SK286884B6 - Quetiapínový granulový prípravok, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a kit s jeho obsahom - Google Patents
Quetiapínový granulový prípravok, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a kit s jeho obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK286884B6 SK286884B6 SK372-2002A SK3722002A SK286884B6 SK 286884 B6 SK286884 B6 SK 286884B6 SK 3722002 A SK3722002 A SK 3722002A SK 286884 B6 SK286884 B6 SK 286884B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- granules
- composition
- water
- thiazepine
- hydroxyethoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Je opísaný granulovaný prípravok quetiapínu a jeho farmaceuticky prijateľné soli a ich príprava a použitie pri liečbe chorôb centrálnej nervovej sústavy, napríklad psychotických chorobných stavov vrátane schizofrénie.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nového farmaceutického prípravku obsahujúceho ll-[4-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]tiazepín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ (ďalej len „prostriedok“), spôsobu jeho prípravy a jeho použitia. Vynález sa konkrétne týka prípravku, ktorý sa ľahko suspenduje alebo rozpúšťa vo vodnom prostredí.
Doterajší stav techniky „Prostriedok“ možno použiť na liečbu chorôb centrálnej nervovej sústavy, napríklad psychóz. Konkrétnym príkladom „prostriedku“ je quetiapín fumarát (predávaný pod obchodným názvom Seroquel®). Quetiapín fumarát sa predáva už niekoľko rokov na liečbu schizofrénie a príbuzných chorobných stavov. Použitie quetiapín fumarátu opisuje značné množstvo literatúry. Konkrétnymi odkazmi na prípravu a použitie „prostriedku“ sú európsky patent EP 240,228 a 282,236, americký patent 4,879,288 a medzinárodná patentová prihláška WO 97/45124.
Quetiapín fumarát sa predáva ako tableta. Hoci sa lekári, sestry a iní zdravotnícki pracovníci snažia zabezpečiť, aby pacienti tablety brali, u psychotických pacientov sa často vyskytuje problém nedodržiavania pokynov lekára. Pacient môže napríklad tabletu skryť v líci, čo vedie k vynechanej dávke. Problémy s dodržiavaním pokynov lekára by sa znížili, keby sa „prostriedok“ dal podávať vo forme orálneho roztoku alebo suspenzie. Orálny roztok alebo suspenzia má ďalšiu výhodu, že sa ľahšie prehíta a teda je lepšou metódou podávania pre tých pacientov, ktorí majú problémy s prehítaním tabliet.
Aby sa zabránilo problémom s rozkladom „prostriedku“, prípravok podľa predloženého vynález je vo forme granúl s nízkym obsahom vlhkosti, ktoré sa ľahko rozpúšťajú alebo suspendujú vo vodnom médiu pred podaním. Granuly sú tiež sypké, čo umožňuje rovnomerné plnenie a vyprázdňovanie vrecúšok, takže možno podať presnú dávku terapeutického produktu.
Boli pripravené rôzne prípravky „prostriedku“ s nízkym obsahom vlhkosti, ale zistilo sa, že sú nevhodné, pretože granuly boli buď pritvrdé, a preto sa ťažko dispergovali, alebo neboli sypké a hrudkovateli pri státí alebo vibráciách.
Podstata vynálezu
Napokon sme našli granulovaný prípravok „prostriedku“, ktorý bol sypký a predsa prekvapujúco ľahko rozpustný alebo suspendovaný vo vodnom prostredí. Predložený vynález teda poskytuje granulovaný prípravok „prostriedku“, ktorý je sypký a ľahko rozpustný alebo suspendovaný vo vodnom prostredí. Mal by byť napríklad vhodný na podávanie v čase, ktorý má k dispozícii osoba podávajúca dávku. Mal by byť typicky vhodný na podanie v priebehu menej ako 15 minút, výhodne menej ako 5 minút a výhodnejšie menej ako 2 minúty.
Predložený vynález konkrétne poskytuje granulovaný prípravok obsahujúci ll-[4-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]tiazepín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a voľne alebo veľmi vo vode rozpustné spojivo, pričom granuly majú interval objemovej hustoty 0,15 g/ml až 0,60 g/ml a interval hustoty po strasení 0,20 g/ml až 0,70 g/ml a 80 % granúl je vo veľkostnom intervale 75 až 850 mikrónov.
Príprava, fyzikálne vlastnosti a priaznivé farmakologické vlastnosti „prostriedku“ sú opísané v publikovaných európskych patentoch EP 240,228 a 282,236 ako aj v americkom patente 4,879,288.
„Prostriedkom“ je výhodne ll-[4-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]tiazepín alebo jeho vo vode vysoko rozpustná, farmaceutický prijateľná soľ. Výhodnejšie je „prostriedkom“ ll-(4-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]tiazepín alebo jeho dihydrochlorid, maleát, citrát alebo fumarát. Najvýhodnejšie je „prostriedkom“ quetiapín fumarát (Seroquel).
