KR100748823B1 - 퀘티아핀 과립 - Google Patents

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Abstract

본 발명에서는 퀘티아핀 및 제약상 허용되는 그의 염의 과립 제제가 그의 제조 방법 및 정신분열증을 비롯한 정신 질환과 같은 중추 신경계 질환 치료에 사용되는 그의 용도에 관해 기재되어 있다.
퀘티아핀, 중추 신경계 질환, 정신분열증, 사세, 유동층법, 수성 매질

Description

퀘티아핀 과립 {Quetiapine Granules}
본 발명은 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f] [1,4]티아제핀 또는 제약상 허용되는 그의 염을 포함하는 신규 제약 제제 (이하, "약제"로 칭함), 그의 제조 방법 및 그의 용도에 관한 것이다. 특히 본 발명은 수성 매질 중에 쉽게 현탁되거나 용해되는 제제에 관한 것이다.
"약제"는 정신 질환과 같은 중추 신경계 질환 치료에 사용될 수 있다. "약제"의 구체적인 예로는 퀘티아핀 푸마레이트 (등록상표 세로켈(Seroquel)로 판매됨)가 있다. 퀘티아핀 푸마레이트는 수년간 정신분열증 및 관련 질환 치료용으로 판매되었다. 문헌의 상당부분에는 퀘티아핀 푸마레이트의 용법이 기재되어 있다다. "약제"의 제법 및 용도에 관한 구체적인 문헌으로는 유럽 특허 출원 EP 제240,228호 및 제282,236호, 미국 특허 출원 제4,879,288호 및 국제 특허 출원 WO 97/45124가 있다.
퀘티아핀 푸마레이트는 정제로 판매된다. 의사, 간호사 및 다른 치료자들이 환자에게 정제(들)를 먹이려고 시도하였지만, 정신 질환 환자에게서 비순응적인 문제가 자주 발생하였다. 예를 들면, 환자가 정제를 "삼키지 않아(cheek)" 투여량 손실이 일어날 수 있다. 순응 문제는 "약제"를 경구용 용액 또는 현탁액 형태로 투여할 수 있는 경우 감소될 것이다. 경구용 용액 또는 현탁액은 더 쉽게 삼킬 수 있다는 또다른 장점이 있기 때문에, 정제를 삼키는데 문제가 있는 환자들에게는 더 좋은 투여 방법이다.
"약제"의 질저하 문제를 피하기 위해서, 본 발명의 제제는 투여전에 수성 매질 중에 쉽게 용해되거나 현탁되는 저수분 함량의 과립으로 제공된다. 또한, 과립은 사세를 일정하게 채우고 비울 수 있는 자유 유동성이기 때문에 치료 약물이 정확하게 투여될 수 있다.
"약제"의 여러가지 저수분 함량 제제는 제조되어도 부적합한 것으로 밝혀졌는데, 이는 과립이 매우 단단해서 쉽게 분산될 수 없거나, 자유 유동성이 아니고 방치되거나 흔들린 후에는 압착되기 때문이다.
궁극적으로, 본 발명에서는 자유 유동성이고, 또한 수성 매질 중에서 놀랍게도 쉽게 용해되거나 현탁되는 "약제"의 과립 제제가 발견되었다. 따라서, 본 발명은 자유 유동성이고 수성 매질 중에 쉽게 용해되거나 현탁되는 "약제"의 과립 제제를 제공한다. 예를 들면, 이는 투여하는 사람의 시간 척도 내에서 투여하는데 적합해야 한다. 통상적으로, 이는 15분 미만, 바람직하게는 5분 미만, 더욱 바람직하게는 2분 미만으로 투여하는데 적합해야 한다.
