JPS6067417A - 生体内代謝性マイクロカプセルの製法 - Google Patents

生体内代謝性マイクロカプセルの製法

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JPS6067417A
JPS6067417A JP17674383A JP17674383A JPS6067417A JP S6067417 A JPS6067417 A JP S6067417A JP 17674383 A JP17674383 A JP 17674383A JP 17674383 A JP17674383 A JP 17674383A JP S6067417 A JPS6067417 A JP S6067417A
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Japan
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solvent
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JP17674383A
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English (en)
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Tetsuo Kato
加藤 哲郎
Katsuo Unno
海野 勝男
Akio Goto
後藤 昭雄
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    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01JCHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/12Making microcapsules or microballoons by phase separation removing solvent from the wall-forming material solution

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生体内代謝性マイクロカプセルの製法に関する
。さらに詳しくけ本発明は生体内代謝性高分子物質を、
その可溶媒である溶媒Aに溶解した溶液にマイクロカプ
セル化せしめる芯物質を軒濁せしめ、これに該高分子物
質及び芯物信の非溶媒であって溶媒Aと相溶性を有する
溶媒Bを添加して相分離を惹起させて芯物質をカプセル
化せ1゜ぬることを特徴とする生体内代謝性マイクロカ
プセルの製法に関する。
本発明によって製造されるマイクロカプセルは特に経動
脈化学塞栓療法に好適に利用し得る。ここで経動脈化学
塞栓療法とは、目的とする病巣の微小動脈にカプセルを
停滞させてからカプセル内の薬物全長時間にわたって徐
々に放出させることにより、薬物の治療効果全増強させ
ると共に全身宿性を軽減させる薬物療法を意味する。
従来、医薬品含有マイクロカプセルの多くは壁物質トし
てエチルセルロース等の非分解性高分子化合物を用いて
調製されてきたが、脈管的投与または組織内投与の場合
には生体内で分解排除される代謝性高分子物質を甲いる
ととかgthる。
生体内代謝性高分子物質例えばポリ乳酸のマイクロカプ
セルの製造は、医薬とポリ乳酸全塩化メチレン等の溶媒
に溶解させ、どれをゼラチン溶液やアルギン酸ナトリウ
ム溶液中に自然落下させてエマルジョンをつくり、減圧
、加温することにより溶媒を蒸発させる液中乾燥法によ
るか、またはポリ乳酸の塩化メチレン溶液と医尿の水溶
液からw10型の一次エマルジョンを作成し、ついでW
10/W型(7) 二次エマルジョンを作成してこれを
減圧、加温して溶媒を蒸発させてカプセル化する二次エ
マルジョン法によっていた。
これらの方法はいずれもエマルジョンを利用して整形調
製するものであるが、■封入する医薬の利用率が低く、
製造コストが亮くつく、■複雑な工程會経るため医薬の
不安定化が生じやすい、■カプセル粒径が約(イ)μm
以下と9例えば化学塞栓術を目的とする場合には小さす
ぎる等の問題が指摘される。
こわに対し2本発明は次のごとき利点を有する。
すなわち■旨価な医薬品答の芯物質全効率よくカプセル
化することができる。■操作が簡単で所要時間も約1時
間と短く、薬品性の力価低下や変性の点で有利である。
■化学塞栓僚法に適用する至適サイズのカプセルが高率
に調製できる。
本発明によって得られるマイクロカプセルは種々の用途
に利用できるが2%に脈管内投与、内服に適している。
次に本発明をさらに詳しく説明する。
