JP3624954B1

JP3624954B1 - 分散不良薬物の溶出性を改善する方法

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Publication number: JP3624954B1
Application number: JP2003541807A
Authority: JP
Inventors: 久己山口; 修治坂; 隆夫植田
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 2001-11-07
Filing date: 2002-10-30
Publication date: 2005-03-02
Anticipated expiration: 2022-10-30
Also published as: US20050003001A1; EP1448169A1; WO2003039516A1; JP2010077147A; JP2005508370A

Abstract

【要約】
本発明は、分散不良薬物の溶出性を改善する方法を提供し、それは、浮遊化剤を分散不良薬物に加えた造粒物を製造することにより達成される。

Description

本発明は、分散不良薬物の溶出性を改善する方法およびその溶出性が改善された医薬製剤に関する。

分散不良性薬物を含有する経口固形製剤を溶出試験液中に投入すると、薬物自体の性状変化や結晶変異によって製剤の崩壊が阻害され、溶出試験用ビーカーの底に凝集滞留するなどして、溶出不良となることがある。このような分散不良薬物を含有する製剤の分散性を改善する方法としては、従来は製剤に希釈剤を多量に配合することにより製剤中の薬物含有量を減少させ、性状変化や結晶変異による崩壊阻害を緩和する方法が主に採られてきた。また、分散不良薬物を含有する顆粒をまず製造し、その後これに十分な希釈剤を加えて製剤を構成することによって、分散不良薬物を含有する顆粒を製剤中で局在化させ、製剤全体の崩壊が遅延しないようにする方法も採られてきた。

しかしながら、以上のような分散不良を改善する方法では多量の希釈剤を配合する必要があり、錠剤ではその形状が大きくなり服用しにくくなるという問題点がある。また、細粒あるいは顆粒剤についても、患者の服用する製剤量は多くなり服用性や調剤性が問題となる場合がある。

本発明者らは、分散不良薬物に浮遊化剤を加えた造粒物とすることで分散不良薬物を浮遊させ、分散性を向上させ、それによって分散不良薬物の溶出性を改善できることを見出した。また、この場合、該浮遊化剤の混合量を調整すれば、分散不良薬物の溶出性が調整できることも見出した。

かくして、本発明によれば、分散不良薬物および浮遊化剤を含有し、該浮遊化剤により分散不良薬物の溶出性が改善された、分散不良薬物の溶出性を改善する方法および分散不良薬物の溶出性が改善された造粒物が提供される。

本発明で用いた用語「分散不良薬物」とは、これを溶出試験液中に投入した場合に、性状変化や結晶変異によって、固体状態の薬物がオイル状あるいはゲル状に変化したり、アモルファスの薬物が結晶化するなどして、溶出試験用ビーカーの底や壁面に付着するなどして充分に分散しなくなる薬物を表す。
その分散不良薬物としては、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその塩、７β−［２−（アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［［［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオ］メチル］セフ−３−エム−4−カルボン酸の１−（シクロヘキシロキシカルボニロキシ）エチルエステルまたはその塩などを挙げることができる。その塩としてはフマル酸塩あるいは塩酸塩などが挙げられる。
この１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその塩、また７β−［２−（アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［［［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオ］メチル］セフ−３−エム−4−カルボン酸の１−（シクロヘキシロキシカルボニロキシ）エチルエステルまたはその塩は、特開昭６３−８３７８号公報または特開昭６０−２１８３９４号公報に記載の方法でそれぞれ製造することができる。

本発明で用いた用語「造粒物」とは、単なる粉体の混合ではなく、押し出し造粒法，転動造粒法、流動層造粒法、乾式圧縮造粒法、噴霧乾燥造粒法等の製造法により人為的操作により製造された、ほぼ均一な形状と大きさを持った細粒、顆粒剤などを表す。

本発明で用いた用語「細粒」とは、その粒度が８５０マイクロメートル以下で、かつ５００マイクロメートル以上の粒子は５％以下、７５マイクロメートル以下の粒子は１０％以下の造粒物を表し、「顆粒剤」とは、その粒度が１７００マイクロメートル以下で、かつ１４００マイクロメートル以上の粒子は５％以下、３５５マイクロメートル以下の粒子は１５％以下の造粒物を表す。

