PL198824B1 - Preparat kwetiapiny, sposób jego wytwarzania i zastosowanie - Google Patents
Preparat kwetiapiny, sposób jego wytwarzania i zastosowanieInfo
- Publication number
- PL198824B1 PL198824B1 PL357369A PL35736900A PL198824B1 PL 198824 B1 PL198824 B1 PL 198824B1 PL 357369 A PL357369 A PL 357369A PL 35736900 A PL35736900 A PL 35736900A PL 198824 B1 PL198824 B1 PL 198824B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- quetiapine
- formulation
- formulation according
- bulk density
- water
- Prior art date
Links
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims abstract description 48
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 42
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 9
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 9
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 7
- ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N Monoammonium glycyrrhizinate Chemical compound N.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N 0.000 claims description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 6
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical group OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 5
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 5
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 poly [1- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) ethylene] Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003232 water-soluble binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 9
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 229960005197 quetiapine fumarate Drugs 0.000 description 7
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N quetiapine fumarate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 4
- 229940035004 seroquel Drugs 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000005029 sieve analysis Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000011850 desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
1. Preparat w postaci granulatu, zawieraj acy 11-[4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-1-piperazynylo]- -dibenzo[b,f][1,4]tiazepin e (kwetiapina) lub jej farmaceutycznie dopuszczaln a sól i latwo lub dobrze rozpuszczalny w wodzie srodek wi azacy, znamienny tym, ze g esto sc nasypowa granulatu wynosi 0,15 - 0,60 g/ml, gesto sc nasypowa z usadem wynosi 0,20 - 0,70 g/ml, a 80% granulek ma wielko sc w zakresie 75 - 850 µm. 9. Sposób wytwarzania preparatu kwetiapiny w postaci granulatu zdefiniowanego w zastrz. 1, znamienny tym, ze i) fluidyzuje si e jeden lub wi eksz a liczb e sk ladników w atmosferze powietrza w z lo zu fluidalnym, przy temperaturze powietrza wlotowego 55 - 70°C i pod ci snieniem powietrza rozpylaj acego 50 - 350 kPa; ii) dodaje si e do z lo za fluidalnego wody, ewentualnie zawieraj acej jeden lub wi eksz a liczb e sk ladników przy szybko sci rozpylania dodawanej wody na kg wsadu w zakresie 2,7 - 10 ml/minut e; i iii) prowadzi si e suszenie. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są preparat kwetiapiny w postaci granulatu, sposób jego wytwarzania i zastosowanie.
Kwetiapinę, czyli 11-[4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-1-piperazynylo]dibenzo[b,f][1,4]tiazepinę oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak psychozy. W szczególności znany jest fumaran kwetiapiny (dostępny w handlu jako produkt o nazwie handlowej Seroquel®). Fumaran kwetiapiny znajduje się w sprzedaży od wielu lat jako preparat do leczenia schizofrenii i pokrewnych stanów chorobowych. W znacznej liczbie publikacji opisano jak stosuje się fumaran kwetiapiny. Jako konkretne źródła dotyczące wytwarzania i stosowania kwetiapiny i jej soli można wymienić EP 240228 i 282236 oraz US 4879288 i WO 97/45124.
Fumaran kwetiapiny jest w sprzedaży w postaci tabletek. Chociaż lekarze, pielęgniarki i inni opiekunowie starają się zapewnić, aby pacjent przyjmował tabletkę (tabletki), w przypadku pacjentów psychotycznych często występuje problem braku zdyscyplinowania. Tak np. pacjent może „schować pod policzek” tabletkę, co spowoduje utratę dawki. Problemy ze zdyscyplinowaniem można by ograniczyć, gdyby preparat można było podawać doustnie w postaci roztworu lub zawiesiny. Dodatkową zaletę roztworu lub zawiesiny do podawania doustnego stanowi łatwość przełknięcia, tak że jest to lepszy sposób podawania w przypadku pacjentów mających problemy z połykaniem tabletek.
Wytworzono różne preparaty kwetiapiny o małej zawartości wilgoci, ale stwierdzono, że są one nieprzydatne, gdyż granulki były za twarde i z tego względu nie ulegały łatwo zdyspergowaniu, albo nie były sypkie i zbijały się podczas przechowywania lub przy wibracji.
Nieoczekiwanie okazało się, że można otrzymać preparat kwetiapiny w postaci granulatu, który był sypki, a także łatwo rozpuszczał się lub tworzył zawiesinę w ośrodkach wodnych.
Wynalazek dotyczy preparatu w postaci granulatu, zawierającego 11-[4-[2-(2-hydroksyetoksy)-etylo]-1-piperazynylo]dibenzo[b,f][1,4]tiazepinę (kwetiapinę) lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i ł atwo lub dobrze rozpuszczalny w wodzie ś rodek wiążący, charakteryzują cego się tym, ż e gę stość nasypowa granulatu wynosi 0,15 - 0,60 g/ml, gęstość nasypowa z usadem wynosi 0,20 - 0,70 g/ml, a 80% granulek ma wielkość w zakresie 75 - 850 μm.
Korzystnie preparat zawiera 11-[4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-1-piperazynylo]dibenzo[b,f][1,4]tiazepinę w postaci fumaranu.