특히, 본 발명은 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조 [b,f][1,4]티아제핀 또는 제약상 허용되는 그의 염 및 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제를 포함하는, 벌크 밀도가 0.15 g/㎖ 내지 0.60 g/㎖ 범위이고, 탭(tap, 두드림) 밀도가 0.20 g/㎖ 내지 0.70 g/㎖ 범위이며, 과립의 80 %가 75 내지 850 미크론 크기 범위인 과립 제제를 제공한다.
"약제"의 제법, 물리적 특성 및 이로운 약리 특성이 본원에서 전문이 참고로 포함되는 공개된 유럽 특허 EP 제240,228호 및 제282,236호 뿐 아니라 미국 특허 제4,879,288호에 기재되어 있다.
"약제"는 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 수용해성이 큰 제약상 허용되는 그의 염이 바람직하다. "약제"는 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 그의 이염산염, 말레에이트, 시트레이트 또는 푸마레이트염이 더욱 바람직하다. "약제"는 퀘티아핀 푸마레이트 (세로켈)가 가장 바람직하다.
물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제는 결합제 1 중량부 당 물 10 중량부 미만으로 용해되고, 말토덱스트린, 만니톨, 크실리톨, 프리젤라틴화 전분, 수크로스 또는 폴리[1-(2-옥소-1-피롤리디닐)에틸렌](포비돈)을 포함하는 결합제이다. 결합제가 결합제 1부 당 물 1부 미만으로 용해되는 것이 바람직하다.
수용해성이 큰 결합제는 말토덱스트린이 바람직하다.
바람직하게는, 본 발명은 세로켈(등록상표) 및 말토덱스트린을 포함하는, 벌크 밀도가 0.15 g/㏄ 내지 0.60 g/㏄ 범위이고, 탭 밀도가 0.20 g/㏄ 내지 0.7 g/㏄ 범위이며, 과립의 80 %가 75 내지 850 미크론 크기 범위인 과립 제제를 제공한다.
벌크 밀도는 자유 유동성 분말의 밀도이다. 탭 밀도는 분말을 표면에서 여 러번 흔들거나 두드린 후의 분말 밀도이다. 벌크 밀도는 100 ㎖ 부피의 분말을 눈금 실린더에 붓고 분말의 중량을 측정함으로써 결정된다. 탭 밀도는 벌크 밀도를 측정하는데 사용되었던 분말 100 ㎖를 포함하는 동일한 실린더를, 실린더를 200회 올리고 떨어뜨리는 장치 (표준 시험에서 올리고 내리는 높이는 0.5 인치임) 위에 위치시킴으로써 결정된다. 분말의 새로운 부피를 측정하고, 분말의 중량은 이미 알기 때문에 탭 밀도를 계산할 수 있다.
과립의 벌크 밀도는 0.261 g/㎖ 내지 0.400 g/㎖ 범위가 바람직하고, 0.261 g/㎖ 내지 0.368 g/㎖가 특히 바람직하다.
과립의 탭 밀도는 0.342 g/㎖ 내지 0.500 g/㎖ 범위가 바람직하고, 0.342 g/㎖ 내지 0.464 g/㎖가 특히 바람직하다.
목적하는 벌크 밀도, 탭 밀도 및 크기 범위의 특성을 갖는 과립은 유동층법(fluid bed process)을 사용하여 형성될 수 있다. 유동층법은 과립 성분을 공기 층에서 유동화시키고, 물을 첨가한 다음 건조시키는 방법이다. 별법으로 제제의 성분을 물과 함께 용액 또는 현탁액으로 첨가할 수 있다.
따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 상기 정의한 바와 같은 제제를 제조하는 방법을 제공한다.
i) 1종 이상의 성분을 유동층 중의 공기 층에서 유동화시키는 단계,
ii) 임의로 1종 이상의 성분을 포함하는 물을 유동층에 첨가하는 단계, 및
iii) 건조하는 단계.
"약제" 및 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제 및 임의의 다른 성 분들을 공기 층에서 유동화시키는 것이 바람직하다.
