JP2004536118A - 脂溶性物質を含む粒状物およびそれらの調製法 - Google Patents

Abstract

脂溶性および疎水性物質、好ましくはステロイド系物質を含み、そして迅速および優れた分散性を現す粒状物の調製法を記載する。この方法は：ａ）表面活性剤（Ｂ）の存在下で水中に物質（Ａ）の分散、ｂ）造粒可能なペースト状の塊が得られるまで水性分散物中に水溶性のポリヒドロキシル化固体賦形剤（Ｃ）の包含、およびｃ）塊の造粒を含んでなる。そのように得られた粒状物は、栄養用、化粧用または好ましくは製薬用に使用する安定でしかも均一な水性懸濁液を使用時に調製するために適している。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は脂溶性物質を含む粒状物の調製法に関し、そしてより詳細には脂溶性物質を含み、そして水中で即座の分散性を示し、それゆえに栄養用、化粧用または好ましくは製薬学用の目的に使用される安定な、しかも均一な水性分散物の使用時の調製に適する粒状物の調製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の技術分野
水溶性が良くない疎水性物質の中には、栄養、化粧または製薬の分野であるかどうかにかかわらずそれらの安定な水性分散物の調製に特に問題を生じるものが多い。
【０００３】
特に製薬学的分野では、ある種の化合物の顕著な脂溶性が時折、改善された条件下で患者に薬剤を提供する目的で製造でき、そして改善された薬理学的特性を持ち、治療的な実使用に大きな利点がある製剤の研究および開発を妨げることがある。有効成分の溶解性の改善は一般に、恐らくはより一層短時間で得られるインビボでのより高い血液レベルの達成、および薬剤の生物利用性が良くない時に上記のすべてに生じるより低い吸収変動性の両方に大きく対応する。
【０００４】
粒子の表面張力を下げるために役立つ表面活性剤を使用することにより、一般に脂溶性物質を水に分散させて、比較的安定した偽（ｐｓｅｕｄｏ）−溶液、懸濁液または乳液を与えることが可能となる。
【０００５】
しかしある種の化合物、例えばステロイド系物質、そして特に酢酸メゲストロールは特有の疎水性を示す。
【０００６】
上に挙げた酢酸メゲストロールは、避妊薬および抗−腫瘍薬の両分野で広く使用され、そしてブリストルマイヤーズスクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）からＭｅｇａｃｅ（商標）という名で販売されている（メルクインデックス：Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、１９９６、ｎｏ．５８４９）プロゲスチンである。治療用、化粧用または栄養用に使用するために、様々な他の物質のように酢酸メゲストロールは疎水性化合物であり、これは極めて悪い水溶性（２μｇ／ｍｌ）に加えて高い接触張力が特徴であり、したがって湿潤させることが難しい。
【０００７】
他の欠点は粒子の表面が空気を吸着そしてトラップし、これにより生成物が水の表面上で浮遊するという事実である。これらの性質により、酢酸メゲストロールそしてより一般的には類似の性質を有する物質の水性媒質中の分散には溶解が難しいという問題がある。実際には通常、単なる表面活性剤の添加または超微粉化により水中で満足かつ十分に安定な分散を得ることは不可能であり：超微粉化の場合は実際には溶解性の悪化が観察され、これは化合物の微粉化が粒子の表面積を大きく上昇させ、それゆえに空気を包含し、そして浮く傾向になる事実による。
【０００８】
これらすべての欠点は該物質の水性製剤の調製の断念を余儀なくする一方、様々な応用でそれらを水に十分に分散することに成功すれば特に有利となる。
【０００９】
例えば製薬学的分野では、酢酸メゲストロールのようなある種の特に疎水性の物質を経口経路により水性の液体製剤の形態で、特に患者が固体剤形を飲み込むことが難しいか、または処置が多数の錠剤またはカプセルの摂取を必要とする高投薬用量を提供する時のような状況で投与することができれば有用となる。
【００１０】
