TWI226832B - Granule pharmaceutical compositions, their preparation and uses - Google Patents

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TWI226832B TW089119338A TW89119338A TWI226832B TW I226832 B TWI226832 B TW I226832B TW 089119338 A TW089119338 A TW 089119338A TW 89119338 A TW89119338 A TW 89119338A TW I226832 B TWI226832 B TW I226832B
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Description

1226832 五、發明說明（1) 本發明係關於含1 1 - [ 4 - [ 2 - ( 2 -羥基乙氧基）乙基]-；1 -哌 嗪基]二苯并[b，f][l，4]噻吖庚因或其在醫藥上可接受之 鹽之醫藥調配物（以下將其稱為π試劑π )，其製備方法及其 用途。特定言之，本發明係關於易懸浮或溶解在水介質中 之調配物鹽。 可利用”試劑η治療中樞神精系統之疾病，如精神病。特 殊的"試劑”實例是葵提爾素富馬酸酯（以Seroquel ®為商 標銷售）。葵提爾素富馬酸酯已上市許多年，供精神分裂 症及相關疾病症狀之治療。不少的文獻主文說明如何使用 葵提爾素富馬酸酯。π試劑”之製備及用途的特殊用途是歐 洲專利申請案第240, 228號及第282, 236號，美國專利申請 案第4, 879, 288號及國際專利中請案第9 7/45124號。 葵提爾素富馬酸酯以片劑上市。雖然醫生、護士及其它 護理人員嘗試確定使病患服用片劑（等），在精神病患中時 常有不適應的問題。例如，病患可能π頜住π片劑，造成劑 量誤差。如果可將π試劑”以口服溶液或懸浮液形式投藥 時，則可減低適應問題。口服溶液或懸浮液具有另外易吞 服的優點及因此對那些具有吞服片劑之病患更好的投藥方 法。 為避免對”試劑π不利的問題，故將本發明的調配物提供 成低水份含量顆粒劑，在投藥之前，可將其輕易溶解或懸 浮在水介質中。顆粒劑也可以自由流動，使其能夠均勻的 填充及傾出之小藥囊，所以可投以證確藥劑之治療產物。 欲製備”試劑π的各種低水份含量調配物，但發現不適
第4頁 1226832 五、發明說明（2) 合，因為或顆粒劑太硬及因此不易分散，或不自由流動及 在一旦靜置或振動時會集結。 最終吾等發現自由流動及也還意外可輕易溶解或懸浮在 水介質中的π試劑”之顆粒劑調配物。因此，本發明提供自 由流動及可輕易溶解或懸浮在水介質中的"試劑"之顆粒劑 調配物。例如，其應該適合於在人類投以藥劑之時間範圍 内投藥。其典型應該在小於1 5分鐘之内投藥，以小於5分 鐘較佳及以小於2分鐘之内更佳。 本發明特別提供含11-[4-[2-(2 -羥基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][l，4]噻吖庚因或其在醫藥上可接受 之鹽與自由或高水溶性結合劑之顆粒劑調配物，其中顆粒 劑具有0· 15公克/毫升至0. 60公克/毫升之鬆密度範圍及 0.20公克/毫升至0.70公克/毫升之堆密度範圍，並且80% 顆粒具有7 5至8 5 0微米之尺寸範圍。 在公告之歐洲專利申請案第24 0, 2 28號及第2 8 2, 2 3 6號與 美國專利申請案第4, 879, 28 8號中說明”試劑”之製備作 用、物理特性及有利的藥理學特性，將其全文併入本文以 供參考。 11試劑”是以1 1 - [ 4 - [ 2 - ( 2 -經基乙氧基）乙基]-1 -脈嗦基] 二苯并[b，f][l，4]噻吖庚因或其高水溶性醫藥上可接受之 鹽較佳。π試劑”是以1 1- [4 - [ 2-( 2 -羥基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f ] [ 1，4]噻吖庚因或其二氩氯化物、馬 來酸鹽、檸檬酸鹽或富馬酸鹽更佳。π試劑π是以葵提爾素 富馬酸酯（Seroquel)最佳。
