JPH0673027A

JPH0673027A - 癌化学療法補助剤

Info

Publication number: JPH0673027A
Application number: JP24719592A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Sawanishi; 啓之澤西; Kenichi Miyamoto; 謙一宮本; Hiromi Muramatsu; 広美村松; Rieko Murakami; 理枝子村上
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1992-08-25
Filing date: 1992-08-25
Publication date: 1994-03-15

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は、癌疾患の治療に有用な癌化学療法補
助剤を提供することを目的とする。【構成】本発明は、トリアゼピン誘導体を有効成分とす
る癌化学療法補助剤、並びに新規トリアゼピン誘導体で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、癌疾患の治療に有用な
癌化学療法補助剤に関する。

【０００２】

【従来の技術および課題】現在、癌の化学治療の一手段
として抗癌剤の投与が挙げられるが、これらの抗癌剤
は、その薬理作用と裏腹に、極めて多彩な副作用の問題
を有している。例えば、癌の化学治療薬として広く用い
られているシスプラチンは、腎障害、胃腸障害等の重篤
な副作用が出現することが知られている。

【０００３】一般に、これら抗癌剤は極めて多彩な副作
用を有する為、その投与に当たっては最小限の抗癌剤を
投与するのが望ましいとされている。しかし、投与量を
減らしたために本来の薬効が発現しないのでは、抗癌剤
としては全く無意味である。そこで、抗癌作用を増強さ
せる作用を有する薬剤を併用すれば、たとえ少量の投与
であっても当初の薬効が十分に期待できることから、抗
癌作用を増強する癌化学療法補助剤の開発が望まれてい
た。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は上記の課題
を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、下記式で表され
るトリアゼピン誘導体が抗癌剤多剤耐性癌細胞への抗癌
剤の蓄積を促進させる作用を有することを見いだし、本
発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は下記式（１）［Ｒ₁は低級アルキル基又は置換若しくは非置換のアラ
ルキル基を示し、Ｒ₂及びＲ₄は同じに又は異なって、硫
黄原子又は酸素原子を示し、Ｒ₃は水素原子、低級アル
キル基、低級アルキルチオ基又は次式（２） −Ｓ_m（ＣＨ₂）_nＮ・Ｒ₅・Ｒ₆ （２）（ｍ：０又は１ｎ：１〜６Ｒ₅及びＲ₆：低級アルキ
ル基）を示す。］、下記式（３）［Ｒ₇は低級アルキル基又は置換若しくは非置換のアラ
ルキル基を示し、Ｒ₈は水素原子、低級アルキル基、低
級アルキルチオ基又は次式（２） −Ｓ_m（ＣＨ₂）_nＮ・Ｒ₅・Ｒ₆ （２）（ｍ：０又は１ｎ：１〜６Ｒ₅及びＲ₆：低級アルキ
ル基）を示し、Ｒ₉は硫黄原子又は酸素原子を示
す。］、下記式（４）［Ｒ₁₀は低級アルキル基又は置換若しくは非置換のアラ
ルキル基を示し、Ｒ₁₁は水素原子、低級アルキル基、低
級アルキルチオ基又は次式（２） −Ｓ_m（ＣＨ₂）_nＮ・Ｒ₅・Ｒ₆ （２）（ｍ：０又は１ｎ：１〜６Ｒ₅及びＲ₆：低級アルキ
ル基）を示し、Ｒ₁₂は硫黄原子又は酸素原子を示す。］
及び下記式（５）（Ｒ₁₃及びＲ₁₄は同じに又は異なって、低級アルキル基
又は置換若しくは非置換のアラルキル基を示す。）で表
される化合物（以下、まとめて本発明の有効成分とい
う。）から選ばれる少なくとも一つの化合物を有効成分
とする癌化学療法補助剤、並びに本発明の有効成分のう
ち前記式（１）において表１で表される化合物を除いた新規化合物に関
する。

【０００６】表１

【０００７】前記式（１）〜（５）において、Ｒ₁、
Ｒ₃、Ｒ₅〜Ｒ₈、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₃又はＲ₁₄で示される
低級アルキル基とは、炭素数１〜６のアルキル基をい
い、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−
プロピル基が挙げられる。Ｒ₁、Ｒ₇、Ｒ₁₀又はＲ₁₃で示
されるアラルキル基とは、例えばベンジル基、ナフチル
メチル基が挙げられ、これらは適当な置換基、例えば炭
素数１〜６のアルコキシ基、塩素原子で置換されていて
もよい。Ｒ₃、Ｒ₈又はＲ₁₁で示される低級アルキルチオ
基とは、炭素数１〜６のアルキルチオ基をいい、例えば
メチルチオ基、エチルチオ基が挙げられる。

【０００８】本発明の有効成分は、例えば次のような方
法により得ることができる。

【０００９】つまり、Ｎ，Ｎ−置換エチレンジアミン誘
導体に、Ｃ−Ｎ−Ｃ単位を導入することによって、１，
３，５−トリアゼピン骨格を形成することができる。Ｃ
−Ｎ−Ｃ導入試薬として、エトキシカルバメートからは
トリアゼピン−２，４−ジオンを、エチルエトキシチオ
カルバメートからは４−チオキシトリアゼピン−２−オ
ンが合成できる。チオキソ官能基は、アルキル化後、還
元、置換により本発明の有効成分を得ることができる。

【００１０】また、後記の化合物４３〜４５は文献
［Ｈ．Ｈａｇｅｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ，８
９，７８９（１９７７）、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎ
ｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ，１６，７４３（１９７７）、Ａ．
Ｓｈａｎｚｅｒ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅ
ｄ．Ｅｎｇｌ，１９，３２７（１９８０）］記載の方法
により、得ることができる。

【００１１】エチレンジアミン誘導体とエチルカル
ボキシカルバメート（ｅｔｈｙｌｃａｒｂｅｔｈｏｘｙ
ｃａｒｂａｍａｔｅ）を下記に示す適当な溶媒中で還流
し、反応物を精製することにより、本発明の有効成分の
うち前記式（１）においてＲ₂及びＲ₄が酸素原子であり、Ｒ₃が水素原子
で表される化合物（以下、化合物という。）が得られ
る。