Voľne alebo veľmi vo vode rozpustným spojivom je spojivo, ktoré sa rozpúšťa v menej ako 10 hmotnostných dieloch vody na 1 hmotnostný diel spojiva a zahŕňa maltodextrín, manitol, xylitol, predželatínovaný škrob, sacharózu alebo poly[l-(2-oxo-l-pyirolidinyl)etylén] (povidón). Spojivo sa výhodne rozpúšťa v menej ako 1 diele vody na 1 diel spojiva. Vo vode veľmi rozpustným spojivom je výhodne maltodextrín. Predložený vynález výhodne poskytuje granulovaný prípravok obsahujúci Seroquel® a maltodextrín, kde granuly majú interval objemovej hustoty 0,15 g/cm3 až 0,60 g/cm3 a interval hustoty po strasení 0,20 g/cm3 až 0,7 g/cm3 a 80 % granúl je v intervale veľkostí od 75 do 850 mikrónov.
Objemová hustota je hustota sypkého prášku. Hustota po strasení je hustota prášku po jeho vibrovaní alebo niekoľkonásobnom klopnuti o nejaký povrch. Objemová hustota sa určuje nasypaním objemu 100 ml prášku do odmemého valca a odmeraním hmotnosti prášku. Hustota po strasení sa určuje umiestnením toho istého valca obsahujúceho 100 ml prášku použitého na meranie objemovej hustoty na zariadenie, ktoré
SK 286884 Β6 zdvihne a spustí valec 200-krát (amplitúda zdvihnutia a spustenia v tomto štandardnom teste je 12,70 mm). Zmeria sa nový objem prášku a keďže hmotnosť prášku je už známa, možno vypočítať hustotu po strasení.
Granuly majú výhodne interval objemovej hustoty 0,261 g/ml až 0,400 g/ml; najmä 0,261 g/ml až 0,368 g/ml.
Granuly majú výhodne interval hustoty po strasení 0,342 g/ml až 0,500 g/ml; najmä 0,342 g/ml až 0,464 g/ml.
Granuly s požadovanou objemovou hustotou, hustotou po strasení a intervalom veľkostí možno vytvoriť pomocou procesu fluidnej vrstvy. Proces fluidnej vrstvy zahŕňa fluidizáciu komponentov prípravku v prúde vzduchu, pridanie vody a potom vysušenie. Komponenty prípravku možno alternatívne pridať ako roztok alebo suspenziu s vodou.
Vzhľadom na uvedené podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje postup na prípravu prípravku s uvedeným významom, ktorý zahŕňa:
i) fluidizáciu jedného alebo viacerých komponentov v prúde vzduchu;
ii) pridanie vody do prúdu vzduchu, ktorá môže obsahovať jednu alebo viacero zložiek;
iii) sušenie.
„Prostriedok“ a voľne alebo veľmi vo vode rozpustné spojivo a akékoľvek iné zložky sa fluidizujú v prúde vzduchu.
Proces fluidnej vrstvy je všeobecne známy v danej oblasti techniky, pozrite napríklad Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation I. Effect of spray angle, nozzle height and starting materials on granule size and size distribution. Árch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 5, 1977, 51-60; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation II. Estimation of Droplet Size of Atomized Binder Solutions, Árch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 5, 1977, 178-193; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation III. Effects of Inlet Air Temperature and Liquid Flow Rate on Granule Size and Size Distribution. Control of Moisture Content on Granules in the Drying Phase, Árch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 1-13; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation IV. Effects of Binder Solution and Atomization on Granule size and size distribution. Árch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 14-25; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation V. Factors Affecting Granule Growth, Árch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 69-82; Kawai S., Granulation and Drying of Powdery or Liquid Materials by Fluidized Bed Technology, Drying technology, 11(4), 1993, 719-731; a Kokubo H., Sunada H., Effect of Process Variable on the Properties and Binder Distribution of Granules Prepared in a Fluidized Bed, Chem. Pharm. Bull. 45(6), 1997, 1069-1072.
Veľkosť a hustotu granúl možno ovplyvniť menením podmienok, ako je teplota, tlak rozprašovacieho vzduchu, objem procesného vzduchu a rýchlosť pridávania rozprašovanej vody používané v procese fluidnej vrstvy. Kľúčovým parametrom ovplyvňujúcim charakteristiky granúl je úroveň vlhkosti v granulách; táto úroveň vlhkosti vyplýva z úrovne vlhkosti, ktorá sa dosiahne vo fluidnej vrstve. Granuly s požadovanými charakteristikami možno získať zmenou úrovne vlhkosti dosiahnutej vo fluidnej vrstve pomocou štandardných metód známych v danej oblasti techniky, kým sa nedosiahnu granuly vhodného veľkostného intervalu a hustoty. Napríklad v škále 15 kg je úroveň vlhkosti v granulách bežne medzi 4 a 10 %. Typické podmienky pri 15 kg škále sú vstupná teplota vzduchu 55 až 70 °C, tlak rozprašovacieho vzduchu 50 kPa až 350 kPa (0,5 až 3,5 barov), objem procesného vzduchu od 4 2741 do 6 371 1 (150 až 225 cfm) (kubických stôp za minútu) a rýchlosť pridávania rozprašovanej vody 100 až 150 ml/min. Granuly s požadovanými fyzikálnymi charakteristikami by bolo možné vytvoriť aj pri použití podmienok mimo týchto intervalov. Napríklad vo väčšej škále (225 kg) sa pripravili granuly podľa vynálezu použitím vstupnej teploty vzduchu 55 až 80 °C, tlaku rozprašovacieho vzduchu 100 kPa až 300 kPa (1,0 až 3,0 bary), objemu procesného vzduchu od 45,3 do
62,3 m3 (1 600 až 2 200 cfm) a rýchlosti pridávania rozprašovanej vody 600 až 900 ml/min.