Korzystnie preparat jako łatwo lub dobrze rozpuszczalny w wodzie środek wiążący zawiera maltodekstrynę, mannitol, ksylitol, wstępnie zżelowaną skrobię, sacharozę lub poli[1-(2-okso-1-pirolidynylo)-etylen], a zwłaszcza maltodekstryna.
Korzystnie gęstość nasypowa wynosi 0,26 - 0,400 g/ml, a gęstość nasypowa z usadem wynosi 0,342 - 0,500 g/ml.
Korzystnie preparat zawiera ponadto środek słodzący, taki jak aspartam, glicyryzynian monoamonowy, sacharoza, sacharyna, cyklaminian sodu i acesultam potasu.
Korzystnie poziom wilgoci w granulacie wynosi 1,5 - 15%, a zwłaszcza 4 - 8%.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania preparatu kwetiapiny w postaci granulatu zdefiniowanego powyżej, polegającego na tym, że
i) fluidyzuje się jeden lub większą liczbę składników w atmosferze powietrza w złożu fluidalnym, przy temperaturze powietrza wlotowego 55 - 70°C i pod ciśnieniem powietrza rozpylającego 50 - 350 kPa;
ii) dodaje się do złoża fluidalnego wody, ewentualnie zawierającej jeden lub większą liczbę składników przy szybkości rozpylania dodawanej wody na kg wsadu 2,7 - 10 ml/min; i iii) prowadzi się suszenie.
Wynalazek dotyczy także preparatu kwetiapiny w postaci granulatu zdefiniowanego powyżej do stosowania jako lek.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania preparatu kwetiapiny w postaci granulatu zdefiniowanego powyżej do wytwarzania leku do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak psychozy, a zwłaszcza schizofrenia.
Dla uniknięcia problemów z rozpadem substancji czynnej, preparat według wynalazku stanowi granulat o małej zawartości wilgoci, łatwo rozpuszczający się lub tworzący zawiesinę w ośrodkach wodnych przed podaniem. Granulat jest również sypki, co umożliwia równomierne napełnianie i opróżnianie saszetek, tak że można podać dokładną dawkę produktu terapeutycznego.
Preparat według wynalazku jest sypki i łatwo rozpuszcza się lub tworzy zawiesinę w ośrodkach wodnych. Powinien on być np. przydatny do podawania w czasie gdy może to być kontrolowane przez
PL 198 824 B1 osobę podającą dawkę. Zazwyczaj powinien on być przydatny do podawania w czasie poniżej 15 minut, korzystnie poniżej 5 minut, a zwłaszcza poniżej 2 minut.
Wytwarzanie, właściwości fizyczne i korzystne właściwości farmakologiczne kwetiapiny i jej soli opisano w EP 240228 i 282236 oraz US 4879288.
Korzystnie substancją czynną jest 11-[4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-1-piperazynylo]dibenzo-[b,f][1,4]tiazepina lub jej bardzo dobrze rozpuszczalna w wodzie farmaceutycznie dopuszczalna sól. Korzystniej jest to 11-[4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-1-piperazynylo]dibenzo[b,f][1,4]tiazepina albo jej dichlorowodorek, maleinian, cytrynian lub fumaran. Najkorzystniej substancją czynną jest fumaran kwetiapiny (Seroquel).
Łatwo lub dobrze rozpuszczalnym w wodzie środkiem wiążącym jest środek wiążący, który rozpuszcza się w proporcji mniej niż 10 części wagowych wody na 1 część wagową środka wiążącego i jest nim maltodekstryna, mannitol, ksylitol, wstępnie zżelowana skrobia, sacharoza lub poli[1-(2-okso-1-pirolidynylo)etylen] (powidon). Korzystnie środek wiążący rozpuszcza się w proporcji mniej niż 1 część wody na 1 część środka wiążącego.
Korzystny jest preparat w postaci granulatu zawierający Seroquel® i maltodekstrynę, przy czym gęstość nasypowa granulatu wynosi 0,15 - 0,60 g/ml, gęstość nasypowa z usadem wynosi 0,20 - 0,7 g/ml, a 80% granulek ma wielkość w zakresie 75 - 850 μm.
Gęstość nasypowa to gęstość sypkiego proszku. Gęstość nasypowa z usadem to gęstość proszku po wytrząsaniu lub kilkakrotnym uderzeniu o powierzchnię. Gęstość nasypową określa się przez wsypanie 100 ml proszku do cylindra miarowego i zmierzenie masy proszku. Gęstość nasypową z usadem określa się przez umieszczenie tego samego cylindra zawierającego 100 ml proszku, użytego do pomiaru gęstości nasypowej, na elemencie aparatu, który podnosi i upuszcza cylinder 200 razy (amplituda podnoszenia i opuszczania w tym znormalizowanym teście wynosi 12,7 mmm). Mierzy się nową objętość proszku i na podstawie znanej już masy proszku można obliczyć gęstość nasypową z usadem.
Korzystnie gęstość nasypowa granulatu wynosi 0,261 - 0,400 g/ml, a zwłaszcza 0,261 - 0,368 g/ml.