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五、發明說明（3) 自由或高水溶性結合劑是以重量計每份結合劑溶解在小 於ίο伤的水中及包含麥芽糖糊精、甘露醇、木糖醇、 明膠澱粉、蔗糖或聚[1-(2-氧基—1—環吡咯烷基）乙 烯](povidone)之結合劑。結合劑以每份結溶解在 於1份的水令較佳。 南水丨谷性結合劑是以麥芽糖糊精較佳。 本發明以提供含有Ser0qUel⑰及麥芽糖糊精之顆粒劑調 配物較佳，其中顆粒劑具有〇· 15公克/亳升至〇· 6〇公克/毫 升之鬆密度範圍及〇· 20公克/毫升至〇· 7公克/毫升之堆密$ 度範圍，並且80%顆粒具有7 5至8 5〇微米之尺寸範圍。
鬆密度是自由流動粉末之密度。堆密度是已在表面數次 振動或堆積之後的粉末密度。將丨〇 〇毫升體積之粉末倒入 量筒中及測量粉末重量之方式測定鬆密度。將含有1〇〇毫 升私末之相同里琦放在一塊可使量筒上升及下降2 Q Q次之 設備上’以測定堆密度（在該標準試驗中上升及下降的大 小是0 · 5英吋）。測量粉末的新體積，因為可計算已知的堆 密度之粉末重量。 顆粒劑以具有0· 261公克/毫升至〇· 40 0公克/毫升 度犯圍，特別是〇· 261公克/毫升至〇· 368公克/毫升。
顆粒劑以具有0· 342公克/毫升至0. 5 0 0公克/毫升之堆密 度範圍別是〇· 342公克/毫升至0. 464公克/毫升。 的：：：2 f床方法形成預期的鬆密f、堆密度及尺寸範 二^、；立劑。流體床方法包含使調配物組份在空氣床 上流動、加入水为垃益私 次接者乾燥。可替換將調配物組份以具有
第6頁 1226832 五、發明說明（4) 一 " "一~*--- 水之溶液或懸浮液加入。 因此’在另一個觀點中，本發明係提供製備根據以上定 義之调配物之方法，其包含： 1 )使一或數種組份在流體床中的空氣床上流動； i i)將可視需要包括一或數種組份之水加入流體床中； i i i )乾燥。 使”試劑”及自由或高水溶性結合劑與其它組份在空氣床 上流動較佳。 在本技藝中熟知流體床方法，例如，參考史薛佛 (Schaefer) T·，沃茲（w〇rts)0·之以喷霧角度、噴嘴高度 及起始物對顆粒劑尺寸及尺寸分布之流化床粒化I效應控 制（Control 〇f Fluidized Bed Granulation I· Effect of spray angle, nozzle height and starting materials on granule size and size distribution)， Arch· Pharm· Chemi· Sci·第五版，1 977 年，5 卜 60 頁；史 薛佛T ·，沃茲〇 ·之霧化結合劑溶液之小滴尺寸之流化床 粒化 II 評估控制（Control of Fluidized Bed Granulation II. Estimation of Droplet Size of Atomized Binder Solutions) j Arch. Pharm. Chemi.
Sci·第五版，1977年，178-193頁；史薛佛T·，沃茲0·之以 入口空氣溫度及液體流動速度對顆粒劑尺寸及尺寸分布之 流化床粒化I I I效應控制（C ο n t r ο 1 〇 f F 1 u i d z e d B e d Granulation III. Effects of Inlet Air Temperature and Liquid Flow Rate on Granule Size and Size I圓
1226832 五、發明說明（5)