Podľa výhodného aspektu predložený vynález poskytuje proces fluidnej vrstvy, pri ktorom sa obsah vlhkosti riadi tak, aby sa získali granuly s úrovňou vlhkosti v intervale od 1,5 do 15 %.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje granuly s úrovňou vlhkosti v intervale od 1,5 do 15 %, výhodne 3 až 10 %, výhodnejšie 4 až 8 %.
Úroveň vlhkosti vo fluidnej vrstve výhodne vedie ku granulám s úrovňou vlhkosti v intervale od 3 do 10 %. Výhodnejšie úroveň vlhkosti vo fluidnej vrstve vedie ku granulám s úrovňou vlhkosti v intervale od 4 do 8 %.
Podľa výhodného aspektu predložený vynález poskytuje proces fluidnej vrstvy, pri ktorom je tlak rozprašovacieho vzduchu v intervale od 50 kPa do 350 kPa (0,5 až 3,5 barov), napríklad od 100 kPa do 300 kPa (1,0 až 3,0 barov).
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje granulovaný prípravok, obsahujúci „prostriedok“ a voľne alebo veľmi vo vode rozpustné spojivo, vyrobený procesom fluidnej vrstvy, pričom úroveň vlhkosti v granulách pred vysušením je v intervale 1,5 až 15 %.
Podľa výhodného aspektu predložený vynález poskytuje granulovaný prípravok, ktorý obsahuje „prostriedok“ a voľne alebo veľmi vo vode rozpustné spojivo, a ktorý je vyrobený procesom fluidnej vrstvy, pri ktorom je tlak rozprašovacieho vzduchu v intervale od 50 kPa do 350 kPa (0,5 až 3,5 barov), napríklad od 100 kPa do 300 kPa (1,0 do 3,0 barov).
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález konkrétne poskytuje granulovaný prípravok obsahujúci „prostriedok“ a voľne alebo veľmi vo vode rozpustné spojivo, pričom granuly majú interval objemovej hustoty 0,15 g/ml až 0,60 g/ml a interval hustoty po strasení 0,20 g/ml až 0,70 g/ml a 80 % granúl je vo veľkostnom intervale 75 až 850 mikrónov, a prípravok je vyrobený procesom fluidnej vrstvy.
Predložený vynález výhodne poskytuje granulovaný prípravok obsahujúci Seroquel® a maltodextrín, kde granuly majú interval objemovej hustoty 0,15 g/ml až 0,60 g/ml a interval hustoty po strasení 0,20 g/ml až 0,70 g/ml a 80 % granúl je v intervale veľkostí od 75 do 850 mikrónov, a prípravok je vyrobený procesom fluidnej vrstvy.
Prípravok výhodne obsahuje sladidlo alebo sladidlá na zlepšenie jeho chuti. Medzi vhodné sladidlá patrí aspartám, MagnaSweet®, sacharóza, sacharín, cyklamát sodný a acesultame potassium. Výhodnými sladidlami sú aspartám a MagnaSweet®.
Do prípravku možno pridať ďalšie pomocné látky, napríklad suspenzačné činidlá, ktoré sú kompatibilné s „prostriedkom“, aby sa predĺžil čas, počas ktorého prípravok ostáva ako suspenzia vo vodnom prostredí. Medzi príklady suspenzačných prostriedkov patrí sodný škrobový glykolát, škrob, guarová guma a povidón. Zistili sme však, že prípravok sa rozpúšťa alebo ostáva pozoruhodne dobre suspendovaný aj bez prítomnosti suspenzačného alebo zahusťovacieho prostriedku a toto tvorí ďalší aspekt vynálezu. Napríklad 25 mg granulovaný prípravok opísaný v uvedených príkladoch prekvapujúco vytvorí roztok v 30 ml vody za približne 15 až 20 sekúnd. 150 mg granulovaný prípravok opísaný v uvedených príkladoch vytvorí suspenziu v 30 ml vody za približne 10 sekúnd jemným miešaním a ostáva ako suspenzia približne 10 minút. Možno ho ľahko resuspendovať jemným rozvírením v priebehu pár sekúnd.