本発明における溶出性の改善とは溶出性を向上させることを意味する。溶出性の調整とは分散不良薬物の本来の溶出性を向上させた範囲内で向上した溶出性を任意に変化させることを意味し、該調整も溶出性の改善の範囲に包含される。

本発明で用いた用語「浮遊化剤」とは、分散不良薬物と共に混合し造粒した後に溶出試験液中で攪拌する際において、該分散不良薬物を浮遊化させることで、分散不良薬物を良好に分散させることができる物質であり、具体的には結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の非水溶性セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、トラガント末、キサンタンガム等が例示できる。これら例示した浮遊化剤の中で特に好ましくは、結晶セルロースが挙げられる。

分散不良薬物に浮遊化剤を含有させた造粒物は溶出性を改善できる。さらに界面活性剤を含む造粒物とすることで、該界面活性剤によりこの造粒物は表面から崩壊しやすくなり、該浮遊化剤と該界面活性剤の含有量を調整することで、溶出性の微調整も容易に行うことができる。

本発明で用いた用語「界面活性剤」とは、それを含む造粒物を溶出試験液中で攪拌した際に表面から崩壊しやすくする物質であり、一般的な界面活性剤を用いることができる。具体的にはポリオキシエチレンステアリルアルコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリルモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の天然油脂およびロウ類のポリオキシエチレン誘導体、ステアリン酸ポリオキシル４０等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマー型界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸エステル塩、リン脂質、胆汁酸塩、脂肪酸、一価アルコール脂肪酸エステル、エチレングリコール脂肪酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル等が例示できる。これらのうち好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル４０、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールまたはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであり、更に好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

これらの浮遊化剤あるいは界面活性剤はそれぞれ単独で用いても良く、２種類以上のものを組み合わせても良い。

本発明の造粒物における分散不良薬物の配合割合は、その分散不良薬物の種類にもよるが、通常、造粒物１重量部に対して分散不良薬物０．０１〜０．９９重量部、好ましくは０．０５〜０．８重量部、さらに好ましくは０．１〜０．７重量部である。

本発明の造粒物における分散不良薬物と浮遊化剤との配合割合は、分散不良薬物や浮遊化剤の種類にもよるが、通常、分散不良薬物１重量部に対して浮遊化剤０．００１〜１０重量部、好ましくは０．０１〜１重量部、さらに好ましくは０．０２〜０．３重量部である。

本発明の造粒物における分散不良薬物と界面活性剤との配合割合は、分散不良薬物、浮遊化剤および界面活性剤の種類にもよるが、通常、分散不良薬物１重量部に対して界面活性剤０．０００００１〜０．１重量部、好ましくは０．０００００５〜０．０１重量部、さらに好ましくは０．００００２〜０．００１重量部である。

本発明の造粒物は、原薬を粉砕し、適当な溶媒の存在下あるいは非存在下、各種配合剤と混合後、押し出し造粒法、転動造粒法、流動層造粒法、乾式圧縮造粒法、噴霧乾燥造粒法等の慣用の造粒法により造粒し、必要に応じて乾燥後、整粒することで得ることができる。そして、好ましい造粒法としては押し出し造粒法を挙げることができる。また、浮遊化剤あるいは界面活性剤以外に、この造粒物は通常の医薬として許容される賦形剤、結合剤、崩壊剤、甘味剤、帯電防止剤等の添加剤を更に含んでいても良く、これらの添加剤は適宜選択される。

賦形剤としては、乳糖、デンプン、白糖、ブドウ糖、マンニトール、結晶セルロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム等が挙げられる。

結合剤としては、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、白糖、ブドウ糖、トラガント末、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。

崩壊剤としては、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

甘味剤としては、粉末還元麦芽糖水飴、Ｄ−マンニトール、アスパルテーム、果糖、乳糖、ブドウ糖、キシリトール、サッカリン等が挙げられる。

本発明の造粒物は、細粒、顆粒剤として使用される他、該造粒物を含有するカプセル剤、錠剤等の剤型でも使用される。これらのカプセル剤、錠剤等においては、該造粒物以外に通常に許容される上記の賦形剤、結合剤、崩壊剤、甘味剤、帯電防止剤等の添加剤を更に含んでいても良く、これらの添加剤は適宜選択される。