유동층법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation I. Effect of spray angle, nozzle height and starting materials on granule size and size distribution, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 5, 1977, 51-60; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation II. Estimation of Droplet Size of Atomized Binder Solutions, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 5, 1977, 178-193; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation III. Effects of Inlet Air Temperature and Liquid Flow Rate on Granule Size and Size Distribution. Control of Moisture Content on Granules in the Drying Phase, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 1-13; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation IV. Effects of Binder Solution and Atomization on Granule size and size distruibution, Arch, Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 14-25; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation V. Factors Affecting Granule Growth, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 69-82; Kawai S., Granulation and Drying of Powdery or Liquid Materials by Fluidized Bed Technology, Drying technology, 11(4), 1993, 719-731; 및 Kokubo H., Sunada H., Effect of Process Variable on the Properties and Binder Distribution of Granules Prepared in a Fluidized Bed, Chem. Pharm. Bull. 45(6), 1997, 1069-1072] 참조.
과립의 크기 및 밀도는 유동층법에서 사용되는 온도, 분무화 공기압, 처리 풍량 및 물 첨가 분무 속도와 같은 조건의 변화에 따를 수 있다. 과립의 특성에 영향을 주는 핵심 파라미터는 과립의 수분 수준이며, 이러한 수분 수준은 유동층에서 형성되는 수분 수준으로 인한 것이다. 목적하는 특성을 갖는 과립은 당업계에 공지된 표준 방법을 사용하여 유동층에서 형성된 수분 수준을 적합한 크기 범위 및 밀도의 과립을 얻을 때까지 변화시킴으로써 얻을 수 있다. 예를 들면, 15 ㎏ 규모에서, 과립의 수분 수준은 일반적으로 4 내지 10 %이다. 15 ㎏ 규모에서의 통상의 조건은 주입 공기 온도가 55 내지 70 ℃이고, 분무화 공기압이 0.5 내지 3.5 bar이고, 처리 풍량이 150 내지 225 cfm(분당 세제곱 피트)이며, 물 첨가 분무 속도는 100 내지 150 ㎖/분인 조건이다. 목적하는 물리적 특성을 갖는 과립은 이들 범위 밖의 조건을 사용하여 형성될 수도 있다. 예를 들면, 더 큰 규모에서 (225 ㎏), 본 발명에 따른 과립은 55 내지 80 ℃의 주입 공기 온도, 1.0 내지 3.0 bar의 분무화 공기압, 1600 내지 2200 cfm의 처리 공기 부피 및 600 내지 900 ㎖/분의 첨가 분무 속도를 사용하여 제조된다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 수분 함량을 조절하여 수분 수준이 1.5 내지 15 % 범위인 과립을 얻는 유동층법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 수분 수준이 1.5 내지 15 %, 바람직하게는 3 내지 10 %, 더욱 바람직하게는 4 내지 8 % 범위인 과립을 제공하는 것이다.
유동층에서의 수분 수준으로 인해 3 내지 10 % 범위의 수분 수준을 갖는 과립을 얻는 것이 바람직하다. 유동층에서의 수분 수준으로 인해 수분 수준이 4 내 지 8 % 범위인 과립을 얻는 것이 더욱 바람직하다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 분무화 공기압이 0.5 내지 3.5 bar, 예컨대 1.0 내지 3.0 bar 범위인 유동층법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 건조전 과립의 수분 수준이 1.5 내지 15 % 범위인, 유동층법으로 제조된 "약제" 및 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제를 포함하는 과립 제제를 제공한다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 분무화 공기압이 0.5 내지 3.5 bar, 예컨대 1.0 내지 3.0 bar인, 유동층법에 의해 제조된 "약제" 및 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제를 포함하는 과립 제제를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 유동층법으로 제조된 과립의 벌크 밀도가 0.15 g/㎖ 내지 0.60 g/㎖ 범위이고, 탭 밀도가 0.20 g/㎖ 내지 0.70 g/㎖ 범위이며, 과립의 80 %가 75 내지 850 미크론 크기 범위인, "약제" 및 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제를 포함하는 과립 제제를 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은 유동층법으로 제조된 과립의 벌크 밀도가 0.15 g/㎖ 내지 0.60 g/㎖ 범위이고, 탭 밀도가 0.20 g/㎖ 내지 0.70 g/㎖ 범위이며, 과립의 80%가 75 내지 850 미크론 크기 범위인 세로켈(등록상표) 및 말토덱스트린을 포함하는 과립 제제를 제공한다.