Prekvapujúce je, že nielenže suspenzačný prostriedok všeobecne nie je potrebný, ale zistili sme, že typický suspenzačný prostriedok, xantánová guma, vo všeobecnosti nie je vhodný ako suspenzačný prostriedok v prípravkoch podľa predloženého vynálezu.
Prípravok výhodne neobsahuje suspenzačný prostriedok.
Do prípravku možno podobne pridať povrchovo aktívne látky, ktoré sú kompatibilné s „prostriedkom“, napríklad polysorbáty, glyceryl monooleát a sorbitanové estery, ale zistili sme, že granulovaný prípravok má dobré vlastnosti aj bez ich pridania.
Prípravok výhodne neobsahuje povrchovo aktívnu látku.
Predložený vynález výhodne poskytuje granulovaný prípravok obsahujúci ll-[4-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]tiazepín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a voľne alebo veľmi vo vode rozpustné spojivo a sladidlo, pričom granuly majú interval objemovej hustoty 0,15 g/ml až 0,60 g/ml a interval hustoty po strasení 0,20 g/ml až 0,70 g/ml a 80 % granúl je vo veľkostnom intervale 75 až 850 mikrónov. V rámci výhodného aspektu je ll-[4-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]tiazepín vo forme fumarátovej soli.
Granuly podľa predloženého vynálezu sa ľahko rozpúšťajú alebo suspendujú vo vodnom prostredí. Vodným prostredím nemusí byť nutne voda, ale patria sem aj látky s dostatočným obsahom vody, napríklad ovocné alebo zeleninové džúsy, šťavy alebo drene používané ako dezerty.
pH výsledného roztoku alebo suspenzie je výhodne medzi pH 4 a pH 9. Výhodnejšie je pH výsledného roztoku alebo suspenzie medzi pH 5 a pH 6.
Podľa ďalšieho aspektu sa vynález týka granulovaného prípravku s uvedeným významom buď rozpusteného, alebo suspendovaného vo vodnom prostredí.
Dávka zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktorá sa podáva, sa bude nutne meniť podľa zásad známych v danej oblasti techniky berúc do úvahy cestu podania, trvanie liečby, závažnosť psychotického stavu, veľkosť a vek pacienta, potenciu aktívnej zložky a pacientovu reakciu na ňu. Účinné množstvo aktívnej zložky v dávke môže teda ľahko určiť kliník po zvážení všetkých kritérií na základe svojho úsudku. Vo všeobecnosti sa zlúčenina bude podávať teplokrvnému zvieraťu (napríklad človeku) tak, aby sa získala účinná dávka, vo všeobecne denná dávka v intervale približne 0,01 až približne 40 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri orálnom podaní sa napríklad všeobecne podáva v intervale od približne 0,1 do približne 40 mg/kg telesnej hmotnosti.
Zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa výhodne podáva v dávke približne 25, 50, 100, 125 alebo 150 mg.
Odborníkom v danej oblasti bude zrejmé, že prípravok možno podávať spolu s inými terapeutickými alebo profylaktickými prostriedkami a/alebo liečivami, ktoré s ním nie sú medicínsky nekompatibilné. Zlúčenina podľa predloženého vynálezu vo všeobecnosti nemá žiadne indikácie nadmernej toxicity na laboratórnych pokusných zvieratách pri niekoľkonásobku minimálnej účinnej dávky aktívnej zložky.
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa poskytuje granulovaný prípravok s uvedeným významom na použitie ako liečivo.
Podľa predloženého vynálezu sa poskytuje použitie granulovaného prípravku s uvedeným významom pri výrobe liečiva na liečenie chorôb centrálnej nervovej sústavy, napríklad psychóz, najmä schizofrénie, podaním účinného množstva cicavcovi s potrebou takej liečby.
Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi neobmedzujúcimi príkladmi, v ktorých sú teploty vyjadrené v stupňoch Celzia. „Prostriedok“ možno pripraviť podľa opisu v európskych patentoch EP 240,228 alebo 282,236, ako aj v americkom patente 4,879,288.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Boli pripravené prípravky dvoch rôznych dávok. Prvý obsahoval 25 mg quetiapínovej voľnej bázy (25 mg prípravok) a druhý 150 mg quetiapínovej voľnej bázy (150 mg prípravok).
Zloženie prípravkov je uvedené:
Zložka | 25 mg (mg/dávka) | 150 mg (mg/dávka) |
Quetiapín fumarát | 28,8 | 172,7 |
Maltodextrin, NF | 950,0 | 767,3 |
Aspartám, NF | 21,2 | 30,0 |
MagnaSweet 135® | 30,0 | |
Čistená voda, USP | q.s. (-186,0) | q.s. (-186,0) |
Quetiapín fumarát je ekvivalentný 86,8 % quetiapínovej voľnej bázy. Čistená voda bola rozprašovaná v dostatočnom množstve a takým spôsobom, aby sa dosiahli granuly s obsahom vlhkosti 5,6 %.