本発明はより好適には次のごとくして行われる。
すなわち、生体内代謝性高分子物質の溶媒Aの溶液に溶
媒Bを加えて該高分子物質の相分離臨界点まで到達させ
ておき、ついで芯物質を分散させ。
最後に溶媒Bi加えて該高分子物質を完全に相分離させ
る。上記で溶媒Bの添加は通常一定速度で滴下すること
により行われる。
本発明で使用する生体内代謝高分子物質としては、ポリ
乳酸、ポリカプロラクトン、ポリアミノ酸(ポリーγ−
メチルグルタメート美)等の高分子化合物の他、酵素等
で変性l−たフィブリン、ホルマリンもしくはグルタル
アルデヒド等で懸架す為か熱変性したコラーゲン、ゼラ
チンもしくはアルブミン等の生体由来物質の重合体があ
げられる、これらはいずれも生体内で分解代謝され得る
非水溶性高分子である。
溶媒Aとしてはジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素、酢酸エチル、酢酸メ
チル等の酢酸エステル、ベンゼン。
トルエン、キシレン等のベンゼン系化合物筒が好適であ
る。溶媒Bとしてはn−ヘキサン、n−へブタン、n−
−”l?ンタン等の常温で液状の低級アルカンが好適に
使用される。
芯物質としては親水性で、かつ溶媒A及び溶媒Bに全く
溶けないか又は非常に溶けにくいものであればいずれで
もよいが、かかる性質を満足する医薬が特に好ましい。
例えばマイトマイシンC。
プレオマイシン、アドリアマイシン、5−フルオロウラ
シル等の抗癌剤、フエナセチン、アセトアミノフェン等
の解熱剤、ウロキナーゼ等の酵素製剤が例示される。
芯物質と生体内代謝性高分子物質との混合比(w/w 
)は2:1〜8:1が適当である。又、調製時の温度は
5”Cから室温が適当である。系の攪拌速度は用いる芯
物質によって異なるが9通常300〜goo rpmが
好適である。
本発明の工程のいずれかの段階で系にコレステロール、
水素飽和レシチン又はポリエチレンを添加することによ
り芯物質の分散性を高めて均一なカプセルを調製するこ
とができる。コレステロール等は芯物質に対する生体内
代謝性高分子物質の混合比が少ない場合は必ずしも必要
でない。しかし該高分子物質の比率が大きい場合1−を
通常必要となる。コレステロール41−併用する場合、
添加時期は特に限定されないが2通常芯物質の分散時に
添加するか、最後の溶媒B添加時にこれ全溶解もしくは
懸濁させて添〃口する。コレステロール等の添加量は多
い方には特に限定はないが、溶媒Bに溶解して添加する
7場合は飽和濃度とするのが好ましい。
相分離終了後、上澄を捨てカプセルを溶媒B等の非溶媒
で洗滌し、乾燥することにより最終のカプセルを得る。
上記で得られるマイクロカプセルは大豆レシチン又は卵
黄レシチン全溶媒Cに溶解いその溶液でリンス処理する
と七により、レシチンでさらに被覆された二重膜構造の
マイクロカプセルとすることができる。かかる二重膜構
のマイクロカプセル全周いることにより ■ 水性媒体中におけるカプセルの分散性上操作性を著
しく改善でき、又 ■ 水性媒体(例えば生理食塩水等の水溶液や体液)へ
の分散初期における薬剤等の芯物質の溶出を抑制するこ
とができる。
溶媒Cとしては溶媒Bと同様のものが使用し得る、レシ
チンの濃度としては5〜30%(w/w)が適当である
。リンス処理はlOoCから室温程度でごく短時間(数
秒〜1分ぐらい)行えば十分である。
リンス処理後、相分離終了後と同様の後処理を行うこと
により二重膜構造のマイクロカプセルを得る。
次に実施例を示す5 実施例1 (乳糖含有ポリ乳酸マイクロカプセル)ポリ
乳酸0.25Fをジクロロメタン印−に室温で完全に溶
解しておき、これにn−ヘキサン70 tyre ′J
FI:加えてポリ乳酸の相分離臨界点にまで”到達させ
た後、この系を68orpmで攪拌しながら乳糖1fと
コレステロール0.62を分散させる。ついで0.9チ
の割合にコレステロールを溶解したn−ヘキサン100
d−i毎分ω滴の速度で滴下し、ポリ乳酸を完全に相分
離させる。この過程でポリ乳酸は乳糖粒子の表面に集積
被覆してカプセル化が行われる。
相分離終了とともに上澄を捨て、新たにn−ヘキサン1
00−で3回洗滌する。篩分けしたカプセル全60°C
,30分間真空乾燥することによってアイクロカプセル
を得る。
この工程における芯物質乳糖のカプセル化率は80〜9
5%であり、残留乳糖も有機溶媒系から完全に回収する
ことができた。また、経動脈化学塞栓療法に適用可能な
粒径150− joo lImのカプセルの収率け75
%である。このカプセルからの乳糖溶出率は静置生理食
塩水中10分間で室温下Δ8係、冷所(5°C)30%
であった。
次に上記カプセル化率紙をひいたロートーヒに置き、1
5チレシチンーn−ヘキサン溶液を流すことによりリン
