JPH0220611B2 - - Google Patents

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JPH0220611B2
JPH0220611B2 JP57210617A JP21061782A JPH0220611B2 JP H0220611 B2 JPH0220611 B2 JP H0220611B2 JP 57210617 A JP57210617 A JP 57210617A JP 21061782 A JP21061782 A JP 21061782A JP H0220611 B2 JPH0220611 B2 JP H0220611B2
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casein
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Noritoshi Doi
Shinichi Nitsuta
Masaki Kusakari
Nobuhiko Takahashi
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Takada Seiyaku KK
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、血管拡張剤として用なニフエジピン
（化学名：２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジメチルエステル）の新規な固形剤
に関するものである。
さらに詳しく言えば、本発明は、ニフエジピン
の溶出性の優れた新規な固形製剤に関するもので
ある。
ニフエジピンは、優れた血管拡張剤として用い
られ、狭心症に対して広く使用され、また高血圧
の治療薬としても期待されている物質であるが、
水に対して難溶性であるため、通常の製剤技術、
例えば賦形剤等を加えて顆粒剤や錠剤とする技術
では、調製した製剤からの溶出性が極めて悪く、
その果、消化管からの速な吸収は期待できないと
いう欠点を有する。
一般に難溶性の医薬物質の溶出性を高める手段
としては、(イ)その物質を可溶性の誘導に変換し、
その誘導体を使用する、(ロ)製剤化の際に、微粉化
する、(ハ)製剤化の際に溶解補助剤を添加するなど
の方法が考えられ、また、汎用されているが、ニ
フエジピンの場合には、これら通常の方法では、
未だ満足すべき結果得られていない。例えば、ニ
フエジピンの場合未だ可溶性の誘導体は実用化さ
れておらず、また単なる微粉化ではその目的は達
成し得ず、さらに、一般に溶解補助剤として用い
られているポリソルベート80、ラウリル硫酸ナト
リウム、ステアリン酸ポリオキシル40などの界面
活性剤の使用をもつてしても、その溶出効果は小
さく、これらの中には多量に用いれば実験的効果
を達成するものもあるが実用化技術にするには困
難が見られ、また、ポリエチレングリコールやプ
ロピレングリコール等の溶解に溶かした後、その
まま軟カプセル剤とする方法及び賦形剤に吸着さ
せて錠剤とする方法などもあるが、この場合は剤
形が大形化とするという欠点がある（大形のカプ
セル剤や錠剤は嚥下困難である）。
本発明者らは、ニフエジピンの固形製剤に関
し、その溶出性の改善について鋭意研究した結
果、ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、乾
燥水酸化マグネシウムゲル、酸化マグネシウム、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロ
タルサイトおよび水酸化アルミナ・マグネシウム
からなる群から選ばれた１種又は２種以上とカゼ
インとをニフエジピンと共に混合状態として共粉
砕して得られた微粉状組成物を含有せしめること
によつて、ニフエジピンの溶出性の著しく優れた
固形製剤が得られることを見出した。
本発明はかかる知見に基いてなされたものであ
る。
先に述べたように、ニフエジピンは水に難溶性
の医薬物質であり、水への溶解度は約12μg／ml
と報告されている。ニフエジピンを単独で粉砕
し、微粉化することにより、ニフエジピン結晶粒
子の表面積は大となり、溶解速度も大きくなるが
過飽和状態では、溶解させることは難しく、ま
た、微粉化されたニフエジピン結晶は水にぬれに
