CZ2002974A3 - Granule obsahující 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin, způsob jejich výroby a pouľití - Google Patents

Granule obsahující 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin, způsob jejich výroby a pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ2002974A3
CZ2002974A3 CZ2002974A CZ2002974A CZ2002974A3 CZ 2002974 A3 CZ2002974 A3 CZ 2002974A3 CZ 2002974 A CZ2002974 A CZ 2002974A CZ 2002974 A CZ2002974 A CZ 2002974A CZ 2002974 A3 CZ2002974 A3 CZ 2002974A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
granules
percent
composition according
range
Prior art date
Application number
CZ2002974A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301585B6 (cs
Inventor
Daniel Boyd Brown
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10861288&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ2002974(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ2002974A3 publication Critical patent/CZ2002974A3/cs
Publication of CZ301585B6 publication Critical patent/CZ301585B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Oblast techniky
Předmětný vynález se týká nového farmaceutického prostředku, který zahrnuje ll-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-lpiperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl (v dalším textu označovaný jako „činidlo), způsobu výroby tohoto farmaceutického prostředku a jeho použití. Konkrétně se tento vynález týká farmaceutického prostředku, který je snadno suspendovatelný nebo rozpustný ve vodných médiích.
Dosavadní stav techniky
Uvedené „činidlo je možné použít pro léčení nemocí centrální nervové soustavy, jako jsou psychózy. Konkrétním příkladem „činidla je fumarát quetiapinu (který se prodává pod označením Seroquel®). Fumarát quetiapinu se prodává již řadu let a používá se pro léčení schizofrenie a příbuzných chorobných stavů. Použití fumarátu quetiapinu bylo popsáno v mnoha odborných statích. Jako konkrétní odkazový materiál, ve kterém je popsána příprava a použití uvedeného „činidla, je možné uvést evropské patentové přihlášky číslo EP 240 228 a EP 282 236, patent Spojených států amerických číslo US 4 879 288 a zveřejněnou mezinárodní přihlášku číslo WO 97/45124.
♦ *
0 • 0 0 0
Fumarát quetiapinu se prodává ve formě tablety. Ačkoli lékaři, zdravotní sestry a další ošetřující osoby se snaží vždy zajistit, aby pacient skutečně spolkl tabletu, u psychotických pacientů se v tomto ohledu často naráží na různé obtíže. Tak například pacient může tabletu namísto spolknutí „ukrýt v líčku a posléze vyplivnout, takže dojde k vynechání dávky. Tyto problémy by byly omezeny, kdyby uvedené „činidlo bylo možné podávat ve formě orálního roztoku nebo suspenze. Další výhodou orálního roztoku nebo suspenze je, že jsou snadno polykatelné a tím představují lepší způsob podávání pro pacienty, kteří mají problémy s polykáním tablet.
Podstata vynálezu
Aby bylo zabráněno snižování kvality „činidla, mají farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu podobu granulí s nízkým obsahem vlhkosti, které se před podáním snadno rozpouští nebo suspendují ve vodných médiích. Granule podle tohoto vynálezu jsou rovněž volně sypatelné, což umožňuje jednotné plnění a vyprazdňování sáčků, takže je možné podávat přesné dávky terapeutického produktu.
Byly připraveny různé farmaceutické prostředky zahrnující výše popsané „činidlo, které obsahovaly malé množství vlhkosti, avšak u těchto farmaceutických prostředků bylo zjištěno, že jsou nevhodné pro účely tohoto vynálezu, protože dané granule byly buďto příliš tvrdé a tím pádem nebyly snadno dispergovatelné, nebo nebyly volně sypatelné a po určité době stání nebo vystavení vibracím docházelo k jejich zhutnění.
• · • · « · 4 • · · · • ·
Po provedení mnoha pokusů a vynaložení značného úsilí byly nalezeny granulové farmaceutické prostředky zahrnující uvedené „činidlo, které byly volně sypatelné a zcela neočekávatelně je bylo možné snadno rozpouštět nebo suspendovat ve vodných médiích. Předmětný vynález se tedy týká granulového farmaceutického prostředku, který zahrnuje uvedené „činidlo a který je volně sypatelný a snadno se rozpouští nebo suspenduje ve vodných médiích. Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu by měl být vhodný například pro podávání během doby stanovené osobou podávající danou dávku uvedeného farmaceutického prostředku. V obvyklých případech by farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu měl být vhodný pro podání během méně než 15 minut, výhodně během méně než 5 minut a ještě výhodněji během méně než 2 minut.
Předmětný vynález se týká zejména granulového farmaceutického prostředku, který zahrnuje .11-(4-(2-(2hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]díbenzo[b, f] [1,4]thiazepin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a pojivo, které je zcela nebo vysoce rozpustné ve vodě, přičemž sypná hustota uvedených granulí je v rozmezí od 0,15 gramu/mililitr do 0,60 gramu/mililitr a jejich setřepná hustota je v rozmezí od 0,20 gramu/mililitr do 0,70 gramu/mililitr, přičemž 80 procent granulí má velikost v rozmezí od 75 mikrometrů do 850 mikrometrů.
Příprava, fyzikální vlastnosti a výhodné farmakologické vlastnosti „činidla podle tohoto vynálezu byly popsány v evropských patentech číslo EP 240 228 a EP 282 236 a v patentu Spojených států amerických číslo US 4 879 288, jejichž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
«
I · · ·
Ve výhodném provedení je uvedeným „činidlem 11—[4—[2— (2— hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, která je vysoce rozpustná ve vodě. Ještě výhodněji je uvedeným „činidlem
11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin nebo jeho dihydrochlorid, maleát, citrát nebo fumarát. Nej výhodněji je uvedeným „činidlem fumarát quetiapinu (Seroquel®) .
