JP3523254B2 - マイクロカプセルの製造方法 - Google Patents
マイクロカプセルの製造方法Info
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- B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
- B01J13/12—Making microcapsules or microballoons by phase separation removing solvent from the wall-forming material solution
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Description
【0001】
本発明は、生体内分解性かつ毒物学上危険のない溶剤
の使用下に、生体内分解性マイクロカプセルを製造する
方法に関する。ここで使用されるマイクロカプセルとい
う概念は、便宜上次の定義に従って本来のマイクロカプ
セル並びに微小球体及び微粒子を包含する。すなわち、
このマイクロカプセルという概念は、1〜1000μmの範
囲内の粒子寸法を有する球状粒子を示し、有効物質を液
体又は固体の形で含有する、内部の核と、ポリマーから
なるカプセル壁とで構成される。微小球体及び微粒子と
いう概念は、ポリマーマトリックスから構成される1〜
1000μmの範囲内の粒子寸法を有する球状又は非球状形
粒子を示し、この中には有効物質がいわゆる安定な溶液
又は懸濁液の形で内包されて存在する。
の使用下に、生体内分解性マイクロカプセルを製造する
方法に関する。ここで使用されるマイクロカプセルとい
う概念は、便宜上次の定義に従って本来のマイクロカプ
セル並びに微小球体及び微粒子を包含する。すなわち、
このマイクロカプセルという概念は、1〜1000μmの範
囲内の粒子寸法を有する球状粒子を示し、有効物質を液
体又は固体の形で含有する、内部の核と、ポリマーから
なるカプセル壁とで構成される。微小球体及び微粒子と
いう概念は、ポリマーマトリックスから構成される1〜
1000μmの範囲内の粒子寸法を有する球状又は非球状形
粒子を示し、この中には有効物質がいわゆる安定な溶液
又は懸濁液の形で内包されて存在する。
【0002】
生物学的に活性が高く、かつ敏感な有効物質、例えば
或る種の薬物、ペプチド、たん白質、酵素及びワクチン
を注射用溶液として腸管外に適用するのが好ましい。し
かし、これらの有効物質の多くは、短い生物学的半価時
間を有するか、又は溶液の形で投与すると大して活性で
はない(ワクチン)。これは、有効物質の連続的又は脈
動様の供給(長時間放出)が効果的な治療又は予防の処
置にとって極めて重要であることを意味する。この様な
比較的長い時間にわたって持続する有効物質の供給は、
有効物質を例えば生体内解性放出システム中に組み入れ
ることによって達成することができる。この様な放出シ
ステムはマイクロカプセル又は挿入錠の形で得られる。
生体内分解性マイクロカプセルがとりわけ優れているこ
とは従来実証されてきた。というのは、この粒子は通常
の注射針で容易に腸管外投与できるからである。公知の
生体内分解性薬物放出システムは乳酸及びグリコール酸
のポリエステルを基剤としている(D.H.ルイス(Lewi
s),ラクチド/グリコリドポリマーからの生物活性剤
の制御された放出;薬物供給システムとしての生体内分
解性ポリマー,M.チャシン(Chasin),及びR.ランガー
(Langer)(Eds.),M.デッカー(Dekker),ニューヨ
ーク,1990,第1頁〜第41頁)。
或る種の薬物、ペプチド、たん白質、酵素及びワクチン
を注射用溶液として腸管外に適用するのが好ましい。し
かし、これらの有効物質の多くは、短い生物学的半価時
間を有するか、又は溶液の形で投与すると大して活性で
はない(ワクチン)。これは、有効物質の連続的又は脈
動様の供給(長時間放出)が効果的な治療又は予防の処
置にとって極めて重要であることを意味する。この様な
比較的長い時間にわたって持続する有効物質の供給は、
有効物質を例えば生体内解性放出システム中に組み入れ
ることによって達成することができる。この様な放出シ
ステムはマイクロカプセル又は挿入錠の形で得られる。
生体内分解性マイクロカプセルがとりわけ優れているこ
とは従来実証されてきた。というのは、この粒子は通常
の注射針で容易に腸管外投与できるからである。公知の
生体内分解性薬物放出システムは乳酸及びグリコール酸
のポリエステルを基剤としている(D.H.ルイス(Lewi
s),ラクチド/グリコリドポリマーからの生物活性剤
の制御された放出;薬物供給システムとしての生体内分
解性ポリマー,M.チャシン(Chasin),及びR.ランガー
(Langer)(Eds.),M.デッカー(Dekker),ニューヨ
ーク,1990,第1頁〜第41頁)。
【0003】
ポリエステル、例えばポリ(ラクチド)及びポリ(ラ
クチド−コ−グリコリド)からなるマイクロカプセルを
製造するには、主として3つの方法、すなわちコアセル
ベーション(相分離)、例えば非溶剤の添加による、o/
w分散液からの溶剤−蒸発(溶剤蒸発)、又は溶剤−抽
出(溶剤抽出)、及び噴霧乾燥(R.ジャリル(Jalil)
等,J.of Microencapsulation 7,297〜325,(1990))
が知られている。これらの全ての方法に共通しているの
は、生体内分解性ポリマーを溶解させるのに有機溶剤を
使用しなければならないことである。この溶剤は所定の
処理によって大部分回収される。しかし、ポリマーから
溶剤を全部除くことはできないので、マイクロカプセル
中には常に溶剤の残留物が残存し、その量は0.01〜10%
の割合にある(G.スペンレハウエル(Spenlehauer)
等、Biomaterials 10,557〜563,(1989));D.H.等,PC
T WO 89/03678)。上記3つの方法について従来主と
して開示されている溶剤は生体内分解性でなく、一部は
非常に毒性が強いか又は環境汚染性の物質(メチレンク
ロリド、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、フルオルクロル炭化水素等々)で
あり、これらは生体内分解性放出システムの利点を危う
くする。
