakrát denně orálně ve formě tablety nebo kapsle, s výhodou ve formě tablety. Protože Parkinsonova nemoc postihuje starší pacienty a ne děti, množství léčiva se nevyjadřuje v mg/kg, ale spíše v množství na den. S výhodou je (Z)-2-butendioát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4Himidazol-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-onu (1:1) podáván v množství asi 2 mg/den až 112 mg/den, výhodněji asi od 3 mg/den do 70 mg/den. Denní dávka je s výhodou rozdělena na dvě stejné dávky, protože průběžně se uvolňující tabletová formulace udržuje hladinu léčiva v krevní plazmě na požadované úrovni v případě, že je podávána dvakrát denně.

Přesné dávkování a frekvence podávání závisí na závažnosti léčeného stavu, hmotnosti, celkové fyzické kondici konkrétního pacienta, na jiných současně podávaných léčivech, jak je dobře známo odborníkům v dané oblasti a může být přesněji určeno měřením hladiny nebo koncentrace volné báze (Z)-2-butendionát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4Himidazol-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-onu (1 : 1) v krevní plazmě pacienta a/nebo sledováním odpovědi organismu pacienta na léčení okamžitého stavu.

Níže uvedené definice a vysvětlení jsou termíny užívané v celém dokumentu včetně popisu a nároků.

Všechny teploty jsou ve stupních Celsia.

TLC znamená chromatografii na tenké vrstvě

HPLC znamená vysokotlaká kapalinová chromatografie

Solanka znamená nasycený vodný roztok chloridu sodného.

Chromatografie (chromatografie na sloupci a mžiková chromatografie) znamená přečištění/separaci sloučenin, které jsou přítomny jako nosiče a eluenty. Je samozřejmé, že jsou příslušné frakce sloučeny a zakoncentrovány, čímž vzniká požadovaná sloučenina (sloučeniny).

IR znamená infračervenou spektroskopii.

NMR znamená nukleární magnetickou resonanční spektroskopii, chemické posuny jsou udávány v ppm (δ) ve směru klesajícího pole od tetrametylsilanu.

[a]o²⁵ znamená úhel rotace lineárně polarizovaného světla (specifická optická otáčivost látky) vzhledem k D linii sodíku (589A) při 25 °C.

toto·· « · W · · « · 4 · „ ······««··· · · ········ ····· to * * to «to ··

MS znamená hmotnostní spektrometrii vyjádřenou v m/e, m/z nebo hmotnost/výměna jednotkách.

[M + H]⁺ znamená kladný iont výchozího atomu plus atom vodíku.

El znamená ionizace nárazem elektronů.

Cl znamená chemickou ionizaci

FAB znamená bombardování rychlými atomy.

Ether znamená dietylether.

Farmaceuticky přijatelné znamená takové vlastnosti a/nebo složky, které jsou přijatelné pro pacienta z farmakologicko-toxického hlediska, a které jsou přijatelné pro výrobu z pohledu farmaceutického pracovníka z fyzikálně-chemického hlediska s ohledem na kompozice, formulace, stabilitu, přijatelnost pacientem a biologickou dostupnost.

Jsou-li použity dvojice rozpouštědel, jsou použité poměry rozpouštědel objem/objem.

Je-li použita rozpustnost pevné látky v rozpouštědle, je poměr pevné látky vzhledem k rozpouštědlu hmotnost/objem.

Všechny reakce probíhají v dusíkové atmosféře.

Teploty tání jsou nekorigované.

GLC podmínky jsou následující: Hewlett-Packard model 5890A kapilárního plynového chromatografií, J & W Scientific Inc., DB-5,5% fenylmetylsilikon sloupec (15 m x 0,53 mm x 1,5 pm tloušťka filmu), nosný plyn helium (100ml/min.), vodíkový plamenový ionizační detektor. Naprogramováno: 100 °C, 1 minuta, vzrůst 20°C/min až do 250°C; 250°C, minut.

Podmínky HPLC jsou následující: Zorbax Rx-C8 sloupec (4,6 x 25 cm), rozpouštědlo A - 10 % acetonitrilu a 90 % vody (pH = 3 fosfátový pufr), rozpouštědlo B - 85 % acetonitrilu a 15 % vody (pH 3 = fosfátový pufr), programovaný gradient: 90 % A/10% B do 5 % A/95 %

B po dobu 12 minut, udržovat na 5% A/95%B po dobu 4 až 10 minut; λ = 215 nm, tok = 2 ml/min.