例えばＡＩＤＳに罹患している患者に現れる悪液質の処置は、酢酸メゲストロールの高投薬用量を使用する典型的な処置形態である（特許文献１）。
【００１１】
様々な配合実験が行われて、水溶性が良くない物質の水中の溶解性が改善されてきたが、我々が知るかぎりにおいて、酢酸メゲストロールの経口投与用の水性製剤で唯一知られている例は、シロップである（特許文献２および特許文献３）。
【００１２】
これらのシロップは発明者により、水中に酢酸メゲストロール、ポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）８０のような表面活性剤およびポリエチレングリコール、グリコール、プロピレングリコール、グリセロールまたはソルビトールのような５％〜３０％濃度の親水性ポリマーの混合物を分散することにより調製した「綿状の固まりになった（ｆｌｏｃｃｕｌａｔｅｄ）懸濁液」と特定されている。しかし酢酸メゲストロールが部分的に懸濁し、そして部分的に綿状の固まりになった、およびボトルの底で層になった上記の懸濁液は、たとえそれらが適切に撹拌されても有効成分の均一な分散を、故に信頼性のある、しかも再現性のある投薬用量を確実とはしないので、正しい経口投与用の理想的な状態では全くない。
【００１３】
我々は今、驚くべきことには酢酸メゲストロールのような湿潤性ではなく、そして水に浮く脂溶性物を、完全に、迅速に、しかも均一な様式で造粒することにより水中に分散させ、すなわち栄養物、化粧品そして特に製薬の分野において問題なく有用な、使用時に安定な水性製剤を調製することが可能であることを見いだした。
【００１４】
本発明の粒状物はそれらが時間の経過に対しても安定であり、扱いおよび輸送し易く、しかも嵩張らないことから従来技術のシロップに比べて特に有利である。それらは有利なことには、使用時に化合物を水中に分散させることができ、これにより使用時に均一で安定な水性調製物を正確に、そして必要ならば脂溶性物質の高投薬用量を提供することを可能とする。
【特許文献１】
欧州特許第３３８４０４号明細書
【特許文献２】
欧州特許第５１９３５１号明細書
【特許文献３】
米国特許第６０２８０６５号明細書
【発明の開示】
【００１５】
発明の記述
したがって本発明は、迅速で優れた水−分散性を現し、しかも脂溶性および疎水性物質を含む粒状物の調製法に関し、この方法は：
ａ）表面活性剤（Ｂ）の存在下で水中に物質（Ａ）を分散させること、
ｂ）造粒可能なペースト状の塊が得られるまで水性分散物中に水溶性のポリヒドロキシル化固体賦形剤（Ｃ）を取込むこと、ならびに
ｃ）塊を造粒すること、
を含んでなる。
【００１６】
本発明はいったん水性媒質中に置けば、脂溶性化合物が即座に湿潤させるだけでなく、水中に優れた様式で拡散して適当な乳液を生じる（ｌａｃｔｅｓｃｅｎｔ）微懸濁液を提供する固体の、そして安定な粒状物の調製を可能とする。
【００１７】
本発明の方法は、物質が栄養用、化粧用または好ましくは製薬学用の使用であるかどうかにかかわらず、脂溶性の、そして疎水性物質（Ａ）の粒状化に関する。
【００１８】
本内容において、脂溶性物質は非常に乏しい水溶性、好ましくは２０℃で２０μｇ／ｍｌ未満の水溶性を示すそれら物質、特にそれら有効成分を意味すると理解されている。加えてこれらの物質は特に疎水性であり、いわゆる実際には非湿潤性である。
【００１９】
本発明に従い配合できる物質は、一般にそれらが栄養物質、化粧品または製薬のいずれの分野で使用されるかどうかにかかわらず、低い溶解性および湿潤性を特徴とする。
【００２０】
製薬学的分野では、ステロイド系そして好ましくは酢酸メゲストロールを非限定的な例として挙げることができる。
【００２１】
本発明が関連する方法は、最初に物質（Ｂ）の存在下で水中に水不溶性物質の分散させることを含んでなる。
【００２２】
使用する表面活性剤は一般に、例えばポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレングリコールヒドロキシステアレートおよびポリオキシエチレンソルビタンまたはポリソルベートの脂肪酸エステルのような非イオン性表面活性剤を含んでなる。非イオン性表面活性剤の好適な群には、ポリソルベート２０、４０、６０、６５、８０および８５、そしてより好ましくはポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０（商標））のようなポリソルベート類を含んでなる。