【００１２】エチレンジアミン誘導体とエチルカル
ボキシチオカルバメート（ｅｔｈｙｌｃａｒｂｅｔｈ
ｏｘｙｔｈｉｏｃａｒｂａｍａｔｅ）を下記に示す適当
な溶媒中で還流するか、又は化合物と２，４−ビス
（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチオ−２，４−
ジフォスフェタノ−２，４−ジスルフィド［２，４−Ｂ
ｉｓ（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１，３−ｄ
ｉｔｈｉｏ−２，４−ｄｉｐｈｏｓｐｈｅｔａｎｏ−
２，４−ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ）を下記に示す適当な溶媒
中で窒素ガス気流下で還流し、反応物を精製することに
より、本発明の有効成分のうち前記式（１）においてＲ₂が硫黄原子であり、Ｒ₄が酸素原子であり、
Ｒ₃が水素原子で表される化合物（以下、化合物とい
う。）が得られる。

【００１３】反応に用いる溶媒としては、キシレン、ト
ルエン、クロルベンゼン、ジオキサン、ニトロベンゼン
等が挙げられ、反応温度としては、１００〜１５０°Ｃ
の範囲で行えばよい。

【００１４】反応物の精製は、常法に従って行うことが
できる。例えば、ポーラスポリマー、セファデックス、
逆相系シリカゲル、シリカゲル、ポリアミド、セルロー
ス、セライト等を担体に用いたカラムクロマトグラフィ
ー又は高速液体クロマトグラフィーに付して、目的の画
分を分離し、さらに必要に応じてアセトン、ｎ−ヘキサ
ン、酢酸エチル、石油エーテル等の適当な溶媒を用いて
再結晶することが挙げられる。

【００１５】得られた化合物又は化合物を必要に応
じて、アルキル化、還元させることにより、本発明の有
効成分を得ることができる。反応は、常法に従って行う
ことができるが、それぞれの反応について、以下に説明
する。

【００１６】１．アルキル化は、水素化ナトリウム、
ナトリウムアミド、ｔ−ブトキシカリウム等の塩基存在
下、ジオキサン、テトラハイドロフラン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中で作用させ
ることにより行われる。

【００１７】２．還元は、リチウムアルミニウムハイ
ドライド、リチウム、ナトリウム、ラネィニッケル等に
より行われる。

【００１８】次に、本発明の有効成分が抗癌剤多剤耐性
癌細胞への抗癌剤の蓄積を促進させる作用を有すること
について、実験例を挙げて説明する。

【００１９】実験例１ＣＤＦ₁雌性マウスの腹腔内で継代維持したアドリアマ
イシン耐性Ｐ３８８（Ｐ３８８／ＡＤＲ）を用いて実験
を行った。Ｐ３８８／ＡＤＲ細胞に１０ｎＭの［³Ｈ］
ビンブラスチン及び５０μＭの本発明の有効成分を加
え、３０分間培養後、細胞を水酸化ナトリウムで溶解
し、液体シンチレーションカウンターにて放射活性を測
定した。ビンフラスチンの蓄積は、本発明の有効成分を
加えずに同様にして行ったＰ３８８／ＡＤＲ細胞（無処
置群）の放射活性に対する比較で求めた。結果を表２に
示す。

【００２０】表２

【００２１】以上の結果より、本発明の有効成分が抗癌
剤多剤耐性癌細胞への抗癌剤の蓄積を促進させる作用を
有し、癌化学療法補助剤として有用であることが確認さ
れた。

【００２２】また、ＩＣＲ系のマウスを用いて、経口投
与において本発明の有効成分の急性毒性を調べたところ
１００ｍｇ／ｋｇで死亡例が見られず、毒性が少なく、
安全性の高いことが確認された。

【００２３】次に、本発明の有効成分の投与量および製
剤化について説明する。

【００２４】本発明の有効成分はそのまま、あるいは慣
用の製剤担体と共に動物および人に投与することができ
る。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適
宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げ
られる。

【００２５】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で本発明の有効成分の重量として５〜３００ｍｇ
を、１日数回に分けての服用が適当と思われる。

【００２６】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。

【００２７】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示す如くである。

【００２８】［結合剤］デンプン、デキストリン、アラ
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロ
ゴール。

【００２９】［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピル
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００３０】［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
８０。

【００３１】［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。

【００３２】［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水
酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ
酸マグネシウム。

【００３３】また、本発明の有効成分は、懸濁液、エマ
ルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与す
ることができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着
色剤を含有してもよい。

【００３４】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で本発明の有効成分の重量として１日５〜２０
０ｍｇまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適
当と思われる。

【００３５】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えても良い。

【００３６】その他の非経口剤としては、直腸内投与の
ための坐剤等が挙げられ、常法に従って製造される。

【００３７】次に、本発明の有効成分のうち、前記式
（１）及び（３）〜（５）において表３〜６で表される
化合物の製造方法及び製剤化について、実施例を挙げて
さらに詳細に説明するが、本発明はこれにより何ら制限
されるものではない。

【００３８】

【００３９】表３

【００４０】表４

【００４１】

【００４２】表５

【００４３】

【００４４】表６

【００４５】

【００４６】表７

【００４７】実施例１〜７下記式（６）（Ｒ₁は低級アルキル基又は置換若しくは非置換のアラ
ルキル基を示す）で表されるエチレンジアミン誘導体
０．０１５モルとエチルカルボキシカルバメート０．０
１５モルをキシレン８０ｍｌ中で５時間還流し、反応
後、溶媒を減圧留去し、残留物を再結晶することによ
り、化合物１〜７を得た。

【００４８】化合物番号：化合物１原料（Ｒ₁₅）_: ｏ−クロロベンジル再結晶溶媒：酢酸エチル収量：２．８４ｇ（収率：５０％）性状：無色針状晶融点：１６６〜１６７°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：３２５６，１６６０プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：３．４１（４Ｈ，ｓ），４．７３（４Ｈ，
ｓ），７．０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１０〜７．８６
（８Ｈ，ｍ）元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂ 計算値；Ｎ：１１．１１，Ｃ：５７．１６，Ｈ：４．５
３実測値；Ｎ：１１．１６，Ｃ：５７．１９，Ｈ：４．５
１

【００４９】化合物番号：化合物２原料（Ｒ₁₅）：ｍ−クロロベンジル再結晶溶媒：酢酸エチル収量：２．５５ｇ（収率：４５％）性状：無色板状晶融点：１５１〜１５２°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：３２１６，１６８８，１６３８プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：３．３５（４Ｈ，ｓ），４．５８（４Ｈ，
ｓ），７．０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１０〜７．４５
（８Ｈ，ｍ）元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂ 計算値；Ｎ：１１．１１，Ｃ：５７．１６，Ｈ：４．５
３実測値；Ｎ：１１．０９，Ｃ：５７．１７，Ｈ：４．６
０