Korzystnie gęstość nasypowa z usadem wynosi 0,342 - 0,500 g/ml, a zwłaszcza 0,342 - 0,464 g/ml.
Granulat o żądanej gęstości nasypowej, gęstości nasypowej z usadem i charakterystyce zakresu wielkości można wytwarzać w procesie fluidyzacyjnym. Proces fluidyzacyjny polega na fluidyzacji preparatu w atmosferze powietrza, dodaniu wody, a następnie suszeniu. Alternatywnie składniki preparatu można dodać w postaci roztworu lub zawiesiny w wodzie.
Korzystnie substancja czynna i łatwo lub dobrze rozpuszczalny środek wiążący oraz jakiekolwiek inne składniki fluidyzuje się w atmosferze powietrza.
Procesy fluidyzacyjne są dobrze znane - patrz np. Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation I. Effect of spray angle, nozzle height and starting materials on granule size and size distribution, Arch. Pharm. Chemi Sci. wyd. 5, 1977, 51-60; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation II. Estimation of Droplet Size of Atomized Binder Solutions, Arch. Pharm. Chemi Sci. wyd. 5, 1977, 178-193; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation III. Effects of Inlet Air Temperature and Liquid Flow Rate on Granule Size and Size Distribution. Control of Moisture Content on Granules in the Drying Phase, Arch. Pharm. Chemi Sci. wyd. 6, 1978, 1-13; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation IV. Effects of Binder Solution and Atomization on Granule size and size distribution, Arch. Pharm. Chemi Sci. wyd. 6, 1978, 14-25; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation V. Factors Affecting Granule Growth, Arch. Pharm. Chemi Sci. wyd. 6, 1978, 69-82; Kawai S., Granulation and Drying of Powdery or Liquid Materials by Fluidized Bed Technology, Drying technology, 11(4), 1993, 719-731; oraz Kokubo H., Sunada H., Effect of Process Variable on the Properties and Binder Distribution of Granules Prepared in a Fluidized Bed, Chem. Pharm. Bull. 45(6), 1997, 1069-1072.
Na wielkość i gęstość granulek można wpływać zmieniając warunki, takie jak temperatura, ciśnienie powietrza rozpylającego, objętość powietrza procesowego i szybkość rozpylania dodawanej wody, stosowanej w procesie fluidyzacyjnym. Kluczowym parametrem wpływającym na charakterystykę granulatu jest poziom wilgoci w granulkach; ten poziom wilgoci wynika z poziomu wilgoci, który wzrasta w złożu fluidalnym. Granulat o żądanej charakterystyce można otrzymać przez zmienianie wzrastającego poziomu wilgoci w złożu fluidalnym, z użyciem znanych sposobów, aż otrzyma się granulki o wielkości i gęstości w odpowiednim zakresie. Przykładowo w skali 15 kg, poziom wilgoci w granulkach wynosi zazwyczaj 4 - 10%. Typowe warunki w skali 15 kg są następujące: temperatura powietrza wlotowego 55 - 70°C, ciśnienie powietrza rozpylającego 50 - 350 kPa, objętość powietrza procesowego 4,25 - 6,37 m3/min oraz szybkość rozpylania dodawanej wody 100 - 150 ml/min.
PL 198 824 B1
Granulat o żądanej charakterystyce fizycznej można również otrzymać w warunkach poza podanymi zakresami. Tak np. w większej skali (225 kg), granulat według wynalazku otrzymano w następujących warunkach: temperatura powietrza wlotowego 55 - 80°C, ciśnienie powietrza rozpylającego 100 - 300 kPa, objętość powietrza procesowego 45,3 - 62,3 m3/min i szybkość rozpylania dodawanej wody 600 - 900 ml/min.
Sposób według wynalazku realizuje się jako proces fluidyzacyjny, przy czym korzystnie zawartość wilgoci reguluje się tak, aby otrzymać granulat o poziomie wilgoci w zakresie 1,5 - 15%.
Tak więc otrzymuje się granulat o poziomie wilgoci w zakresie 1,5 - 15%, korzystnie 3 - 10%, a zwłaszcza 4 - 8%.
Korzystnie poziom wilgoci w złożu fluidalnym prowadzi do otrzymania granulatu o poziomie wilgoci w zakresie 3 - 10%. Korzystniej poziom wilgoci w złożu fluidalnym prowadzi do otrzymania granulatu o poziomie wilgoci w zakresie 4 - 8%.
W procesie fluidyzacyjnym ciśnienie powietrza rozpylającego wynosi 50 - 350 kPa, np. 100 - 300 kPa.
Proces fluidyzacyjny można prowadzić tak, że poziom wilgoci w granulacie przed suszeniem wynosi 1,5 - 15%.
Korzystnie w procesie fluidyzacyjnym ciśnienie powietrza rozpylającego wynosi 50 - 350 kPa, np. 100 - 300 kPa.
W procesie fluidyzacyjnym wytwarza się preparat w postaci granulatu zawierający substancję czynną i łatwo lub dobrze rozpuszczalny w wodzie środek wiążący, przy czym gęstość nasypowa granulatu wynosi 0,15 - 0,60 g/ml, gęstość nasypowa z usadem wynosi 0,20 - 0,70 g/ml, a 80% granulek ma wielkość w zakresie 75 - 850 μm.