【００２３】
水不溶性物質が選択された可溶性ポリアルコール中で均一に分配されることを確実とすることに加えて、これらの表面活性剤は、コンパクトで、そして重いが粒状物が水に置かれた時、すぐに脂溶性物質が均一に分散される特性を有する最終的な粒状物を得ることを可能とする。
【００２４】
水中の脂溶性物質の分散は一般に２０℃〜６０℃、好ましくは２５℃〜４０℃の温度で行われる。
【００２５】
本発明に従い、脂溶性物質、好ましくは酢酸メゲストロールは表面活性剤の存在下で水性媒質に優れた様式で分散され、そして次に粒状化可能なペースト状の塊が得られるまで水溶性ポリヒドロキシル化固体賦形剤（Ｃ）が加えられる。
【００２６】
賦形剤は一般に、マンニトールまたはソルビトール、および／または例えばラクトースまたはフルクトースのような糖およびそれらの混合物のような可溶性ポリアルコール類から選択される固体の水溶性ポリヒドロキシル化化合物である。本内容では、マンニトールが特に好適である。
【００２７】
水不溶性物質、特に酢酸メゲストロールの可溶化剤および分散剤として選択されるポリヒドロキシル化化合物（Ｃ）は、可溶化される物質（Ａ）に対する重量で一般に１：１〜６：１、そして好ましくは３：１〜５：１の量で使用され、一方、使用する選択した表面活性剤（Ｂ）の量は、ここでも水不溶性物質（Ａ）に対して計算される０．０１３：１〜０．７：１、より有利には０．０２：１〜０．３３：１の範囲である。
【００２８】
本発明が関係する方法には、最初に表面活性剤の存在下で水中に水不溶性物質を分散することが必要である。使用する水の量は大変自由に変動することができるので、有効成分の良好な分散、そして続いてポリヒドロキシル化賦形剤の漸次取込みにより、流れすぎず、しかも過度に固体ではない、造粒に適するペースト状の塊の生産の両方を心に留めおけば特に重要なパラメーターではない。一般に操作は水不溶性物質（Ａ）に対する重量で表して０．２：１〜１：１、好ましくは０．５：１〜０．７：１の水の量で行われる。水溶性のポリヒドロキシル化固体賦形剤の取込みは、一般に最高に可能な分散を与え、しかも所望の粘稠度を有するペースト状の塊を得るために、連続的希釈法に従い撹拌しながら数回に分けて行う。
【００２９】
最終的にそのように調製された塊を造粒、好ましくは適当なメッシュ造粒機にかける。
【００３０】
また本発明は上記方法を使用して得られる粒状物およびそれら粒状物を使用して調製することができる製剤に関する。
【００３１】
本発明の粒状物はそのままで使用することができ、または好ましくは使用時に安定性および正確な薬量学的含量を特徴とする経口水性分散物を調製するために使用することができ、あるいは粒状物をそうではなく配合することができる。
【００３２】
使用時に経口投与用の溶液を調製するためのこれら粒状物は一般に、最終粒状物中に５〜５０重量％、好ましくは１５〜２５重量％の、そして５〜１８０μｍ、好ましくは３０〜１６０μｍの粒子サイズの脂溶性物質、好ましくは酢酸メゲストロールの含量を有する。使用時に調製される本発明の水性分散物は、一般に粒状物を、粒状物１グラムあたり少なくとも８０ｍｌに等しいの水の量と混合し、そして粒状物が完全に溶解するまで撹拌することにより調製される。
【００３３】
これら粒状物はさらに大量の脂溶性物質の経口投与に特に適している。
【００３４】
酢酸メゲストロールの特別な場合では、例えば有効成分を一般に３２０ｍｇまで、場合により一層大量で、そして好ましくは約１６０ｍｇの量での単回投与に使用することが可能である。
【００３５】
本発明の粒状物は場合により懸濁液の嗜好性を向上し、または崩壊を促進する例えば発泡性混合物、崩壊剤、滑剤、甘味剤および風味剤のような他の製薬学的に許容されうる賦形剤を加えて小包、発泡性小包、使用時に調製するシロップ、錠剤、発泡性錠剤、迅速に溶解する舌下錠の形態に配合することができる。