本発明の造粒物における望ましい配合割合の一例としては、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン・フマル酸塩（以下フマル酸クエチアピン）１重量部に対して、結晶セルロース０．０１〜１重量部、ラウリル硫酸ナトリウム０．０００００５〜０．０１重量部を挙げることができ、さらに望ましくはフマル酸クエチアピン１重量部に対して、結晶セルロース０．０２〜０．３重量部、ラウリル硫酸ナトリウム０．００００２〜０．００１重量部の割合で配合するのが望ましい。

以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

比較例１
フマル酸クエチアピン２３０．２６ｇ、乳糖細末１６１．７４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース８gを秤取して混合後、万能混合攪拌機（三英製作所、５ＤＭＶ型）内で５０ｖｏｌ％エタノール１００ｍＬを添加して１０分間攪拌造粒（自転速度１２２ｒｐｍ、公転速度５８ｒｐｍ）した。この造粒物を円筒造粒機（畑鉄工所、ＨＵ−Ｇ型）に移し、押し出し羽根回転速度１７ｒｐｍの稼動条件で０．５ｍｍφの孔より押し出した。これを通風乾燥機中において４０℃で１７時間乾燥後、５００μｍ篩を通過させて整粒し、日局細粒の粒度規格を満足する造粒物を得た。

実施例１
フマル酸クエチアピン２３０．２６ｇ、乳糖細末１４１．７４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース８ｇ、結晶セルロース２０ｇを秤取して混合後、５０ｖｏｌ％エタノール１００ｍＬを添加し、比較例１と同様にして日局細粒の粒度規格を満足する造粒物を製造した。

実施例２
フマル酸クエチアピン２３０．２６ｇ、乳糖細末１２１．７４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース８ｇ、結晶セルロース４０ｇを秤取して混合後、５０ｖｏｌ％エタノール１１０ｍＬを添加し、比較例１と同様にして日局細粒の粒度規格を満足する造粒物を製造した。

実施例３
フマル酸クエチアピン２３０．２６ｇ、乳糖細末８１．７４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース８ｇ、結晶セルロース８０ｇを秤取して混合後、５０ｖｏｌ％エタノール１３０ｍＬを添加し、比較例１と同様にして日局細粒の粒度規格を満足する造粒物を製造した。

試験例１
比較例１で得られた造粒物（以下、「造粒物Ａ」という）および実施例１から３で得られた造粒物（以下、それぞれ「造粒物１」、「造粒物２」および「造粒物３」という）を用い、それぞれの製剤におけるフマル酸クエチアピン（以下主薬という）の溶出率を比較した。試験は主薬の２５ｍｇ相当量を含む造粒物を、それぞれ３７℃に加温した日本薬局方第二液９００ｍＬ中に添加し、パドル回転数５０ｒｐｍで撹拌して経時的に主薬の濃度を測定することにより行った。その結果を図１に示す。図１から明らかなように、結晶セルロースにより主薬の溶出性は改善され、結晶セルロースの含有量により主薬の溶出性を調整することができた。

実施例４
フマル酸クエチアピン２３０．２６ｇ、乳糖細末５４．３５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース８ｇ、結晶セルロース２０ｇ、部分α化デンプン６０ｇ、キシリトール４８ｇ、アスパルテーム１２ｇを秤取して混合後、５０ｖｏｌ％エタノール１３０ｍＬを添加し、比較例１と同様にして日局細粒の粒度規格を満足する造粒物を製造した。

実施例５
フマル酸クエチアピン２３０．２６ｇ、乳糖細末５４．３３８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース８ｇ、結晶セルロース２０ｇ、部分α化デンプン６０ｇ、キシリトール４８ｇ、アスパルテーム１２ｇを秤取して混合後、ラウリル硫酸ナトリウム０．０１２ｇを溶解した５０ｖｏｌ％エタノール１３０ｍＬを添加し、比較例１と同様にして日局細粒の粒度規格を満足する造粒物を製造した。

実施例６
フマル酸クエチアピン２３０．２６ｇ、乳糖細末５４．２３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース８ｇ、結晶セルロース２０ｇ、部分α化デンプン６０ｇ、キシリトール４８ｇ、アスパルテーム１２ｇを秤取して混合後、ラウリル硫酸ナトリウム０．１２ｇを溶解した５０ｖｏｌ％エタノール１３０ｍＬを添加し、比較例１と同様にして日局細粒の粒度規格を満足する造粒物を製造した。