Korzystnie w procesie fluidyzacyjnym wytwarza się preparat w postaci granulatu zawierający Seroquel® i maltodekstrynę, przy czym gęstość nasypowa granulatu wynosi 0,15 - 0,60 g/ml, gęstość nasypowa z usadem wynosi 0,20 - 0,70 g/ml, a 80% granulek ma wielkość w zakresie 75 - 850 μm.
Korzystnie preparat zawiera jeden lub większą liczbę środków słodzących dla poprawy jego smaku. Do odpowiednich środków słodzących należą aspartam, MagnaSweet®, sacharoza, sacharyna, cyklaminian sodu i acesultam potasu. Korzystnymi środkami słodzącymi są aspartam i MagnaSweet®.
Do preparatu można dodawać inne zaróbki, takie jak środki suspendujące zgodne z substancją czynną, dla przedłużenia okresu czasu, w którym preparat pozostaje w stanie zawiesiny w ośrodku wodnym. Do przykładowych środków suspendujących należą sól sodowa glikolanu skrobi, skrobia, żywica guarowa i povidone. Jednakże stwierdzono, że preparat rozpuszcza się lub pozostaje w znaczącym stopniu w stanie zawiesiny bez potrzeby stosowania środków suspendujących lub zagęszczających i stanowi on kolejną postać wynalazku. Tak np. porcja 25 mg granulowanego preparatu, opisanego poniżej w przykładach, nieoczekiwanie tworzy roztwór w 30 ml wody w ciągu około 15 - 20 sekund. Porcja 150 mg granulowanego preparatu, opisanego poniżej w przykładach, w wyniku łagodnego mieszania tworzy zawiesinę w 30 ml wody w ciągu około 10 sekund i pozostaje w stanie zawiesiny przez około 10 minut. Można ją łatwo ponownie przeprowadzić w stan zawiesiny w wyniku łagodnego zawirowania przez kilka sekund.
Zaskakujące jest to, że nie tylko zasadniczo nie jest potrzebny środek suspendujący, ale stwierdzono również, że typowy środek suspendujący, żywica ksantanowa, zasadniczo nie jest przydatny jako środek suspendujący w preparatach według wynalazku.
Korzystnie preparat nie zawiera środka suspendującego.
Do preparatu można dodawać również środki powierzchniowo czynne, które są zgodne z substancją czynną, takie jak polisorbaty, monooleinian glicerylu i estry sorbitanu, jednak stwierdzono, że granulowany preparat działa dobrze i nie ma potrzeby ich dodawania. Korzystnie preparat nie zawiera środka powierzchniowo czynnego.
Korzystnie preparat według wynalazku zawiera 11-[4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-1-piperazynylo]dibenzo[b,f][1,4]tiazepinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, łatwo lub dobrze rozpuszczalny w wodzie środek wiążący i środek słodzący, przy czym gęstość nasypowa granulatu wynosi 0,15 - 0,60 g/ml, gęstość nasypowa z usadem wynosi 0,20 - 0,70 g/ml, a 80% granulek ma wielkość 75 - 850 μ^ι. W szczególności 11-[4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-1-piperazynylo]dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina jest w postaci fumaranu.
Granulat według wynalazku łatwo rozpuszcza się lub tworzy zawiesinę w ośrodkach wodnych. Ośrodkiem wodnym nie musi być sama woda, lecz stanowią go substancje o wystarczającej zawartości wody, np. soki owocowe/warzywne, sosy lub puree, takie jak desery.
Korzystnie odczyn otrzymanego roztworu/zawiesiny odpowiada wartości pH 4 - 9. Korzystniej odczyn otrzymanego roztworu/zawiesiny odpowiada wartości pH 5 - 6.
PL 198 824 B1
Preparat według wynalazku można przeprowadzać w postać roztworu lub zawiesiny w ośrodkach wodnych.
Stosowana dawka substancji czynnej będzie się oczywiście zmieniać zgodnie ze znanymi zasadami, z uwzględnieniem drogi podawania, czasu trwania leczenia, ostrości stanu psychotycznego, masy ciała i wieku pacjenta, skuteczności działania substancji czynnej i odpowiedzi pacjenta na lek. Skuteczną wielkość dawki substancji czynnej może łatwo ustalić klinicysta po uwzględnieniu wszystkich kryteriów i z na podstawie swej najlepszej wiedzy o stanie pacjenta. Ogólnie związek będzie się podawać istocie ciepłokrwistej (np. człowiekowi), tak aby otrzymała ona skuteczną dawkę, zazwyczaj dzienną dawkę w zakresie około 0,01 - 40 mg/kg masy ciała. Tak np. przy podawaniu doustnym zazwyczaj będzie się go podawać w ilości około 0,1 - 40 mg/kg masy ciała.
Korzystnie substancję czynną podaje się w dawce 25, 50, 100, 125 lub 150 mg.