제제에 감미제(들)이 포함되어 맛을 향상시키는 것이 바람직하다. 적합한 감미제로는 아스파탐, 마그나스위트(MagnaSweet, 등록상표), 수크로스, 사카린, 나트륨 시클라메이트 및 아세술탐 칼륨이 있다. 감미제로는 아스파탐 및 마그나스위 트(등록상표)가 바람직하다.
"약제"와 양립가능한 현탁제와 같은 다른 부형제를 제제에 첨가하여 수성 매질 중에서 제제가 현탁액으로 잔류하는 지속시간을 연장시킬 수 있다. 현탁제의 예로는 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 구아르검 및 포비돈이 있다. 그러나, 본 발명에서는 현탁제 또는 증점제를 사용하지 않고 제제가 상당히 현탁된 채로 용해되거나 잔류하는 것을 발견하였으며, 이는 본 발명의 다른 측면을 형성한다. 예를 들면, 하기 실시예에 기재된 과립 제제 25 ㎎은 놀랍게도 약 15 내지 20초 내에 물 30 ㎖ 중에서 용액을 형성하였다. 하기 실시예에 기재된 과립 제제 150 ㎎은 서서히 교반시켜 약 10초 내에 물 30 ㎖ 중에서 현탁액을 형성하였고, 이 현탁액은 약 10분 동안 지속되었다. 이는 몇초 동안 서서히 교반시켜 쉽게 재현탁시킬 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에서는 일반적으로 현탁제가 필요치 않을 뿐 아니라 통상의 현탁제인 크산검이 본 발명의 제제에서 현탁제로서는 일반적으로 적합하지 않다는 것을 알게 되었다.
제제는 현탁제를 포함하지 않는 것이 바람직하다.
마찬가지로, "약제"와 양립가능한 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트, 글리세릴 모노올레이트 및 소르비탄 에스테르는 제제에 첨가될 수 있으나, 본 발명에서는 과립 제제가 이들의 도움없이 잘 형성된다는 것을 알게 되었다.
제제가 계면활성제를 포함하지 않는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 본 발명은 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐] 디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 제약상 허용되는 그의 염, 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제 및 감미제로 이루어진, 벌크 밀도가 0.15 g/㎖ 내지 0.60 g/㎖ 범위이고, 탭 밀도가 0.20 g/㎖ 내지 0.70 g/㎖ 범위이며, 과립의 80 %가 75 내지 850 미크론 크기인 과립 제제를 제공한다. 바람직한 측면에서 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀은 푸마레이트염 형태이다.
본 발명의 과립은 수성 매질에 쉽게 용해되거나 현탁된다. 수성 매질이 물일 필요는 없으나, 수성 매질로는 물 함량이 충분한 물질, 예를 들면 과일성/식물성 쥬스, 소스 또는 디저트와 같은 푸레가 포함된다.
생성된 용액/현탁액의 pH는 pH 4 내지 pH 9가 바람직하다. 생성된 용액/현탁액의 pH가 pH 5 내지 pH 6인 것이 더욱 바람직하다.