Zcela nebo vysoce ve vodě rozpustným pojivém se rozumí takové pojivo, jehož jeden hmotnostní díl se rozpouští v méně než 10 hmotnostních dílech vody, a skupina takovýchto pojiv zahrnuje maltodextrin, mannitol, xylitol, předželatinovaný škrob, sacharosu a póly[1-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)ethylen] (který je znám také pod označením povidon). Výhodně se 1 hmotnostní díl daného pojivá rozpouští v méně než hmotnostním dílu vody.
Ve výhodném provedení je uvedeným pojivém, které je vysoce rozpustné ve vodě, maltodextrin.
Ve výhodném provedení se předmětný vynález týká granulového farmaceutického prostředku, který zahrnuje Seroquel® a maltodextrin, přičemž sypná hustota uvedených granulí je v rozmezí od 0,15 gramu/cm3 do 0,60 gramu/cm3 a jejich setřepná hustota je v rozmezí od 0,20 gramu/cm3 do 0,7 gramu/cm3 a 80 procent uvedených granulí má velikost v rozmezí od 75 mikrometrů do 850 mikrometrů.
Sypná hustota je hustota volně sypatelného prášku.
Setřepná hustota je hustota uvedeného prášku změřená poté, co • 4 4 4 4 4 ·» 4» ··»· 444 4 · 4 4 • · 4444 44 · • · 44 ···*··* · · ·· 4 4 4 444
444 4444 44 4 4444 byl povrch tohoto prášku několikrát vystaven vibracím nebo poté co byl tento prášek několikrát setřepán. Sypná hustota se stanovuje tak, že se do odměrného válce nasype 100 mililitrů prášku a stanoví se jeho hmotnost. Setřepná hustota se stanovuje tak, že se stejný odměrný válec, který obsahuje 100 mililitrů prášku, jenž byl použit pro stanovení sypné hustoty, umístí na zařízení, které 200krát zvedne a spustí uvedený odměrný válec (amplituda zdvihání a spouštění při tomto standardním trestu je přibližně 1,3 centimetru (tj.
0,5 palce). Následně je na odměrném válci odečten nový objem prášku a protože hmotnost tohoto prášku je již známa ze stanovení sypné hustoty, je z těchto údajů možné snadno vypočítat setřepnou hustotu.
Výhodně je sypná hustota granulí podle tohoto vynálezu v rozmezí od 0,261 gramu/mililitr do 0,400 gramu/mililitr, ještě výhodněji v rozmezí od 0,261 gramu/mililitr do 0,368 gramu/mililitr.
Výhodně je setřepná hustota granulí podle tohoto vynálezu v rozmezí od 0,342 gramu/mililitr do 0,500 gramu/mililitr, ještě výhodněji v rozmezí od 0,342 gramu/mililitr do 0,464 gramu/mililitr.
Granule o požadované sypné hustotě, setřepné hustotě a o požadovaném rozsahu velikostí je možné vyrobit pomocí procesu granulace ve fluidním loži. Proces granulace ve fluidním loži zahrnuje fluidizaci jednotlivých složek farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu pomocí vzduchu, přidávání vody a sušení. Jednotlivé složky daného farmaceutického β
prostředku jev alternativním případě možné podávat ve formě roztoku nebo suspenze ve vodě.
V souladu s tím je dalším aspektem předmětného vynálezu způsob výroby výše definovaného farmaceutického prostředku, který zahrnuje:
i) fluidizaci jedné nebo více složek uvedeného farmaceutického prostředku pomocí vzduchu, za vzniku fluidního lože;
ii) přidání vody do tohoto fluidního lože, přičemž tato voda může případně obsahovat jednu nebo více složek uvedeného farmaceutického prostředku;
iii) sušení.
Ve fluidním lože se výhodně fluidizuje „činidlo podle tohoto vynálezu, uvedené pojivo, které je zcela nebo vysoce rozpustné ve vodě, a další složky daného farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu.
Proces granulace ve fluidním loži je velmi dobře známý a byl popsán například v těchto publikacích: Schaefer T., Worts 0., „Control of Fluidized Bed Granulation I. Effect of Spray Angle, Nozzle Height and Starting Materials on Granule Size and Size Distribution, Arch. Pharm. Chemi. Sci. Ed., 1977, 5, 51-60; Schaefer T., Worts O., „Control of Fluidized Bed Granulation II. Estimation of Droplet Size of Atomized Binder Solutions, Arch. Pharm. Chemi. Sci. Ed., 1977, 5, 178-193; Schaefer T., Worts 0., „Control of Fluidized Bed • ·· ··· · · ·· • · * · · · · ···· • ♦ · · · · ft· · • * · · 9999909 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 •999999 ·· · «· ····
Granulation III. Effects of Inlet Air Temperature and Liquid Flow Rate on Granule Size and Size Distribution. Contol of Moisture Content on Granules in the Drying Phase, Arch.
Pharm. Chemi. Sci. Ed., 1978, 6, 1-13; Schaefer T., Worts O., „Control of Fluidized Bed Granulation IV. Effects of Binder Solution and Atomization on Granule Size and Size
Distribution, Arch. Pharm. Chemi. Sci. Ed., 1978, 6, 14-25;
Schaefer T., Worts 0., „Control of Fluidized Bed Granulation V. Factors Affecting Granule Growth, Arch. Pharm. Chemi. Sci. Ed. , 1978, 6, 69-82; Kawai S., „Granulation and Drying of Powdery or Liguid Materials by Fluidized Bed Technology, Drying Technology, 1993, 11, 719-731; a Kokubo H., Sunada H., „Effects of Process Variable on the Properties and Binder Distribution of Granules Prepared in a Fluidized Bed, Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 1069-1072.
