KR100554704B1 - 1-메틸-5-ｐ-톨루오일피롤-2-아세트아미도아세트산 과이아실에스테르(ＭＥＤ 15) 화합물의 신규 결정동질이상 형태 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항염증, 진통 및 해열 작용이 있는 1-메틸-5-p-톨루오일피롤-2-아세트아미도아세트산 과이아실 에스테르 화합물의 신규한 결정 형태, 이의 제조방법과, 그리고 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
1-메틸-5-ｐ-톨루오일피롤-2-아세트아미도아세트산 과이아실 에스테르, 신규한 결정 형태
Description
본 발명은 1-메틸-5-p-톨루오일피롤-2-아세트아미도아세트산 과이아실 에스테르(MED 15) 화합물의 신규 결정 동질이상 형태 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 항염증, 진통 및 해열 작용이 있는 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
1-메틸-5-p-톨루오일피롤-2-아세트아미도아세트산(다음에 MED 15, 1 형태로 표시됨)의 에스테르는 공지된 화합물이다.
실제로, 미국특허 제4,882,349호에 항염증, 진통, 해열, 항분비 및 진해의 특성을 가지는 1-메틸-5-p-톨루오일피롤-2-아세트아세트산(톨메틴)의 N-단일치환 및 N,N-복수치환된 아미드 부류가 기술되어 있다.
미국특허 제4,578,481호에서는 의미있는 약리학적 활성을 나타내는 것으로, 상기 부류에 포함되는 특정 화합물을 청구하고 있으며, 정확하게는 1-메틸-5-p-톨 루오일피롤-2-아세트아미도아세트산 과이아실 에스테르(MED 15, 1 형태), 및 이의 제조방법이 기술되어 있다.
미국특허 제4,578,481호에 기술된 제조방법은 산업적 이용이 쉽지 않고 수득률이 낮은 단점을 가진다.
상기한 제조방법에 따라, 톨메틴을 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹인 N,N'-카보닐디이미다졸과 반응시키고, 아미노아세트산 에틸 에스테르 염산염을 상기 반응혼합물에 첨가한다.
반응하지 않은 출발물질을 제거하기 위하여 복합세척단계를 거친 다음 벤젠/사이클로헥산으로 재결정하여, 1-메틸-5-p-톨루오일피롤-2-아세트아미도아세트산 에스테르를 얻게 된다. 이어서, 이 화합물을 이에 상응하는 산으로 변형시킨다.
상기에서 얻은 산과 N,N'-카보닐디이미다졸을 반응시켜 상응하는 이디다졸라이드를 얻고, 여기에 THF에 녹인 과이아콜 용액을 첨가한다.
상기 반응혼합물을 몇 번 세척하고, 중화한 후 벤젠/사이클로헥산으로 결정화하여 MED 15, 1 형태을 얻는다.
이러한 MED 15, 1 형태의 주된 물리-화학적 특성은 다음 표 1의 왼쪽 칸에 나타난 바와 같다.
상기 화합물의 약제 투여에 대해서는 기존에 알려진 다양한 방법이 가능하므로, 정제, 당이 코팅된 환제 및 캡슐과 같은 약제학적 제제화를 이용한 통상적인 경구투여를 하거나, 또는 좌약을 이용한 직장투여를 할 수 있다.
상기 투여 방법은 장관외적인(parenteral) 투여(주사 경로)와 비교할 때 명확한 이점을 가지며, 이는 의사 또는 주사를 놓을 수 있는 사람이 필요없기 때문이다.
경구 투여에 적합한 상기한 약제학적 제제의 바람직한 제조수행으로는 상기 약제의 성격에 따라 여러 가지 매개변수가 존재한다.
이러한 매개변수의 예는 다음과 같으며 이에 한정되지는 않는다: 서로 다른 환경조건에서 출발물질로 사용되는 약제의 안정성; 제조과정 중의 안정성; 및 최종 약제학적 제제의 안정성.
상기 약제학적 제제의 제조에 사용되는 약제는 가능한한 순도가 높아야 하고, 서로 다른 환경조건에서 장기간 저장되는 동안의 안정성이 조절되어야 하며, 등급이 낮은 약제 또는 생산공정에서 요구되는 것보다 낮은 적정량 사용을 피해야 한다. 이런 경우에는 당이 코팅된 환제 또는 캡슐에 들어있는 약제의 함량이 원하는 것보다 저조하게 된다.
흡습 정도는 약제의 중량을 증가시켜 약제의 적정량을 감소시키며, 이는 물에 대한 흡수능에 기인한다.
이러한 이유로 습기를 흡수하기 쉬운 약제는 장기간 보존시 보호되어야 하며, 예를 들면 적합한 탈수제를 사용하거나, 또는 습기로부터 차단된 환경에서 보존해야 한다.