다른 측면에서, 본 발명은 수성 매질 중에 용해되거나 현탁된 상기 정의된 바와 같은 과립 제제에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 투여량은 투여 경로, 치료 기간, 정신 질환의 심각성, 환자의 체중 및 연령, 활성 성분의 효능 및 이에 대한 환자의 반응을 고려하여 당업계에 잘 알려진 원리에 따라 변할 필요가 있다. 따라서, 활성 성분의 유효 투여량은 모든 기준을 고려하고 환자를 위한 가장 바람직한 판단을 내린 후에 의사에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 일반적으로, 화합물은 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 내지 약 40 ㎎ 범위의 유효량으로 매일 투여되도록 항온 동물 (예컨대, 인간)에게 투여될 것이다. 예를 들면, 경구 투여되는 경우, 일반적으로 체중 1 ㎏ 당 약 0.1 내지 약 40 ㎎의 범위로 투여된다.
본 발명의 화합물을 25, 50, 100, 125 또는 150 ㎎의 양으로 투여하는 것이 바람직하다.
제제와 의학적으로 양립가능한 다른 치료 또는 예방 제제 및(또는) 의약과 함께 제제가 공동투여될 수 있다는 것이 당업계의 숙련자에게는 명백할 것이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 실험실 시험용 동물에게 활성 성분의 최소 유효량을 여러번 투여한 경우 동물에게서 어떠한 외적인 독성 증상도 나타내지 않았다.
본 발명의 다른 측면에 따라 의약으로 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 과립 제제가 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라 상기 정의한 바와 같은 과립 제제의 유효량을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함으로써 정신질환, 특히 정신분열증을 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 본 발명은 온도가 섭씨 온도로 표현되는 하기의 비제한적인 실시예로 설명된다. "약제"는 공개된 유럽 특허 EP 제240,228호 또는 제282,236호 뿐 아니라 미국 특허 제4,879,288호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 1
2 가지 상이한 양의 제제를 제조하였다. 첫번째 제제는 퀘티아핀 유리 염기 25 ㎎ (제제 25 ㎎)을 함유하였고, 두번째 제제는 퀘티아핀 유리 염기 150 ㎎ (제제 150 ㎎)을 함유하였다.
제제의 조성은 하기와 같다:
성분 25 ㎎ (㎎/투여량) 150 ㎎ (㎎/투여량)
퀘티아핀 푸마레이트 28.8 172.7
말토덱스트린, NF 950.0 767.3
아스파탐, NF 21.2 30.0
마그나스위트 135(등록상표) 30.0
정제수, USP q.s. (~186.0) q.s. (~186.0)

퀘티아핀 푸마레이트는 86.8 % 퀘티아핀 유리 염기와 동등하였다. 정제수를 충분한 양 및 방법으로 분무시켜 수분 함량이 5.6 %인 과립이 형성되었다.
말토덱스트린은 예를 들면, 그레인 프로세싱 코포레이션(Grain Processing Corporation)에서 말트린(Maltrin) M-100으로 구입할 수 있다. 마그마스위트 135(등록상표)는 MAFCO 월드와이드 코포레이션에서 구입할 수 있다.
제제는 유동층법을 사용하여 제조하였다. 글라트(Glatt) GPCG-60 유동층 프로세서를 15 ㎏ 및 50 ㎏ 규모에서 사용하였다. 글라트 GPCG-300 유동층 프로세서를 225 ㎏ 규모에서 사용하였다. 유동층 프로세서는 상부 분무 유동층 과립에 대해 형성되었으며 하기와 같이 나타내진다:
장치 글라트 GPCG-60 글라트 GPCG-300
물 펌프 연동식 연동식
주입 공기 이슬점 10 ℃ 10 ℃
입구 크기 1.2 ㎜ 1.5 ㎜
노즐 헤드에서의 입구수 3 6
노즐 높이 #4 #4
바닥 스크린 100 메쉬 100 메쉬
진탕 방법 GPCG GPCG
진탕 간격 30 초 60 초
진탕 지속시간 3 초 5 초

하기와 같은 처리 조건을 사용하였다:
글라트 GPCG-60
처리 파라미터
배치 양 주입 온도 (℃) 처리 풍량 (cfm) 분무화 공기압 (bar) 펌프 속도 (g/분) 물 첨가 분무 속도
a 25 ㎎ 65 850 2.0 360
b 150 ㎎ 65 850 2.0 360
c 150 ㎎ 65 850 1.7 360
d 150 ㎎ 65 850-750 1.5 360

글라트 GPCG-300
처리 파라미터
배치 양 주입 온도 (℃) 처리 풍량 (cfm) 분무화 공기압 (bar) 펌프 속도 (g/분) 물 첨가 분무 속도
a 25 ㎎ ~70 1850 2.0 800
b 25 ㎎ ~70 1850 2.0 800
c 150 ㎎ ~70 1800 1.5 800
d 150 ㎎ ~70 1800 1.5 800

모든 성분을 유동층 과립기 용기에 첨가하였다. 그다음 재료를 유동화시켰다. 약 2 내지 3분 후에, 물 (성분 1 그램 당 186 ㎖)을 팽창 챔버로 분무시켰다. 각 배치에서 총 처리 시간은 1 시간 미만이었다.