【００３６】
例えば甘味剤、好ましくはサッカリン、アセスルファム、アスパルテーム、シクラメートまたはそれらの混合物のような合成甘味料を本発明の経口製剤に一般に使用する。
【００３７】
しかし上記のさらなる賦形剤は独特な水分散性を特徴とする粒状物にその特性を付与するために絶対に必要であるものではないことを強調することが重要である。
【００３８】
本発明の好適な態様では、予め定めた量の水およびポリソルベート８０を適当なミキサーに導入し、そして全体を完全に混合し、そして２５℃〜４０℃の温度で水中で可溶化されるまで撹拌する。
【００３９】
その時点で酢酸メゲストロールを数部に分けて撹拌しながら加えて、完全に均一な懸濁液を得る。
【００４０】
酢酸メゲストロールが完全に懸濁された時、マンニトールを少量づつ導入し始める。
【００４１】
ゆっくり撹拌している間に、造粒できる粘稠度の最終的な塊が得られるまでマンニトールの添加を続行する。
【００４２】
塊を造粒機に移し、そしてメッシュで造粒する。
【００４３】
最後に得られた粒状物を空気浴中で乾燥する。
【００４４】
今ここで以下の実施例は、本発明を限定せずによりよく具体的に説明する目的で与える。
【実施例１】
【００４５】
粒状物の調製
酢酸メゲストロールに基づく粒状物を調製するための標準的手順は、これから記載する幾つかの工程に分けられる。
第Ｉ工程
約２．５リットルの水、およびポリソルベート８０（１００ｇ）は、逆回転掻き取り刃およびタービンを備え、そして２０リットルの容量を有する適当なミキサーに導入し、そして全体を水中で完全な可溶化が起こるまで撹拌した。
【００４６】
その時点で３ｋｇの酢酸メゲストロール（Ｆａｒｍａｂｉｏｓ、粒子サイズ：＜１５０μｍ ８８．２１％；＜３６μｍ ４９．６６％）を数部に分けて撹拌しながら導入して、完全に均一な懸濁液を得た。酢酸メゲストロールが完全に懸濁した時、マンニトール（４ｋｇ、Ｃａｒｌｏ Ｅｒｂａ）を少量づつ導入し始めた。
【００４７】
撹拌は均一な混合物が得られるまで続行し、しかしこれは適当な最終的粒状物を得るために加えることが望ましいマンニトールの量を含むために、十分なサイズのミキサーに容易に移すことができるような密度を有した。
第ＩＩ工程
第Ｉ工程で得られた混合物を提供されたミキサーに入れた。さらに１３ｋｇのマンニトールをゆっくりと撹拌しながら加えた。撹拌は粘稠で、造粒することができる最終的な塊が得られるまで約１時間続行した。
第ＩＩＩ工程
第ＩＩ工程で得た混合物を取り出し、そして０．６３ｍｍメッシュで、または適当な造粒機中、例えば回転刃またはスクリューによる押出しで造粒した。
第ＩＶ工程
得られた粒状物を空気浴中で乾燥させた。
【００４８】
酢酸メゲストロールの分布を検査し（ＨＰＬＣ、標準法薬局方 ＵＳＰ２４、ｅｄ．２０００、１０３０〜１０３２頁）、そして９８．５％〜１０１．５％であることが分かった。
【実施例２】
【００４９】
使用時の水性分散物の調製
実施例１に従い調製した粒状物（９００ｍｇ）を水（１００〜１５０ｍｌ）を含むビーカーに入れ、そして急激に撹拌した。即座に、しかも均一な粒状物の分散が観察され、経口使用に適する乳液を生じるミクロ懸濁液を形成した。
【００５０】
そのように調製した分散物は、本発明の粒状物が水中に脂溶性および疎水性物質を迅速かつ均一に懸濁するために理想的であることを示す。従来技術のシロップとは異なり、有効成分の分離または綿状の固まりは観察されない。
【実施例３】
【００５１】
溶解試験
実施例１に従い調製した粒状物と酢酸メゲストロール粉末との間で比較溶解試験を行った（粒子サイズ：＜１５０μｍ ８８．２１％；＜３６μｍ ４９．６６％）
操作条件は以下の通りであった；
媒質： 水（９００ｍｌ）
装置 パドル
刃の回転速度 １００ｒｐｍ
温度 ３７℃
読み取り波長 ２８０ｎｍ
添付する図１は粒状物が水性媒質中で最適かつ迅速な分散性を特徴とし、したがって使用時に水性製剤を調製するために特に適することを示す。
【００５２】
これから与える実施例４〜７は、実施例１の粒状物を含んでなり、酢酸メゲストロールの経口投与に適する固体の製剤形の常法に従う調製を具体的に説明する。