試験例２
実施例４から６で得られた造粒物（以下、それぞれ「造粒物４」、「造粒物５」および「造粒物６」という）を用い、それぞれの製剤におけるフマル酸クエチアピン（以下主薬という）の溶出率を比較した。試験は主薬の２５ｍｇ相当量を含む造粒物を、それぞれ３７℃に加温した日本薬局方第二液９００ｍＬ中に添加し、パドル回転数５０ｒｐｍで撹拌して経時的に主薬の濃度を測定することにより行った。その結果を図２に示す。図２から明らかなように、ラウリル硫酸ナトリウムの配合量により主薬の溶出性を調整することができた。

実施例７
フマル酸クエチアピン３４５．３９ｇ、乳糖細末４９８．８１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇ、結晶セルロース５０ｇ、部分α化デンプン５０ｇ、アスパルテーム３５ｇを秤取して混合後、ラウリル硫酸ナトリウム０．３ｇを溶解した５０ｖｏｌ％エタノール２９０ｍＬを添加し、比較例１と同様にして製粒した。さらにこの粒９００ｇに含水二酸化珪素０．４５ｇを混合し、日局細粒の粒度規格を満足する造粒物を得た。

実施例８
フマル酸クエチアピン３４５．３９ｇ、乳糖細末３８３．８１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇ、結晶セルロース５０ｇ、粉末還元麦芽糖水飴２００ｇ、を秤取して混合後、ラウリル硫酸ナトリウム０．３ｇを溶解した５０ｖｏｌ％エタノール２９０ｍＬを添加し、比較例１と同様にして製粒した。さらにこの粒９００ｇに含水二酸化珪素０．４５ｇを混合し、日局細粒の粒度規格を満足する造粒物を得た。

実施例９
フマル酸クエチアピン３４５．３９ｇ、Ｄ−マンニトール５３４．１１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇ、結晶セルロース１００ｇを秤取して混合後、５０ｖｏｌ％エタノール２９０ｍＬを添加し、比較例１と同様にして製粒した。さらにこの粒９００ｇに含水二酸化珪素０．４５ｇを混合し、日局細粒の粒度規格を満足する造粒物を得た。

実施例１０
７β−［２−（アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［［［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオ］メチル］セフ−３−エム−4−カルボン酸の１−（シクロヘキシロキシカルボニロキシ）エチルエステル塩酸塩（以下セフォチアムヘキセチル塩酸塩という）２３０．２６ｇ、乳糖細末１２１．７４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース８ｇ、結晶セルロース４０ｇを秤取して混合後、５０ｖｏｌ％エタノール１１０ｍＬを添加し、比較例１と同様にして日局細粒の粒度規格を満足する造粒物を製造した。

実施例１１
セフォチアムヘキセチル塩酸塩２３０．２６ｇ、乳糖細末５４．２３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース８ｇ、結晶セルロース２０ｇ、部分α化デンプン６０ｇ、キシリトール４８ｇ、アスパルテーム１２ｇを秤取して混合後、ラウリル硫酸ナトリウム０．１２ｇを溶解した５０ｖｏｌ％エタノール１３０ｍＬを添加し、比較例１と同様にして日局細粒の粒度規格を満足する造粒物を製造した。

試験例１における各造粒物の日本薬局方第二液に対する溶出の経時的変化を示すグラフである。試験例２における各造粒物の日本薬局方第二液に対する溶出の経時的変化を示すグラフである。

Claims

分散不良薬物、浮遊化剤および界面活性剤を含有し、該浮遊化剤および該界面活性剤により分散不良薬物の溶出性が改善される造粒物であって、該分散不良薬物が１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその塩であり、該浮遊化剤が結晶セルロースであり、該界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、該分散不良薬物の溶出性が改善された造粒物。
造粒物が押し出し造粒法により製造された、請求項１に記載の造粒物。
造粒物が細粒の形態である、請求項１に記載の造粒物。
請求項１に記載の造粒物を含有するカプセル剤。
請求項１に記載の造粒物を含有する錠剤。
１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの配合割合が０．１〜０．７重量部である請求項１に記載の造粒物
分散不良薬物に浮遊化剤および界面活性剤を混合し造粒することからなり、該分散不良薬物が１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその塩であり、該浮遊化剤が結晶セルロースであり、該界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、分散不良薬物の溶出性を改善する方法。