Distribution) j Control of Moisture Content on Granules in the Drying Phase, Arch. Pharm· C hem i. Sci.第六版，1978年，1-13頁；史薛佛T.，沃茲〇.之以結 合劑溶液及霧化作用對顆粒劑尺寸及尺寸分布之流化床粒 化 IV 效應控制（Control of Fluidzed Bed Granulation IV· Effects of Binder Solution and Atomization on Granule size and size distribution) ，Arch· Pharm· Chemi· Sci♦第六版，1 97 8年，14-25頁；史薛佛T·，沃茲 0 ·之影響顆粒劑成長之流化床粒化V因素控制（C 〇 n t r ο 1 〇 f F luidzed Bed Granulation V. Factors Affecting Granule Growth)，Arch· Pharm. Chemi· Sci.第六 版，1978年，69-82頁；卡威（Kawai) S·，以流化床技術使粉 末狀或液體物質粒化及乾燥（Granulation and Drying of Powdery or Liquid Materials by Fluidized Bed Technology)，乾燥技術（Drying technolgy)，ll(4)， 1993 年，719-731 頁及寇庫布（Kokubo) H·，蘇南達（Sunada) H ·，製程改變對在流化床中製備之顆粒劑之特性及結合劑 分布之效應（Effect of Process Variable on the Properties and Binder Distribution of Granules Prepared in a Fluidize Bed) j Chem. Pharm. Bull. 45(6)， 1997 年，1069-1072 頁。 以改變在流化床方法中使用的條件（如溫度、霧化空氣 壓、處理空氣體積及水加成喷霧速度）可影響顆粒劑之尺 寸及密度。影響顆粒劑特徵之關鍵參數是在顆粒劑中的水
1226832 五、發明說明（6) 份量；該水份量由在流體床中堆積的水份量造成的。利用 本技藝已知的標準法改變在流動床中堆積的水份量，直到 獲彳于適Μ的尺寸圍及法、度為止，可獲得具有預期特徵之 顆粒劑。例如，在1 5公斤的標度時，在顆粒劑中的水^量 正常係介於4與1 0%之間。1 5公斤標度之典型條件是55_了〇 。(：之入口溫度、〇·5至3·5巴之霧化空氣壓力、至立 方英呎/分鐘之處理空氣體積及丨〇〇至15〇毫升/分鐘之水加 成噴務速度。也可以利用這些範圍之外的條件也可以形成 具有預期的物理特徵之顆粒劑。例如，在較大的栌产時 ( 22 5公斤），利用5 5 -8 0 dC之入口溫度、1〇至3 〇二=霧化 空氣壓力、1 6 0 0至220 0立方英呎/分鐘之處理空氣體 600至9 00毫升/分鐘之水加成噴霧速度製備根據本發明之 顆粒劑。 其中以控 之顆粒 在較佳的觀點中，本發 制水份含量提供具有以1 , 劑。 %係提供流體床方法， 5至15%為範圍之水份量
在另一個觀點中 之水份量之顆粒劑 以流體床中的水 顆粒劑較佳。以流 之水份量之顆粒劑 ’本發明係提供具有 ’較佳為3至1 〇%，而 份量達到具有3至10% 體床中的水份量達到 更佳。 以1· 5至15%為範圍 以4至8 %更佳。 為範圍之水份量之 具有4至8%為範圍 床方法’其中霧化 ’ 1· 0 至 3· 0 巴。 流動床方法生產含 在較佳的觀點中，本發明係提供流動 空氣壓力是以0.5至3.5巴為範圍，例如 在進一步的觀點中，本發明係提供以 1226832 五、發明說明（7) a式劑及自由或高水溶性結合劑之顆粒劑調配物，其中在 乾燥之前的顆粒劑中的水份量是以丨· 5至丨5 %為範圍。 在較佳的觀點中，本發明係提供以流動床方法生產含，， 試劑’’及自由或高水溶性結合劑之顆粒劑調配物，其中霧 化空氣壓力是以〇· 5至3· 5巴為範圍，例如，丨· 〇至3· 〇巴。 在進一步的觀點中，本發明係提供以流動床方法生產含 π試劑π及自由或高水溶性結合劑之顆粒劑調配物，其中顆 粒劑具有0，1 5公克/毫升至〇 · 6 〇公克/毫升之鬆密度範圍及 0· 20公克/毫升至〇 · 70公克/毫升之堆密度範圍，並且8〇% 顆粒劑具有7 S至8 5〇微米之尺寸範圍。 本發明提供以流動床古 精之顆粒劑調配物較 '產3 Seroque 1⑧及麥芽糖糊 至0. 60公克/毫升之，其中顆粒劑具有〇. 15公克/毫升 克/毫升之堆密度範圍、遗度範圍及0.20公克/毫升至〇.70公 夕P斗益！5!。 ’亚且80%顆粒劑具有75至850微米 調配物以包括甜味劑$ 適合的甜味劑包括天t ^ (MagnaSweet ®)、蔗糠、 acesuitame鉀。較隹的甜 格納甜味⑧。 甜味劑等較佳，以增加其風味。 苯丙胺酸甲酯、馬格納甜味 糖精、環己烷胺基磺酸鈉及 味劑是天冬醯苯丙胺酸甲酯及馬