Velikost a hustotu granulí je možné ovlivňovat změnami různých podmínek, jako je teplota, tlak atomizačního vzduchu, objemový průtok vzduchu a rychlost přidávání vody, které se používají při granulaci ve fluidním loži. Klíčovým parametrem, který ovlivňuje charakteristické vlastnosti granulí, je množství vlhkosti obsažené v těchto granulích, přičemž toto množství vlhkosti je výsledkem úrovně vlhkosti vytvořené ve fluidním loži. Granule s požadovanými vlastnostmi je možné získat měněním úrovně vlhkosti vytvořené ve fluidním loži až do okamžiku, kdy jsou získány granule o vhodném rozsahu velikosti a hustoty, přičemž uvedené změny úrovně vlhkosti ve fluidním loži se provádějí standardními postupy. Tak například při provedení způsobu podle předmětného vynálezu v
15kilogramovém měřítku je množství vlhkosti ve vzniklých granulích obvykle v rozmezí od 4 do 10 procent. Při provedení * ♦· «·· ·· ·· ···> ··« « · · · • ♦ · · · · 9 9 · • ♦ · · ······· · « ·· · · · 9 9 9 •99 9999 99 9 99 9999 způsobu podle předmětného vynálezu v 15kilogramovém měřítku se obvykle používají tyto podmínky: teplota vstupujícího vzduchu v rozmezí od 55 °C do 70 °C, tlak atomizačního vzduchu v rozmezí od 50 kilopascalů do 350 kilopascalů (tj. od 0,5 baru do 3,5 baru), objemový průtok vzduchu v rozmezí od přibližně 4,245 m3/minutu do 6,368 m3/minutu (tj. od
150 ft3/minutu do 225 ft3/minutu) a rychlost přidávání vody ve formě spreje v rozmezí od 100 mililitrů/minutu do 150 mililitrů/minutu. Granule s požadovanými fyzikálními vlastnostmi je rovněž možné vytvořit při použití podmínek mimo výše popsané rozmezí jednotlivých hodnot. Tak například při provedení způsobu podle tohoto vynálezu ve větším měřítku (v měřítku 225 kilogramů) je možné granule podle předmětného vynálezu vytvořit s použitím následujících podmínek: teplota vstupujícího vzduchu v rozmezí od 55 °C do 80 °C, tlak atomizačního vzduchu v rozmezí od 100 kilopascalů do 300 kilopascalů (tj. od 1,0 baru do 3,0 barů), objemový průtok vzduchu v rozmezí od přibližně 45,28 m3/minutu do 62,26 m3/minutu (tj. od 1600 ft3/minutu do 2200 ft3/minutu) a rychlost přidávání vody ve formě spreje v rozmezí od 600 mililitrů/minutu do 900 mililitrů/minutu.
Výhodným aspektem tohoto vynálezu je způsob granulace ve fluidním loži, při kterém je obsah vlhkosti regulován tak, aby množství vlhkosti ve vznikajících granulích bylo v rozmezí od 1,5 procenta do 15 procent.
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou granule s obsahem vlhkosti v rozmezí od rozmezí od 1,5 procenta do 15 procent, výhodně od 3 procent do 10 procent a ještě výhodněji od 4 procent do 8 procent.
·· 0
W » · 0 · · · · 0 0 9 • * · · · · 9 9 · • * * · ······· · · ·· «00 00« • 000000 ·· « « » 00··
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu obsahuje fluidní lože tolik vlhkosti, že obsah vlhkosti ve vzniklých granulích je v rozmezí od 3 procent do 10 procent. V ještě výhodnějším provedení tohoto vynálezu obsahuje fluidní lože tolik vlhkosti, že obsah vlhkosti ve vzniklých granulích je v rozmezí od 4 procent do 8 procent.
Výhodným aspektem předmětného vynálezu je způsob granulace ve fluidním loži, při kterém se používá tlak atomizačního vzduchu v rozmezí od 50 kilopascalů do 350 kilopascalů (tj. od 0,5 baru do 3,5 baru), například tlak v rozmezí od 100 kilopascalů do 300 kilopascalů (tj. od 1,0 baru do 3,0 barů).
Dalším aspektem předmětného vynálezu je granulový farmaceutický prostředek zahrnující „činidlo podle tohoto vynálezu a pojivo, které je zcela nebo vysoce rozpustné ve vodě, který se vyrábí granulací ve fluidním loži, přičemž obsah vlhkosti v granulích před jejich vysušením je v rozmezí od 1,5 procenta do 15 procent.
Výhodným aspektem předmětného vynálezu je granulový farmaceutický prostředek zahrnující „činidlo podle tohoto vynálezu a pojivo, které je zcela nebo vysoce rozpustné ve vodě, který se vyrábí granulací ve fluidním loži, při kterém se používá tlak atomizačního vzduchu v rozmezí od kilopascalů do 350 kilopascalů (tj. od 0,5 baru do
3,5 baru), například tlak v rozmezí od 100 kilopascalů do
300 kilopascalů (tj. od 1,0 baru do 3,0 barů).