USP znamená Unit States Pharmacopeia. cps znamená centipoa

Příklady provedení vynálezu

Předpokládá se, že odborníci v dané oblasti mohou použitím předcházejícího popisu k provedení vynálezu v jeho plném rozsahu, aniž by bylo zapotřebí dalšího podrobného výkladu. Následující konkrétní příklady popisují přípravu různých sloučenin a/nebo provedení ♦ 4 4 · 44·· • 4 *·· ····

S 44·····«···

O 44 4 44 ····· ····« · * ♦ «to ·· různých postupů podle vynálezu a jsou míněny pouze jako ilustrace a nikoli jako jakékoli omezení výše uvedeného popisu. Odborníci vdané oblasti bez problémů využijí vhodné varianty postupů jak v případě reaktantů a reakčních podmínek tak v případě technik.

Příklad 1 (R)-2-(metoxykarbonylamino)-3-fenylpropanoová kyselina (II)

Směs D-fenylalaninu (I, 25,00 g, 0,151 mol) a hydroxidu sodného (6,05 g, 0,151 mol) ve vodě (170 ml) a tetrahydroíuran (225 ml) byla ochlazana na -15°C a po kapkách byla přidávána směs metylchlorformiátu (18,6 g, 0,197 mol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Jakmile byla přidána polovina metylchlorformiátu přidala se směs hydroxidu sodného (9,10 g, 0,227 mol) ve vodě (20 ml). Po přidání celé dávky byla směs míchána při 25 °C po dobu dalších dvou hodin a okyselena kyselinou chlorovodíkovou (10 %) na pH 2. Směs byla extrahována dvakrát etherem a extrakty byly promyty solankou a vysušeny síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno pod sníženým tlakem, čímž vznikla titulní sloučenina, NMR (CDC1₃) 3,09; 3,19; 3,65; 4,66; 5,25; 7,15- 7,31 a 8,22 δ; IR (tenký film) 1726, 1498, 1455,

1448 a 1377 cm'¹ ; MS vypočteno pro C11H13NO4 = 224,0923; nalezeno = 224,0921.

Příklad 2 (R)-N-metoxy-2-(metoxykarbonylamino)-3 -fenylpropanamid (III)

Směs uhličitanu sodného (10,20 g, 96,2 mmol) ve vodě (170 ml) byla přidána do směsi (R)-2-(metoxykarbonylamino)-3-fenylpropanové kyseliny (II, příklad 1; 0,148 mol surové) v dichlormethanu. Byl přidán metoxyamin-chlorovodík (14,2 g; 0,170 mol) a l-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-chlorovodík (EDC) (31,2 g, 0,163 mol) a směs byla míchána při teplotě 20- 25 °C po dobu 22 hodin. Směs byla zředěna tetrahydrofuranem (aby se rozpustila sraženina) a vrstvy byly odděleny. Vodná fáze byla extrahována ze směsi 1 : 1 tetrahydroíuran/ether a spojené organické extrakty byly promyty kyselinou chlorovodíovou (10 %) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla vysušena pomocí síranu hořečnatého, filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno pod sníženým tlakem. Krystalizací z etylacetátu vznikla titulní sloučenina, teplota tání. = 154-155 °C ; NMR (CDCb) 3,05; 3,58; 3,61; 4,34; 5,66; 7,15- 7,31 a 9,44 δ; IR (minerální olej) 1964 a 1668 cm¹ ; [a]_D ²⁵ = + 5,2⁰ (CH3OH, c = 1,045).