可將其它與”試劑”相 rb -A ^ ^ ^ 之賦形劑）如懸浮劑）加入調配物 中，以增加调配物在次八新丄 科…添丨杳办丨勺社夢丄、 丨貝中維持成懸浮液之時間長度。 玉# α技$ %献& A 知酸鈉、樹膠及P〇vidone。但是， 吾荨已發現调.配物會汝初上 解*或維持顯然良好的懸浮狀，不需
第10頁 1226832
五、發明說明（8) 要懸浮劑或增裯劑， 如，驚訝地是在以者^ 構成本發明的另一個觀點。例 會在3 0毫升水中以Z^例中說明的2 5毫克顆粒劑調配物 說明的1 5 0毫克黯+、1 5 2 〇秒形成溶液。在以下實施例中 拌下以約1 0秒带忠背t调配物會在3 0毫升水中以溫和的攪 溫和的渴流將1 ^浮液及以懸浮液維持約1 0分鐘。可以 f誤油曰ΐ 約幾秒内再懸浮。 鳥却地疋不僅福 的懸浮劑，漢+现 兩要懸浮劑，而且吾等已發現典型 劑。 、膠通常不適合當成本發明調配物中的懸浮 調配物以不白紅 、一 匕括懸洋劑較佳。 同樣可將與丨丨試劑 聚花椒酸酯、甘：Α ΐ今之界面活性劑加入條配物中，如 現顆粒劑調配物表ς::酸酯及花椒聚糖酯，，吾等已發 調配物以不包W :二f要這些界面活性劑。 ，匕祜界面活性劑較佳。 其^佳地是本弩明係提供由ll-4-[2-(2-_Ar 5其、7 基]-1-哌D塞ΙΊ — — L△以經基乙氧基）乙 可接受之鹽白一占本/^13,n [1，4]噻吖庚因或其在醫藥上 粒劑調配物 i同水/合性結合劑與甜味劑等組成的顆 择其中顆粒劑具有015公克/毫升至0 密範圍及〇.20 ☆克/毫升至ο.”克/毫升Λ 又祀圍，並且8 〇 %顆粒劑 在較佳的勸駐士貝祖y /、有75至85〇微米之尺寸範圍。 嗪美1二笼、中 4 —[2 —(2—羥基乙氧基）乙基]-卜哌 :將一本V" [b，f ] [1，4 ]噻D丫庚因具有富馬酸鹽形式。 質不需=之顆Γ1輕易溶解或懸浮在水介質中。水介 而要疋水.，但包括具有充份水含量之物質，例如，
第11頁 1226832 „1 1.1 I丨丨· 五、發明說明（9) 汁或f菜汁、醬汁或濃汁，如製成的點心。 所得 所侍溶液/懸洋液之邱以介於PH4至ρίί9之間 溶液/懸浮液之pH以介於pH5至？}16之間更佳。乂 在另一個觀點中，本發明係關於根據以上 或懸浮在水介質中的顆粒劑調配物。 義或〉谷解， 根據本，藝熟知的原理，以投藥路徑、治療期限、 病症狀的嚴重性、病患體積與年齡、活性成份 ^、 患對劑量的反應為考量，有必要改變本發明:合物之^ ^ 劑^。由醫師在考慮所有的標準及利用其對病患行為^的 表佳判斷可，此輕易決定出活性組份之有效藥劑量。通常 將化合物投藥予溫血動物（如人），所以通常會接受以約 01至約4 0毫克/公斤計體重為範圍之日劑量3的有效劑 量。例如，當以口服投藥時，則通常投以約〇 · ^至約4 〇毫 克/公斤計體重為範圍之劑量。 將本發明的化合物投以約2 5、5 0、1 〇 〇、1 2 5或1 5 0毫克 強度之劑量。 那些熟按本技藝者將明白可將調配物與在醫學上與其可 相容之其它治療用或預防藥劑及/或藥物共同投藥。本發 明的化合物以數倍於活性成份的最小劑量通常不會在實驗 室试驗動物中顯不任何顯明的毒性徵候。 根據本發明的另一個觀點，其係提供根據以上定義之顆 粒劑調配物當成藥物使用。 根據本發明的另一個觀點，其係提供治療精神病症（尤 其是精神分裂症）之方法，其係·將根據以上定義之顆粒劑