【００５０】化合物番号：化合物３原料（Ｒ₁₅）：ｐ−クロロベンジル再結晶溶媒：酢酸エチル収量：３．０１ｇ（収率：５３％）性状：無色板状晶融点：１５８〜１５９°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：３２１６，１６８４，１６４４プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：３．３０（４Ｈ，ｓ），４．５３（４Ｈ，
ｓ），６．８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１０〜７．５３
（８Ｈ，ｍ）元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂ 計算値；Ｎ：１１．１１，Ｃ：５７．１６，Ｈ：４．５
３実測値；Ｎ：１１．１３，Ｃ：５７．２３，Ｈ：４．２
７

【００５１】化合物番号：化合物４原料（Ｒ₁₅）：２，５−ジメトキシベンジル再結晶溶媒：酢酸エチル収量：３．６７ｇ（収率：５７％）性状：白色針状晶融点：１２９〜１３０°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：３２４８，１６８４，１６４８プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：３．４０（４Ｈ，ｓ），３．７６（１２
Ｈ，ｓ），４．５８（４Ｈ，ｓ），６．７６〜６．９７
（７Ｈ，ｍ）元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₆ 計算値；Ｎ：９．７８，Ｃ：６１．５３，Ｈ：６．３４実測値；Ｎ：９．７２，Ｃ：６１．４２，Ｈ：６．３４

【００５２】化合物番号：化合物５原料（Ｒ₁₅）：３，４−ジメトキシベンジル再結晶溶媒：酢酸エチル収量：３．８７ｇ（収率：６０％）性状：無色針状晶融点：１３６〜１３７°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：３２４８，１６８６，１６４８プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：３．２０（４Ｈ，ｓ），３．９１（１２
Ｈ，ｓ），４．４１（４Ｈ，ｓ），６．８１〜７．０７
（７Ｈ，ｍ）元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₆ 計算値；Ｎ：９．７８，Ｃ：６１．５３，Ｈ：６．３４実測値；Ｎ：９．９１，Ｃ：６１．４３，Ｈ：６．３７

【００５３】化合物番号：化合物６原料（Ｒ₁₅）：３，４，５−トリメトキシベンジル再結晶溶媒：酢酸エチル収量：３．６０ｇ（収率：４９％）性状：無色針状晶融点：１６４〜１６５°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：３２８０，１６８６，１６５２プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：３．３６（４Ｈ，ｓ），３．８６（１８
Ｈ，ｓ），４．５４（４Ｈ，ｓ），６．５４（４Ｈ，
ｓ），７．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₈ 計算値；Ｎ：８．５８，Ｃ：５８．８９，Ｈ：６．３８実測値；Ｎ：８．２４，Ｃ：５５．６６，Ｈ：６．４１

【００５４】化合物番号：化合物７原料（Ｒ₁₅）：１−ナフチルメチル再結晶溶媒：酢酸エチル／塩化メチレン収量：２．５２ｇ（収率：４１％）性状：無色板状晶融点：２０４〜２０５°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：３２０８，１６８２，１６３６プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：３．０６（４Ｈ，ｓ），５．９７（４Ｈ，
ｓ），６．８６〜７．２３（１５Ｈ，ｍ）元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂ 計算値；Ｎ：１０．２６，Ｃ：７６．２６，Ｈ：５．６
６実測値；Ｎ：１０．２７，Ｃ：７６．１１，Ｈ：５．６
０

【００５５】実施例８〜１４化合物１〜７０．０１モル及び２，４−ビス（４−メ
トキシフェニル）−１，３−ジチオ−２，４−ジフォス
フェタノ−２，４−ジスルフィド０．０１２モルをトル
エン１４０ｍｌ中で窒素ガス気流下で３時間還流し、反
応後、溶媒を減圧下留去し、残留物をアルミナカラムク
ロマトで分離することにより、下記の理化学的性質を有
する化合物８〜１４を得た。

【００５６】化合物番号：化合物８原料：化合物１再結晶溶媒：酢酸エチル展開溶媒：ベンゼン／酢酸エチル（１／１）収量：２．０１ｇ（収率：５１％）性状：無色針状晶融点：１５５〜１５６°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：３１８４，１６７６プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：３．１７〜３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５
４〜３．８３（２Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），
５．３３（２Ｈ，ｓ），７．１０〜７．６６（８Ｈ，
ｍ），８．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₇Ｎ₃ＯＳＣｌ₂ 計算値；Ｎ：１０．６６，Ｃ：５４．８３，Ｈ：４．３
５実測値；Ｎ：１０．７３，Ｃ：５４．８６，Ｈ：４．３
４

【００５７】化合物番号：化合物９原料：化合物２再結晶溶媒：酢酸エチル展開溶媒：ベンゼン／酢酸エチル（１／１）収量：２．０８ｇ（収率：５５％）性状：無色針状晶融点：１４６〜１４７°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：３２４０，１６９０プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：３．１２〜３．４１（２Ｈ，ｍ），３．５
０〜３．７９（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），
５．１７（２Ｈ，ｓ），７．０５〜７．４６（８Ｈ，
ｍ），８．２３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₇Ｎ₃ＯＳＣｌ₂ 計算値；Ｎ：１０．６６，Ｃ：５４．８３，Ｈ：４．３
５実測値；Ｎ：１０．７２，Ｃ：５４．８０，Ｈ：４．２
９

【００５８】化合物番号：化合物１０原料：化合物３再結晶溶媒：酢酸エチル展開溶媒：ベンゼン／酢酸エチル（１／１）収量：１．８９ｇ（収率：５０％）性状：無色針状晶融点：１５１〜１５２°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：３２５８，１６４６プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：３．００〜３．３６（２Ｈ，ｍ），３．４
５〜３．７９（２Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），
５．１５（２Ｈ，ｓ），７．０７〜７．５８（８Ｈ，
ｍ），８．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₇Ｎ₃ＯＳＣｌ₂ 計算値；Ｎ：１０．６６，Ｃ：５４．８３，Ｈ：４．３
５実測値；Ｎ：１０．６３，Ｃ：５４．６６，Ｈ：４．３
１