クチド−コ−グリコリド)からなるマイクロカプセルを
製造するには、主として3つの方法、すなわちコアセル
ベーション(相分離)、例えば非溶剤の添加による、o/
w分散液からの溶剤−蒸発(溶剤蒸発)、又は溶剤−抽
出(溶剤抽出)、及び噴霧乾燥(R.ジャリル(Jalil)
等,J.of Microencapsulation 7,297〜325,(1990))
が知られている。これらの全ての方法に共通しているの
は、生体内分解性ポリマーを溶解させるのに有機溶剤を
使用しなければならないことである。この溶剤は所定の
処理によって大部分回収される。しかし、ポリマーから
溶剤を全部除くことはできないので、マイクロカプセル
中には常に溶剤の残留物が残存し、その量は0.01〜10%
の割合にある(G.スペンレハウエル(Spenlehauer)
等、Biomaterials 10,557〜563,(1989));D.H.等,PC
T WO 89/03678)。上記3つの方法について従来主と
して開示されている溶剤は生体内分解性でなく、一部は
非常に毒性が強いか又は環境汚染性の物質(メチレンク
ロリド、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、フルオルクロル炭化水素等々)で
あり、これらは生体内分解性放出システムの利点を危う
くする。
【0004】
したがって、例えば米国特許第5066436号明細書に従
いコアセルベーションによってマイクロカプセルを製造
するが、その場合には特定の材料がこの様な有機溶剤で
汚染される。ポリマーに関する溶剤と共に、また別の有
機溶剤が本来の相分離のため、マイクロカプセルの硬化
及び洗滌のために使用される。それに加えて、このよう
に製造されたマイクロカプセルは比較的大きく、製造処
理の間に早くも容易に凝集し、それによって残りの溶剤
の除去は一層困難になる。
いコアセルベーションによってマイクロカプセルを製造
するが、その場合には特定の材料がこの様な有機溶剤で
汚染される。ポリマーに関する溶剤と共に、また別の有
機溶剤が本来の相分離のため、マイクロカプセルの硬化
及び洗滌のために使用される。それに加えて、このよう
に製造されたマイクロカプセルは比較的大きく、製造処
理の間に早くも容易に凝集し、それによって残りの溶剤
の除去は一層困難になる。
【0005】
溶剤−蒸発又は溶剤−抽出に付随する欠点は、一方で
は前述の毒物学上危険であるマイクロカプセルの溶剤残
留物にあり、他方では水溶性有効物質、例えば或る種の
薬物、ペプチド、たん白質、酵素及びワクチンが水性分
散相で溶解し、それによってカプセル化の一部又は全部
が失われるという難点にある。
は前述の毒物学上危険であるマイクロカプセルの溶剤残
留物にあり、他方では水溶性有効物質、例えば或る種の
薬物、ペプチド、たん白質、酵素及びワクチンが水性分
散相で溶解し、それによってカプセル化の一部又は全部
が失われるという難点にある。
【0006】
噴霧乾燥は、生体内分解性マイクロカプセルの単純か
つ急速な公知の製造方法である。しかし、これでもやは
り、乳酸及びグリコール酸の生物分解性ポリマーを用い
て、多孔性でない球状粒子を製造することは困難である
ことが指摘されている。メチレンクロライド中に溶解さ
れたポリ(d,l−乳酸)を用いて、不規則な表面及び高
割合の繊維様材料を有する極めて不揃いに生じたマイク
ロカプセルが得られる(R.ボドマイヤー(Bodmeier)
等,J.Pharm.Pharmacol.40,754〜757(1988))。ヨーロ
ッパ特許公開第3151875号公報によれば、乳酸及びグリ
コール酸(PLGA)のコポリマーは噴霧乾燥ではマイクロ
カプセルに加工処理できないことが知られている。しか
し、このコポリマーは周知のとおり、カプセル化材料と
して特に重要である。というのは、これが生体中で乳酸
又はグリコール酸の純粋なホモポリマーに比べて速やか
に分解するからである。そこには、PLGA−ポリマー、特
にそれぞれ50%の割合の乳酸及びグリコール酸を有する
PLGA〔PLGA 50:50〕は、3〜4週間にわたって有効物
質の遊離を可能とし、これは例えばホルモン治療及び酵
素治療に好ましい投薬量間隔であることが記載されてい
る。
つ急速な公知の製造方法である。しかし、これでもやは
り、乳酸及びグリコール酸の生物分解性ポリマーを用い
て、多孔性でない球状粒子を製造することは困難である
ことが指摘されている。メチレンクロライド中に溶解さ
れたポリ(d,l−乳酸)を用いて、不規則な表面及び高
割合の繊維様材料を有する極めて不揃いに生じたマイク
ロカプセルが得られる(R.ボドマイヤー(Bodmeier)
等,J.Pharm.Pharmacol.40,754〜757(1988))。ヨーロ
ッパ特許公開第3151875号公報によれば、乳酸及びグリ
コール酸(PLGA)のコポリマーは噴霧乾燥ではマイクロ
カプセルに加工処理できないことが知られている。しか
し、このコポリマーは周知のとおり、カプセル化材料と
して特に重要である。というのは、これが生体中で乳酸
又はグリコール酸の純粋なホモポリマーに比べて速やか
に分解するからである。そこには、PLGA−ポリマー、特
にそれぞれ50%の割合の乳酸及びグリコール酸を有する
PLGA〔PLGA 50:50〕は、3〜4週間にわたって有効物
質の遊離を可能とし、これは例えばホルモン治療及び酵
素治療に好ましい投薬量間隔であることが記載されてい
る。
【0007】
ヨーロッパ特許公開第0505966号公報に、有効物質と
して長く作用する生体内分解性微粒子を含有する、治療
上有効なペプチド及び賦形剤としてポリ(ラクチド−コ
−グリセリド)が記載され、これらは500NL/h以上の噴
霧流で60℃以上の温度で噴霧乾燥して得られる。この場
合溶剤としてクロロホルム、メチレンクロライド、氷酢
酸、メタノール、ジメチルホルムアミドま水が使用され
ている。
して長く作用する生体内分解性微粒子を含有する、治療
上有効なペプチド及び賦形剤としてポリ(ラクチド−コ
−グリセリド)が記載され、これらは500NL/h以上の噴
霧流で60℃以上の温度で噴霧乾燥して得られる。この場
合溶剤としてクロロホルム、メチレンクロライド、氷酢
酸、メタノール、ジメチルホルムアミドま水が使用され
ている。
【0008】
噴霧乾燥によるマイクロカプセル化に於ける他の難点
は、カプセル化すべき物質の性質から明らかである。ポ