• ···»· 94 » • · · · ······· · · • · * · · 99« ······· ·· « « » 99·9
Dalším aspektem předmětného vynálezu je granulový farmaceutický prostředek zahrnující „činidlo podle tohoto vynálezu a pojivo, které je zcela nebo vysoce rozpustné ve vodě, který se vyrábí granulací ve fluidním loži a který je charakteristický tím, že sypná hustota uvedených granulí je v rozmezí od 0,15 gramu/mililitr do 0,60 gramu/mililitr a jejich setřepná hustota je v rozmezí od 0,20 gramu/mililitr do 0,70 gramu/mililitr, přičemž 80 procent granulí má velikost v rozmezí od 75 mikrometrů do 850 mikrometrů.
Výhodným aspektem předmětného vynálezu je granulový farmaceutický prostředek zahrnující Seroquel® a maltodextrin, který se vyrábí granulací ve fluidním loži a který je charakteristický tím, že sypná hustota uvedených granulí je v rozmezí od 0,15 gramu/mililitr do 0,60 gramu/mililitr a jejich setřepná hustota je v rozmezí od 0,20 gramu/mililitr do 0,70 gramu/mililitr, přičemž 80 procent granulí má velikost v rozmezí od 75 mikrometrů do 850 mikrometrů.
Ve výhodném provedení obsahuje farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu jedno nebo více sladidel pro zvýraznění chuti. Skupina vhodných sladidel zahrnuje aspartam,
MagnaSweet®, sacharosu, sacharin, cyklamát sodný a acesultam draselný. Výhodnými sladidly jsou aspartam a MagnaSweet®.
Dále je možné do farmaceutického prostředku podle předmětného vynálezu přidávat další pomocné látky, které jsou slučitelné s „činidlem podle tohoto vynálezu, jako jsou například suspendační činidla, která slouží pro prodloužení doby, po kterou farmaceutický prostředek zůstává suspendován ve vodném médiu. Jako příklad suspendačního činidla je možné • · · • · · · · · uvést sodnou sůl glykolátu škrobu, škrob, guar a povidon. Avšak bylo zjištěno, že farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se rozpouštějí nebo zůstávají dobře suspendované, aniž by bylo nutné do nich přidávat suspendační činidla nebo zahušťovadla a tato skutečnost je dalším aspektem tohoto vynálezu. Tak například farmaceutický prostředek tvořený granulemi obsahujícími 25 miligramů „činidla podle tohoto vynálezu, který je popsán níže v příkladech provedení vynálezu, zcela neočekávatelně vytváří roztok ve mililitrech vody během 15 až 20 sekund. Farmaceutický prostředek tvořený granulemi obsahujícími 150 miligramů „činidla podle tohoto vynálezu, který je popsán níže v příkladech provedení vynálezu, vytváří za mírného míchání suspenzi ve 30 mililitrech vody během 10 sekund a zůstává suspendován po dobu přibližně 10 minut. Po usazení je možné mírnými krouživými pohyby tento farmaceutický prostředek resuspendovat.
Nejenže bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že do farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu není obvykle nutné přidávat suspendační činidla, ale bylo rovněž, zjištěno, že použití obvyklých suspendačních činidel, jako je xanthanová guma, ve farmaceutických prostředcích podle předmětného vynálezu je obvykle nevhodné.
Ve výhodném provedení neobsahuje farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu žádné suspendační činidlo.
Podobně bylo zjištěno, že povrchově aktivní látky, které jsou slučitelné s uvedeným „činidlem, jako jsou polysorbáty, estery glycerylmonooleátu a sorbitanu, je sice možné přidávat rz ♦♦ ·· « ·· ·· • · · · · ···· • · ♦ · · ·· · • · · ······«· 9 • · · · · · · ···· ·· · ·· ·· · · do farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu, avšak tento granulový farmaceutický prostředek se chová žádoucím způsobem, aniž by bylo nutné tyto povrchově aktivní látky použit.
Ve výhodném provedeni neobsahuje farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu žádnou povrchově aktivní látku.
Výhodným aspektem předmětného vynálezu je granulový farmaceutický prostředek zahrnující 11-(4-(2-(2hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f] [1,4]thiazepin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, pojivo, které je zcela nebo vysoce rozpustné ve vodě, a sladidlo, přičemž sypná hustota uvedených granulí je v rozmezí od 0,15 gramu/mililitr do 0,60 gramu/mililitr a jejich setřepná hustota je v rozmezí od 0,20 gramu/mililitr do 0,70 gramu/mililitr a 80 procent granulí má velikost v rozmezí od 75 mikrometrů do 850 mikrometrů. Výhodně se 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin používá ve formě fumarátu.
Granule podle předmětného vynálezu se snadno rozpouštějí nebo suspendují ve vodných médiích. Tímto vodným médiem nemusí být nezbytně voda, ale může jím být jakákoli látka obsahující významné množství vody, jako jsou například ovocné/zeleninové džusy, šťávy nebo pyré, jako jsou dezerty.
Výhodně je pH vzniklého roztoku/suspenze v rozmezí od 4 do 9, výhodněji v rozmezí od 5 do 6.
• ·· 00 0 0· 0« • · · 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 · 0 0 · • · · 0 0000000 0 0 • · 000 000 000 0000 00 « «φ «««0
Dalším aspektem tohoto vynálezu je výše popsaný granulový farmaceutický prostředek, který je rozpuštěný nebo suspendovaný ve vodném médiu.
Velikost dávky sloučeniny podle předmětného vynálezu se mění v souladu se všeobecně známými principy, přičemž při stanovení velikosti dávky je nutné brát v úvahu způsob podávání, dobu trvání léčby, závažnost psychotického stavu, velikost a stáří pacienta, účinnost aktivní složky a pacientovu odezvu na tuto aktivní složku. Účinnou dávku aktivní složky podle tohoto vynálezu je tedy možné snadno klinicky určit po zvážení všech uvedených kritérií a po posouzení všech faktorů hrajících ve prospěch pacienta. Obecně je možné uvést, že sloučenina podle tohoto vynálezu se podává teplokrevným živočichům (jako je člověk) v množství, které je dostatečné pro dosažení účinné dávky, přičemž denní dávka obecně činí od přibližně 0,01 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti do přibližně 40 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti. Například při orálním podávání čini uvedená dávka od přibližně 0,1 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti do přibližně 40 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti.