【００５９】化合物番号：化合物１１原料：化合物４再結晶溶媒：ベンゼン展開溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル（１／３）収量：２．００ｇ（収率：４５％）性状：無色針状晶融点：１２１〜１２２°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：３２５０，１６７６プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：３．１８〜３．４５（２Ｈ，ｍ），３．５
６〜３．８２（２Ｈ，ｍ），３．７６（１２Ｈ，ｓ），
４．５６（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．７
９〜６．９６（５Ｈ，ｍ），７．０３〜７．１７（１
Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅Ｓ計算値；Ｎ：９．４３，Ｃ：５９．３１，Ｈ：６．１１実測値；Ｎ：９．４０，Ｃ：５９．４１，Ｈ：６．１５

【００６０】化合物番号：化合物１２原料：化合物５再結晶溶媒：酢酸エチル展開溶媒：ベンゼン／酢酸エチル（１／１）収量：２．３６ｇ（収率：５３％）性状：無色板状晶融点：１５０〜１５１°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：３２４８，１６７２プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：３．０７〜３．４０（２Ｈ，ｍ），３．４
０〜３．７３（２Ｈ，ｍ），３．８６（１２Ｈ，ｓ），
４．４８（２Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．６
８（５Ｈ，ｍ），６．９０〜７．０７（１Ｈ，ｍ），
８．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅Ｓ計算値；Ｎ：９．４３，Ｃ：５９．３１，Ｈ：６．１１実測値；Ｎ：９．２８，Ｃ：５９．３４，Ｈ：６．０１

【００６１】化合物番号：化合物１３原料：化合物６展開溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル（３／１）収量：２．４２ｇ（収率：４８％）性状：油状物質赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：１６７８プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：３．１７〜３．４６（２Ｈ，ｍ），３．４
６〜３．７６（２Ｈ，ｍ），３．８６（１８Ｈ，ｓ），
４．５０（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．５
３（２Ｈ，ｓ），６．６４（２Ｈ，ｓ），８．２８（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ）高分解能マススペクトル：Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₇Ｓ計算値；５０５．１８８３実測値；５０５．１８７７

【００６２】化合物番号：化合物１４原料：化合物７再結晶溶媒：ベンゼン／塩化メチレン展開溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル（１／１）収量：２．３４ｇ（収率：５５％）性状：無色針状晶融点：１７４〜１７５°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：３１９２，１６６４プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：２．６１〜２．９７（２Ｈ，ｍ），３．１
８〜３．５８（２Ｈ，ｍ），４．８９（２Ｈ，ｓ），
５．５０（２Ｈ，ｓ），６．９６〜８．０８（１４Ｈ，
ｍ），８．３１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₃ＯＳ計算値；Ｎ：９．８７，Ｃ：７３．３８，Ｈ：５．４５実測値；Ｎ：９．７３，Ｃ：７３．３６，Ｈ：５．５０

【００６３】実施例１５〜１８前記式（６）（Ｒ₁は低級アルキル基又は置換若しくは非置換のアラ
ルキル基を示す）で表されるエチレンジアミン誘導体
０．００５モル及びエチルカルボキシチオカルバメート
０．００５モルをキシレン２０ｍｌ中で５時間還流し、
反応後、キシレンを減圧下留去し、残留物に飽和食塩水
と塩化メチレンを加え、塩化メチレン可溶部を抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトで分離することにより、下記の理化
学的性質を有する化合物１５〜１８を得た。

【００６４】化合物番号：化合物１５原料（Ｒ₁₅）_: メチル再結晶溶媒：酢酸エチル展開溶媒：酢酸エチル／メタノール（１０／１）収量：０．１７ｇ（収率：２０％）性状：無色針状晶融点：１５５〜１５６°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：３２５６，１６７０プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：３．０７（３Ｈ，ｓ），３．５６（３Ｈ，
ｓ），３．４１〜３．６１（２Ｈ，ｍ），３．７６〜
３．９６（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）元素分析：Ｃ₆Ｈ₁₁Ｎ₃ＳＯ計算値；Ｎ：２４．２６，Ｃ：４１．６６，Ｈ：６．４
０実測値；Ｎ：２４．５３，Ｃ：４１．３０，Ｈ：６．４
１

【００６５】化合物番号：化合物１６原料（Ｒ₁₅）_: エチル再結晶溶媒：酢酸エチル展開溶媒：酢酸エチル／メタノール（１０／１）収量：０．３３ｇ（収率：３３％）性状：無色針状晶融点：１０４〜１０５°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：３２３２，１６６０プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）３．３６〜３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６６〜３．８９
（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），３．９６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０
３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）元素分析：Ｃ₈Ｈ₁₅Ｎ₃ＳＯ計算値；Ｎ：２０．８８，Ｃ：４７．７４，Ｈ：７．５
１実測値；Ｎ：２０．７７，Ｃ：４７．５２，Ｈ：７．７
１

【００６６】化合物番号：化合物１７原料（Ｒ₁₅）_: ｎ−プロピル再結晶溶媒：塩化メチレン／ｎ−ヘキサン展開溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル（５／１）収量：０．３５ｇ（収率：３１％）性状：無色針状晶融点：６０〜６１°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：３２４８，１６９８プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．２０〜
２．０（４Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．
２〜３．６（２Ｈ，ｍ），３．７〜４．０（２Ｈ，
ｍ），８．０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₉Ｎ₃ＳＯ計算値；Ｎ：１８．３２，Ｃ：５２．３７，Ｈ：８．３
５実測値；Ｎ：１８．３５，Ｃ：５２．１２，Ｈ：８．４
０

【００６７】化合物番号：化合物１８原料（Ｒ₁₅）_: ｉ−プロピル再結晶溶媒：ｎ−ヘキサン／アセトン展開溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル（５／１）収量：０．５３ｇ（収率：４６％）性状：無色針状晶融点：１７１〜１７２°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：３２５２，１６８６プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２０〜
３．４５（２Ｈ，ｍ），３．５０〜３．７５（２Ｈ，
ｍ），４．６０（１Ｈ，ｓｅｐ），５．３５（１Ｈ，ｓ
ｅｐ），８．０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ計算値；Ｎ：１８．３２，Ｃ：５２．３７，Ｈ：８．３
５実測値；Ｎ：１８．４５，Ｃ：５２．５８，Ｈ：８．４
４