• ·· · • * · · · · • * · · · ··· • · · · · · · •«· · « ·· ··

Příklad 3

Metyl (R)-N-( 1,2,3,4-tetrahydro-1 -metoxy-2-oxo-3-chinolinyl)-karbamát (IV)

Suspenze (R)-N-metoxy-2-(metoxykarbonylamino)-3-fenylpropanamidu (III, příklad

2, 11,25 g, 44,6 mmol) v dichlormethanu (170 ml) byla ochlazena v ledové lázni a byla přidána trifluoroctová kyselina (9,25 ml; 13,7 g; 0,120 mol). Bis(trifluoracetoxy)jodbenzen (19,78 g, 0,046 mol) byl přidáván po Částech po dobu 10 minut při teplotě 0 °C a směs byla míchána při této teplotě po dobu jedné hodiny. Směs byla promyta směsí (10%) uhličitanu sodného a vysušena pomocí síranu hořečnatého. Rozpouštědlo bylo odstraněno pod sníženým tlakem, čímž vznikl koncentrát. Přečištěním mžikovou chromatografii (230 až 400 mash silikagel, 40- 50% etylacetát/hexan) vzniká požadovaný produkt. Analytický vzorek krystalizoval ze směsi etylacetát/hexan, čímž vznikla titulní sloučenina, teplota tání =117119°C; NMR (CDC1₃) 2,85; 3,44; 3,72; 3,93; 4,42; 5,82; 7,09; 7,33 a 7,22 δ; IR (minerální olej) 1722 a 1703 cm’¹; [a]D²⁵ = + 32,2° (CH3OH, c = 0,927).

Příklad 4 (R)-3-metylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-maleát (V)

Směs (R)-N-(l,2,3,4-tetrahydro-l-metoxy-2-oxo-3-chinolinyl)-karbamátu (IV, příklad

3, 29,1 g, 116,4 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (400 ml) byla ochlazena na 0 °C a boran metylsulfíd (10,0 M roztok, 70 ml, 6,0 ekvivaletů) byl pomalu přidáván. Směs se nechala ohřát na 25 °C a byla míchána po dobu 2,5 hodiny. Směs pak se refluxovala v parní lázni po dobu 30 hodin a pak ochlazena na 0 °C, reakce byla pomalu ukončena přidáváním kyseliny chlorovodíkové (opatrtně - vývoj vodíku) po kapkách (10 %, 160 ml). Směs se pak refluxovala v parní lázni po dobu 1,5 hodiny, byla ochlazena v ledu a upravena vodným hydroxidem sodným (12 M). Směs byla extrahována dvakrát etherem a vyloučené extrakty byly promyty solankou a vysušeny síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno pod sníženým tlakem, čímž vznikl koncentrát, který lze použít bez dalšího čištění. Testování surového diaminu (V) pomocí GLC ukázalo maximum při 5,15 min (2 %), 5,46 min (V, 85 %), 5,83 min (3 %) a 7,39 min (10 %). Pro získání analytického vzorku byl rekrystalizován všechen surový (V) jako jeho maleátová sůl ve směsi metáno 1/ether, teplota tání = 175 °C; NMR maleátové kyselé soli (CDC1₃) 2,64; 2,80; 3,11; 3,20 - 3,52; 3,55; 5,92; 6,03; 6,53 6,58; 6,53 - 6,58; 6,927 - 6,97 a 8,48 δ; [a]_D ²⁵ = +19° (CH₃OH, c = 1,01); IR (tenký film) 1638 a 1608 cm¹.

0 · · 0 0

0 0 0 0

0 0 *0 • · 0 0 0 0 • 0 0 0 0 »0 00 00

Příklad 5

Fenylmetylester (R)-metyl-(l,2,3,4-tetrahydro-3-chinolinyl)-karbamové kyseliny (VI)

Směs (R)-l,2,3,4-tetrahydro-N-metyl-3-chinolinaminu, surového materiálu připraveného dříve (V, příklad 4; 15,0 g, přibližně 84,4 mmol) v toluenu (50 ml) byla míchána při -40 °C, zatímco N-(benzyloxykarbonyloxy)-sukcinimid (24,2 g; 97,1 mmol) v toluenu (150 ml) byl přidáván v průběhu jedné hodiny. Po 30 minutách při -40 “C, GLC analýza ukázala, že byl spotřebován všechen (V). Reakce byla zastavena přidáním hydrogenuhličitanu sodného (10 % vodný roztok, 300ml) a zahřáta na 0 °C, pak následovalo přidání methanolu (lOOml). Tato směs byla míchána přes noc a pak extrahována etylacetátem. Vysušením pomocí síranu hořečnatého a odstraněním rozpouštědla vznikla tekutina, která byla přečištěna mžikovou chromatografii (230 - 400 mash silikagel, směs hexan/etylacetát, 4/1). Krystalizací ze směsi etylacetát/hexan vznikla titulní sloučenina, teplota tání. = 80 °C; NMR (CDCfi) 2,88; 2,80 - 3,04; 3,30; 3,83; 4,57; 5,16; 6,51; 6,64; 6,96 - 7,02 a 7,35 δ; [a]_D ²⁵ = -50,1° (CH₃OH, c = 0,816); IR (minerální olej) 1680 a 1606 cm'¹.