くいという問題も生ずる。カゼインは水にほとん
ど溶解せず、ニフエジピンとカゼインの２成分系
の共粉砕により得られる微粉状組成物では、ニフ
エジピンの溶出性を向上させる効果は見出すこと
ができない。本発明者らは、ニフエジピンの固形
製剤を製造するにあたり、ケイ酸マグネシウム、
炭酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲ
ル、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウム、合成ヒドロタルサイトおよび水酸化
アルミナ、マグネシウムからなる群から選ばれた
１種又は２種以上とカゼインとをニフエジピンと
共に混合状態として共粉砕して得られた微粉状組
成物を使用するとニフエジピンの溶出効果を向上
させることができることを見出したものである。
以下に本発明を詳細に説明する。
本明の固形製剤における上記の微粉状組成物
は、ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、乾
燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロ
タルサイトおよび水酸化アルミナ、マグネシウム
からなる群から選ばれた１種又は２種以上とカゼ
インとをニフエジピンと共に混合状態として共粉
砕して得られるものでなければならず。それは本
発明の必須の要件である。すなわち、本発明の固
形製剤において特徴とする微粉状組成物の成分と
同一の各成分をそれぞれ別々に粉砕し、それらを
混合したものを使用しても、ニフエジピンの溶出
性の向上という所期の目的は達成されないのであ
る。本発明における微粉状組成物の成分を混合状
態とする際の配合比率は使用する成分の種類によ
つても種々異なつた割合の範囲にあるが、ケイ酸
マグネシウムを単独で用いた場合は、通常ニフエ
ジピン１重量部に対し、カゼインは１重量部以
上、好ましくは1.5〜20重量部、ケイ酸マグネシ
ウムは0.2〜９重量部、好ましくは0.3〜５重量部
である。この微粉状組成物を調製するにあたつて
は、賦形剤としてブドウ糖、果糖、マンニトー
ル、ソルビトール、キシリトール、マルトース、
乳糖、しよ糖などの水溶性糖類を加えると、共粉
砕の操作が容易となり、またそれにより、カゼイ
ン及びケイ酸マグネシウムその他の使用成分の使
用量を減少せしめることができる。例えば、ニフ
エジピン１重量部に対し乳糖６重量部を賦形剤と
して用いた場合は、カゼイン0.1重量部以上、好
ましくは0.2〜10重量部、ケイ酸マグネシウム
0.15〜７重量部、好ましくは0.15〜３重量部を用
いればよく、その目的を達成することができる。
本発明によつて得られる固形製剤の利点は、上
記の共粉砕によつて得られる微粉状組成物を使用
することによつてニフエジピンの溶出性の向上の
目的が成されるため、小形のカプセル剤や錠剤を
提することを可能にすることである。上記の微粉
状組成物の調製にあたつては、得られた微粉状組
成物が後記の実施例１に示す条件で日本薬局方溶
出試験法第２法（パドル法）により試験を行うと
き、95％上の溶出率が得られることが必要であ
り、これを指標として粉砕条件を設定すればよ
く、粉砕条件はニフエジピン、カゼイン及びケイ
酸マグネシウムその他の成分の混合比、粉砕機器
の種類及び粉砕時間によつては限定されない。こ
のようにして得られた微粉状組成物は、これに、
さらに賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加
え、常法の製剤手段により、散剤、細粒剤、顆粒
剤、カプセル剤、錠剤等の内服固形剤に調製する
ことができる。以下に本発明の実施例を示す。
実施例 １ ニフエジピン0.5Kg、カゼイン（食品添加物用）
0.75Kg及びケイ酸マグネシウム（日本薬局方）
0.5Kgを振動ボールミル（中央化工機工業製MB
−50型）を用いて共粉砕した。粉砕操作は容量
158の容器に直径20mmのアルミナ製ボール13000
個を入れ、120分間粉砕することにより行つた。
この共粉砕物に乳糖23Kg及びステアリン酸マグネ
シウム0.25Kgを加え、乾式造粒機（フロイント産
業製ローラーコンパクターTF−156型）を用いて
1g中にニフエジピン20mgを含む細粒剤を製した。
得られた細粒剤について日本薬局方の溶出試験法