I1H 第12頁 122^832^ 五、發明說明（10) 調配物以有效量投予需要這種治療之哺乳動物。 由以下的非限制性實施例進一步例證本發明，其中以攝 =度表示溫度。可根據公告之歐洲專利申請案第240,2 28 =或第282,236號與美國專利申請案第4,879288號的說明 焱傷’’試劑Π。 复施例 實施例1 製備兩個不同強度之調配物。第一個包括25毫克葵提爾 ”自由鹼（2 5 φ克調配物）及第二個丨5 〇毫克葵提爾素自由 驗（1 5 0毫克調配物）。 以下展示調配物之組合物： 成份 25毫克(¾克壤劑） 150臺克(臺克鹰劑、 葵提爾素富馬酸酯 麥芽糖糊精 天冬醯苯丙胺酸甲酯，NP 馬格納甜味135㊣ 純化水，USP 28.8 950.0 21.2 加滿(-186.0) 172.2 767.3 30.0 30.0 加滿(-186.0) 蔡提爾素富馬酸酯相當於86· 8%葵提爾素自由鹼。將純 化水以充份的量及方式喷霧，以提供具有5 · 6 %水份含量之 顆粒劑。 麥芽糖糊精可以是購自例如穀物處理公司（G r a i η Processing Corporation)之Maltrin M-100 〇 馬格矣内甜味 135® 可購自 MAFCO 世界公司（Worldwide Corporation)。
第13頁 1226832 五、發明說明（11) 利用流體床技術製備調配物。利用1 5公斤及5 〇公斤標記 之G1 at t GPCG-60流體床處理器。利用22 5公斤標記之 Glatt GPCG- 3 0 0流體床處理器。將流體床處理器結構成用 於頂端喷霧流體床粒化作用及如以下的展示： 裝置 Glatt GPCG-60 Glatt GPCG-300 水幫浦 蠕動式 蠕動式 入口空氣露點 10°C 10°C 孔尺寸 1.2毫米 1·5公尺 在噴嘴頭中的孔數量 3 6 噴嘴高度 #4 #4 底篩 100網目 100網目 搖動模式 GPCG GPCG 搖動間隔 30秒 60秒 搖動期限 3秒 5秒 利用以下的處理條件：
Glatt GPCG-60 批號 強度 入口· °c . 處理參數 處理空氣體積 (立方英呎/分鐘） 霧化空氣壓力 (巴） 幫浦速度(公克/分鐘） 水加成噴霧速度 a 25毫克 65 850 2.0 360 b 150毫克 65 850 2.0 360 c 150毫克 65 850 1.7 360 d 150毫克 65 850-750 1.5 360
第14頁 1226832 五、發明說明（12) Glatt GPCG-300 批號 強度 入口溫度 °C 處理參數 處理空氣體積 (立方英呎/分鐘） 霧化空氣壓力 (巴） 幫浦速度(公克/分鐘） 水加成噴霧速度 a 25毫克 -70 1850 2.0 800 b 25毫克 -70 1850 2.0 800 c 150毫克 -70 1800 1.5 800 d 150毫克 -70 1800 1.5 800 將所有的成份處理流體床粒化器浮筒中。接著將物質流 化。在約2至3分鐘之後，將水（每公克組份計1 8 6毫升）噴 霧至膨脹室内。每一批的總處理時間小於1小時。
篩分析數據匕保留％ 密度(公克/¾ 分份 (德 沫） 升） 批號 850 425 250 180 150 75 盤中 鬆 堆 EOS3 最終4 a 0.4 4.8 19.8 21.8 11.1 31.6 10.5 0.29 0.39 9.3 5.4 b 0.3 22.0 13.7 20.0 11.7 38.9 13.2 0.36 0.35 7.9 3.8 c 0.2 3.3 18.2 21.9 10.8 33.1 12.5 0.34 0.41 7.4 4.3 d 1.6 12.2 28.9 20.0 7.7 19.1 10.5 0.31 0.42 8.7 5.9 GPCG-300 (225公斤標記)之結果 篩分析數據匕保留％ 密度(公克/¾ 分份2-〇/〇 (微米） 升） 批號 850 425 250 180 150 75 盤中 鬆 堆 EOS3 最終4 a 2.8 13.1 33.4 23.8 10.1 13.0 3.8 0.26 0.35 6.2 6.0 b 1.7 12.2 32.9 25.3 9.9 15.7 2.3 0.26 0.28 7.5 6,7 c 2.5 17.6 ο o r J J.O 19.5 9.5 11·3 6.0 0.36 0.42 6.7 5.3 d 5.8 23.9 32.7 17.2 8.3 8.0 4.1 0.29 0.37 7.4 6.6 第15頁 1226832_ 五、發明說明（13) 1利用在泰勒（Ty ler)篩搖動裝置上5分鐘處理之1 00公克樣 品產生的數據。 2以利用設定在1 0 5 °C之C 〇 m p u t r a c水份天平測定水份。 3喷霧端。 4在乾無之後的顆粒劑水份量。 實施例2 將以上實施例1之調配物以熟知方式填入小藥囊中。