Příklad 6

Fenylmetylester (R)-metyl- [ 1,2,3,4-tetrahydro-1 - [(metoxyamino)-karbonyl] -3 -chinolinyl] karbamové kyseliny (VII)

Směs fenylmetylesteru (R)-metyl-(l ,2,3,4-tetrahydro-3-chinolinyl)-karbamové kyseliny (VI, příklad 5, 3,81 g, 12,86 mmol) a trietylaminu (3,9 g, 39 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50ml) byla za stálého míchání přidána ke směsi fosgenu (7,1 ml roztoku 1,39 M toluenu) v tetrahydrofuranu (100 ml) při teplotě 0 °C. Po jedné hodině byly přidány metoxylamin hydrochlorid (2,15 g, 25,7mmol) a trietylamin (3,9 g, 39 mmol) a směs byla míchána při teplotě 20 °C až 25 °C po dobu dvou dní. Směs byla zředěna etherem a promyta vodou a solankou. Zbytek byl dostatečně čistý pro použití v dalším kroku. Analytický vzorek byl čištěn pomocí mžikové chromatografie (230 - 400 mash silikagel, směs etylacetát/hexan, 50/50), čímž vznikla titulní sloučenina, NMR (CDCfi) 2,88; 2,77- 2,97; 3,75; 3,52 - 4,08; 4,54; 5,13; 7,10- 7,27; 7,35 a 7,76 δ; IR (tenký film) 1734, 1697 a 1605 cm¹; [cc]_D ²⁵ = +38° (CH3OH, c = 0,980); MS vypočteno pro C20H23N3O4 = 369,1688, nalezeno = 369,1682.

Příklad 7

Fenylmetylester (R)-metyl-(l,2,5,6-tetrahydro-l-metoxy-2-oxo-4H-imidazo[4,5,l-ij]-chinolinyl-5-yl) karbamové kyseliny (VIII)

9999 99 9999 99 99 ♦ · · ·· · toto·· _o ·*······· ·····♦·♦··· • · · · · · ···· • ·· · · ·· · · ·· ··

Směs fenylmetylesteru (R)-metyl-[l,2,3,4-tetrahydro-l-[(metoxyamino)-karbonyl]-3chinolinyl] karbamové kyseliny (VII, příklad 6, 7,26 g 19,7 mmol) v chloroformu (150 ml) byla ochlazena na -5 °C v ledové slané lázni. Bis-(trifluoracetoxy)-jodbenzen (10,14 g, 23,6 mmol) byl přidán a směs byla míchána při teplotě -5 °C až 0 °C po dobu 4 hodin a pak při teplotě 20 °C až 25 °C po dobu dvou nebo více hodin, během této doby je reakce dokončena pomocí TLC. Reakční směs byla promyta 10 % vodným uhličitanem sodným, zpět extrahována vodné fakce s etherem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny pomocí síranu horečnatého a rozpouštědlo bylo odstraněno pod sníženým tlakem, čímž vznikl koncentrát. Přečištěním koncentrátu mžikovou chromatografií (230 - 400 mash silikagel, směs etylacetát/hexan, 50/50) vzniká produkt. HPLC analýza indikovala dvě maxima, 10,79 min (97,4 %) a 11,95 min (2,6 %). Analytický vzorek (0,54 g) krystalizoval ze směsi etylacetát/hexan, čímž vznikla titulní sloučenina, teplota tání = 105 - 106,5 °C; NMR (CDC1₃)

2,93; 2,90 - 3,30; 3,14; 3,68; 4,07; 4,11; 4,65; 5,16; 6,88; 6,96; 7,04 a 7,36 δ; IR (minerální olej): 1725, 1717 a 1694 cm'¹; [cc]D²⁵ = +46,8° (CH3OH, c = 0,731).