リマー溶液中に(ほとんどメチレンクロリド中に)溶解
する物質は、通常比較的高い効率で及び均一な有効物質
分布でマイクロカプセル中に入れられる(高い含有物均
一性)。これに対して、ポリマー溶液中で溶解しない物
質、たとえば特定の薬物、ペプチド、たん白質、酵素及
びワクチンのマイクロカプセル化に問題が生じる。この
有効物質を微小形で有機ポリマー溶液中に懸濁した場
合、有効物質の微細性に著しく依存する、不満足な混入
効率しかしばしば得られない。したがって水溶性有効物
質を先ず水中に溶解し、次いで水性有効物質溶液をポリ
マー溶液中に分散する(W/O−分散液)。しかし、公知
の溶剤を用いると、通常不満足なW/O−分散液しか製造
できない。この液は十分な微細性及び物理安定性を持た
ない。その結果は、分散された水性相の急速な合流(コ
アレッセンス)及びこれに結びつく悪いカプセル化効率
である。したがってマイクロカプセル化されたたん白質
を1−3日以内に放出することが何度も観察される。こ
れは一般に不十分にカプセル化された有効物質の高い割
合及び高いマイクロカプセル多孔性に基づく(H.T.ワン
グ(Wang)等、Biomaterials,11.678−685(1990)。更
に、水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等々を使用す
ることができない。というのはこの混和性のゆえに有効
物質及び(又は)ポリマーの沈殿又は凝集が生じるから
である。
は、カプセル化すべき物質の性質から明らかである。ポ
リマー溶液中に(ほとんどメチレンクロリド中に)溶解
する物質は、通常比較的高い効率で及び均一な有効物質
分布でマイクロカプセル中に入れられる(高い含有物均
一性)。これに対して、ポリマー溶液中で溶解しない物
質、たとえば特定の薬物、ペプチド、たん白質、酵素及
びワクチンのマイクロカプセル化に問題が生じる。この
有効物質を微小形で有機ポリマー溶液中に懸濁した場
合、有効物質の微細性に著しく依存する、不満足な混入
効率しかしばしば得られない。したがって水溶性有効物
質を先ず水中に溶解し、次いで水性有効物質溶液をポリ
マー溶液中に分散する(W/O−分散液)。しかし、公知
の溶剤を用いると、通常不満足なW/O−分散液しか製造
できない。この液は十分な微細性及び物理安定性を持た
ない。その結果は、分散された水性相の急速な合流(コ
アレッセンス)及びこれに結びつく悪いカプセル化効率
である。したがってマイクロカプセル化されたたん白質
を1−3日以内に放出することが何度も観察される。こ
れは一般に不十分にカプセル化された有効物質の高い割
合及び高いマイクロカプセル多孔性に基づく(H.T.ワン
グ(Wang)等、Biomaterials,11.678−685(1990)。更
に、水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等々を使用す
ることができない。というのはこの混和性のゆえに有効
物質及び(又は)ポリマーの沈殿又は凝集が生じるから
である。
【0009】
本発明の課題は、生体内分解性ポリマーを、生体内分
解性及び毒物学上危険のない溶剤中に溶解し、有効物
質、すなわち生物学的に有効な物質、たとえば薬物、ペ
プチド、たん白質、酵素及びワクチンを上記液中に入
れ、噴霧乾燥してマイクロカプセルを製造することによ
って解決される。
解性及び毒物学上危険のない溶剤中に溶解し、有効物
質、すなわち生物学的に有効な物質、たとえば薬物、ペ
プチド、たん白質、酵素及びワクチンを上記液中に入
れ、噴霧乾燥してマイクロカプセルを製造することによ
って解決される。
【0010】
本発明によれば、この課題は、請求の範囲1−6に記
載された方法によって解決される。本発明による方法を
フローシート(図1)に従って詳述する。その際種々の
工程の記述に関してフローシートに対応する番号を使用
し、その番号は個々の工程の構成を示す。例1−5にこ
れに関する実施態様に示す。
載された方法によって解決される。本発明による方法を
フローシート(図1)に従って詳述する。その際種々の
工程の記述に関してフローシートに対応する番号を使用
し、その番号は個々の工程の構成を示す。例1−5にこ
れに関する実施態様に示す。
【0011】
図1は、工程1−8によって下記に示されるマイクロ
カプセルの製造方法に関するフローシートを示す。
カプセルの製造方法に関するフローシートを示す。
【0012】
1.溶解(I)
処理の開始ポイントは、本発明による溶剤中に可溶性
である、すべての生体内分解性ポリマーである。たとえ
ば乳酸の、グリコール酸の及びβ−ヒドロキシ酪酸の、
並びにδ−バレロラクトンの及びε−カプロラクトンの
モノ−及びコポリエステルである。ポリ乳酸及びポリグ
リコール酸はポリ(ラクチド)及びポリ(グリコリド)
としても表わされる。生体内分解性ポリマー又は生体内
分解性ポリマーの混合物の溶解は、本発明による溶剤中
で行われ、この場合ポリマー溶液(第一溶液)を生じ
る。この溶剤としてC1−C5−アルコール及びC1−C5−モ
ノカルボン酸から成る簡単なエステルのグループ並びに
この簡単なエステルとC1−C5−アルコールとの混合物が
挙げられる。この生体内分解性溶剤として例えばギ酸エ
チルエステル、ギ酸プロピルエステル、ギ酸ブチルエス
テル、酢酸エチルエステル、酢酸プロピルエステル、酢
酸イソプロピルエステル、プロピオン酸エチルエステ
ル、酪酸エチルエステル及び吉草酸エチルエステル、並
びにこのエステルとエタノール、プロパノール、イソプ
ロパノール等との混合物が挙げられる。この溶剤又は溶
剤混合物は、例えばグリコール酸、乳酸、β−ヒドロキ
シ酪酸、δ−バレロラクトンから成る及びε−カプロラ
クタムから成る生体内分解性ポリエステル化合物に関し
て驚くべき高い溶解能を有する。これらは、これらのヒ
ドロキシカルボン酸のホモ−及びコポリマーを種々のモ
ル割合、例えば約50:50、65:35、75:25又は85:15の割合
で、かつ広い分子量範囲(2000−15000)で溶解するこ
とができる。その際ポリマーを単独で又は混合物として
溶解することができ、そして本発明による溶剤を単独で
又は種々のエステルから成る溶剤混合物又はエステルと
アルコールから成る溶剤混合物として使用することがで
きる。
である、すべての生体内分解性ポリマーである。たとえ