Sloučenina podle tohoto vynálezu se výhodně podává v síle 25, 50, 100, 125 nebo 150 miligramů.
Odborníkovi z oboru medicíny je zřejmé, že farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu je možné podávat současně s dalšími terapeutickými nebo profylaktickými činidly a/nebo léčivy, které jsou s tímto farmaceutickým prostředkem slučitelné. Sloučenina podle předmětného vynálezu obecně nevykazuje při laboratorních testech na zvířatech žádné zjevné
známky toxicity, a to ani při několikanásobném překročeni minimální účinné dávky této aktivní složky.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je výše uvedený granulový farmaceutický prostředek pro použití jako léčivo.
Dalším aspektem vynálezu je způsob léčení psychózy, zejména schizofrenie, při kterém se savci, který potřebuje takovouto léčbu, podává účinné množství shora popsaného granulového farmaceutického prostředku.
Podstata tohoto vynálezu je dále popsána pomocí následujících příkladů provedení, které slouží jen pro ilustraci a nijak neomezují jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu „Činidlo podle tohoto vynálezu je možné připravit způsobem popsaným v evropských patentech číslo EP 240 228 nebo EP 282 236 a v patentu Spojených států amerických číslo US 4 878 288.
Příklad 1
Byly připraveny dva různě silné farmaceutické prostředky. První farmaceutický prostředek obsahoval ekvivalent 25 miligramů quetiapinu ve formě volné báze a druhý farmaceutický prostředek obsahoval ekvivalent 150 miligramů quetiapinu ve formě volné báze.
Složení uvedených farmaceutických prostředků bylo následuj ící:
·· 0 00 00 0 · > 0 0 0 ·
0 0 0 0 0 0
0000000 0 0 0 0 0 0 0 0 · 00 0000
Složka 25 miligramů (miligramů/dávku) 150 miligramů (miligramů/dávku)
Fumarát quetiapinu 28,8 172,7
Maltodextrin, NF 950,0 767,3
Aspartam, NF 21,2 30, 0
MagnaSweet 135® 30, 0
Přečištěná voda, USP q. s. (-186,0) q. s. (~186,0)
Fumarát quetiapinu je 86, 8procentním ekvivalentem quetiapinu ve formě volné báze. Přečištěná voda byla sprej ována v dostatečném množství a takovým způsobem, aby vzniklé granule obsahovaly 5,6 procenta vlhkosti.
Maltodextrin lze zakoupit například pod označením Maltrin M-100 od společnosti Grain Processing Corporation. MagnaSweet® je možné zakoupit od společnosti MAFCO Worldwide Corporation.
Uvedené farmaceutické prostředky byly připraveny granulací ve fluidním loži. Pro jejich přípravu v měřítku 15 a 50 kilogramů byl použit fluidní reaktor Glatt GPCG-60. Pro přípravu v měřítku 225 kilogramů byl použit fluidní reaktor Glatt GPCG-300. Uvedené fluidní reaktory byly nakonfigurovány tak, aby ke granulaci docházelo sprejováním horní části fluidního lože, přičemž tyto reaktory pracovaly za následujících podmínek:
• tttt ·· tt ·· tttt • tttttt tttttt tttttttt • tttt··· «· · • · · · ······· « · • tt tttttt tttttt • tttt tttttttt tttt · ·· tttttttt
Reaktor Glatt GPCG-60 Glatt-GPCG-300
Vodní čerpadlo peristaltické peristaltické
Rosný bod vstupujícího vzduchu 10 °C 10 °C
Velikost otvoru 1,2 milimetru 1,5 milimetru
Počet otvorů v hlavě trysky 3 6
Výška trysky číslo 4 číslo 4
Velikost oka spodního síta 100 mesh 100 mesh
Protřepávací mód GPCG GPCG
Interval protřepávání 30 sekund 60 sekund
Doba trvání protřepávání 3 sekundy 5 sekund
Při výrobě jednotlivých farmaceutických prostředků byly použity tyto podmínky:
• * • · · · ·· 44 • ♦ · · • · · • 49 • 44 •4 4494
Glatt GPCG-60
Šarže Síla Teplota vstupního vzduchu (°C) Objemový průtok vzduchu (m3/minutu) , (ft3/minutu) ) Tlak atomizačního vzduchu (kPa, (bar)) Výkon čerpadla1 (gram/minutu)
a 25 mg 65 24,06 (850) 200 (2,0) 360
b 150 mg 65 24,06 (850) 200 (2,0) 360
c 150 mg 65 24,06 (850) 170 (1,7) 360
d 150 mg 65 24,06-24,62 (850-870) 150 (1,5) 360
1 tj. rychlost přidávání vody ve formě spreje
Glatt GPCG-300
Šarže Síla Teplota vstupního vzduchu (°C) Objemový průtok vzduchu (m3/minutu) , (ft3/minutu) ) Tlak atomizačního vzduchu Výkon čerpadla1 (gram/minutu)
(kPa, (bar))
a 25 mg -70 52,36 (1850) 200 (2,0) 800
b 25 mg -70 52,36 (1850) 200 (2,0) 800
c 150 mg -70 52,36 (1850) 150 (1,5) 800
d 150 mg -70 52,36 (1850) 150 (1,5) 800
i tj. rychlost přidávání vody ve formě spreje • ·· t »· ·« ·» * t · « 9 ···· • · · 9 · · Φ · • · a · · ···· · · · · • · > » » · · · ·*· ··«· *e · ·« «<·«
Všechny složky byly vloženy do mísy daného fluidního granulátoru. Poté byl materiál fluidizován a asi po 2 až 3 minutách byla do expanzní komory sprej ována voda (jejíž množství činilo 186 mililitrů na 1 gram směsi složek). Celková doba zpracování směsi byla pro každou šarži kratší než 1 hodina.