GPCG-60으로부터의 결과 (50 ㎏ 규모)
체분석 데이타1-잔류% (㎛) 밀도 (g/㎖) 수분2- %
배치 850 425 250 180 150 75 모두 벌크 탭 EOS3 최종4
a 0.4 4.8 19.8 21.8 11.1 31.6 10.5 0.29 0.39 9.3 5.4
b 0.3 22.0 13.7 20.0 11.7 38.9 13.2 0.36 0.35 7.9 3.8
c 0.2 3.3 18.2 21.9 10.8 33.1 12.5 0.34 0.41 7.4 4.3
d 1.6 12.2 28.9 20.0 7.7 19.1 10.5 0.31 0.42 8.7 5.9

GPCG-300으로부터의 결과 (225 ㎏ 규모)
체분석 데이타1-잔류% (메쉬) (㎛) 밀도 (g/㎖) 수분2- %
배치 850 425 250 180 150 75 모두 벌크 탭 EOS3 최종4
a 2.8 13.1 33.4 23.8 10.1 13.0 3.8 0.26 0.35 6.2 6.0
b 1.7 12.2 32.9 25.3 9.9 15.7 2.3 0.26 0.28 7.5 6.7
c 2.5 17.6 33.6 19.5 9.5 111.3 6.0 0.36 0.42 6.7 5.3
d 5.8 23.9 32.7 17.2 8.3 8.0 4.1 0.29 0.37 7.4 6.6
1타일러(Tyler) 체 진탕기에서 5분 동안 처리된 100 그램의 샘플을 사용하여 얻은 데이타 2수분은 105 ℃로 설정된 컴퓨트랙 모이스처 발란스(Computrac Moisture Balance)를 사용하여 측정하였음 3분무 종결 4건조후 과립의 수분 수준

실시예 2
상기 실시예 1로부터의 제제를 통상의 방법으로 사세에 채웠다.

Claims (53)

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  18. 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 제약상 허용되는 그의 염 및 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제를 포함하는, 벌크 밀도가 0.15 g/㏄ 내지 0.60 g/㏄ 범위이고, 탭(tap) 밀도가 0.20 g/㏄ 내지 0.70 g/㏄ 범위이며, 과립의 80 %가 75 내지 850 미크론 크기 범위인 과립 제제.
  19. 제18항에 있어서, 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제가 말토덱스트린, 만니톨, 크실리톨, 프리젤라틴화 전분, 수크로스 또는 폴리[1-(2-옥소-1-피롤리디닐)에틸렌]을 포함하는 것인 제제.
  20. 제18항에 있어서, 수용해성 결합제가 말토덱스트린인 제제.
  21. 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 제약상 허용되는 그의 염 및 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제를 포함하는, 벌크 밀도가 0.26 g/㏄ 내지 0.400 g/㏄ 범위이고, 탭 밀도가 0.342 g/㏄ 내지 0.500 g/㏄ 범위이며, 과립의 80 %가 75 내지 850 미크론 크기 범위인 과립 제제.