ば乳酸の、グリコール酸の及びβ−ヒドロキシ酪酸の、
並びにδ−バレロラクトンの及びε−カプロラクトンの
モノ−及びコポリエステルである。ポリ乳酸及びポリグ
リコール酸はポリ(ラクチド)及びポリ(グリコリド)
としても表わされる。生体内分解性ポリマー又は生体内
分解性ポリマーの混合物の溶解は、本発明による溶剤中
で行われ、この場合ポリマー溶液(第一溶液)を生じ
る。この溶剤としてC1−C5−アルコール及びC1−C5−モ
ノカルボン酸から成る簡単なエステルのグループ並びに
この簡単なエステルとC1−C5−アルコールとの混合物が
挙げられる。この生体内分解性溶剤として例えばギ酸エ
チルエステル、ギ酸プロピルエステル、ギ酸ブチルエス
テル、酢酸エチルエステル、酢酸プロピルエステル、酢
酸イソプロピルエステル、プロピオン酸エチルエステ
ル、酪酸エチルエステル及び吉草酸エチルエステル、並
びにこのエステルとエタノール、プロパノール、イソプ
ロパノール等との混合物が挙げられる。この溶剤又は溶
剤混合物は、例えばグリコール酸、乳酸、β−ヒドロキ
シ酪酸、δ−バレロラクトンから成る及びε−カプロラ
クタムから成る生体内分解性ポリエステル化合物に関し
て驚くべき高い溶解能を有する。これらは、これらのヒ
ドロキシカルボン酸のホモ−及びコポリマーを種々のモ
ル割合、例えば約50:50、65:35、75:25又は85:15の割合
で、かつ広い分子量範囲(2000−15000)で溶解するこ
とができる。その際ポリマーを単独で又は混合物として
溶解することができ、そして本発明による溶剤を単独で
又は種々のエステルから成る溶剤混合物又はエステルと
アルコールから成る溶剤混合物として使用することがで
きる。
【0013】
2.有効物質の導入
カプセル化すべき有効物質を生体内分解性ポリマーへ
導入するには、その溶解度により工程3、5及び6に相
当する3つの方法に従って行われる。有効物質として、
生体中で生物学的作用を発揮する次の物質が定義づけら
れる。この際これらはたとえば薬理学的、免疫学的又は
酵素性作用であってよい。カプセル化すべき有効物質は
一般に固形(粉末)で存在するが、液状形でも存在する
こともでき、液体として加工処理することもできる。
導入するには、その溶解度により工程3、5及び6に相
当する3つの方法に従って行われる。有効物質として、
生体中で生物学的作用を発揮する次の物質が定義づけら
れる。この際これらはたとえば薬理学的、免疫学的又は
酵素性作用であってよい。カプセル化すべき有効物質は
一般に固形(粉末)で存在するが、液状形でも存在する
こともでき、液体として加工処理することもできる。
【0014】
3.溶解(II)
エステルから成るか、又はC1−C5−アルコールとその
任意のエステル−アルコール混合物から成る、本発明に
よる生物分解性溶剤中に溶解する有効物質を、上記溶剤
中に直接溶解する。この際有機有効物質溶液(第二溶
液)が生じる。この有効物質溶解は、好ましい処理工程
である。というのは上記溶液を最小の費用で製造するこ
とができ、熱力学的に安定である。
任意のエステル−アルコール混合物から成る、本発明に
よる生物分解性溶剤中に溶解する有効物質を、上記溶剤
中に直接溶解する。この際有機有効物質溶液(第二溶
液)が生じる。この有効物質溶解は、好ましい処理工程
である。というのは上記溶液を最小の費用で製造するこ
とができ、熱力学的に安定である。
【0015】
4.混合
次いでポリマー溶液(第一溶液)と有機有効物質溶液
(第二溶液)を一緒に加え、混合する。それによって基
体″溶液″が得られる。ここで記載される溶剤は、多数
の低分子有効物質、たとえばある種の薬物及びペプチド
に対する高い溶解能の点で優れている。この溶剤のこの
有利な性質は、有効物質及び生体内分解性ポリマーを同
時に溶解することも可能にし、その際同一溶剤又は生体
内分解性溶剤の混合物を使用する。この処理は工程8に
続く。
(第二溶液)を一緒に加え、混合する。それによって基
体″溶液″が得られる。ここで記載される溶剤は、多数
の低分子有効物質、たとえばある種の薬物及びペプチド
に対する高い溶解能の点で優れている。この溶剤のこの
有利な性質は、有効物質及び生体内分解性ポリマーを同
時に溶解することも可能にし、その際同一溶剤又は生体
内分解性溶剤の混合物を使用する。この処理は工程8に
続く。
【0016】
5.懸濁化
水中でも、本発明による溶剤中でも十分に溶解しない
有効物質を、生体内分解性ポリマーを生体内分解性溶剤
中に含有するポリマー溶液中に、機械的に又は超音波に
よって懸濁し、それによって基体″懸濁液″が得られ
る。高い混入効率を達成するために有効物質を微小形で
予め存在させるのが好ましい。その場合有効物質にとっ
て一般にわずか10μmの粒子が求められる。処理は工程
8に続く。
有効物質を、生体内分解性ポリマーを生体内分解性溶剤
中に含有するポリマー溶液中に、機械的に又は超音波に
よって懸濁し、それによって基体″懸濁液″が得られ
る。高い混入効率を達成するために有効物質を微小形で
予め存在させるのが好ましい。その場合有効物質にとっ
て一般にわずか10μmの粒子が求められる。処理は工程
8に続く。
【0017】
6.溶解(III)
本発明による溶剤中に溶解することができない、良好
に水に溶解する有効物質、たとえば特定の薬物、ペプチ
ド、プロテイン、酵素又はワクチンを水性媒体の可能な
限り少量中で溶解するのが有利である。この際水性有効
物質溶液が生じる。水性媒体は水と共に添加物、たとえ
ば緩衝塩、界面活性剤、安定剤及び保存剤を含有するこ
とができる。
に水に溶解する有効物質、たとえば特定の薬物、ペプチ
ド、プロテイン、酵素又はワクチンを水性媒体の可能な
限り少量中で溶解するのが有利である。この際水性有効
物質溶液が生じる。水性媒体は水と共に添加物、たとえ
ば緩衝塩、界面活性剤、安定剤及び保存剤を含有するこ
とができる。
【0018】
7.分散化
次いで工程6の後に得られる水性有効物質溶液を、生
体内分解性ポリマーを本発明による溶剤中に含有するポ
リマー溶液中に微分散し、それによって基体″W/O−分
散液″が得られる。その場合水性有効物質溶液を50容量
%割合まで、かつ僅かなエネルギー消費下でポリマー溶
液中に弱い分散で混入させることができる。分散化は簡
単な振とうによって、より良くは機械的な分散装置又は
超音波によって行うことができる。好ましい分散法は10