Výsledky získané v případě použití reaktoru GPCG-60 (měřítko 50 kilogramů)
Výsledky síťové analýzy1-procento zachycených částic (velikosti ok v mikrometrech)
Šarže 850 425 250 180 150 75 Dno
a 0,4 4,8 19,8 21,8 11,1 31,6 10,5
b 0,3 22,0 13,7 20,0 11,7 38,9 13,2
c 0,2 3,3 18,2 21, 9 10,8 33, 1 12,5
d 1, 6 12,2 28,9 20,0 7,7 19,1 10,5
Hustota (gram/mililitr) Vlhkost2 (procento)
Šarže Sypná Setřepná KS3 Konečná
a 0,29 0,39 9,3 5,4
b 0, 36 0,35 7,9 3,8
c 0,34 0,41 7,4 4,3
d 0,31 0,42 CO 5,9
*· ·· * · 1
Výsledky získané v případě použití reaktoru GPCG-300 (měřítko
225 kilogramů)
0·0
·. ί • · · • ··.. . . ;
• ί * :
Výsledky síťové analýzy1-procento zachycených částic (velikosti ok v mikrometrech)
Šarže 850 425 250 180 150 75 Dno
a 2,8 13, 1 33,4 23,8 10,1 13,0 3, 8
b 1,7 12,2 32,9 25,3 9, 9 15,7 2,3
c 2,5 17, 6 33, 6 19,5 9,5 11, 3 6, 0
d 5,8 23, 9 32,7 17,2 8,3 8,0 4,1
Hustota (gram/mi1i1itr) Vlhkost2 (procento)
Sarze Sypná Setřepná KS3 Konečná 4
a 0,26 0,35 6,2 6,0
b 0,26 0,28 7,5 6,7
c 0,36 0,42 6,7 5,3
d 0,29 0,37 7,4 6, 6
Vysvětlivky k tabulkám:
1 Data získaná zpracováváním vzorku o hmotnosti 100 gramů na síťovém třepacím zařízení Tyler po dobu 5 minut;
2 Vlhkost byla stanovena při použití zařízení Computrac Moisture Balance nastaveného na teplotu 105 °C;
3 KS = na konci sprej ování;
4 Obsah vlhkosti po vysušení granulí.
♦ ·
Příklad 2
Farmaceutickými prostředky připravenými v příkladu 1 byly běžným způsobem naplněny sáčky.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Granulový farmaceutický prostředek zahrnující
    11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a pojivo, které je zcela nebo vysoce rozpustné ve vodě, vyznačující se tím, že sypná hustota uvedených granulí je v rozmezí od 0,15 gramu/cm3 do 0,60 gramu/cm3 a setřepná hustota uvedených granulí je v rozmezí od 0,20 gramu/cm3 do 0,70 gramu/cm3, přičemž 80 procent uvedených granulí má velikost v rozmezí od 75 mikrometrů do 850 mikrometrů.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1piperazinyl]dibenzo[b,f] [ 1,4]thiazepin je přítomen ve formě fumarátu.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedené pojivo, které je zcela nebo vysoce rozpustné ve vodě, je vybrané ze skupiny zahrnující maltodextrin, mannitol, xylitol, předželatinovaný škrob, sacharosu nebo póly[1-(2-oxo-lpyrrolidinyl)ethylen].
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že uvedeným pojivém je maltodextrin.
  5. 5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že sypná hustota uvedených granulí je v rozmezí od 0,26 gramu/cm3 do 0,400 gramu/cm3
    I a setřepná hustota uvedených granulí je v rozmezí od 0,342 gramu/cm3 do 0,500 gramu/cm3.
  6. 6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že dále zahrnuje sladidlo.
  7. 7. Granulový farmaceutický prostředek zahrnující
    11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a pojivo, které je zcela nebo vysoce rozpustné ve vodě, a sladidlo, vyznačující se tím, že sypná hustota uvedených granulí je v rozmezí od 0,15 gramu/cm3 do 0,60 gramu/cm3 a setřepná hustota uvedených granulí je v rozmezí od 0,20 gramu/cm3 do 0,70 gramu/cm3, přičemž 80 procent uvedených granulí má velikost v rozmezí od 75 mikrometrů do 850 mikrometrů.
  8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin je přítomen ve formě fumarátu.
  9. 9. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že uvedené granule obsahují od 1,5 procenta do 15 procent vlhkosti.
  10. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedené granule obsahují od 4 procent do
    8 procent vlhkosti.
  11. 11. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
    i) fluidizaci jedné nebo více složek uvedeného farmaceutického prostředku pomocí vzduchu za vzniku fluidního lože;
    íí) přidání vody do tohoto fluidního lože, přičemž tato voda může případně obsahovat jednu nebo více složek uvedeného farmaceutického prostředku;
    iii) sušení.
  12. 12. Způsob výroby podle nároku 11, vyznačující se tím, že se při něm pomocí vzduch fluidizuje 11—[4—[2— (2 — hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f] [1,4]thiazepin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a uvedené pojivo, které je zcela nebo vysoce rozpustné ve vodě.