Příklad 8

Maleát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazo[4,5,1 -ij]-chinolin-2(lH)-onu (IX)

Směs fenylmetylesteru (R)-metyl-( 1,2,5,6-tetrahydro-1 -metoxy-2-oxo-4Himidazo[4,5,l-ij]-chinolinyl-5-yl) karbamové kyseliny (VIII, příklad 7, 3,87 g, 10,5 mmol) a 20 % hydroxidu palladnatého na aktivním uhlí (1,0 g) v absolutním etanolu (100 ml) byla míchána v Parrově aparatuře s počátečním tlakem vodíku 345 kPa (50 psi) po dobu 19 hodin.

Směs byla filtrována přes křemelinu a katalyzátor byl vymyt etanolem a rozpouštědlo bylo odstraněno pod sníženým tlakem. Koncentrát byl rozpuštěn v metanolu (25ml) a přidán do směsi kyseliny maleové (1,20 g, 10,3 mmol) v metanolu (25 ml). Krystalizaci vznikl požadovaný produkt, teplota tání = 211 °C. Druhý výtěžek byl získán přidáním eteru (0,29 g).

HPLC analýza titulní sloučeniny indikovala jeho čistotu na více než 99%; NMR soli kyseliny maleové (DMSO) 2,68; 3,05; 3,22; 3,90- 4,06; 6,05; 6,85- 6,97; 8,74 a 10,83 δ; IR (minerální olej): 1696 a 1638 cm·’; [a]_D ²⁵ = -26,3° (H₂O, c = 0,836).

Příklad 9

Tableta - 35 % hydroxypropylmetylceluóza 2208 USP 4000 mPa.s (4 000 cps) - 350 mg tableta fe* fefefe fefe··· • fe fefefe fefefefe • · fefefe fefefe··· fe fe ···· fefefe· • fefe · · fefe fefe fefe fefe • · fefefe· • fe fe · · ·

Z-2-butendionát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazo-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-onu (1:1) předem želatino váný škrob koloidní oxid křemičitý hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 4000 mPa.s (4 000 cps) stearát hořečnatý celková hmotnost tablety

3,97 mg (1,1%) 220,38 mg (62,8 %) 1,40 mg (0,4%) 122,50 mg (35,0 %) 1,75 mg (0,5 %) 350,00 mg (100 %)

Tableta byla připravena suchou granulací podle následujícího popisu. Farmaceuticky účinná složka Z-2-butendionát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazo-[4,5-ij]-chinolin2(lH)-onu (1:1), škrob, hydroxypropylmetylcelulóza a koloidní oxid křemičitý byly jednotlivě filtrovány a pak smíchány v nádobě nebo míchacím zařízení vhodné velikosti. Stearát hořečnatý byl filtrován a smíchán s částí materiálu z nádoby nebo míchacího zařízení a pak byly všechny materiály důkladně promíchány. Tato mazlavá směs byla vtlačena do tablety 350 mg požadovaných fyzikálních vlastností.

Příklad 10

Tableta - 35 % hydroxypropylmetylceluóza 2910 USP 4000 mPa.s (4 000 cps) - 350 mg tableta

Z-2-butendionát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazo-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-onu
(1:1)	3,97 mg
předem želatinovaný škrob	220,38 mg
hydroxypropylmetylcelulóza 2910 4000 mPa.s (4 000 cps)	122,50 mg
koloidní oxid křemičitý	1,40 mg
stearát hořečnatý	1,75 mg
celková hmotnost tablety	350,00 mg

Dále se postupuje podle postupu uvedeného v příkladu 9 bez podstatných změn, čímž se připraví tabletová formulace příkladu 10.