【００６８】実施例１９〜２７実施例８〜１６で得られた本発明の有効成分０．００１
５モルをジメチルホルムアミドに溶かし、撹拌下６０％
水素化ナトリウム０．００１８モルを加え、３０分反応
後、ヨウ化メチル０．００２３モルを加え、２時間５０
°Ｃに加温した。反応後、氷水を加え、エーテル又はエ
チル酢酸可溶部を抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を留去
し、残留物をアルミナカラムで分離することにより、下
記の理化学的性質を有する化合物１９〜２７を得た。

【００６９】化合物番号：化合物１９原料_: 化合物８再結晶溶媒：ｉ−プロピルエーテル／塩化メチレン展開溶媒：ベンゼン／塩化メチレン（１／２）収量：０．４６ｇ（収率：７５％）性状：白色針状晶融点：１１７〜１１８°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：１６４６，１５９８プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：２．５０（３Ｈ，ｓ），３．１〜３．６
（４Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．８０（２
Ｈ，ｓ），７．１〜７．９（１０Ｈ，ｍ）高分解能マススペクトル：Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₃ＯＳＣｌ₂ 計算値；４０７．０６２６実測値；４０７．０６１２

【００７０】化合物番号：化合物２０原料_: 化合物９展開溶媒：ベンゼン／塩化メチレン（１／２）収量：０．５０ｇ（収率：８２％）性状：粘稠油状物質赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：１６３８，１５８０プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：２．５０（３Ｈ，ｓ），３．２〜３．５
（４Ｈ，ｍ），４．６０（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２〜
７．５（１０Ｈ，ｍ）高分解能マススペクトル：Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₃ＯＳＣｌ₂ 計算値；４０７．０６２６実測値；４０７．０６１８

【００７１】化合物番号：化合物２１原料_: 化合物１０展開溶媒：ベンゼン／塩化メチレン（１／１）収量：０．５３ｇ（収率：８７％）性状：粘稠油状物質赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：１６４０，１５８６プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：２．５０（３Ｈ，ｓ），３．１〜３．６
（４Ｈ，ｍ），４．６０（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１〜
７．５（１０Ｈ，ｍ）高分解能マススペクトル：Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₃ＯＳＣｌ₂ 計算値；４０７．０６２６実測値；４０７．０６１２

【００７２】化合物番号：化合物２２原料_: 化合物１１再結晶溶媒：ｉ−プロピルエーテル／塩化メチレン展開溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル（５／１）収量：０．６２ｇ（収率：９０％）性状：白色針状晶融点：１１３〜１１４°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：１６４４，１５８２プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：２．４７（３Ｈ，ｓ），３．２〜３．６
（４Ｈ，ｍ），３．７（１２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．５６
（２Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．７〜７．２
（６Ｈ，ｍ）高分解能マススペクトル：Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₅Ｓ計算値；４５９．１８２８実測値；４５９．１８２６

【００７３】化合物番号：化合物２３原料_: 化合物１２展開溶媒：塩化メチレン収量：０．５９ｇ（収率：８５％）性状：粘稠油状物質赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：１６３４，１５８２プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：２．５０（３Ｈ，ｓ），３．１〜３．５
（４Ｈ，ｍ），３．８６（６Ｈ，ｓ），３．９０（６
Ｈ，ｓ），４．５３（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．７６〜
７．１０（６Ｈ，ｍ）高分解能マススペクトル：Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₅Ｓ計算値；４５９．１８２８実測値；４５９．１７６７

【００７４】化合物番号：化合物２４原料_: 化合物１３展開溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル（４／１）収量：０．６２ｇ（収率：８０％）性状：粘稠油状物質赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：１６４０，１５９４プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：２．６０（３Ｈ，ｓ），３．２〜３．６
（４Ｈ，ｍ），３．９４（１８Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６
（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．６（２Ｈ，ｓ），６．７（２
Ｈ，ｓ）高分解能マススペクトル：Ｃ₂₅Ｈ₃₃Ｎ₃ＳＯ₇ 計算値；５１９．２０３９実測値；５１９．２０４６

【００７５】化合物番号：化合物２５原料_: 化合物１４展開溶媒：塩化メチレン収量：０．５９ｇ（収率：８９％）性状：粘稠低融点物質赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：１６３４，１５８２プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：２．５０（３Ｈ，ｓ），２．９〜３．４
（４Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．０３（２
Ｈ，ｓ），７．２〜８．４（１４Ｈ，ｍ）高分解能マススペクトル：Ｃ₂₇Ｈ₂₅Ｎ₃ＳＯ計算値；４３９．１７１８実測値；４３９．１７２８

【００７６】化合物番号：化合物２６原料_: 化合物１５再結晶溶媒：ｉ−プロピルエーテル展開溶媒：酢酸エチル／メタノール（１０／１）収量：０．２２ｇ（収率：８０％）性状：淡黄色針状晶融点：６９〜７０°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：１６４０，１５８０プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．０７（６Ｈ，
ｓ），３．５１（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），高分解能マススペクトル：Ｃ₇Ｈ₁₃Ｎ₃ＳＯ計算値；１８７．０７７９実測値；１８７．０７８６

【００７７】化合物番号：化合物２７原料_: 化合物１６展開溶媒：酢酸エチル収量：０．２４ｇ（収率：７５％）性状：淡黄色油状物質赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：１６４０，１５８０プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４６（３
Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
３．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５１（４
Ｈ，ｂｒ．ｓ），高分解能マススペクトル：Ｃ₉Ｈ₁₇ＯＮ₃Ｓ計算値；２１５．１０９２実測値；２１５．１１００

【００７８】実施例２８〜３０文献［Ｈ．Ｈａｇｅｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ，
８９，７８９（１９７７）、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉ
ｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ，１６，７４３（１９７７）］記
載の前記式（１）においてＲ１がベンジル基であり、Ｒ２及びＲ３が酸素
原子であり、Ｒ３が水素原子で表される化合物（化合物
４３）１６ｍＭをジメチルフォルムアミド８ｍｌ中に
溶かし、６０％水素化ナトリウム１９ｍＭを加え７０°
Ｃで３０分間撹拌した。この溶液に氷冷下、反応するハ
ロゲン化アルキル２４ｍＭのジメチルフォルムアミド２
ｍｌ溶液を加え、室温下６０分間撹拌した。反応後、氷
水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出、水洗、乾燥後、
溶媒を留去し、残留物をアルミナカラムで精製すること
により、化合物２８〜３０を得た。