ス処理を譲し、再び60 ’Cで加分間真空乾燥するこ
とによって二重膜構造のマイクロカプセルを得る。この
カプセルからの乳糖溶出率は静置生理食塩水中10分間
で室温下17%、冷所(5°C)10チと徐放性を示1
.た。
’48例2 (乳糖含有ポリ−γ−メチルグルタメート
マイクロカプセル) ポリーr−メチルグルタメート0.259をジクロロメ
タン50m/!にネ温で完全に溶解しておき、これにn
−へブタン35 m/! ’e加えてポリーr−メチル
グルタメートの相分離臨界点まで到達させた後、この基
金68Orpmで攪拌しながちgI俵19シフ171チ
ロール0.61を分散させる。ついで0.9 %の割合
にコレステロールを溶解したn−へブタン100rn7
!を毎分48滴の速度で滴下し、ポリーγ−メチルグル
タメートヲ完全に相分離させる。
相分離終了とともに上澄を捨て、新たにn−へブタン1
00−で3回洗滌する。篩分けし、たカプセルをω’c
、”h分間真空乾燥することによりマイクロカプセルを
得る。
実施例3 (マイトマイシンC含有ポリ乳酸マイクロカ
プセル) 芯物質としてマイトマイシンCを用いる以外は実施例1
と同様に処理して、同様の結果を得た。
(自発的)手 続 補 正 書 (方式)1、++許庁
長官若杉和夫殿 ] 申イ11の表示 昭和58イ1 特許 願第17674383 補正をす
る者 事件との関係 特許出願人 背IJ j/ ;:(秋田県秋田市泉字道田111−2
筐’I ′i ;、(名称)加 藤 哲 部4° 代 
理 人 電話 353−55215 補正命令の日付 6 袖正により増加する発明の数 なし7 補正の対象
 明細魯、委任状 ・ ・−・・イ、;Hi、t、”r″!1jl鰍の逼り
安壮状乞従出する。
(自発的)手続補正書 特許庁長官 若杉和夫殿 1、事件の表示 昭和58年 特許砂第1767433 2、発明の名称 生体内代部性マイクロカプセルの製法
3 補正をする者 事件との関係 特許出願人 1)−所 秋田県秋田市泉字道田111−2P″壱銘称
)加 藤 哲 部 4、 代 理 人 電話 353−55215、 補正
命令の日付 (1) 明細書の特許請求の範囲の記軟を別紙の通り補
正する。
(2)明細(11の次の個所に記載された「医薬」を「
医薬品」に補正する〇 第3頁7行目、同12行目、同18行目、同20行目お
よび第5頁20行目1、 (3) 明細書箱5頁8〜9行目、(−非水溶性高分子
」の後に「物質」を特徴する 特許請求の範囲 (1) 生体内代謝性高分子物質を、その可溶媒である
溶媒人に溶解した溶液にマイクロカプセル化せしめる芯
物質を懸濁せしめ、これに該高分子物質及び芯物質の非
溶媒であって溶媒人と相溶性を有する溶媒Bを添加して
相分離を惹起させて芯物質をカプセル化せしめることを
特徴とする生体内代謝性マイクロカプセルの製法。
載の製法。
(3)生体内代謝性高分子物質がポリ乳酸、ポリカプロ
2クトン、ポリアミノ酸、酵素で変性したフィブリン、
ホルマリン又はグルタルアルデヒドで懸架するか熱変性
したコラーゲン、ゼラチンもしくはアルブミンである特
許請求の範囲第1又は2項記載の製法。
(9芯物質が医薬邑である特許請求の範囲第1人M」項
記載の製法。
(5) 工程のいずれかの段階で系にコレステロール、
水床飽和レシチン又はポリエチレンを添加することを特
徴とする特許請求の範囲M1又は2項記載の製法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 (1) 生体内代謝性高分子物質を、その可溶媒である
    溶INAに溶Wn した溶液にマイクロカプセル化せし
    める芯物質をp@せしめ、これに該高分子物質及び芯物
    質の非溶媒であって溶媒Aと相溶性を有する溶媒Bを添
    加17て相分離を惹起させて芯物質全カプセル化せしめ
    ることを特徴とする生体内代謝性マイクロカプセルの製
    法。 (2)生体内代謝性高分子物質がポリ乳酸、ポリカプロ
    ラクトン、ポリアミノ酔、酵素で変性したフィブリン、
    ホルマリン又はグルタルアルデヒドで懸架するか熱変性
    したコラ−ダン、ゼラチンもしくはアルブミンである特
    許請求の範囲第1項記載の製法。 (31芯物質が医薬である特許請求の範囲第1項記−a
    の、0!!法。 (4)工程のいずれかの段階で系にコレステロール、水
    素飽和レシチン又はホIJエチレンを添加することを特
    徴とする特許請求の範囲第1項記載の製法。
JP17674383A 1983-09-24 1983-09-24 生体内代謝性マイクロカプセルの製法 Pending JPS6067417A (ja)

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