Příklad 11

Tableta - 35 % hydroxypropylmetylceluóza 2910 USP 4000 mPa.s (4 000 cps) - 350 mg tableta; kukuřičný škrob ♦ · fcfcfcfc • fc fcfcfcfc • fc · fcfc · fcfcfcfc fcfc fcfcfc fcfcfcfc • fc fcfcfc fcfcfcfc·· • · fcfcfcfc fcfcfcfc • fcfcfc · ·· fcfc fcfc fcfc

Z-2-butendionát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazo-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-onu (T-l) 3,97 mg kukuřičný škrob 220,38 mg hydroxypropylmetylcelulóza 2910 USP 4000 mPa.s (4 000 cps) 122,50 mg koloidní oxid křemičitý 1,40 mg stearát hořečnatý 1,75 mg celková hmotnost tablety 350,00 mg

Dále se postupuje podle postupu uvedeného v příkladu 9 bez podstatných změn, čímž se připraví ;tabletová formulace příkladu 11.

Claims (17)

1. Farmaceutická kompozice ve formě tablety pro trvalé uvolňování látky pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje:

(a) Z-2-butendionát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazo-[4,5-ij]- -chinolin-2(ÍH)-onu (1:1) 0,3 % až 16 % (b) škrob 60 % až 69 % (c) hydroxypropylmetylcelulóza 30 % až 40 %

2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:

(a) Z-2-butendionát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazo-[4,5-ij]- -chinolin-2( 1 H)-onu (1:1) 0,44 % až 10 % (b) předem želatinovaný škrob nebo kukuřičný škrob 60 % až 67 % (c) hydroxypropylmetylcelulóza 30 % až 40 %

3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že Z-2-butendionát (R)5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazo-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-onu (1:1) je přítomen v množství asi od 0,3 % (1 mg) do 16 % (56 mg)/ tabletu.

4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že Z-2-butendionát (R)•5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazo-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-onu (1:1) je přítomen v množství asi 0,44 % (1,5 mg), 0,88 % (3,1 mg), 1,76 % (6,2 mg), 3,52 % (12,3 mg) a 5,33 % (19 mg)/ tabletu.

5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že škrob je předem želatinovaný nebo je to kukuřičný škrob.

6. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že škrob je směs předem želatinovaného a kukuřičného škrobu.

7. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydroxypropylmetylcelulóza je vybrána ze skupiny sestávající z:

hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 100 mPa.s (100 cps), hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 4 000 mPa.s (4 000 cps), íi *·

0« 99

9 9

9 999 9 9 « ► 9 9 «

99 99 ·· 00 • 0 0 0 • 0 0 0

0 0 0 0 • 0 · 0 • 0 00 hydroxypropylmetylcelulóza 2208 hydroxypropylmetylcelulóza 2208 hydroxypropylmetylcelulóza 2910 hydroxypropylmetylcelulóza 2910

USP 15 000 mPa.s (15 000 cps),

USP 100 000 mPa.s (100 000 cps), USP 4 000 mPa.s (4 000 cps),

USP 10 000 mPa.s (10 000 cps) nebo jejich směs.

8. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že hydroxypropylmetylcelulóza je hydroxypropylmetylcelulóza 2208 USP 4 000 mPa.s (4 000 cps) nebo hydroxypropylmetylcelulóza 2910 USP 4 000 mPa.s (4 000 cps).

9. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje stearát hořečnatý.

10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že stearát hořečnatý je přítomen v množství asi od 0,2 % do 2,0 %.

11. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje koloidní oxid křemičitý.

12. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že koloidní oxid křemičitý je přítomen v množství asi od 0,2 % do 1,0 %.

13. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že tableta má celkovou hmotnost asi 350 mg.

14. Použití Z-2-butendionát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazo-[4,5-ij] chino lin-2(lH)-onu (1:1) pro přípravu farmaceutické kompozice podle nároku 1 pro léčbu

Parkinsonovy nemoci.

15. Použití podle nároku 14, kde Z-2-butendionát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamíno)-4H-imidazo-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-onu (1:1) je podáván dvakrát denně.

16. Použití podle nároku 14, kde dávka Z-2-butendionát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazo-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-onu (1:1) je asi od 2 mg do 112 mg/den.

• « ·«·« • Φ ·« • » φ • » *♦» • · φ * φ « * φ > φ e φ ·* φφ φ φ « Φ • Φ Φ Φ * Φ « · • φ · φ ΦΦ ··

17. Použití podle nároku 16, kde dávka Z-2-butendionát (R)-5,6-dihydro-5-(metylamino)-4H-imidazo-[4,5-ij]-chinolin-2(lH)-onu (1:1) je asi od 3 mg do 70 mg/den.