  13. 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 pro použití při terapeutické léčbě pacienta, který takovouto léčbu potřebuj e.
  14. 14. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění centrální nervové soustavy, jako jsou psychózy, zejména pak schizofrenie.
  15. 15. Způsob léčení onemocnění centrální nervové soustavy, jako jsou psychózy, zejména pak schizofrenie, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství ·· *
  16. 16.
    farmaceutického prostředku podle nároku 1 pacientovi, který potřebuje takovouto léčbu.
    Kit vyznačující se tím, že obsahuje
    i) granulový farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 10;
    ii) vodné médium;
    iii) a Případně návod k použití tohoto kitu, ve kterém je uvedeno, že se uvedené granule před podáním rozpustí nebo suspendují v uvedeném vodném médiu.
    Sáček obsahující granulový farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 10.
CZ20020974A 1999-09-21 2000-09-18 Farmaceutický prostredek ve forme granulí obsahující 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin, zpusob jeho výroby a použití CZ301585B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9922271.3A GB9922271D0 (en) 1999-09-21 1999-09-21 Formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2002974A3 true CZ2002974A3 (cs) 2002-06-12
CZ301585B6 CZ301585B6 (cs) 2010-04-21

Family

ID=10861288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20020974A CZ301585B6 (cs) 1999-09-21 2000-09-18 Farmaceutický prostredek ve forme granulí obsahující 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin, zpusob jeho výroby a použití

Country Status (37)

Country Link
US (3) US6599897B1 (cs)
EP (1) EP1218009B1 (cs)
JP (1) JP2003509461A (cs)
KR (1) KR100748823B1 (cs)
CN (3) CN1331472C (cs)
AR (1) AR032596A1 (cs)
AT (1) ATE288272T1 (cs)
AU (1) AU776292B2 (cs)
BG (1) BG65469B1 (cs)
BR (1) BR0014107A (cs)
CA (1) CA2383131A1 (cs)
CO (1) CO5180585A1 (cs)
CZ (1) CZ301585B6 (cs)
DE (1) DE60017923T2 (cs)
DK (1) DK1218009T3 (cs)
EE (1) EE200200150A (cs)
EG (1) EG24226A (cs)
ES (1) ES2235941T3 (cs)
GB (2) GB9922271D0 (cs)
HK (1) HK1047706B (cs)
HU (1) HUP0203531A3 (cs)
IL (2) IL148440A0 (cs)
IS (1) IS2139B (cs)
MX (1) MXPA02002627A (cs)
MY (1) MY130208A (cs)
NO (1) NO320908B1 (cs)
NZ (1) NZ517549A (cs)
PL (1) PL198824B1 (cs)
PT (1) PT1218009E (cs)
RU (1) RU2256453C2 (cs)
SI (1) SI1218009T1 (cs)
SK (1) SK286884B6 (cs)
TR (1) TR200200716T2 (cs)
TW (1) TWI226832B (cs)
UA (1) UA73529C2 (cs)
WO (1) WO2001021179A1 (cs)
ZA (1) ZA200201709B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9922271D0 (en) * 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Formulation
SE0102855D0 (sv) * 2001-08-27 2001-08-27 Astrazeneca Ab Method of treatment
WO2003039516A1 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Fujisawa Pharmaceuticla Co., Ltd. Method for improving dissolution of poorly dispersible medicaments
JP4514473B2 (ja) * 2004-02-23 2010-07-28 富士通株式会社 コンピュータシステム、中央装置及びプログラム実行方法
UA88792C2 (ru) * 2004-11-10 2009-11-25 Таргасепт, Інк. Гидроксибензоатные соли метаникотиновых соединений
US7459469B2 (en) 2004-11-10 2008-12-02 Targacept, Inc. Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds
WO2006117700A2 (en) * 2005-04-21 2006-11-09 Medichem, S.A. Process for preparing quetiapine and quetiapine fumarate
EP1976487A2 (en) 2006-01-25 2008-10-08 Astron Research Limited Sustained release dosage form of phenothiazine derivatives containing channelizer
TWI389889B (zh) * 2006-05-09 2013-03-21 Targacept Inc （２ｓ）-（４ｅ）-ｎ-甲基-５-〔３-（５-異丙氧基吡啶）基〕-４-戊烯-２-胺之新穎多晶型
EP2133338A1 (en) * 2006-05-09 2009-12-16 AstraZeneca AB Salt forms of (2S)-(4E)-N-Methyl-5-[(5-Isopropoxy)pyridin-3-yl]-4-penten-2-amine
CA2657202A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Farmaprojects, S.A. Extended release pharmaceutical formulation of metoprolol and process for its preparation
AR062860A1 (es) * 2006-09-15 2008-12-10 Astrazeneca Ab Combinaciones terapeuticas 482
WO2008052354A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-08 University Of Saskatchewan Method of treating demyelination diseases
US20100028447A1 (en) * 2007-01-22 2010-02-04 Targacept, Inc. Intranasal, Buccal, And Sublingual Administration Of Metanicotine Analogs
ATE480227T1 (de) * 2007-02-14 2010-09-15 Lesvi Laboratorios Sl Pharmazeutische zusammensetzungen mit quetiapinfumarat
JP2011512818A (ja) * 2008-02-27 2011-04-28 キャドバリー アダムス ユーエスエー エルエルシー 複数領域菓子
EA018638B1 (ru) 2008-08-01 2013-09-30 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Композиция кветиапина
DE102008046650A1 (de) 2008-09-10 2010-03-11 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Quetiapin enthaltende Retardtablette
US8715699B2 (en) 2009-12-31 2014-05-06 Kempharm, Inc. Amino acid conjugates of quetiapine, process for making and using the same
EP2544536B1 (en) 2010-03-11 2018-12-12 Kempharm, Inc. Fatty acid conjugates of quetiapine, process for making and using the same
KR20130081221A (ko) 2010-05-20 2013-07-16 아스트라제네카 아베 아릴 치환된 올레핀계 아민의 신규 제조 방법
DE102010033527A1 (de) 2010-08-05 2012-02-09 Acino Pharma Ag Quetiapin-Tabletten
DE102011115690A1 (de) 2011-10-11 2013-04-11 Acino Pharma Ag Quetiapin enthaltende Formulierungen
US9993486B1 (en) 2017-06-19 2018-06-12 Tlc Therapeutics, Llc Oral quetiapine suspension formulations with extended shelf life and enhanced bioavailability

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8607684D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
GB8705574D0 (en) * 1987-03-10 1987-04-15 Ici Plc Preparation of thiazepine compound
ATE86111T1 (de) * 1989-08-31 1993-03-15 Takeda Chemical Industries Ltd Vitamin-b12-zusammensetzung.