Dla fachowców jest zrozumiałe, że preparat można podawać wspólnie z innymi środkami terapeutycznymi lub profilaktycznymi i/lub lekami, które nie są z nim niezgodne pod względem leczniczym. Substancja czynna preparatu według wynalazku zazwyczaj nie wykazuje jakichkolwiek oznak nadmiernej toksyczności w teście laboratoryjnym na zwierzętach przy dawce stanowiącej szereg minimalnych skutecznych dawek substancji czynnej.
Preparat według wynalazku jest użyteczny w leczeniu psychozy, zwłaszcza schizofrenii, w którym jego skuteczną ilość podaje się ssakowi potrzebującemu takiego leczenia.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których temperaturę podano w stopniach Celsjusza. Substancję czynną można wytworzyć sposobem opisanym w EP 240228 lub 282236 oraz US 4879288.
P r z y k ł a d 1
Wytworzono dwa preparaty o różnej sile działania. Pierwszy zawierał 25 mg kwetiapiny w postaci wolnej zasady (preparat 25 mg) , a drugi 150 kwetiapiny w postaci wolnej zasady (preparat 150 mg).
Skład preparatów podano poniżej.
| Składnik | 25,00 mg (mg/dawkę) | 150,00 mg (mg/dawkę) |
| Fumaran kwetiapiny | 28,8 | 172,7 |
| Maltodekstryna, NF | 950,0 | 767,3 |
| Aspartam, NF | 21,2 | 30,0 |
| MagnaSweet 135® | 30,0 | |
| Woda oczyszczona, USP | tyle ile potrzeba (~186,0) | tyle ile potrzeba (~186,0) |
Fumaran kwetiapiny jest odpowiednikiem 86,8% kwetiapiny w postaci wolnej zasady. Oczyszczoną wodę natryśnięto w wystarczającej ilości i w taki sposób, aby otrzymać granulat o zawartości wilgoci 5,6%.
Maltodekstrynę można nabyć jako Maltrin M-100, np. z Grain Processing Corporation. MagnaSweet 135® można nabyć z MAFCO Worldwide Corporation.
Preparaty wytworzono w procesie fluidyzacyjnym. Fluidyzator Glatt GPCG-60 stosowano zarówno w skali 15 kg, jak i 50 kg. Fluidyzator Glatt GPCG-300 stosowano w skali 225 kg. Fluidyzator przystosowano jako układ do granulacji w złożu fluidalnym natryskiwanym z góry, jak to przedstawiono poniżej.
| Aparat | Glatt GPCG 60 | Glatt GPCG-300 |
| 1 | 2 | 3 |
| Pompa wodna | perystaltyczna | perystaltyczna |
| Temperatura punktu rosy powietrza wlotowego | 10°C | 10°C |
| Wielkość otworu | 1,2 mm | 1,5 m |
| Liczba otworów w głowicy rozpylającej | 3 | 6 |
| Wysokość dyszy | #4 | #4 |
PL 198 824 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| Sito dolne | 150 pm | 150 pm |
| Układ wytrząsania | GPCG | GPCG |
| Przedział czasowy przy wytrząsaniu | 30 s | 60 s |
| Czas trwania wytrząsania | 3 s | 5 s |
Warunki procesu były następujące. Glatt GPCG-60
| Parametry procesu | |||||
| Partia | Dawka (mg) | Temp. na wlocie (°C) | Objętość powietrza procesowego (m3/min) | Ciśnienie powietrza rozpylającego (kPa) | Szybkość podawania rozpylanej wody za pomocą pompy (g/min) |
| a | 25 | 65 | 24,07 | 200 | 360 |
| b | 150 | 65 | 24,07 | 200 | 360 |
| c | 150 | 65 | 24,07 | 170 | 360 |
| d | 150 | 65 | 24,07 - 21,24 | 150 | 360 |
Glatt GPCG-300
| Parametry procesu | |||||
| Partia | Dawka (mg) | Temp. na wlocie (°C) | Objętość powietrza procesowego (m3/min) | Ciśnienie powietrza rozpylającego (kPa) | Szybkość podawania rozpylanej wody za pomocą pompy (g/min) |
| a | 25 | ~70 | 52,4 | 200 | 800 |
| b | 25 | ~70 | 52,4 | 200 | 800 |
| c | 150 | ~70 | 52,4 | 150 | 800 |
| d | 150 | ~70 | 52,4 | 150 | 800 |
Wszystkie składniki dodano do misy granulatora fluidyzacyjnego. Materiał następnie poddano fluidyzacji. Po około 2 - 3 minutach do komory rozprężania wtryśnięto wodę (186 ml/1 gram składników). Całkowity czas procesu w przypadku każdej partii wynosił poniżej 1 godziny.