第16頁 11226832
ιμλμ 類別： (以上各攔由本局填註)
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發明專利說明書 _ 中文 顆粒狀醫藥組合物、其製備方法與用途 一 . ' 發明名稱 英文 GRANULE PHAKMAUiUllCAL tUMFOSITIONS, THEIR PREPARATION AND USES 姓名 (中文） 1.丹尼爾波德布朗 __ 發明人 姓名 (英文） 1. DANIEL BOYD BROWN —--- 國籍 T7Wm "—- 住、居所 1·美國得拉瓦州藏明頓市諧合路1800號 姓名 (名稱） (中文） T7端興商阿斯特捷利康；^ " 姓名 (名稱） (英文） Γ. ASTRAZENECA AB~- 二 國籍 1 · 典 申請人 住、居所 (事務所) L瑞典赛侍特來S-15185克瓦伯蓋格街16號 代表人 姓名 (中文） 1·桑亞备羽汁欧葛路 代表人 姓名 (英文） 1.SONYA CELEBIOGLU 1226832 案號 89119338 年7月/曰 修正
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Claims (1)

  1. i ll 年月 修正 案號 89119338 1226832 六、申請專利範圍 1 . 一種顆粒醫藥組合物，其包含1 1 - [ 4 - [ 2 - ( 2 -羥基乙氧 基）乙基]-卜哌嗪基]二苯并[b，f][l，4]噻吖庚因或其在醫 藥上可接受之鹽及自由或高水溶性結合劑，其中顆粒劑具 有0. 1 5公克/毫升至0. 60公克/毫升之鬆密度範圍及0. 20公 克/毫升至0 . 7 0公克/毫升之堆密度範圍，並且8 0 %顆粒劑 具有7 5至8 5 0微米之尺寸範圍。 2 .根據申請專利範圍第1項之組合物，其中1 1 - [ 4 - [ 2 -(2 -羥基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][l，4]噻吖 庚因具有富馬酸鹽形式。 3 .根據申請專利範圍第1或第2項之組合物，其中自由或 高水溶性結合劑包含麥芽糖糊精、甘露醇、木糖醇、預膠 化殿粉、蔑糖或聚[1-(2 -氧基-1-¾17各烧基）乙稀]。 4.根據申請專利範圍第3項之組合物，其中結合劑是麥 芽糖糊精。 5 .根據申請專利範圍第1項之組合物，其中鬆密度範圍 是0.26公克/毫升至0.400公克/毫升及堆密度範圍是0.342 公克/毫升至0.500公克/毫升。 6 .根據申請專利範圍第1項之組合物，其進一步包含甜 味劑。 7.根據申請專利範圍第1項之組合物，其包含 11-[4-[2-(2 -經基乙氧基）乙基]-1-嚒嗪基]二苯并 [b，f][l，4]噻吖庚因或其在醫藥上可接受之鹽、自由或高 水溶性結合劑及甜味劑，其中顆粒劑具有0 . 1 5公克/毫升 至0· 60公克/毫升之鬆密度範圍及0. 20公克/毫升至0. 70公
    O:\66\66262-920704.ptc 第18頁 1226832 _案號 89119338_年月日__ 六、申請專利範圍 克/毫升之堆密度範圍，並且80%顆粒劑具有75至8 5 0微米 之尺寸範圍。 8 .根據申請專利範圍第7項之組合物，其中1 1 - [ 4 - [ 2 -(2 -羥基乙氧基）乙基]-1-脈嗪基]二苯并[b，f][l，4]噻口丫 庚因具有富馬酸鹽形式。 9 .根據申請專利範圍第1項之組合物，其中在顆粒劑中 的水份量是介於1 . 5與1 5 %之間。 1 0 .根據申請專利範圍第9項之組合物，其中在顆粒劑中 的水份量是介於4與8 %之間。 1 1 . 