−300秒又は必要な場合は、より長い間、50−400Wの超
音波処理する方法である。ポリマー溶液中に水性有効物
質溶液を有するこの分散液は、驚くべきことに界面活性
剤又は擬乳化剤を添加することなく数時間にわたって安
定を保ち(コアレッセンスがない)、そして噴霧乾燥の
間連続的に分散しない。このことが特に有利である。本
発明による溶剤は、水性有効物質溶液を用いてW/O−分
散液を生じ、この液を微細性及び安定性の点で常法で使
用される溶剤、例えばメチレンクロライドを用いて得る
ことができない。処理は工程8に続く。
体内分解性ポリマーを本発明による溶剤中に含有するポ
リマー溶液中に微分散し、それによって基体″W/O−分
散液″が得られる。その場合水性有効物質溶液を50容量
%割合まで、かつ僅かなエネルギー消費下でポリマー溶
液中に弱い分散で混入させることができる。分散化は簡
単な振とうによって、より良くは機械的な分散装置又は
超音波によって行うことができる。好ましい分散法は10
−300秒又は必要な場合は、より長い間、50−400Wの超
音波処理する方法である。ポリマー溶液中に水性有効物
質溶液を有するこの分散液は、驚くべきことに界面活性
剤又は擬乳化剤を添加することなく数時間にわたって安
定を保ち(コアレッセンスがない)、そして噴霧乾燥の
間連続的に分散しない。このことが特に有利である。本
発明による溶剤は、水性有効物質溶液を用いてW/O−分
散液を生じ、この液を微細性及び安定性の点で常法で使
用される溶剤、例えばメチレンクロライドを用いて得る
ことができない。処理は工程8に続く。
【0019】
8.噴霧乾燥
工程4,5及び6の後に得られる基体″溶液″、″懸濁
液″及び″W/O−分散液″を噴霧乾燥し、加工処理し
て、マイクロカプセルとする。これは例えばミニスプレ
ードライヤー 190(ブューチ(Buechi))によって行
われる。噴霧乾燥によって製造されたマイクロカプセル
は、一般に1−50μm、しかも最大100μmの直径を有
し、注射針を容易に通ることができる。
液″及び″W/O−分散液″を噴霧乾燥し、加工処理し
て、マイクロカプセルとする。これは例えばミニスプレ
ードライヤー 190(ブューチ(Buechi))によって行
われる。噴霧乾燥によって製造されたマイクロカプセル
は、一般に1−50μm、しかも最大100μmの直径を有
し、注射針を容易に通ることができる。
【0020】
マイクロカプセルの装填量(有効物質含有量)は、0−
50%、好ましくは0−20%である。
50%、好ましくは0−20%である。
【0021】
この方法で製造されたマイクロカプセルを、−−最終
使用に合せて−−更に加工処理するのが好ましい。この
際たとえば洗滌工程、種々の粒子の大きさに分画、高減
圧下に最終乾燥、γ−光線による滅菌又は任意の他の処
理を行うことができる。
使用に合せて−−更に加工処理するのが好ましい。この
際たとえば洗滌工程、種々の粒子の大きさに分画、高減
圧下に最終乾燥、γ−光線による滅菌又は任意の他の処
理を行うことができる。
【0022】
工程1−8に記載された方法は、多くの有効物質に対
する本発明による溶剤の高い溶解能によって及び水性有
効物質溶液の容易な分散性によって高い混入効率及びポ
リマー中への有効物質の均一な分布を、種々の溶解性を
有する有効物質に対して可能にする。マイクロカプセル
から、有効物質が使用されるポリマー、装填度及び場合
により添加物(遊離調節剤)に関係なく1日ないし1年
間にわたって遊離される。
する本発明による溶剤の高い溶解能によって及び水性有
効物質溶液の容易な分散性によって高い混入効率及びポ
リマー中への有効物質の均一な分布を、種々の溶解性を
有する有効物質に対して可能にする。マイクロカプセル
から、有効物質が使用されるポリマー、装填度及び場合
により添加物(遊離調節剤)に関係なく1日ないし1年
間にわたって遊離される。
【0023】
常法で使用されるハロゲン化有機溶剤及び非ハロゲン
化有機溶剤とは対照的に、本発明による生体内分解性溶
剤はポリ(d,l−乳酸)又はポリ(乳酸−コ−グリコー
ル酸)を用いてマイクロカプセルを噴霧乾燥によって製
造することができる。得られた生成物は、規則正しい球
状の粒子形態及び平滑で孔のない表面を示す。粒子付
着、−アグロメーション又は−変形はほとんど観察され
ない。
化有機溶剤とは対照的に、本発明による生体内分解性溶
剤はポリ(d,l−乳酸)又はポリ(乳酸−コ−グリコー
ル酸)を用いてマイクロカプセルを噴霧乾燥によって製
造することができる。得られた生成物は、規則正しい球
状の粒子形態及び平滑で孔のない表面を示す。粒子付
着、−アグロメーション又は−変形はほとんど観察され
ない。
【0024】
本発明による溶剤は、更にこれが毒物学上危険がない
という優れた利点を有する。マイクロカプセルの基体と
なるポリマーと同様に、本発明による溶剤は生体中で分
解してより小さい、毒性のない、かつ部分的に生理学的
成分となる。しかしながら、実質上加水分解によって生
じるこの分解は酵素によって、例えばエステラーゼ又は
デヒドロゲナーゼによっても行うことができる。本発明
による溶剤とは対照的に、常法で使用される他の溶剤
は、生体中で毒性代謝物に変わる。癌発生の可能性に起
因する疑い及び種々の毒性作用の他にメチレンクロライ
ドからは生体中にたとえば呼吸毒;一酸化炭素を生じ
る。
という優れた利点を有する。マイクロカプセルの基体と
なるポリマーと同様に、本発明による溶剤は生体中で分
解してより小さい、毒性のない、かつ部分的に生理学的
成分となる。しかしながら、実質上加水分解によって生
じるこの分解は酵素によって、例えばエステラーゼ又は
デヒドロゲナーゼによっても行うことができる。本発明
による溶剤とは対照的に、常法で使用される他の溶剤
は、生体中で毒性代謝物に変わる。癌発生の可能性に起
因する疑い及び種々の毒性作用の他にメチレンクロライ
ドからは生体中にたとえば呼吸毒;一酸化炭素を生じ
る。
【0025】
例1
ここにマイクロカプセルの製造方法を記載する。これ
はたん白質を含有する、牛血清アルブミン0.09g(フル
カ(Fluka),CH−Buchs)を水2.16g中に溶解する。水性
溶液を酢酸イソプロピルエステル57.0g中にポリ(d,l−
乳酸)3.0g(レソマー R202,ベーリンガーインゲルハ
イム)を含有する溶液中に、超音波ジェネレーターによ
って分散する。分散化は、氷冷却下に超音波プロセッサ