Maltodextrin možno kúpiť ako Maltrin M-100 napríklad od Grain Processing Corporation. MagnaSweet 135® možno kúpiť od MAFCO Worldwide Corporation.
Prípravky boh pripravené použitím technológie fluidnej vrstvy. Pri 15 kg a 50 kg škále sa použil prístroj s fluidnou vrstvou Glatt GPCG-60. Pri 225 kg škále sa použil pristroj s fluidnou vrstvou Glatt GPCG-300. Pristroj s fluidnou vrstvou sa nakonfiguroval na granuláciu s fluidnou vrstvou v hornej časti s rozprašovaním a podľa uvedených údajov:
Prístroj | Glatt GPCG-60 | Glatt GPCG-300 |
Vodné čerpadlo | peristaltické | peristaltické |
Rosný bod vstupného vzduchu | 10 °C | 10 °C |
Veľkosť otvoru | 1,2 mm | 1,5 m |
Počet otvorov v hlave hubice | 3 | 6 |
Výška hubice | #4 | #4 |
Sieť na dne | 100 ôk na palec | 100 ôk na palec |
Režim striasania | GPCG | GPCG |
Interval striasania | 30 s | 60 s |
Trvanie striasania | 3 s | 5 s |
Použili sa nasledujúce podmienky spracovania:
Glatt GPCG-60
Várka | Dávka | Parametre spracovania | Čerpané množstvo (g/min.) rozprašovanej vody | ||
Vstupná teplota (°C) | Objem procesného vzduchu (cfm) | Tlak rozprašovacieho vzduchu (bar) | |||
a | 25 mg | 65 | (850) 24 m3 | (2,0) 200 k Pa | 360 |
b | 150 mg | 65 | (850) 24 m3 | (2,0) 200 k Pa | 360 |
c | 150 mg | 65 | (850) 24 m3 | (1,7) 170 kPa | 360 |
d | 150 mg | 65 | (850-750) 24-21,2 m3 | (1,5) 150 kPa | 360 |
Glatt GPCG-300
Parametre spracovania | |||||
Várka | Dávka | Vstupná teplota (°C) | Objem procesného vzduchu (cím) | Tlak rozprašovacieho vzduchu (bar) | Čerpané množstvo (g/min.) rozprašovanej vody |
a | 25 mg | ~70 | (1850) 52,4 m3 | (2,0)200kPa | 800 |
b | 25 mg | ~70 | (1850) 52,4 m3 | (2,0) 290 kPa | 800 |
C | 150 mg | ~70 | (1800) 51,0 m3 | (1,5) 150 kPa | 800 |
d | 150 mg | ~70 | (1800) 51,0 m3 | (1,5) 150 kPa | 800 |
Všetky zložky boli pridané do nádoby fluidného granulátora. Materiál sa potom fluidizoval. Po približne 2 až 3 minútach sa do expanznej komory rozprášila voda (186 ml na 1 gram zložiek). Celkový čas spracovania pre každú várku bol menej ako jedna hodina.
Výsledky z GPCG-60 (50 kg škála)
Várka | Údaje sitovej analýzy1 - % záchytu | Hustota (g/ml) | Vlhkosť2 - | |||||||||
850 | 425 | (pm) | 150 | 75 | Vaňa | KR3 | % Koniec4 | |||||
250 | 180 | objemová | po | strasení | ||||||||
a | 0,4 | 4,8 | 19,8 | 21,8 | n,i | 31,6 | 10,5 | 0,29 | 0,39 | 9,3 | 5,4 | |
b | 0,3 | 22,0 | 13,7 | 20,0 | 11,7 | 38,9 | 13,2 | 0,36 | 0,35 | 7,9 | 3,8 | |
C | 0,2 | 3,3 | 18,2 | 21,9 | 10,8 | 33,1 | 12,5 | 0,34 | 0,41 | 7,4 | 4,3 | |
d | 1,6 | 12,2 | 28,9 | 20,0 | 7,7 | 19,1 | 10,5 | 0,31 | 0,42 | 8,7 | 5,9 |
Výsledky z GPCG-300 (225 kg škála)
Várka | Údaje sitovej analýzy1 - % záchytu | Hustota (g/ml) | Vlhkosť2 - | ||||||||
850 | 425 | (pm) | 150 | 75 | Vaňa | KR3 | % Koniec4 | ||||
250 | 180 | objemová | po strasení | ||||||||
a | 2,8 | 13,1 | 33,4 | 23,8 | 10,1 | 13,0 | 3,8 | 0,26 | 0,35 | 6,2 | 6,0 |
b | 1,7 | 12,2 | 32,9 | 25,3 | 9,9 | 15,7 | 2,3 | 0,26 | 0,28 | 7,5 | 6,7 |
C | 2,5 | 17,6 | 33,6 | 19,5 | 9,5 | H,3 | 6,0 | 0,36 | 0,42 | 6,7 | 5,3 |
d | 5,8 | 23,9 | 32,7 | 17,2 | 8,3 | 8,0 | 4,1 | 0,29 | 0,37 | 7,4 | 6,6 |
1 Dáta generované použitím 100 g vzorky spracovávanej 5 minút na Tylerovom sitovom striasacom prístroji.
2 Vlhkosť bola určená pomocou súpravy Computrac Moisture Balance 105 °C.
3 Koniec rozprašovania.
4 Úroveň vlhkosti granúl po vysušení.