Wyniki z GPCG-60 (skala 50 kg)
| Wyniki analizy sitowej1 - frakcja zatrzymana na sicie (%) | Gęstość (g/ml) | Wilgotność2 (%) | |||||||||
| (pm) | |||||||||||
| Partia | 850 | 425 | 250 | 180 | 150 | 75 | Odbieralnik | nasypowa | z usadem | KN3 | Końcowa4 |
| a | 0,4 | 4,8 | 19,8 | 21,8 | 11,1 | 31,6 | 10,5 | 0,29 | 0,39 | 9,3 | 5,4 |
| b | 0,3 | 22,0 | 13,7 | 20,0 | 11,7 | 38,9 | 13,2 | 0,36 | 0,35 | 7,9 | 3,8 |
| c | 0,2 | 3,3 | 18,2 | 21,9 | 10,8 | 33,1 | 12,5 | 0,34 | 0,41 | 7,4 | 4,3 |
| d | 1,6 | 12,2 | 28,9 | 20,0 | 7,7 | 19,1 | 10,5 | 0,31 | 0,42 | 8,7 | 5,9 |
PL 198 824 B1
Wyniki z GPCG-300 (skala 225 kg)
| Wyniki analizy sitowej1 - frakcja zatrzymana na sicie (%) | Gęstość (g/ml) | Wilgotność2 (%) | |||||||||
| (pm) | |||||||||||
| Partia | 850 | 425 | 250 | 180 | 150 | 75 | Odbieralnik | nasypowa | z usadem | KN3 | końcowa4 |
| a | 2,8 | 13,1 | 33,4 | 23,8 | 10,1 | 13,0 | 3,8 | 0,26 | 0,35 | 6,2 | 6,0 |
| b | 1,7 | 12,2 | 32,9 | 25,3 | 9,9 | 15,7 | 2,3 | 0,26 | 0,28 | 7,5 | 6,7 |
| c | 2,5 | 17,6 | 33,6 | 19,5 | 9,5 | 11,3 | 6,0 | 0,36 | 0,42 | 6,7 | 53,0 |
| d | 5,8 | 23,9 | 32,7 | 17,2 | 8,3 | 8,0 | 4,1 | 0,29 | 0,37 | 7,4 | 6,6 |
1Dane otrzymano dla próbki 100 g przesiewanej w ciągu 5 minut w wytrząsarce z sitami Tylera. 2Wilgotność oznaczano w aparacie Computrac Moisture Balance w 105°C.
3Koniec rozpylania 4Poziom wilgoci w granulacie po wysuszeniu.
P r z y k ł a d 2
Preparatami z powyższego przykładu 1 napełniono saszetki w zwykły sposób.
Claims (11)
1. Preparat w postaci granulatu, zawierają cy 11-[4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-1-piperazynylo]dibenzo[b,f][1,4]tiazepinę (kwetiapinę) lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i łatwo lub dobrze rozpuszczalny w wodzie środek wiążący, znamienny tym, że gęstość nasypowa granulatu wynosi
0,15 - 0,60 g/ml, gęstość nasypowa z usadem wynosi 0,20 - 0,70 g/ml, a 80% granulek ma wielkość w zakresie 75 - 850 μm.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 11-[4-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-1-piperazynylo]dibenzo[b,f][1,4]tiazepinę w postaci fumaranu.
3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako łatwo lub dobrze rozpuszczalny w wodzie środek wiążący zawiera maltodekstrynę, mannitol, ksylitol, wstępnie zżelowaną skrobię, sacharozę lub poli[1-(2-okso-1-pirolidynylo)etylen].
4. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że jako środek wiążący zawiera maltodekstrynę.
5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że gęstość nasypowa wynosi 0,26 - 0,400 g/ml, a gęstość nasypowa z usadem wynosi 0,342 - 0,500 g/ml.
6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera ponadto środek słodzący, taki jak aspartam, glicyryzynian monoamonowy, sacharoza, sacharyna, cyklaminian sodu i acesultam potasu.
7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że poziom wilgoci w granulacie wynosi 1,5 - 15%.
8. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że poziom wilgoci w granulacie wynosi 4 - 8%.
9. Sposób wytwarzania preparatu kwetiapiny w postaci granulatu zdefiniowanego w zastrz. 1, znamienny tym, że
i) fluidyzuje się jeden lub większą liczbę składników w atmosferze powietrza w złożu fluidalnym, przy temperaturze powietrza wlotowego 55 - 70°C i pod ciśnieniem powietrza rozpylającego 50 - 350 kPa;
ii) dodaje się do złoża fluidalnego wody, ewentualnie zawierającej jeden lub większą liczbę składników przy szybkości rozpylania dodawanej wody na kg wsadu w zakresie 2,7 - 10 ml/minutę; i iii) prowadzi się suszenie.