IT1250701B (it) * 1991-07-24 1995-04-21 Angelini Francesco Ist Ricerca Composizione farmaceutica solida per uso orale a base di dapiprazolo
JPH06100602A (ja) * 1992-09-18 1994-04-12 Asahi Chem Ind Co Ltd 経口固形製剤およびその製造方法
US5397576A (en) * 1992-09-23 1995-03-14 Hoffmann-La Roche Inc. Spray triturated micronutrient compositions
ZA973433B (en) * 1996-04-24 1997-12-10 Shionogi & Co A sertindole-containing preparation and a method for producing the same.
US5948437A (en) 1996-05-23 1999-09-07 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions using thiazepine
GB9611328D0 (en) * 1996-05-31 1996-08-07 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
BR9713215A (pt) * 1996-09-24 2000-04-04 Lilly Co Eli Formulação de partìcula revestida
US7919119B2 (en) * 1999-05-27 2011-04-05 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
GB9922271D0 (en) * 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Formulation

Also Published As

Publication number Publication date
NO320908B1 (no) 2006-02-13
GB9922271D0 (en) 1999-11-17
EE200200150A (et) 2003-04-15
ZA200201709B (en) 2003-05-28
CN1331472C (zh) 2007-08-15
PL357369A1 (en) 2004-07-26
US6599897B1 (en) 2003-07-29
NO20021394D0 (no) 2002-03-20
US20060159768A1 (en) 2006-07-20
CN1374867A (zh) 2002-10-16
KR20020033186A (ko) 2002-05-04
CN1188130C (zh) 2005-02-09
SK3722002A3 (en) 2002-07-02
TR200200716T2 (tr) 2002-06-21
HUP0203531A2 (hu) 2003-02-28
AU7302300A (en) 2001-04-24
CN1626094A (zh) 2005-06-15
NZ517549A (en) 2003-10-31
HUP0203531A3 (en) 2004-12-28
IS2139B (is) 2006-08-15
AR032596A1 (es) 2003-11-19
MY130208A (en) 2007-06-29
CN1899288A (zh) 2007-01-24
IS6308A (is) 2002-03-19
IL148440A (en) 2007-07-04
SK286884B6 (sk) 2009-07-06
BG65469B1 (bg) 2008-09-30
RU2256453C2 (ru) 2005-07-20
GB0021406D0 (en) 2000-10-18
EG24226A (en) 2008-11-10
CO5180585A1 (es) 2002-07-30
HK1047706A1 (en) 2003-03-07
CZ301585B6 (cs) 2010-04-21
BR0014107A (pt) 2002-08-20
UA73529C2 (uk) 2005-08-15
US20040228914A1 (en) 2004-11-18
MXPA02002627A (es) 2002-07-30
ES2235941T3 (es) 2005-07-16
TWI226832B (en) 2005-01-21
IL148440A0 (en) 2002-09-12
JP2003509461A (ja) 2003-03-11
DK1218009T3 (da) 2005-05-09
DE60017923T2 (de) 2006-01-12
PL198824B1 (pl) 2008-07-31
DE60017923D1 (de) 2005-03-10
NO20021394L (no) 2002-03-20
BG106509A (en) 2002-12-29
EP1218009B1 (en) 2005-02-02
US7022692B2 (en) 2006-04-04
HK1047706B (zh) 2005-06-10
PT1218009E (pt) 2005-05-31
AU776292B2 (en) 2004-09-02
EP1218009A1 (en) 2002-07-03
ATE288272T1 (de) 2005-02-15
CA2383131A1 (en) 2001-03-29
KR100748823B1 (ko) 2007-08-13
SI1218009T1 (en) 2005-06-30
WO2001021179A1 (en) 2001-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002974A3 (cs) Granule obsahující 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepin, způsob jejich výroby a pouľití
KR101141508B1 (ko) 판토프라졸 복합 미립자 제형
KR101598747B1 (ko) 닐로티닙 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물
KR20100038188A (ko) 수분산성 건성 약학적 조성물의 신규 제조 방법 및 그에 의해 수득한 약학적 조성물
US20050090530A1 (en) 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amido)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2, 4-dione and pharmaceutical compositions comprising the same
US20100317642A1 (en) Pharmaceutical composition of orlistat
KR20080007543A (ko) 시클로옥시게나아제-2 저해제를 포함하는 경구투여용 약제및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160918