第２法（パドル法）により試験を行つたところ、
良好な溶出性を示し、５分後に98％の溶出率が得
られた。第１図に共粉砕物を用いて製した粒剤(A)
及び各成分の個別粉砕物を用いて製した細粒剤(B)
の溶出曲線を示した。
溶出試験は次のようにして行つた。
試験液として水200mlを用い、37±0.5℃に保ち
ながらニフエジピン10mgに対応する量の試料を投
入し、パドルを100r.p.m.で回転させ、一定時間
毎に溶出液を採取し、ガラスろ過器（G3）を用
いてろ過した。ろ液５mlをとり、エーテルで抽出
し、エーテルを留去した後、メタノール５mlを加
え、紫外吸光光度法（波長350nm）により定量し
た。
なお、共粉砕物を用いて製した細粒剤は気密容
器に入れ、40℃、75％RHで６カ月間放置しても
ほとんど溶出率の下は認められなかつた。
実施例 ２ ニフエジピン1g、カゼイン（実施例１と同じ
もの）1.5g及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム（富士化学工業製ノイシリン）5gを振動ロツ
ドミル（平工製作所製TI−200型）を用いて共粉
砕した。粉砕操作は容量307mlの容器に長さ6.5
cm、直径4.5cmのアルミナ製ロツドを入れ、90分
間粉砕することにより行つた。この共粉砕物にバ
レイシヨデンプン5.37g及びステアリン酸マグネ
シウム0.13gを加えて均等に混合し、カプセル充
てん機を用いて１カプセル当たり130mg（ニフエ
ジピンとして10mg）を充てんして硬カプセル剤を
製した。得られた硬カプセル剤について日本薬局
方の溶出試験法第２法（パドル法）により試験を
行つたところ、良好な溶出性を示し、10分後に90
％、45分後に94％の溶出率が得られた。第２図に
共粉砕物を用いて製したカプセル剤(A)及びニフエ
ジピンとカゼインを共粉砕し、これにメタケイ酸
アルミン酸マグネシウムのみを粉砕して加え、更
にバレイシヨデンプン、ステアリン酸マグネシウ
ムを加えて製した上記と同一組成の硬カプセル剤
(B)の溶出曲線を示した。
溶出試験は次のようにして行つた。
試験液として0.1N塩酸200mlを用い、37±0.5℃
に保ちながら１カプセル（ニフエジピンとして10
mg）を、シンカーを用いて投入し、以下実施例１
で示した溶出試験法と同様に行つた。
なお共粉砕物を用いて製したカプセル剤は気密
容器に入れ、40℃、75％RHで６カ月間放置して
もほとんど溶出率の低下は認められなかつた。
実施例 ３ ニフエジピン0.5Kg、カゼイン（実施例１と同
じもの）0.25Kg、ケイ酸マグネシウム（実施例１
と同じもの）0.5Kg及び乳糖2.5Kgを実施例１と同
一条件で共粉砕した。この共粉砕物にトウモロコ
シデンプン2.779Kg、軽質無水ケイ酸0.146Kg、ウ
ルボキシメチルセルロース（五徳薬品製NS−
300）0.75及びステアリン酸マグネシウム0.075℃
を加えて均等に混合し、ロータリー打錠機（畑鉄
工所製TH・AP38S−型）を用いて１錠の重量
150mgの剤（ニフエジピン10mg含）を製した。得
られた錠剤について日本薬局方の溶出試験法第２
法（パドル法）により試験を行つたところ、良好
な溶出性を示し、５分後に90％、20分後に98％の
溶出率が得られた。第３図に共粉砕物を用いて製
した錠剤(A)及びニフエジピンとケイ酸マグネシウ
ムを共粉砕し、これにカゼイン及び乳糖をそれぞ
れ個別に粉砕して加え、更にトウモロコシデンプ
ン、軽質無水ケイ酸、カルボキシメチルセルロー
ス、ステアリン酸マグネシウムを加えて製した上
記と同一組成の錠剤(B)の溶出曲線を示した。
溶出試験は次のようにして行つた。
試験液として水200mlを用い、37±0.5℃に保ち
ながら１錠（ニフエジピンとして10mg）を投入
し、以下実施例１で示した溶出試験法と同様に行
つた。
次に上記の共粉砕物を用いて製した錠剤及びニ
フエジピンとケイ酸マグネシウムの共粉砕物、カ
ゼイン、乳糖の各個別粉砕物を用いて製した錠剤
を体重2.5〜2.9Kgの日本白色系ウサギ４匹ずつに
それぞれ１錠（ニフエジピンとして10mg／匹）を
水30mlとともに経口投与し、投与直前及び投与し
てから0.5，１，1.5，２，３，５，８時間後に耳
静脈から採血し、血漿中のニフエジピン濃度を測
定した。この結果を第４図に血漿中濃度推移曲線
（グラフ）として示した。縦軸に血漿中のニフエ
ジピン濃度〔単位は血漿１ml中のニフエジピン量