ー(Vibra−cell,VC3 75,Sonics and Materials.ダ
ンバリー,CT)中で260Wのエネルギーによって2×30秒
間行われる。分散液をレバー(Labor)−噴霧乾燥器
(2流体ノズル型ミニスプレードライヤー,Buechi 19
0,ブューチ(Buechi)研究所、CH−Flawil)中で、次の
条件下に噴霧する:開始温度:55℃、噴霧流:400目盛
(=400NL/h(mormal liter per hour))、アスピレー
ター:15目盛、噴霧速度:2.4ml/分。
はたん白質を含有する、牛血清アルブミン0.09g(フル
カ(Fluka),CH−Buchs)を水2.16g中に溶解する。水性
溶液を酢酸イソプロピルエステル57.0g中にポリ(d,l−
乳酸)3.0g(レソマー R202,ベーリンガーインゲルハ
イム)を含有する溶液中に、超音波ジェネレーターによ
って分散する。分散化は、氷冷却下に超音波プロセッサ
ー(Vibra−cell,VC3 75,Sonics and Materials.ダ
ンバリー,CT)中で260Wのエネルギーによって2×30秒
間行われる。分散液をレバー(Labor)−噴霧乾燥器
(2流体ノズル型ミニスプレードライヤー,Buechi 19
0,ブューチ(Buechi)研究所、CH−Flawil)中で、次の
条件下に噴霧する:開始温度:55℃、噴霧流:400目盛
(=400NL/h(mormal liter per hour))、アスピレー
ター:15目盛、噴霧速度:2.4ml/分。
【0026】
マイクロカプセルが白色の流動自由な粉末として生じ
る。収量:1.8g(理論値の58%)、有効物質含有率:2.9
%(理論値の100%)。
る。収量:1.8g(理論値の58%)、有効物質含有率:2.9
%(理論値の100%)。
【0027】
例2
ここにマイクロカプセルの製造方法を記載する。これ
はたん白質を含有する;牛血清アルブミン0.09gを水2.1
6g中に溶解する。水性溶液を酢酸エチルエステル57.0g
中にポリ(d.l−乳酸)3.0g(レソマー R202,ベーリン
ガーインゲルハイム)を含有する溶液中に、超音波ジェ
ネレーター(260W.30秒間)によって分散する。分散化
及び噴霧乾燥を例1に於けると同一条件下に行う:収
量:1.6g(理論値の52%)、有効物質含有率:2.9%(理
論値の100%)。
はたん白質を含有する;牛血清アルブミン0.09gを水2.1
6g中に溶解する。水性溶液を酢酸エチルエステル57.0g
中にポリ(d.l−乳酸)3.0g(レソマー R202,ベーリン
ガーインゲルハイム)を含有する溶液中に、超音波ジェ
ネレーター(260W.30秒間)によって分散する。分散化
及び噴霧乾燥を例1に於けると同一条件下に行う:収
量:1.6g(理論値の52%)、有効物質含有率:2.9%(理
論値の100%)。
【0028】
例3
ここにマイクロカプセルの製造方法を記載する。これ
はワクチンを含有する。凍結乾燥された破傷風トキソイ
ド0.100gを水2.0ml中に溶解する。水性溶液をギ酸エチ
ルエステル100.0g中にポリ(d,1−乳酸−コ−グリコー
ル酸)5.0g(レソマー RG502,ベーリンガーインゲルハ
イム)を含有する溶液中に、超音波ジェネレーターによ
って分散する。分散化は氷冷却下に210Wの超音波エネル
ギーによって2×30秒間行われる。分散液をレバー(La
bor)−噴霧乾燥器中で、次の条件下に噴霧する:開始
温度:55℃、噴霧流:500目盛、アスピレーター:17.5目
盛、噴霧速度:2.4ml/分。
はワクチンを含有する。凍結乾燥された破傷風トキソイ
ド0.100gを水2.0ml中に溶解する。水性溶液をギ酸エチ
ルエステル100.0g中にポリ(d,1−乳酸−コ−グリコー
ル酸)5.0g(レソマー RG502,ベーリンガーインゲルハ
イム)を含有する溶液中に、超音波ジェネレーターによ
って分散する。分散化は氷冷却下に210Wの超音波エネル
ギーによって2×30秒間行われる。分散液をレバー(La
bor)−噴霧乾燥器中で、次の条件下に噴霧する:開始
温度:55℃、噴霧流:500目盛、アスピレーター:17.5目
盛、噴霧速度:2.4ml/分。
【0029】
マイクロカプセルが白色の流動自由な粉末として生じ
る。収量:0.7g(理論値の40%)、たん白質含有率:1.82
%、これは理論的に平均化された有効物質含有率の93%
に相当する。
る。収量:0.7g(理論値の40%)、たん白質含有率:1.82
%、これは理論的に平均化された有効物質含有率の93%
に相当する。
【0030】
例4
ここにマイクロカプセルの製造方法を記載する。これ
は酵素を含有する。セイヨウワサビから、75.8μ/mgの
活性度(フルカ(Fluka),CH−Buchs)を有するパーオ
キシターゼ15mgを水0.6ml中に溶解する。水性溶液をギ
酸エチルエステル30.0g中にポリ(d,l−乳酸)1.5g(レ
ソマー R202,ベーリンガーインゲルハイム)を含有す
る溶液中に375Wの超音波エネルギーによって30秒間分散
する。分散液をレバー(Labor)−噴霧乾燥器で次の条
件下に噴霧する:開始温度:47℃、噴霧流:450目盛、ア
スピレーター:17目盛、噴霧速度:1.6ml分。
は酵素を含有する。セイヨウワサビから、75.8μ/mgの
活性度(フルカ(Fluka),CH−Buchs)を有するパーオ
キシターゼ15mgを水0.6ml中に溶解する。水性溶液をギ
酸エチルエステル30.0g中にポリ(d,l−乳酸)1.5g(レ
ソマー R202,ベーリンガーインゲルハイム)を含有す
る溶液中に375Wの超音波エネルギーによって30秒間分散
する。分散液をレバー(Labor)−噴霧乾燥器で次の条
件下に噴霧する:開始温度:47℃、噴霧流:450目盛、ア
スピレーター:17目盛、噴霧速度:1.6ml分。
【0031】
マイクロカプセルが白色の流動自由な粉末として生じ
る。収量:0.92g(理論値の61%)、酵素活性度0.177/mg
マイクロカプセル、これは理論的に平均化された活性度
23.4%に相当する。
る。収量:0.92g(理論値の61%)、酵素活性度0.177/mg
マイクロカプセル、これは理論的に平均化された活性度
23.4%に相当する。
【0032】
例5
ここにマイクロカプセルの製造方法を記載する。これ