【００７９】化合物番号：化合物２８展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル（１／１）収量：５．１７ｇ（収率：９９
％）性状：無色粘稠物質赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，ｌ
ｉｑ）：１６８４，１６４４プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：３．１２（３Ｈ，ｓ），３．２３（４Ｈ，
ｓ），４．８３（４Ｈ，ｓ），７．２３（１０Ｈ，ｓ）高分解能マススペクトル：Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂ 計算値；３２３．１６３４実測値；３２３．１６４１

【００８０】化合物番号：化合物２９展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル（１／１）収量：４．６４ｇ（収率：８６
％）性状：無色粘稠物質赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，ｌ
ｉｑ）：１６８０，１６４４プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
３．２６（４Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），４．５３（４Ｈ，ｓ），７．２９（１０Ｈ，
ｓ）高分解能マススペクトル：Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂ 計算値；３３７．１７９０実測値；３３７．１７７２

【００８１】化合物番号：化合物３０展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル（１／１）収量：５．５６ｇ（収率：９９
％）性状：無色粘稠物質赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：１６８６，１６４６プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
１．６３（２Ｈ，ｔ，ｑ，ｅａｃｈＪ＝７．０Ｈ
ｚ），３．２３（４Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），４．５５（４Ｈ，ｓ），７．３１（１
０Ｈ，ｓ）高分解能マススペクトル：Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂ 計算値；３５１．１９４７実測値；３５１．１９４９

【００８２】実施例３１化合物４３１．６ｍＭをジメチルフォルムアミド８ｍ
ｌに溶かし、６０％水素化ナトリウム１．９ｍＭを加
え、６０°Ｃで３０分間撹拌した。この溶液に、予め稠
整しておいたβ−ジエチルアミノクロリド・塩酸塩２ｍ
ｌを滴下し、６０°Ｃで３時間加温した。反応後、溶媒
を留去し、残留物をアルミナクロマトで精製することに
より、化合物３１を得た。

【００８３】化合物番号：化合物３１展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル（１／３）収量：５８８ｍｇ（収率：９０
％）性状：無色粘稠物質赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，ｌ
ｉｑ）：１６８４，１６４９プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：１．３２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
２．５８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３３（４Ｈ，ｓ），
３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５５（４
Ｈ，ｓ），７．２９（１０Ｈ，ｓ）高分解能マススペクトル：Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₂ 計算値；４０８．２５２５実測値；４０８．２５３２

【００８４】実施例３２〜３３化合物９又は１２０．０１Ｍ及び２，４−ビス（４−
メトキシフェニル）−１．３−ジチオ−２，４−ジフォ
スフェタノ−２，４−ジスルフィド０．０２４Ｍをトル
エン１４０ｍｌ中で窒素気流下で３時間還流した。反応
後、溶媒を減圧下留去し、残留物をアルミナカラムで精
製することにより、下記の理化学的性質を有する化合物
３２〜３３を得た。

【００８５】化合物番号：化合物３２原料：化合物１２再結晶溶媒：ベンゼン展開溶媒：ベンゼン／酢酸エチル（３／１）収量：３．６９ｇ（収率：８０％）性状：無色プリズム晶融点：１６５〜１６５．５°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：３３９６，１５９４，１５４６，１５１８プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：３．５０（４Ｈ，ｓ），３．８６（１２
Ｈ，ｓ），５．１０（４Ｈ，ｓ），６．７４〜６．９２
（４Ｈ，ｂｒｍ），６．９２〜７．０７（２Ｈ，
ｍ），９．３８〜９．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₂ 計算値；Ｎ：９．１０，Ｃ：５７．２５，Ｈ：５．９０実測値；Ｎ：９．１３，Ｃ：５７．２８，Ｈ：６．０１

【００８６】化合物番号：化合物３３原料：化合物９再結晶溶媒：ベンゼン展開溶媒：ベンゼン／酢酸エチル（３／１）収量：３．０８ｇ（収率：７５％）性状：無色プリズム晶融点：１４６．５〜１４７°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：３２５８，１５３２，１４７０プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：３．５４（４Ｈ，ｓ），５．１５（４Ｈ，
ｓ），７．１２〜７．５１（８Ｈ，ｍ），６．９２〜
７．０７（２Ｈ，ｍ），９．３〜９．８（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₇Ｎ₃Ｓ₂Ｃｌ₂ 計算値；Ｎ：１０．２４，Ｃ：５２．６８，Ｈ：４．１
８実測値；Ｎ：１０．２４，Ｃ：５２．６３，Ｈ：４．１
５

【００８７】実施例３４〜３５文献［Ａ．Ｓｈａｎｚｅｒ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉ
ｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ，１９，３２７（１９８０）］記
載の前記式（１）において、Ｒ₁がベンジル基であり、Ｒ₂が硫黄原子であ
り、Ｒ₃が水素原子であり、Ｒ₄が酸素原子で表される化
合物（化合物４４）１．５ｍＭをジメチルフォルムア
ミド５ｍｌに溶かし、６０％水素化ナトリウム１．８ｍ
Ｍを加え、室温で３０分間撹拌後、ヨウ化アルキル２．
３ｍＭを加え、５０°Ｃで２時間加温した。反応後、氷
水を加えて、ジメチルエーテル可溶部を抽出、水洗、乾
燥後留去し、残留物をアルミナカラムで精製することに
より、下記の理化学的性質を有する化合物３４〜３５を
得た。

【００８８】化合物番号：化合物３４展開溶媒：塩化メチレン収量：４１７ｍｇ（収率：８２
％）性状：無色粘稠物質赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，ｌ
ｉｑ）：１６３０，１５８０プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：２．５０（３Ｈ，ｓ），３．１５〜３．５
０（４Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．６０（２
Ｈ，ｓ），７．１〜７．４（１０Ｈ，ｍ）高分解能マススペクトル：Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₃ＯＳ計算値；３３９．１４０５実測値；３３９．１３８６

【００８９】化合物番号：化合物３５Ｒ₇：ベンジルＲ₈：エチルチオＲ₉：酸素原子展開溶媒：塩化メチレン収量：５２４ｍｇ（収率：９９
％）性状：無色粘稠物質赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，ｌ
ｉｑ）：１５８０，１４９８プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
３．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１４〜
３．３０（４Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），４．６
０（２Ｈ，ｓ），７．２〜７．５（１０Ｈ，ｍ）高分解能マススペクトル：Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｎ₃ＯＳ計算値；３５３．１５６２実測値；３５３．１５４３