  22. 제21항에 있어서, 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제가 말토덱스트린, 만니톨, 크실리톨, 프리젤라틴화 전분, 수크로스 또는 폴리[1-(2-옥소-1-피롤리디닐)에틸렌]을 포함하는 것인 제제.
  23. 제21항에 있어서, 수용해성 결합제가 말토덱스트린인 제제.
  24. 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 의 푸마레이트염 및 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제를 포함하는, 벌크 밀도가 0.15 g/㏄ 내지 0.60 g/㏄ 범위이고, 탭 밀도가 0.20 g/㏄ 내지 0.70 g/㏄ 범위이며, 과립의 80 %가 75 내지 850 미크론 크기 범위인 과립 제제.
  25. 제24항에 있어서, 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제가 말토덱스트린, 만니톨, 크실리톨, 프리젤라틴화 전분, 수크로스 또는 폴리[1-(2-옥소-1-피롤리디닐)에틸렌]을 포함하는 것인 제제.
  26. 제24항에 있어서, 결합제가 말토덱스트린인 제제.
  27. 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 푸마레이트염 및 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제를 포함하는, 벌크 밀도가 0.26 g/㏄ 내지 0.400 g/㏄ 범위이고, 탭 밀도가 0.342 g/㏄ 내지 0.500 g/㏄ 범위이며, 과립의 80 %가 75 내지 850 미크론 크기 범위인 과립 제제.
  28. 제27항에 있어서, 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제가 말토덱스트린, 만니톨, 크실리톨, 프리젤라틴화 전분, 수크로스 또는 폴리[1-(2-옥소-1-피롤리디닐)에틸렌]을 포함하는 것인 과립 제제.
  29. 제27항에 있어서, 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제가 말토덱스트린인 제제.
  30. 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 제약상 허용되는 그의 염, 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제, 및 감미제를 포함하는, 벌크 밀도가 0.15 g/㏄ 내지 0.60 g/㏄ 범위이고, 탭 밀도가 0.20 g/㏄ 내지 0.70 g/㏄ 범위이며, 과립의 80 %가 75 내지 850 미크론 크기 범위인 과립 제제.
  31. 제30항에 있어서, 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제가 말토덱스트린, 만니톨, 크실리톨, 프리젤라틴화 전분, 수크로스 또는 폴리[1-(2-옥소-1-피롤리디닐)에틸렌]을 포함하는 것인 과립 제제.
  32. 제30항에 있어서, 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제가 말토덱스트린인 과립 제제.
  33. 제30항에 있어서, 벌크 밀도가 0.26 g/㏄ 내지 0.400 g/㏄ 범위이고, 탭 밀도가 0.342 g/㏄ 내지 0.500 g/㏄ 범위인 제제.
  34. 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 푸마레이트염, 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제, 및 감미제를 포함하는, 벌크 밀도가 0.15 g/㏄ 내지 0.60 g/㏄ 범위이고, 탭 밀도가 0.20 g/㏄ 내지 0.70 g/㏄ 범위이며, 과립의 80 %가 75 내지 850 미크론 크기 범위인 과립 제제.
  35. 제34항에 있어서, 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제가 말토덱스트린, 만니톨, 크실리톨, 프리젤라틴화 전분, 수크로스 또는 폴리[1-(2-옥소-1-피롤리디닐)에틸렌]을 포함하는 것인 과립 제제.
  36. 제34항에 있어서, 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제가 말토덱스트린인 과립 제제.
  37. 제34항에 있어서, 벌크 밀도가 0.26 g/㏄ 내지 0.400 g/㏄ 범위이고, 탭 밀도가 0.342 g/㏄ 내지 0.500 g/㏄ 범위인 제제.