は薬物を含有する。プロスタグランジンE2 30mg(フル
カ(Fluka),CH−Buchs)及びポリ(d,l−乳酸−コ−グ
リコール酸)6.0g(レソマー RG502,ベーリンガーイン
ゲルハイム)をそれぞれ60gのギ酸エチルエステル中に
溶解する。一緒にされた溶液を、次の条件下に噴霧す
る:開始温度:45℃、噴霧流:420目盛、アスピレーター:
15目盛、噴霧速度:2.4ml/分。
は薬物を含有する。プロスタグランジンE2 30mg(フル
カ(Fluka),CH−Buchs)及びポリ(d,l−乳酸−コ−グ
リコール酸)6.0g(レソマー RG502,ベーリンガーイン
ゲルハイム)をそれぞれ60gのギ酸エチルエステル中に
溶解する。一緒にされた溶液を、次の条件下に噴霧す
る:開始温度:45℃、噴霧流:420目盛、アスピレーター:
15目盛、噴霧速度:2.4ml/分。
【0033】
マイクロカプセルが白色の流動自由な粉末として生じ
る。収量:4.2g(理論値の70%)、装填度:4.99μm/mgマ
イクロカプセル(理論値の100%)。
る。収量:4.2g(理論値の70%)、装填度:4.99μm/mgマ
イクロカプセル(理論値の100%)。
【0034】
例6
ここにマイクロカプセルの製造方法を記載する。これ
はホルモンを含有する。17−β−エストラジオール25g
を無水エタノール125ml及び酢酸エチルエステル312.5ml
から成る混合物中に溶解する。レソマーRG503(ベーリ
ンガーインゲルハイム)100gをギ酸エチルエステル812.
5ml中に溶解する。2つの溶液を噴霧前に撹拌し、安定
な懸濁液の生成下に一緒にする。
はホルモンを含有する。17−β−エストラジオール25g
を無水エタノール125ml及び酢酸エチルエステル312.5ml
から成る混合物中に溶解する。レソマーRG503(ベーリ
ンガーインゲルハイム)100gをギ酸エチルエステル812.
5ml中に溶解する。2つの溶液を噴霧前に撹拌し、安定
な懸濁液の生成下に一緒にする。
【0035】
懸濁液を、次の条件下で2流体ノズル型モービルマイ
ナースプレードライヤー(NIRO AS社、コペンハーゲ
ン)中で噴霧する:開始温度:67℃、噴霧速度:0.9リッ
トル/h。
ナースプレードライヤー(NIRO AS社、コペンハーゲ
ン)中で噴霧する:開始温度:67℃、噴霧速度:0.9リッ
トル/h。
【0036】
マイクロカプセルが白色の流動自由な粉末として生じ
る。収量:80g(理論値の80%)、装填度:70.2μg/mgマ
イクロカプセル(理論値の81.5%)。
る。収量:80g(理論値の80%)、装填度:70.2μg/mgマ
イクロカプセル(理論値の81.5%)。
【0037】
例7
ここにマイクロカプセルの製造を記載する。これはホ
ルモンを含有する。17−β−エストラジオール10gを無
水エタノール100ml及び酢酸エチルエステル250mlから成
る混合物中に溶解する。レソマーRG752(ベーリンガー
インゲルハイム)90gをギ酸エチルエステル650ml中に溶
解する。2つの溶液を撹拌下に一緒にし、懸濁液を次の
条件下でモービルマイナースプレードライヤー(NIRO
AS社、コペンハーゲン)中で噴霧する:開始温度:70
℃、噴霧速度:0.9リットル/h。
ルモンを含有する。17−β−エストラジオール10gを無
水エタノール100ml及び酢酸エチルエステル250mlから成
る混合物中に溶解する。レソマーRG752(ベーリンガー
インゲルハイム)90gをギ酸エチルエステル650ml中に溶
解する。2つの溶液を撹拌下に一緒にし、懸濁液を次の
条件下でモービルマイナースプレードライヤー(NIRO
AS社、コペンハーゲン)中で噴霧する:開始温度:70
℃、噴霧速度:0.9リットル/h。
【0038】
マイクロカプセルが白色の流動自由な粉末として生じ
る。収量:100g(理論値の85%)、装填度:89.6μg/mgマ
イクロカプセル(理論値の89.6%)。
る。収量:100g(理論値の85%)、装填度:89.6μg/mgマ
イクロカプセル(理論値の89.6%)。
【0039】
例8
ここにマイクロカプセルの製造方法を記載する。これ
は合成ワクチンを含有する。破傷風毒のペプチド配列94
7−967及びプラスモディウムベルグヘイ(Plasmodium
berghei)のサーカムプロゾイト(Circumsporozoit)た
ん白質のくり返し域のB−細胞エピトープから成る合成
たん白質0.02gを水1.0ml中に溶解する。水性溶液をギ酸
エチルエステル40.0g中にポリ(d,l−乳酸−コ−グリコ
ール酸)2.0g(レソマー RG752,ベーリンガーインゲル
ハイム)を含有する溶液中に、超音波ジェネレーターに
よって分散する。分散化は氷冷却下に210Wの超音波エネ
ルギーで2×30秒間行われる。
は合成ワクチンを含有する。破傷風毒のペプチド配列94
7−967及びプラスモディウムベルグヘイ(Plasmodium
berghei)のサーカムプロゾイト(Circumsporozoit)た
ん白質のくり返し域のB−細胞エピトープから成る合成
たん白質0.02gを水1.0ml中に溶解する。水性溶液をギ酸
エチルエステル40.0g中にポリ(d,l−乳酸−コ−グリコ
ール酸)2.0g(レソマー RG752,ベーリンガーインゲル
ハイム)を含有する溶液中に、超音波ジェネレーターに
よって分散する。分散化は氷冷却下に210Wの超音波エネ
ルギーで2×30秒間行われる。
【0040】
分散液をレバー(Labor)−噴霧乾燥器中で、次の条
件下に噴霧する:開始温度:50℃、噴霧流:450目盛、ア
スピレーター:14目盛、噴霧速度:2.6ml/分。マイクロカ
プセルが白色の流動自由な粉末として生じる。収量:1.1
2g(理論値の56%)、たん白質含有率:0.66%、これは
理論的に平均化された有効物質含有値の0.6%に相当す
る。
件下に噴霧する:開始温度:50℃、噴霧流:450目盛、ア
スピレーター:14目盛、噴霧速度:2.6ml/分。マイクロカ
プセルが白色の流動自由な粉末として生じる。収量:1.1
2g(理論値の56%)、たん白質含有率:0.66%、これは
理論的に平均化された有効物質含有値の0.6%に相当す
る。
【0041】
本発明の重要点は、生体内で分解しうる溶剤を提案す
ることであり、この溶剤を用いて製造されたマイクロカ
プセルは毒性の残存溶剤を含有しないことにある。マイ