【００９０】実施例３６化合物４４１．６ｍＭをジメチルフォルムアミド５ｍ
ｌに溶かし、６０％水素化ナトリウム４．７ｍＭを加
え、１０分間撹拌後、β−ジエチルアミノクロリド・塩
酸塩２．４ｍＭを加え、室温で３時間撹拌した。反応
後、氷水中に注ぎ、ジエチルエーテル可溶部を抽出、水
洗、乾燥後留去し、残留物をアルミナカラムで精製する
ことにより、下記の理化学的性質を有する化合物３６を
得た。

【００９１】化合物番号：化合物３６展開溶媒：塩化メチレン収量：５０９ｍｇ（収率：７５
％）性状：無色粘稠物質赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，ｌ
ｉｑ）：２９７６，１５８２，１４５６プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：１．０３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
２．３〜３．０（６Ｈ，ｍ），３．０〜３．４（６Ｈ，
ｍ），４．５５（４Ｈ，ｂｒｓ），７．２〜７．５
（１０Ｈ，ｍ）高分解能マススペクトル：Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₄ＯＳ計算値；４２４．２２９７実測値；４２４．２３３３

【００９２】実施例３７文献［Ａ．Ｓｈａｎｚｅｒ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉ
ｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ，１９，３２７（１９８０）］記
載の前記式（１）において、Ｒ₁がベンジル基であり、Ｒ₂及びＲ₄が硫黄
原子であり、Ｒ₃が水素原子で表される化合物（化合物
４５）１．５ｍＭを塩化メチレン４ｍｌに溶かし、ト
リエチルオキソニウムフルオロボレート２．２ｍＭを加
え、窒素気流下２０時間撹拌した。反応後、炭酸カリウ
ム水でアルカリとし、塩化メチレン抽出、水洗、乾燥
後、溶媒留去し、残留物をアルミナカラムで精製するこ
とにより、下記の理化学的性質を有する化合物３７を得
た。

【００９３】化合物番号：化合物３７展開溶媒：ベンゼン／塩化メチレン（１／１）収量：５０９ｍｇ（収率：９２％）性状：無色粘稠物質赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，ｌ
ｉｑ）：１５７２，１４５６プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
３．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１０〜
３．７０（４Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），５．２
３（２Ｈ，ｓ），７．２〜７．５（１０Ｈ，ｍ）高分解能マススペクトル：Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｎ₃Ｓ₂ 計算値；３６９．１３３３実測値；３６９．１３３３

【００９４】実施例３８化合物４５３５ｍＭをジメチルフォルムアミド８０ｍ
ｌに溶かし、６０％水素化ナトリウム４２ｍＭを加え、
５０°Ｃで２０分間撹拌後、ヨウ化メチル５３ｍＭを加
え、室温下で３時間撹拌した。反応後、氷水中に注ぎ、
塩化メチレン可溶部を抽出、水洗、乾燥後留去し、残留
物をシリカゲルカラムで精製することにより、下記の理
化学的性質を有する化合物３８が得られた。

【００９５】化合物番号：化合物３８再結晶溶媒：ジエチルエーテル／アセトン展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／１）収量：８．７０ｇ（収率：７０％）性状：黄色針状結晶融点：１２１〜１２１．５°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，ｌ
ｉｑ）：１５６６，１４５６プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：２．５８（３Ｈ，ｓ），３．１５〜３．４
１（２Ｈ，ｍ），３．４６〜３．７６（２Ｈ，ｍ），
４．５４（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．１
〜７．６（１０Ｈ，ｍ）元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₃Ｓ₂ 計算値；Ｎ：１１．８２，Ｃ：６４．１９，Ｈ：５．９
５実測値；Ｎ：１１．７６，Ｃ：６４．１３，Ｈ：５．９
５

【００９６】実施例３９〜４０氷冷下、ドライテトラヒドロフラン５０ｍｌ中にリチ
ウムアルミニウムハイドライド２８．１ｍＭを加え撹拌
しつつ、化合物３４又は化合物３８１９ｍＭのドライ
テトラヒドロフラン２０ｍｌの溶液を適下し、室温下
４時間撹拌した。反応後、飽和酒石酸ナトリウムカリウ
ム溶液を加え、析出した沈殿物を吸引濾過し、濾液を酢
酸エチルで抽出、水洗、乾燥後留去し残留物を再結晶す
ることにより、下記の理化学的性質を有する化合物３９
〜４０を得た。

【００９７】化合物番号：化合物３９原料：化合物３４再結晶溶媒：ｎ−ヘキサン／アセトン収量：５．０４ｇ（収率：９０％）性状：白色針状晶融点：１１７〜１１８°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：３２４０，１６６２プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：２．６〜２．９（２Ｈ，ｍ），３．０〜
３．３（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，
ｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２５〜７．４
０（１０Ｈ，ｍ）元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ計算値；Ｎ：１４．２３，Ｃ：７３．１９，Ｈ：７．１
７実測値；Ｎ：１４．１８，Ｃ：７３．１５，Ｈ：７．１
５

【００９８】化合物番号：化合物４０原料：化合物３８再結晶溶媒：酢酸エチル収量：５．５０ｇ（収率：９３％）性状：白色針状晶融点：１２５〜１２５．５°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：３２４８，１４８８プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：２．６〜２．９（２Ｈ，ｍ），３．４〜
３．７（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），４．１０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，
ｓ），６．２〜６．５（１Ｈ，ｂｒｓ）７．２〜７．６（１０Ｈ，ｍ）元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｎ₃Ｓ計算値；Ｎ：１３．４９，Ｃ：６９．４２，Ｈ：６．８
０実測値；Ｎ：１３．３０，Ｃ：６９．８９，Ｈ：７．１
１

【００９９】実施例４１化合物３９３．４ｍＭをジメチルフォルムアミド１０
ｍｌに溶かし、６０％水素化ナトリウム４．１ｍＭを加
え、室温下２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル５．１ｍ
Ｍを加え、更に３時間撹拌した。反応後、氷水中に注
ぎ、酢酸エチルを加えて、可溶部を抽出、水洗、乾燥
後、留去した。残留物をシリカゲルカラムで精製するこ
とにより、下記の理化学的性質を有する化合物４１が得
られた。