10. Preparat kwetiapiny w postaci granulatu zdefiniowany w zastrz. 1, do stosowania jako lek.
11. Zastosowanie preparatu kwetiapiny w postaci granulatu zdefiniowanego w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak psychozy, a zwłaszcza schizofrenia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9922271.3A GB9922271D0 (en) | 1999-09-21 | 1999-09-21 | Formulation |
| PCT/GB2000/003598 WO2001021179A1 (en) | 1999-09-21 | 2000-09-18 | Quetiapine granules |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL357369A1 PL357369A1 (pl) | 2004-07-26 |
| PL198824B1 true PL198824B1 (pl) | 2008-07-31 |
Family
ID=10861288
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL357369A PL198824B1 (pl) | 1999-09-21 | 2000-09-18 | Preparat kwetiapiny, sposób jego wytwarzania i zastosowanie |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6599897B1 (pl) |
| EP (1) | EP1218009B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003509461A (pl) |
| KR (1) | KR100748823B1 (pl) |
| CN (3) | CN1188130C (pl) |
| AR (1) | AR032596A1 (pl) |
| AT (1) | ATE288272T1 (pl) |
| AU (1) | AU776292B2 (pl) |
| BG (1) | BG65469B1 (pl) |
| BR (1) | BR0014107A (pl) |
| CA (1) | CA2383131A1 (pl) |
| CO (1) | CO5180585A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ301585B6 (pl) |
| DE (1) | DE60017923T2 (pl) |
| DK (1) | DK1218009T3 (pl) |
| EE (1) | EE200200150A (pl) |
| EG (1) | EG24226A (pl) |
| ES (1) | ES2235941T3 (pl) |
| GB (2) | GB9922271D0 (pl) |
| HK (1) | HK1047706B (pl) |
| HU (1) | HUP0203531A3 (pl) |
| IL (2) | IL148440A0 (pl) |
| IS (1) | IS2139B (pl) |
| MX (1) | MXPA02002627A (pl) |
| MY (1) | MY130208A (pl) |
| NO (1) | NO320908B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ517549A (pl) |
| PL (1) | PL198824B1 (pl) |
| PT (1) | PT1218009E (pl) |
| RU (1) | RU2256453C2 (pl) |
| SI (1) | SI1218009T1 (pl) |
| SK (1) | SK286884B6 (pl) |
| TR (1) | TR200200716T2 (pl) |
| TW (1) | TWI226832B (pl) |
| UA (1) | UA73529C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001021179A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200201709B (pl) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9922271D0 (en) * | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Formulation |
| SE0102855D0 (sv) * | 2001-08-27 | 2001-08-27 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
| JP3624954B1 (ja) * | 2001-11-07 | 2005-03-02 | 藤沢薬品工業株式会社 | 分散不良薬物の溶出性を改善する方法 |
| JP4514473B2 (ja) * | 2004-02-23 | 2010-07-28 | 富士通株式会社 | コンピュータシステム、中央装置及びプログラム実行方法 |
| UA88792C2 (ru) * | 2004-11-10 | 2009-11-25 | Таргасепт, Інк. | Гидроксибензоатные соли метаникотиновых соединений |
| US7459469B2 (en) | 2004-11-10 | 2008-12-02 | Targacept, Inc. | Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds |
| EP1879874A2 (en) * | 2005-04-21 | 2008-01-23 | Medichem, S.A. | Process for preparing quetiapine and quetiapine fumarate |
| US20100178333A1 (en) | 2006-01-25 | 2010-07-15 | Astron Research Limited | Sustained release dosage form of phenothiazine derivatives containing channelizer |
| TWI389889B (zh) * | 2006-05-09 | 2013-03-21 | Targacept Inc | （２ｓ）-（４ｅ）-ｎ-甲基-５-〔３-（５-異丙氧基吡啶）基〕-４-戊烯-２-胺之新穎多晶型 |
| US8017785B2 (en) * | 2006-05-09 | 2011-09-13 | Astrazeneca Ab | Salt forms of (2S)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)y1]-4-penten 2-amine |
| BRPI0714586A2 (pt) * | 2006-07-28 | 2013-05-07 | Farmaprojects S A | formulaÇço farmacÊutica de liberaÇço prolongada de metropolol e processo para a sua preparaÇço |
| US20080085888A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-04-10 | Breining Scott R | Therapeutic Combinations |
| WO2008052354A1 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-08 | University Of Saskatchewan | Method of treating demyelination diseases |
| US20100028447A1 (en) * | 2007-01-22 | 2010-02-04 | Targacept, Inc. | Intranasal, Buccal, And Sublingual Administration Of Metanicotine Analogs |
| ATE480227T1 (de) * | 2007-02-14 | 2010-09-15 | Lesvi Laboratorios Sl | Pharmazeutische zusammensetzungen mit quetiapinfumarat |
| BRPI0907601A2 (pt) * | 2008-02-27 | 2019-09-24 | Cadbury Adams Usa Llc | artigo de doce com multi-região |
| PL2262486T3 (pl) | 2008-08-01 | 2013-06-28 | Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto | Kompozycja kwetiapiny |
| DE102008046650A1 (de) | 2008-09-10 | 2010-03-11 | Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg | Quetiapin enthaltende Retardtablette |
| CA2889457C (en) * | 2009-12-31 | 2016-06-28 | Kempharm, Inc. | Amino acid conjugates of quetiapine, process for making and using the same |
| PL2544536T3 (pl) | 2010-03-11 | 2019-05-31 | Kempharm Inc | Koniugaty kwasów tłuszczowych z kwetiapiną, sposób ich wytwarzania i stosowania |
| SG185497A1 (en) | 2010-05-20 | 2012-12-28 | Astrazeneca Ab | New process for the preparation of aryl substituted olefinic amines |
| DE102010033527A1 (de) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Acino Pharma Ag | Quetiapin-Tabletten |
| DE102011115690A1 (de) | 2011-10-11 | 2013-04-11 | Acino Pharma Ag | Quetiapin enthaltende Formulierungen |
| US9993486B1 (en) | 2017-06-19 | 2018-06-12 | Tlc Therapeutics, Llc | Oral quetiapine suspension formulations with extended shelf life and enhanced bioavailability |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8607684D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Thiazepine compounds |