어떠한 보호없이 습기가 있는 조건에 약물을 노출시키면 습기는 제조과정에서 약제의 적정량을 감소시킬 수도 있다.
당이 코팅된 환제 또는 캡슐 한 개에 들어있는 약제의 무게에 있어서, 정확한 양의 분배는 중대한 요소이며, 특히 약제를 적게 복용할 경우에 그러하다.
약제의 입자 부피를 적합한 수준으로 감소시키는 것이 가능한데, 예를 들면 약제의 정확한 분산을 얻기 위해 분쇄한다.
실제로, 작은 입자는 당이 코팅된 환제 또는 캡슐 한 개에 들어있는 동일한 양에 대하여 더 분산이 잘 된다.
제분(milling)하는 것은 약제의 분해를 어느 정도만 유발하므로, 제분은 생성물의 분해를 막으므로써 높은 안정성을 나타내어 약제의 유효량을 포함하는 캡슐 또는 당이 코팅된 환제를 제조하는데 중요한 이점을 가진다.
게다가, 제분하는 중에 고체 생성물에 가해지는 기계적인 자극은 다형의 변형, 비결정, 및 결정 모양이나 표면의 변형을 유발한다.
이러한 변형은 생성물을 제조하는 다음의 기술적 과정과 생-약제학적 성질에 있어 주요한 역할을 수행한다.
약제학적 조성물에 함유된 유효성분의 안정성은 약제의 유효기간을 결정하는데 필수적이다. 유효기간 동안 약물은 위험 없이 투여할 수는 있으나, 잠재적으로 위험한 분해 생성물이 과량으로 존재하거나, 또는 유효성분의 함량이 확정된 것보다 적을 수 있다.
서로 다른 보관 상태에 있는 본 발명의 약제 안정성은 환자 및 제조자 모두에게 보강된 이점을 나타낸다; 사실, 조절된 환경 및 기간이 만기된 1회분은 빈번한 사용이 배제되었다.
캡슐, 정제 또는 당이 코팅된 환제와 같은 고체상의 경구투여용 약제를 수정(modifications)하면, 물리 및 화학적 안정성이 향상되고, 덜 안정한 형태의 동일한 약제와 비교하여 상당한 이점이 있게 되므로 매우 바람직한 목적이라 할 수 있다.
상술한 수정의 의미있는 예에 상기 약제의 상술한 약점을 극복하는 신규 결정 형태가 포함된 것으로 잘 알려져 있다.
본 발명의 목적은 바로 상술한 단점이 없는 MED 15의 신규 결정 형태(다음에 MED 15, 2 형태)를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 범위는 상기 공지된 제조방법의 단점을 극복하는 제조방법을 제공하는 것을 포함한다. 이러한 제조방법은 높은 수율로 산업적으로 적용이 가능하게 하고, MED 15, 2 형태를 고순도로 제조하기에 적합한 것이다.
다음 화학식 1로 표시되는 1-메틸-5-p-톨루오일피롤-2-아세트아미도아세트산 과이아실 에스테르 화합물은 동질이상 현상을 나타내므로, 상기한 MED 15, 1 형태에 추가하여 MED 15, 2 형태로 표시되는 두 번째 결정형도 존재한다. 이러한 MED 15, 2 형태는 다음과 같은 물리-화학적 성질을 가진다.
녹는점: 133 ∼ 136 ℃;
DSC
피이크 136.2 ℃ 136.7 ℃
Onset 132.5 ℃ 133.7 ℃
델타 H 97.3 J/g 98.3 J/g
IR 스펙트럼(다음 파수(cm-1)들에서 특정 신호를 나타냄)
3302.98 1550.27 1113.95 699.06
3092.37 1501.85 1037.43 620.38
2948.24 1480.85 1022.34 576.81 cm-1
2842.00 1458.18 976.95
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1607.82 1179.67 749.21
1564.93 1162.83 729.28
몇가지 기본적 물리-화학적 성질 수치(녹는점, 시차주사열량법(differential scanning calorimetry, DSC), 및 IR 스펙트럼)를 비교하여 다음 표 1에 나타내었다. 이러한 수치는 2 가지 형태간의 차이점을 보여 준다.
본 발명에 따른 제조과정은 다음 반응식에 의하고, 다음과 같은 반응 과정을 포함한다.