Príklad 2
Prípravky z uvedeného príkladu 1 sa plnia do vrecúšok konvenčným spôsobom.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Granulovaný prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ll-[4-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]tiazepín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a voľne alebo veľmi vo vode rozpustné spojivo, pričom granuly majú interval objemovej hustoty 0,15 g/cm3 až 0,60 g/cm3 a interval hustoty po strasení 0,20 g/cm3 až 0,70 g/cm3 a 80 % granúl je vo veľkostnom intervale 75 až 850 mikrónov.
- 2. Prípravok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že 1 l-[4-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]tiazepín je vo forme fiimarátovej soli.
- 3. Prípravok podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúci sa tým, že voľne alebo veľmi vo vode rozpustné spojivo zahŕňa maltodextrín, manitol, xylitol, predželatinovaný škrob, sacharózu alebo poly[ 1 -(2-oxo-l-pyrolidinyl)etylén].
- 4. Prípravok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že spojivom je maltodextrín.
- 5. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 4, vyznačujúci sa tým, že interval objemovej hustoty je 0,26 g/cm3 až 0,400 g/cm3 a interval hustoty po strasení je 0,342 g/cm3 až 0,500 g/cm3.
- 6. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 5, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje sladidlo.
- 7. Granulovaný prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ll-[4-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]tiazepín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, voľne alebo veľmiSK 286884 Β6 vo vode rozpustné spojivo a sladidlo, pričom granuly majú interval objemovej hustoty 0,15 g/cm3 až 0,60 g/cm3 a interval hustoty po strasení 0,20 g/cm3 až 0,70 g/cm3 a 80 % granúl je vo veľkostnom intervale 75 až 850 mikrónov.
- 8. Prípravok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že ll-[4-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]tiazepínje vo forme fumarátovej soli.
- 9. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 8, vyznačujúci sa tým, že úroveň vlhkosti v granulách je medzi 1,5 a 15 %.
- 10. Prípravok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že úroveň vlhkosti v granulách je medzi 4 a 8 %.
- 11. Spôsob prípravy prípravku podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa: i) fluidizáciu jedného alebo viacerých komponentov v prúde vzduchu; ii) pridanie vody do prúdu vzduchu, ktorá môže obsahovať jednu alebo viacero zložiek; iii) sušenie.
- 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že 1 l-[4-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl-l-piperazinyl]dibenzol[b,f][l,4]tiazepín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ a voľne alebo veľmi vo vode rozpustné spojivo sú íluidizované vo vzduchu.
- 13. Granulovaný prípravok podľa nároku 1 na použitie v terapeutickej liečbe pacienta, ktorý to potrebuje.
- 14. Použitie granulovaného prípravku s významom podľa nároku 1 pri výrobe liečiva na liečbu chorôb centrálnej nervovej sústavy, napríklad psychóz, najmä schizofrénie.
- 15. Kit, vyznačujúci sa tým, že obsahuje: i) granulovaný prípravok s významom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10; ii) vodné médium; iii)voliteľne návod na použitie v zmysle, že granuly možno rozpustiť alebo suspendovať v uvedenom vodnom médiu na podanie.