一種製備以申請專利範圍第1項定義之組合物的方 法，該方法包含： i)使11-[4-[2-（2 -羥基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯 并[b，i][l，4]噻吖庚因或其在醫藥上可接受之鹽及自由或 高水溶性結合劑在流體床中的空氣床上流動； i i )將水加入流體床中； i i i )乾燥。 1 2 . —種治療中樞神經系統疾病用之醫療組合物，其包 含有效量之如申請專利範圍第1項定義之組合物。 1 3. —種配套組合，其包含： i )如申請專利範圍第1項定義之顆粒醫藥組合物； i i )水介質。 1 4.根據申請專利範圍第1 3項之配套組合，其進一步包 含： i i i )使用指示，所以可將顆粒劑溶解或懸浮在該水介
    O:\66\66262-920704.ptc 第19頁 1226832 _案號89119338_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 質中，供投藥用。 1 5 .根據申請專利範圍第2項之組合物，其中該鬆密度範 圍係0. 26公克/毫升至0. 4 0 0公克/毫升而該堆密度範圍係 0.342公克/毫升至0.500公克/毫升。 1 6 .根據申請專利範圍第3項之組合物，其中該鬆密度範 圍係0. 26公克/毫升至0. 4 0 0公克/毫升而該堆密度範圍係 0.342公克/毫升至0.500公克/毫升。 1 7.根據申請專利範圍第4項之組合物，其中該鬆密度範 圍係0. 26公克/毫升至0. 4 0 0公克/毫升而該堆密度範圍係 0.342公克/毫升至0.500公克/毫升。 1 8.根據申請專利範圍第2項之組合物，其進一步包含甜 味劑。 1 9 .根據申請專利範圍第3項之組合物，其進一步包含甜 味劑。 2 0 .根據申請專利範圍第4項之組合物，其進一步包含甜 味劑。 2 1 .根據申請專利範圍第5項之組合物，其進一步包含甜 味劑。 2 2 .根據申請專利範圍第2項之組合物，其中該顆粒劑之 水分量介於1.5與15%之間。 2 3.根據申請專利範圍第3項之組合物，其中該顆粒劑之 水分量介於1.5與15%之間。 2 4.根據申請專利範圍第4項之組合物，其中該顆粒劑之 水分量介於1 . 5與1 5 %之間。
    O:\66\66262-920704.ptc 第20頁 1226832 _案號89119338_年月日_魅_ 六、申請專利範圍 2 5 .根據申請專利範圍第5項之組合物，其中該顆粒劑之 水分量介於1.5與15%之間。 2 6 .根據申請專利範圍第6項之組合物，其中該顆粒劑之 水分量介於1.5與15%之間。 2 7 .根據申請專利範圍第7項之組合物，其中該顆粒劑之 水分量介於1.5與15%之間。 2 8 .根據申請專利範圍第8項之組合物，其中該顆粒劑之 水分量介於1.5與15%之間。 2 9 .根據申請專利範圍第2項之組合物，其中該顆粒劑之 水分量介於4與5 %之間。 3 0 .根據申請專利範圍第3項之組合物，其中該顆粒劑之 水分量介於4與8 %之間。 3 1 .根據申請專利範圍第4項之組合物，其中該顆粒劑之 水分量介於4與8 %之間。 3 2 .根據申請專利範圍第5項之組合物，其中該顆粒劑之 水分量介於4與8 %之間。 3 3 .根據申請專利範圍第6項之組合物，其中該顆粒劑之 水分量介於4與8 %之間。 3 4.根據申請專利範圍第7項之組合物，其中該顆粒劑之 水分量介於4與8 %之間。 3 5 .根據申請專利範圍第8項之組合物，其中該顆粒劑之 水分量介於4與8%之間。 3 6 .根據申請專利範圍第1 2項之醫藥組合物，其中該中 樞神經系統疾病係精神疾病症狀。
    O:\66\66262-920704.ptc 第21頁 1226832 案號 89119338 年 修正 5、申請專利範圍 其中該中 3 7 .根據申請專利範圍第3 7項之醫藥組合物 樞神經系統疾病係精神分裂症。
    O:\66\66262-920704.ptc 第22頁
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