(a) 톨메틴 메틸 에스테르(1)를 염기조건에서 수산화알칼리를 사용하여 가수분해함으로써 톨메틴의 알칼리 염(2)을 얻는 과정;
(b) (2)와 이소부틸클로로포르메이트(3)를 축합하여 혼합 무수물(4)을 얻는 과정;
(c) (4)와 글리신(5)을 반응시켜 1-메틸-5-p-톨루오일피롤-2-아세토아미도아세트산(6)을 얻는 과정;
(d) (6)과 이소부틸클로로포르메이트(3)를 축합하여 혼합 무수물(7)을 얻는 과정; 그리고
(e) 혼합 무수물(7)과 과이아콜(8)을 반응시켜 MED 15, 2 형태(9)를 얻는 과정.
이하, 본 발명의 MED 15, 2 형태 제조방법을 실시예에 의거하여 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 한정되는 것은 아니다.
1-메틸-p-톨루오일피롤-2-아세토아미도아세트산의 제조
1 ℓ 플라스크에 톨루엔 500 ㎖, 톨메틴 에틸 에테르 100 g, 테레 데코(Tere deco) 10 g을 넣고, 혼합물을 70 ℃로 가열한 다음, 20 ∼ 30 분간 상기 온도를 유지하면서 교반하였다. 상기 혼합물을 예열된 부크너(buckner)로 여과하고, 고체상을 가열된 톨루엔 50 ㎖로 세척하였다. 변색한 톨루엔 용액을 2 ℓ 플라스크에 옮기고, 물 100㎖에 용해된 NaOH(97 %) 15 g을 상기 플라스크에 첨가하였다.
상기 용액을 환류온도로 가열하고 1시간 동안 환류하였다. 이소부틸 알코올 22 ㎖를 상기 용액에 첨가시키고; 내부온도가 104 ∼ 105 ℃에 도달하는 마커 슨 장치(Marcusson's apparatus)로 물(약 120 ㎖)을 완전히 제거하였다.
질소기류하에서 -5 ℃ ±2 ℃로 냉각된 톨메틴 소디움 염의 현탁액에 N-메틸 모르폴린(Morpholine) 0.2 ㎖을 첨가하였다. 0 ℃ ±3 ℃의 온도를 유지하면서, 이소부틸 클로로포르메이트 53 ㎖를 5 ∼10 분간 적가하였다. 약 1 시간 후에 현탁액은 유체(fluid)화되었다. 미리 준비한 글리신 용액에 3 시간동안 0 ℃ ±3℃에서 반응시키고, 상기 혼합된 무수 용액을 적가하였다. 상기 글리신 용액은 탈염된 물 230 ㎖ 및 포타시움 하이드레이트(90 %) 47 g을 플라스크에 넣고, 20 ℃ ±2 ℃로 용액을 냉각시키고, 글리신 60 g을 첨가한 다음 다시 10 ℃ ±2 ℃로 냉각시켜 제조하였다.
상기 글리신 용액에 혼합된 무수물을 교반하면서 5 ∼ 10분 동안 적가하였고, 이때 20 ℃ ±2 ℃의 온도를 유지하였다.
첨가가 완료되면, 온도를 실온이 되도록 놓아두고 1시간 후에 반응을 종결시켰다. 상기 혼합물에 탈염한 물 325 ㎖를 첨가하고, 이를 희석된(16 %) 염산(약 100㎖)을 사용하여 pH 6.0 ±2로 맞추었다.
상기 용액의 온도를 73℃ ±2 ℃로 올리고 pH를 pH 5.0 ±0.2 로 맞추었다.
그리고, 높은 온도에서 2 층을 분리하였다: 톨루엔 층은 톨메틴을 회수하기 위해 따로 두고, 물층은 73 ℃ ±2 ℃을 유지하면서 희석된 염산을 사용하여 pH 4.0 ±0.2로 맞추었다.
침전이 일어나기 시작할 때 상기 용액을 희석된(16 %) 염산(100 ㎖)을 사용하여 천천히 pH 3.0 ±0.2로 맞추었다.
상기 반응혼합물을 15 ℃ ±3 ℃로 냉각하고 30분 후에 여과하였다. 상기에서 얻은 고체 케이크를 탈염된 물 2 ×100 ㎖으로 세척하고, 일정한 무게가 될 때까지 진공하의 60 ℃에서 건조하였다. 1-메틸-p-톨루오일피롤-2-아세토아미도아세트산을 100 g 얻었다.
MED 15, 2 형태의 제조
2 ℓ 플라스크에 톨루엔 730 ㎖을 넣고, 상기 단계에서 얻은 건조된 화합물 100 g을 넣어 용해시켰다. 이 용액에 물 65 ㎖에 녹인 포타시움 하이드레이트(tit. 90 %) 18.8 g을 첨가하였다.
상기 용액을 내부 온도 95 ∼ 100 ℃를 유지하면서 건조하고, 55 ∼ 60 ℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 중탄산칼륨(KHCO3) 용액을 첨가하고 결과된 혼합물을 내부 온도 105 ℃ ±2 ℃를 유지하면서 건조하였다.