【実施例４】
【００５３】
普通の小包
９００ｍｇの総重量を有する各小包は以下の組成を有する：
酢酸メゲストロール： １６０．０ｍｇ
ポリソルベート８０： ５．０ｍｇ
マンニトール： ６４０．０ｍｇ
アスパルテーム： ４５．０ｍｇ
ストロベリー風味剤： ５０．０ｍｇ（デキストロース、マルトデキストリン、Ｅ４１４アラビアガムに支持された３．５％の蒸留性精油）
【実施例５】
【００５４】
発泡性小包
各小包は以下の組成を有する：
酢酸メゲストロール： １６０．０ｍｇ
ポリソルベート： ５．０ｍｇ
マンニトール： ６４０．０ｍｇ
アスパルテーム： ４０．０ｍｇ
クエン酸： ２９２．５ｍｇ
重炭酸ナトリウム： ３０９．０ｍｇ
レモン風味剤： １００．０ｍｇ
【実施例６】
【００５５】
発泡性錠剤
各発泡性錠剤は以下の組成を有する：
酢酸メゲストロール： １６０．０ｍｇ
ポリソルベート８０： ５．０ｍｇ
マンニトール： ６４０．０ｍｇ
アスパルテーム： ４３．０ｍｇ
クエン酸： ３９０．０ｍｇ
重炭酸ナトリウム： ４１２．０ｍｇ
レモン風味剤： １００．０ｍｇ
【実施例７】
【００５６】
急速に溶解する舌下錠剤
各錠剤は以下の組成を有する：
酢酸メゲストロール： １６０．０ｍｇ
マンニトール： ３９０．０ｍｇ
アスパルテーム： ４５．０ｍｇ
ストロベリー風味剤： ５０．０ｍｇ
ポリソルベート８０： ５．０ｍｇ
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】図１は、本発明に従う粒状物が、水性媒質中で最適かつ迅速な分散性を有することを示すグラフである。

Claims (13)

1. 迅速で優れた水−分散性を示し、そして脂溶性および疎水性物質を含む、２０℃で２０μｇ／ｍｌ未満の水溶性を有する粒状物の調製法であって：
   ａ）表面活性剤（Ｂ）の存在下で水中に物質（Ａ）を分散させること、
   ｂ）造粒可能なペースト状の塊が得られるまで水性分散物中に水溶性のポリヒドロキシル化固体賦形剤（Ｃ）を取込むこと、ならびに
   ｃ）塊を造粒すること、
   を含んでなり、表面活性剤（Ｂ）およびポリヒドロキシル化固体賦形剤（Ｃ）が脂溶性物質（Ａ）の単位あたりの重量によりそれぞれ０．０１３〜０．７の（Ｂ）および１〜６の（Ｃ）の量で存在する上記方法。
2. 物質（Ａ）がステロイド系物質、好ましくは酢酸メゲストロールである、請求項１に記載の方法。
3. 表面活性剤（Ｂ）がポリソルベート、好ましくはポリソルベート８０である、請求項１に記載の方法。
4. 水中の脂溶性物質（Ａ）の分散が２０℃〜６０℃、好ましくは２５℃〜４０℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
5. 水溶性ポリヒドロキシル化固体賦形剤（Ｃ）がマンニトール、ソルビトール、ラクトースおよびフルクトースおよびそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の方法。
6. 表面活性剤（Ｂ）およびポリヒドロキシル化固体賦形剤（Ｃ）が脂溶性物質（Ａ）の単位あたりの重量により０．０２〜０．３３の（Ｂ）および３〜５の（Ｃ）の量で存在する、請求項１に記載の方法。
7. 水の量が、物質（Ａ）に対する重量で０．２〜１、好ましくは０．５〜０．７である、請求項１に記載の方法。
8. 請求項１ないし７に記載の方法により得られる粒状物。
9. ５〜５０重量％、好ましくは１５〜２５重量％の物質（Ａ）の含量を有する請求項８に記載の粒状物。
10. 請求項８に記載の粒状物を含んでなる製薬学的組成物。
11. 水性分散物の形態の請求項１０に記載の製薬学的組成物。
12. 小包、発泡性小包、使用時に調製するシロップ、錠剤、発泡性錠剤および急速に溶解する舌下錠の形態である請求項１０に記載の製薬学的組成物。
13. 粒状物を、粒状物の１グラムあたり少なくとも８０ｍｌの水と混合し、そして完全な分散が起こるまで撹拌することを特徴とする、請求項１１に記載の水性分散物の調製法。

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