- 16. Vrecúško, vyznačujúce sa tým, že obsahuje granulovaný prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9922271.3A GB9922271D0 (en) | 1999-09-21 | 1999-09-21 | Formulation |
PCT/GB2000/003598 WO2001021179A1 (en) | 1999-09-21 | 2000-09-18 | Quetiapine granules |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK3722002A3 SK3722002A3 (en) | 2002-07-02 |
SK286884B6 true SK286884B6 (sk) | 2009-07-06 |
Family
ID=10861288
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK372-2002A SK286884B6 (sk) | 1999-09-21 | 2000-09-18 | Quetiapínový granulový prípravok, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a kit s jeho obsahom |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6599897B1 (sk) |
EP (1) | EP1218009B1 (sk) |
JP (1) | JP2003509461A (sk) |
KR (1) | KR100748823B1 (sk) |
CN (3) | CN1331472C (sk) |
AR (1) | AR032596A1 (sk) |
AT (1) | ATE288272T1 (sk) |
AU (1) | AU776292B2 (sk) |
BG (1) | BG65469B1 (sk) |
BR (1) | BR0014107A (sk) |
CA (1) | CA2383131A1 (sk) |
CO (1) | CO5180585A1 (sk) |
CZ (1) | CZ301585B6 (sk) |
DE (1) | DE60017923T2 (sk) |
DK (1) | DK1218009T3 (sk) |
EE (1) | EE200200150A (sk) |
EG (1) | EG24226A (sk) |
ES (1) | ES2235941T3 (sk) |
GB (2) | GB9922271D0 (sk) |
HK (1) | HK1047706B (sk) |
HU (1) | HUP0203531A3 (sk) |
IL (2) | IL148440A0 (sk) |
IS (1) | IS2139B (sk) |
MX (1) | MXPA02002627A (sk) |
MY (1) | MY130208A (sk) |
NO (1) | NO320908B1 (sk) |
NZ (1) | NZ517549A (sk) |
PL (1) | PL198824B1 (sk) |
PT (1) | PT1218009E (sk) |
RU (1) | RU2256453C2 (sk) |
SI (1) | SI1218009T1 (sk) |
SK (1) | SK286884B6 (sk) |
TR (1) | TR200200716T2 (sk) |
TW (1) | TWI226832B (sk) |
UA (1) | UA73529C2 (sk) |
WO (1) | WO2001021179A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200201709B (sk) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9922271D0 (en) * | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Formulation |
SE0102855D0 (sv) * | 2001-08-27 | 2001-08-27 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
WO2003039516A1 (en) * | 2001-11-07 | 2003-05-15 | Fujisawa Pharmaceuticla Co., Ltd. | Method for improving dissolution of poorly dispersible medicaments |
JP4514473B2 (ja) * | 2004-02-23 | 2010-07-28 | 富士通株式会社 | コンピュータシステム、中央装置及びプログラム実行方法 |
UA88792C2 (ru) * | 2004-11-10 | 2009-11-25 | Таргасепт, Інк. | Гидроксибензоатные соли метаникотиновых соединений |
US7459469B2 (en) | 2004-11-10 | 2008-12-02 | Targacept, Inc. | Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds |
WO2006117700A2 (en) * | 2005-04-21 | 2006-11-09 | Medichem, S.A. | Process for preparing quetiapine and quetiapine fumarate |
EP1976487A2 (en) | 2006-01-25 | 2008-10-08 | Astron Research Limited | Sustained release dosage form of phenothiazine derivatives containing channelizer |
TWI389889B (zh) * | 2006-05-09 | 2013-03-21 | Targacept Inc | (2s)-(4e)-n-甲基-5-〔3-(5-異丙氧基吡啶)基〕-4-戊烯-2-胺之新穎多晶型 |
EP2133338A1 (en) * | 2006-05-09 | 2009-12-16 | AstraZeneca AB | Salt forms of (2S)-(4E)-N-Methyl-5-[(5-Isopropoxy)pyridin-3-yl]-4-penten-2-amine |
CA2657202A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Farmaprojects, S.A. | Extended release pharmaceutical formulation of metoprolol and process for its preparation |
AR062860A1 (es) * | 2006-09-15 | 2008-12-10 | Astrazeneca Ab | Combinaciones terapeuticas 482 |
WO2008052354A1 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-08 | University Of Saskatchewan | Method of treating demyelination diseases |
US20100028447A1 (en) * | 2007-01-22 | 2010-02-04 | Targacept, Inc. | Intranasal, Buccal, And Sublingual Administration Of Metanicotine Analogs |
ATE480227T1 (de) * | 2007-02-14 | 2010-09-15 | Lesvi Laboratorios Sl | Pharmazeutische zusammensetzungen mit quetiapinfumarat |
JP2011512818A (ja) * | 2008-02-27 | 2011-04-28 | キャドバリー アダムス ユーエスエー エルエルシー | 複数領域菓子 |
EA018638B1 (ru) | 2008-08-01 | 2013-09-30 | Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место | Композиция кветиапина |
DE102008046650A1 (de) | 2008-09-10 | 2010-03-11 | Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg | Quetiapin enthaltende Retardtablette |
US8715699B2 (en) | 2009-12-31 | 2014-05-06 | Kempharm, Inc. | Amino acid conjugates of quetiapine, process for making and using the same |
EP2544536B1 (en) | 2010-03-11 | 2018-12-12 | Kempharm, Inc. | Fatty acid conjugates of quetiapine, process for making and using the same |
KR20130081221A (ko) | 2010-05-20 | 2013-07-16 | 아스트라제네카 아베 | 아릴 치환된 올레핀계 아민의 신규 제조 방법 |
DE102010033527A1 (de) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Acino Pharma Ag | Quetiapin-Tabletten |
DE102011115690A1 (de) | 2011-10-11 | 2013-04-11 | Acino Pharma Ag | Quetiapin enthaltende Formulierungen |
US9993486B1 (en) | 2017-06-19 | 2018-06-12 | Tlc Therapeutics, Llc | Oral quetiapine suspension formulations with extended shelf life and enhanced bioavailability |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8607684D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Thiazepine compounds |
GB8705574D0 (en) * | 1987-03-10 | 1987-04-15 | Ici Plc | Preparation of thiazepine compound |