상기 혼합물을 질소기류하에서 5 ℃ ±2 ℃로 냉각하고, 여기에 이소부틸 알코올 24 ㎖ 및 N-메틸 모르폴린 0.3 ㎖를 첨가하였다.
10 ℃ ±3 ℃를 유지하면서, 이소부틸 클로로포르메이트 47 ㎖를 5 ∼ 10분간 적하하였다. 상기 혼합물을 10 ℃ ±3 ℃에서 2시간 동안 반응하도록 하여 무수 용액을 얻었으며, 이를 미리 준비한 과이아콜 용액에 첨가하였다.
상기 과이아콜 용액은 2 ℓ 플라스크에 물 295 ㎖, 포타시움 하이드레이트(90 %) 25 g, 및 소디움 메타바이설파이트 0.3 g을 넣어 제조하였다.
첨가가 끝나면, 온도를 35 ∼ 40 ℃으로 올렸다.
상기 무수물을 5 ∼ 10분간 적하하고 온도를 실온이 되도록 방치하였다.
상기 현탁액을 1시간 동안 교반하고 희석된 염산으로 pH 6.0 ±0.5을 맞추었다. 상기 현탁액을 70 ℃ ±5 ℃까지 가열하고 희석된 염산으로 pH 3 ∼ 4를 유지시켰다.
상기 층들을 뜨거운 상태에서 분리하였다. 수용액층을 제거하고, 유기층에 물 250 ㎖를 첨가하였다.
온도를 70 ±5 ℃로 유지하면서 상기 용액을 희석된 소디움 하이드레이트를 사용하여 pH 8.0 ±0.5로 맞춘 다음, 생성된 층들을 뜨거운 상태에서 분리하고 수용액층은 제거하였다.
상기 유기층을 물 250 ㎖로 씻었다. 70 ±5 ℃의 온도를 유지하면서 상기 층들을 분리하였다. 그런 다음, 상기 톨루엔 층을 디칼라이트(dicalite)로 투명하게 하고, 여과한 후 결정화되도록 방치하였다.
상기 혼합물을 30 ℃ ∼ 35 ℃로 천천히 냉각하고, 온도를 10 ±3 ℃로 되게한 다음 1시간 후에 여과하고, 톨루엔(2 ×100 ㎖)으로 씻었다.
상기 생성물을 진공하의 60 ℃에서 건조하여, MED 15, 2형태 화합물을 100 g 얻었다. 이론적 수율: 133.7 g; % 수율: 74.8 %.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 1-메틸-5-p-톨루오일피롤-2-아세트아미도아세트산 과이아실 에스테르(MED 15)화합물의 신규 결정 동질이상 형태 및 약 제학적 조성물은 항염증, 진통 및 해열 작용이 있다.
Claims (2)
- 다음과 같은 물리-화학적 성질을 가지는 것임을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 1-메틸-5-p-톨루오일피롤-2-아세트아미도아세트산 과이아실 에스테르 2 형태 화합물.화학식 1
녹는점: 133 ∼ 136 ℃;DSC피이크 136.2 ℃ 136.7 ℃Onset 132.5 ℃ 133.7 ℃델타 H 97.3 J/g 98.3 J/gIR 스펙트럼(다음 파수(cm-1)들에서 특정 신호를 나타냄)3302.98 1550.27 1113.95 699.063092.37 1501.85 1037.43 620.382948.24 1480.85 1022.34 576.81 cm-12842.00 1458.18 976.951785.85 1377.94 885.211762.26 1310.86 833.341646.73 1262.66 788.301626.80 1202.46 769.161607.82 1179.67 749.211564.93 1162.83 729.28 - 다음 반응식에 의하고, 다음과 같은 반응 과정이 포함되는 것을 특징으로 하는 상기 청구항 1 화합물의 제조방법.
(a) 톨메틴 메틸 에스테르(1)를 염기조건에서 수산화알칼리를 사용하여 가수분해함으로써 톨메틴의 알칼리 염(2)을 얻는 과정;(b) (2)와 이소부틸클로로포르메이트(3)를 축합하여 혼합 무수물(4)을 얻는 과정;(c) (4)와 글리신(5)을 반응시켜 1-메틸-5-p-톨루오일피롤-2-아세토아미도아세트산(6)을 얻는 과정;(d) (6)과 이소부틸클로로포르메이트(3)를 축합하여 혼합 무수물(7)을 얻는 과정; 그리고(e) 혼합 무수물(7)과 과이아콜(8)을 반응시켜 MED 15, 2 형태(9)를 얻는 과정.
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