クロカプセルは、有効物質及びポリマーから成る溶液、
懸濁液又は分散液を噴霧することによって得られる。内
包される有効物質として水溶性及び水不溶性物質が適す
る。水溶性物質、たとえばペプチド、たん白質、ワンチ
ンを水性溶液としてポリマー溶液中に分散するのが好ま
しい。これを、薬剤、ワクチン製剤及び酵素製剤の製造
に使用する方法に適用することができる。
ることであり、この溶剤を用いて製造されたマイクロカ
プセルは毒性の残存溶剤を含有しないことにある。マイ
クロカプセルは、有効物質及びポリマーから成る溶液、
懸濁液又は分散液を噴霧することによって得られる。内
包される有効物質として水溶性及び水不溶性物質が適す
る。水溶性物質、たとえばペプチド、たん白質、ワンチ
ンを水性溶液としてポリマー溶液中に分散するのが好ま
しい。これを、薬剤、ワクチン製剤及び酵素製剤の製造
に使用する方法に適用することができる。
フロントページの続き
(72)発明者 メルクレ・ハンス・ペーター
スイス国、ツェーハー‐8049 チューリ
ッヒ、オッテンベルクストラーセ、20
(56)参考文献 特開 平6−192068(JP,A)
特開 昭48−1117(JP,A)
(58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名)
B01J 13/02 - 13/22
A61K 9/00 - 9/72
Claims (6)
- 【請求項1】a)生体内分解性ポリマーの溶液を製造
し、 b)1.有効物質の溶液を工程a)で使用された溶剤と混
和しうる溶剤中に溶解又は混合するか、あるいは 2.微細化された有効物質を懸濁させるか、あるいは 3.有効物質水溶液を工程a)で製造された溶液中でW/O
−分散液の形成下に分散させることによって、有効物質
を工程a)で製造された生体内分解性ポリマーに加え、
そして c)工程b)で得られた溶液、懸濁液又はW/O−分散液
を噴霧乾燥することによって、生物学的に活性な有効物
質を含有し、かつ生体内分解性ポリマーから成るマイク
ロカプセルを製造する方法であって、 生体内分解性ポリマーそれ自体又はこのポリマーと有効
物質を溶解するための溶剤としてC1−C5モノカルボン酸
のC1−C5−アルキルエステル少なくとも1種を単独で又
はC1−C5−アルコール少なくとも1種との混合物の形で
使用し、2流体ノズル型スプレ−ドライヤーを用いて温
度55℃で噴霧流400又は500NL/h、温度50℃又は47℃で噴
霧流450NL/h又は温度45℃で噴霧流420NL/hで噴霧乾燥を
実施することを特徴とする、上記マイクロカプセルの製
造方法。 - 【請求項2】溶剤としてギ酸エチルエステル、酢酸エチ
ルエステル、又は酢酸イソプロピルエステルを使用する
請求項1記載の方法。 - 【請求項3】溶剤として酢酸エチルエステルとエタノー
ルとの混合物を使用する請求項1記載の方法。 - 【請求項4】有効物質として薬物、ペプチド、たん白
質、酵素又はワクチンを使用する請求項1ないし3のい
ずれかに記載の方法。 - 【請求項5】有効物質がプロスタグランジンE2である請
求項4記載の方法。 - 【請求項6】有効物質が17−β−エストラジオールであ
る請求項4記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH331992 | 1992-10-26 | ||
CH3319/92-3 | 1992-10-26 | ||
PCT/CH1993/000246 WO1994009898A1 (de) | 1992-10-26 | 1993-10-18 | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07502686A JPH07502686A (ja) | 1995-03-23 |
JP3523254B2 true JP3523254B2 (ja) | 2004-04-26 |
Family
ID=4253421
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51051894A Expired - Fee Related JP3523254B2 (ja) | 1992-10-26 | 1993-10-18 | マイクロカプセルの製造方法 |
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Country | Link |
---|---|
US (1) | US5648096A (ja) |
EP (1) | EP0625069B1 (ja) |
JP (1) | JP3523254B2 (ja) |
KR (1) | KR100225983B1 (ja) |
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AT (1) | ATE175132T1 (ja) |
CA (1) | CA2126685C (ja) |
DE (1) | DE59309257D1 (ja) |
DK (1) | DK0625069T3 (ja) |
ES (1) | ES2127835T3 (ja) |
FI (1) | FI943067A (ja) |
GR (1) | GR3029504T3 (ja) |
HU (1) | HU221308B1 (ja) |
WO (1) | WO1994009898A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103506058A (zh) * | 2013-10-09 | 2014-01-15 | 上海理工大学 | 微胶囊喷雾干燥装置 |
Families Citing this family (94)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6217911B1 (en) | 1995-05-22 | 2001-04-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | sustained release non-steroidal, anti-inflammatory and lidocaine PLGA microspheres |
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