（μg）〕を、横軸にニフエジピン錠投与後の経過
時間を表わすと、共粉砕物を用いて製した錠剤は
曲線(A)のとおり、投与後すみやかに吸収され、高
濃度を長時間維持しているのに比べ、ニフエジピ
ンとケイ酸マグネシウムの共粉砕物、カゼイン、
乳糖の各個別粉砕物を用いて製した錠剤は曲線(B)
のとおり、吸収は遅く、低濃度で推移しているこ
とが判る。これらの曲線から血漿中濃度・時間曲
線下面積（AUC）を台形公式を用いて計算する
と、共粉砕物を用いて製した錠剤では4.24μg・
hr／mlであり、ニフエジピンとケイ酸マグネシウ
ムの共粉砕物、カゼイン、乳糖の各個別粉砕物を
用いて製した錠剤では1.43μg・hr／mlであり、共
粉砕物を用いて製した錠剤の方が約３倍の吸収を
示した。
なお、共粉砕物を用いて製した錠剤(A)は気密容
器に入れ、40℃、75％RHで６カ月間放置しても
安定であり、溶出率の低下は認められなかつた。
【図面の簡単な説明】
第１図、第２図及び第３図はニフエジピン固形
製剤の溶出試験の結果を図式化したものであり、
第４図はニフエジピン固形製剤（錠剤）をウサギ
に投与した場合の血漿中濃度推移曲線である。 第１図は、実施例１に記載した細粒剤の溶出試
験により得られた溶出曲線を示す図であり、縦軸
に溶解量（％）、横軸に溶解時間（分）をとり、
各溶解時間における溶解量が示されている。図
中、−・−は、ニフエジピン１重量部、カゼイン
1.5重量部、ケイ酸マグネシウム１重量部を共粉
砕して得た共粉砕物を用いて製した細粒剤(A)の溶
出曲線を示し、−△−は、ニフエジピン１重量部、
カゼイン1.5重量部、ケイ酸マグネシウム１重量
部を各個別に粉砕して得た個別粉砕物を用いて製
した細粒剤(B)の溶出曲線を示す。 第２図は、実施例２に記載したカプセル剤の溶
出試験より得られた溶出曲線を示す図であり、縦
軸、横軸は第１図と同様である。図中、−・−は
ニフエジピン１重量部、カゼイン1.5重量部、ノ
イシリン５重量部を共粉砕して得た共粉砕物を用
いて製したカプセル剤(A)を示し、−△−は、ニフ
エジピン１重量部、カゼイン1.5重量部を共粉砕
し、ノイシリン５重量部を単独粉砕して加えて得
られる混合物を用いて製したカプセル剤(B)の溶出
曲線を示す。 第３図は、実施例３に記載した錠剤の溶出試験
により得られた溶出曲線を示す図であり、縦軸、
横軸、第１図と同様である。図中、−・−は、ニ
フエジピン１重量部、カゼイン0.5重量部、ケイ
酸マグネシウム１重量部、乳糖５重量部を共粉砕
して得た共粉砕物を用いて製した錠剤(A)の溶出曲
線を示し、−△−は、ニフエジピン１重量部、ケ
イ酸マグネシウム１重量部を共粉砕し、カゼイン
0.5重量部、乳糖５重量部を各個別粉砕して加え
た混合物を用いて製した錠剤(B)の溶出曲線を示
す。 第４図は、実施例３に記載した錠剤を用いウサ
ギの血漿中のニフエジピン濃度の推移を測定した
結果をあらわす濃度推移曲線を示す図であり、縦
軸は血漿中濃度（μgml）が横軸には時間（hr）
が示されている。図中、−・−および−△−は、
それぞれ第３図における錠剤(A)、錠剤(B)について
の結果を示す。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、乾
    燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、
    メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロ
    タルサイトおよび水酸化アルミナ、マグネシウム
    からなる群から選ばれた１種又は２種以上とカゼ
    インとをニフエジピンと共に混合状態として共粉
    砕して得られた微粉状組成物を含有することを特
    徴とするニフエジピン固形製剤。
JP57210617A 1982-12-02 1982-12-02 新規なニフエジピン固形製剤 Granted JPS59101423A (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57210617A JPS59101423A (ja) 1982-12-02 1982-12-02 新規なニフエジピン固形製剤
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