ATE86111T1 (de) * | 1989-08-31 | 1993-03-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Vitamin-b12-zusammensetzung. |
IT1250701B (it) * | 1991-07-24 | 1995-04-21 | Angelini Francesco Ist Ricerca | Composizione farmaceutica solida per uso orale a base di dapiprazolo |
JPH06100602A (ja) * | 1992-09-18 | 1994-04-12 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 経口固形製剤およびその製造方法 |
US5397576A (en) * | 1992-09-23 | 1995-03-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spray triturated micronutrient compositions |
ZA973433B (en) * | 1996-04-24 | 1997-12-10 | Shionogi & Co | A sertindole-containing preparation and a method for producing the same. |
US5948437A (en) | 1996-05-23 | 1999-09-07 | Zeneca Limited | Pharmaceutical compositions using thiazepine |
GB9611328D0 (en) * | 1996-05-31 | 1996-08-07 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
BR9713215A (pt) * | 1996-09-24 | 2000-04-04 | Lilly Co Eli | Formulação de partìcula revestida |
US7919119B2 (en) * | 1999-05-27 | 2011-04-05 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
GB9922271D0 (en) * | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Formulation |
-
1999
- 1999-09-21 GB GBGB9922271.3A patent/GB9922271D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-09-01 GB GBGB0021406.4A patent/GB0021406D0/en not_active Ceased
- 2000-09-18 DK DK00960855T patent/DK1218009T3/da active
- 2000-09-18 EP EP00960855A patent/EP1218009B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-18 NZ NZ517549A patent/NZ517549A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-18 AT AT00960855T patent/ATE288272T1/de active
- 2000-09-18 MX MXPA02002627A patent/MXPA02002627A/es active IP Right Grant
- 2000-09-18 CN CNB2004101011599A patent/CN1331472C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-18 HU HU0203531A patent/HUP0203531A3/hu unknown
- 2000-09-18 CA CA002383131A patent/CA2383131A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-18 JP JP2001524605A patent/JP2003509461A/ja active Pending
- 2000-09-18 RU RU2002110456/15A patent/RU2256453C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-18 CZ CZ20020974A patent/CZ301585B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-18 WO PCT/GB2000/003598 patent/WO2001021179A1/en active IP Right Grant
- 2000-09-18 BR BR0014107-0A patent/BR0014107A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-18 CN CNB00813166XA patent/CN1188130C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-18 CN CNA2006101007643A patent/CN1899288A/zh active Pending
- 2000-09-18 PT PT00960855T patent/PT1218009E/pt unknown
- 2000-09-18 TR TR2002/00716T patent/TR200200716T2/xx unknown
- 2000-09-18 IL IL14844000A patent/IL148440A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-18 KR KR1020027003676A patent/KR100748823B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-09-18 EE EEP200200150A patent/EE200200150A/xx unknown
- 2000-09-18 UA UA2002043283A patent/UA73529C2/uk unknown
- 2000-09-18 US US10/088,804 patent/US6599897B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-18 DE DE60017923T patent/DE60017923T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-18 SI SI200030640T patent/SI1218009T1/xx unknown
- 2000-09-18 AU AU73023/00A patent/AU776292B2/en not_active Ceased
- 2000-09-18 SK SK372-2002A patent/SK286884B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-18 ES ES00960855T patent/ES2235941T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-18 PL PL357369A patent/PL198824B1/pl unknown
- 2000-09-19 CO CO00070974A patent/CO5180585A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-19 MY MYPI20004370A patent/MY130208A/en unknown
- 2000-09-20 TW TW089119338A patent/TWI226832B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-20 EG EG20001205A patent/EG24226A/xx active
- 2000-09-21 AR ARP000104954A patent/AR032596A1/es unknown
-
2002
- 2002-02-27 IL IL148440A patent/IL148440A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-28 ZA ZA200201709A patent/ZA200201709B/en unknown
- 2002-03-11 BG BG106509A patent/BG65469B1/bg unknown
- 2002-03-19 IS IS6308A patent/IS2139B/xx unknown
- 2002-03-20 NO NO20021394A patent/NO320908B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-27 HK HK02109363.8A patent/HK1047706B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-25 US US10/627,198 patent/US7022692B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-01-10 US US11/329,378 patent/US20060159768A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20060159768A1 (en) | Quetiapine granules | |
EP0742715B1 (en) | Oral liquid compositions containing paroxetine resinate | |
US9161913B2 (en) | Stabilized pediatric suspension of carisbamate | |
US20080152712A1 (en) | Rapidly disintegrating lyophilized oral formulations of a thrombin receptor antagonist | |
CN112312912B (zh) | 含有二胺衍生物的颗粒 | |
JP2019530727A (ja) | ラモトリギンを含む経口懸濁液用の粉末 | |
CZ20021329A3 (cs) | Orální roztok obsahující galantamin a sladidlo | |
WO2009050720A1 (en) | Pharmaceutical composition of orlistat | |
WO1996041632A1 (en) | Starch microsphere anti migraine composition |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20160918 |