  38. 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 제약상 허용되는 그의 염, 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제, 및 감미제로 이루어진, 벌크 밀도가 0.15 g/㏄ 내지 0.60 g/㏄ 범위이고, 탭 밀도가 0.20 g/㏄ 내지 0.70 g/㏄ 범위이며, 과립의 80 %가 75 내지 850 미크론 크기 범위인 과립 제제.
  39. 제38항에 있어서, 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조 [b,f][1,4]티아제핀이 푸마레이트염 형태인 제제.
  40. 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 제약상 허용되는 그의 염 및 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제를 포함하는, 벌크 밀도가 0.15 g/㏄ 내지 0.60 g/㏄ 범위이고, 탭 밀도가 0.20 g/㏄ 내지 0.70 g/㏄ 범위이고, 과립의 80 %가 75 내지 850 미크론 크기 범위이며, 과립에서의 수분 수준이 1.5 내지 15 %인 과립 제제.
  41. 제40항에 있어서, 과립에서의 수분 수준이 4 내지 8 %인 과립 제제.
  42. 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 푸마레이트염 및 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제를 포함하는, 벌크 밀도가 0.26 g/㏄ 내지 0.400 g/㏄ 범위이고, 탭 밀도가 0.342 g/㏄ 내지 0.500 g/㏄ 범위이고, 과립의 80 %가 75 내지 850 미크론 크기 범위이며, 과립에서의 수분 수준이 1.5 내지 15 %인 과립 제제.
  43. 제42항에 있어서, 과립에서의 수분 수준이 4 내지 8 %인 과립 제제.
  44. 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 제약상 허용되는 그의 염, 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제, 및 감미제를 포함하는, 벌크 밀도가 0.15 g/㏄ 내지 0.60 g/㏄ 범위이고, 탭 밀도가 0.20 g/㏄ 내지 0.70 g/㏄ 범위이고, 과립의 80 %가 75 내지 850 미크론 크기 범위이며, 과립에서의 수분 수준이 1.5 내지 15 %인 과립 제제.
  45. 제44항에 있어서, 과립에서의 수분 수준이 4 내지 8 %인 과립 제제.
  46. 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 푸마레이트염, 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제, 및 감미제를 포함하는, 벌크 밀도가 0.15 g/㏄ 내지 0.60 g/㏄ 범위이고, 탭 밀도가 0.20 g/㏄ 내지 0.70 g/㏄ 범위이고, 과립의 80 %가 75 내지 850 미크론 크기 범위이며, 과립에서의 수분 수준이 1.5 내지 15 %인 과립 제제.
  47. 제46항에 있어서, 과립에서의 수분 수준이 4 내지 8 %인 제제.
  48. i) 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 제약상 허용되는 그의 염을 포함하는 제18항의 제제 성분들을 유동층 중의 공기 층에서 유동화시키는 단계,
    ii) 상기 성분들을 함유할 수도 있고 함유하지 않을 수도 있는 물을 상기 유동층에 첨가하는 단계, 및
    iii) 건조시키는 단계
    를 포함하는, 제18항에서 정의된 제제의 제조 방법.
  49. 제48항에 있어서, 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조 [b,f][1,4]티아제핀 또는 제약상 허용되는 그의 염 및 물에 제한없이 또는 매우 잘 용해되는 결합제를 공기 층에서 유동화시키는 것인 방법.
  50. 제18항에서 있어서, 항정신질환제 또는 신경이완제로서 사용하기 위한 것인 과립 제제.
  51. i) 제18항 내지 제47항 중 어느 한 항에서 정의된 과립 제제, 및
    ii) 수성 매질
    을 포함하는 키트.
  52. 제18항 내지 제47항 중 어느 한 항에서 정의된 과립 제제를 함유하는 사세(sachet).
  53. 제51항에 있어서, iii) 과립이 투여를 위해 상기 수성 매질 중에 용해되거나 현탁될 수 있도록 하는 사용 지침서
    를 추가로 포함하는 키트.
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