| GB8705574D0 (en) * | 1987-03-10 | 1987-04-15 | Ici Plc | Preparation of thiazepine compound |
| DE69001003T2 (de) * | 1989-08-31 | 1993-06-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Vitamin-b12-zusammensetzung. |
| IT1250701B (it) * | 1991-07-24 | 1995-04-21 | Angelini Francesco Ist Ricerca | Composizione farmaceutica solida per uso orale a base di dapiprazolo |
| JPH06100602A (ja) * | 1992-09-18 | 1994-04-12 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 経口固形製剤およびその製造方法 |
| US5397576A (en) * | 1992-09-23 | 1995-03-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spray triturated micronutrient compositions |
| ZA973433B (en) * | 1996-04-24 | 1997-12-10 | Shionogi & Co | A sertindole-containing preparation and a method for producing the same. |
| US5948437A (en) | 1996-05-23 | 1999-09-07 | Zeneca Limited | Pharmaceutical compositions using thiazepine |
| GB9611328D0 (en) * | 1996-05-31 | 1996-08-07 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| ID21762A (id) * | 1996-09-24 | 1999-07-22 | Lilly Co Eli | Formulasi partikel bersaput |
| US7919119B2 (en) * | 1999-05-27 | 2011-04-05 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
| GB9922271D0 (en) * | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Formulation |
-
1999
- 1999-09-21 GB GBGB9922271.3A patent/GB9922271D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-09-01 GB GBGB0021406.4A patent/GB0021406D0/en not_active Ceased
- 2000-09-18 WO PCT/GB2000/003598 patent/WO2001021179A1/en active IP Right Grant
- 2000-09-18 PL PL357369A patent/PL198824B1/pl unknown
- 2000-09-18 HU HU0203531A patent/HUP0203531A3/hu unknown
- 2000-09-18 NZ NZ517549A patent/NZ517549A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-18 DE DE60017923T patent/DE60017923T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-18 EP EP00960855A patent/EP1218009B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-18 AU AU73023/00A patent/AU776292B2/en not_active Ceased
- 2000-09-18 TR TR2002/00716T patent/TR200200716T2/xx unknown
- 2000-09-18 JP JP2001524605A patent/JP2003509461A/ja active Pending
- 2000-09-18 KR KR1020027003676A patent/KR100748823B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-09-18 ES ES00960855T patent/ES2235941T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-18 PT PT00960855T patent/PT1218009E/pt unknown
- 2000-09-18 EE EEP200200150A patent/EE200200150A/xx unknown
- 2000-09-18 IL IL14844000A patent/IL148440A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-18 SK SK372-2002A patent/SK286884B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-18 SI SI200030640T patent/SI1218009T1/xx unknown
- 2000-09-18 MX MXPA02002627A patent/MXPA02002627A/es active IP Right Grant
- 2000-09-18 CN CNB00813166XA patent/CN1188130C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-18 CA CA002383131A patent/CA2383131A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-18 US US10/088,804 patent/US6599897B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-18 CZ CZ20020974A patent/CZ301585B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-18 DK DK00960855T patent/DK1218009T3/da active
- 2000-09-18 AT AT00960855T patent/ATE288272T1/de active
- 2000-09-18 CN CNB2004101011599A patent/CN1331472C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-18 RU RU2002110456/15A patent/RU2256453C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-18 CN CNA2006101007643A patent/CN1899288A/zh active Pending
- 2000-09-18 BR BR0014107-0A patent/BR0014107A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-18 UA UA2002043283A patent/UA73529C2/uk unknown
- 2000-09-19 CO CO00070974A patent/CO5180585A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-19 MY MYPI20004370A patent/MY130208A/en unknown
- 2000-09-20 TW TW089119338A patent/TWI226832B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-20 EG EG20001205A patent/EG24226A/xx active
- 2000-09-21 AR ARP000104954A patent/AR032596A1/es unknown
-
2002
- 2002-02-27 IL IL148440A patent/IL148440A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-28 ZA ZA200201709A patent/ZA200201709B/en unknown
- 2002-03-11 BG BG106509A patent/BG65469B1/bg unknown
- 2002-03-19 IS IS6308A patent/IS2139B/xx unknown
- 2002-03-20 NO NO20021394A patent/NO320908B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-27 HK HK02109363.8A patent/HK1047706B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-25 US US10/627,198 patent/US7022692B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-01-10 US US11/329,378 patent/US20060159768A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL198824B1 (pl) | Preparat kwetiapiny, sposób jego wytwarzania i zastosowanie | |
| KR101141508B1 (ko) | 판토프라졸 복합 미립자 제형 | |
| CN103124553A (zh) | 用于易于服用的磷酸盐结合剂制剂 | |
| US20100183730A1 (en) | High dose composition of ursodeoxycholic acid | |
| KR102090135B1 (ko) | 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 구강 붕해정 및 이의 제조방법 | |
| US20100317642A1 (en) | Pharmaceutical composition of orlistat | |
| AU2004225949B2 (en) | Formulations for tyrosine kinase inhibitors | |
| WO1996041632A1 (en) | Starch microsphere anti migraine composition |