【０１００】化合物番号：化合物４１展開溶媒：クロロホルム／メタール（１０／１）収量：５２５ｍｇ（収率：５０％）性状：淡黄色粘稠物質赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，ｌ
ｉｑ）：１６２６プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４〜２．７
（２Ｈ，ｍ），３．２〜３．５（２Ｈ，ｍ），３．５２
（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．３２（１０
Ｈ，ｓ）高分解能マススペクトル：Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ計算値；３０９．１８４１実測値；３０９．１８４０

【０１０１】実施例４２化合物３４１．４２ｍＭ、アセチックヒドラジド４．
３２ｍＭ、ｎ−ブタール２５ｍｌを窒素気流下、１週間
還流した。反応後、氷水中に注ぎ、クロロホルム抽出、
水洗、乾燥後留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製
することにより、下記の理化学的性質を有する化合物４
２が得られた。

【０１０２】化合物番号：化合物４２再結晶溶媒：酢酸エチル展開溶媒：クロロホルム／メタール（５０／１）収量：１２８ｍｇ（収率：２６％）性状：白色針状晶融点：１８５〜１８６°Ｃ赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：１７００プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍｉｎＣ
ＤＣｌ₃）：２．５６（３Ｈ，ｓ），２．８５〜３．１
０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５９〜３．３４
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，
ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），７．３０（１０Ｈ，ｓ）元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ計算値；Ｎ：２０．１６，Ｃ：６９．１４，Ｈ：６．０
９実測値；Ｎ：２０．０８，Ｃ：６９．０９，Ｈ：６．１
１実施例４３コーンスターチ４４ｇ結晶セルロース４０ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇ軽質無水ケイ酸０．５ｇステアリン酸マグネシウム０．５ｇ化合物２１０ｇ計１００ｇ上記の処方に従って〜を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤一
錠には、化合物２が２０ｍｇ含有されており、成人１日
２〜１５錠を数回にわけて服用する。

【０１０３】実施例４４結晶セルロース８４．５ｇステアリン酸マグネシウム０．５ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇ化合物１０１０ｇ計１００ｇ上記の処方に従って、およびの一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、およびの残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠
剤を得た。この錠剤一錠には、化合物１０が２０ｍｇ含
有されており、成人１日２〜１５錠を数回にわけて服用
する。

【０１０４】実施例４５結晶セルロース７９．５ｇ１０％ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液５０ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇステアリン酸マグネシウム０．５ｇ化合物１９１０ｇ計１４５ｇ上記の処方に従って、およびを均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、およびを混合し、打錠機にて圧縮成
型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤一錠に
は、化合物１９が２０ｍｇ含有されており、成人１日２
〜１５錠を数回にわけて服用する。

【０１０５】実施例４６コーンスターチ８４ｇステアリン酸マグネシウム０．５ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇ軽質無水ケイ酸０．５ｇ化合物２０１０ｇ計１００ｇ上記の処方に従って〜を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。この顆粒剤１ｇには、化合物２０が１００ｍｇ
含有されており、成人１日１〜３ｇを数回にわけて服用
する。

【０１０６】実施例４７結晶セルロース８６．５ｇ１０％ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液３５ｇ化合物２１１０ｇ計１３１．５ｇ上記の処方に従って〜を均一に混合し、ねつ和し
た。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆
粒剤を得た。この顆粒剤１ｇには、化合物２１が１００
ｍｇ含有されており、成人１日１〜３ｇを数回にわけて
服用する。

【０１０７】実施例４８コーンスターチ８９．５ｇ軽質無水ケイ酸０．５ｇ化合物２５１０ｇ計１００ｇ上記の処方に従って〜を均一に混合し、２００ｍｇ
を２号カプセルに充填した。このカプセル剤１カプセル
には、化合物２５が２０ｍｇ含有されており、成人１日
２〜１５カプセルを数回にわけて服用する。

【０１０８】実施例４９注射用蒸留水８９．５ｇ大豆油５ｇ大豆リン脂質２．５ｇグリセリン２ｇ化合物３４１ｇ全量１００ｇ上記の処方に従ってをおよびに溶解し、これに
との溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（１）［Ｒ₁は低級アルキル基又は置換若しくは非置換のアラ
ルキル基を示し、Ｒ₂及びＲ₄は同じに又は異なって、硫
黄原子又は酸素原子を示し、Ｒ₃は水素原子、低級アル
キル基、低級アルキルチオ基又は次式（２） −Ｓ_m（ＣＨ₂）_nＮ・Ｒ₅・Ｒ₆ （２）（ｍ：０又は１ｎ：１〜６Ｒ₅及びＲ₆：低級アルキ
ル基）を示す。但し、次表１に示される場合を除く。］
で表される化合物。表１
【請求項２】下記式（３）［Ｒ₇は低級アルキル基又は置換若しくは非置換のアラ
ルキル基を示し、Ｒ₈は水素原子、低級アルキル基、低
級アルキルチオ基又は次式（２） −Ｓ_m（ＣＨ₂）_nＮ・Ｒ₅・Ｒ₆ （２）（ｍ：０又は１ｎ：１〜６Ｒ₅及びＲ₆：低級アルキ
ル基）を示し、Ｒ₉は硫黄原子又は酸素原子を示す。］
で表される化合物。
【請求項３】下記式（４）［Ｒ₁₀は低級アルキル基又は置換若しくは非置換のアラ
ルキル基を示し、Ｒ₁₁は水素原子、低級アルキル基、低
級アルキルチオ基又は次式（２） −Ｓ_m（ＣＨ₂）_nＮ・Ｒ₅・Ｒ₆ （２）（ｍ：０又は１ｎ：１〜６Ｒ₅及びＲ₆：低級アルキ
ル基）を示し、Ｒ₁₂は硫黄原子又は酸素原子を示す。］
で表される化合物。
【請求項４】下記式（５）（Ｒ₁₃及びＲ₁₄は同じに又は異なって、低級アルキル基
又は置換若しくは非置換のアラルキル基を示す。）で表
される化合物。
【請求項５】下記式（１）［Ｒ₁は低級アルキル基又は置換若しくは非置換のアラ
ルキル基を示し、Ｒ₂及びＲ₄は同じに又は異なって、硫
黄原子又は酸素原子を示し、Ｒ₃は水素原子、低級アル
キル基、低級アルキルチオ基又は次式（２） −Ｓ_m（ＣＨ₂）_nＮ・Ｒ₅・Ｒ₆ （２）（ｍ：０又は１ｎ：１〜６Ｒ₅及びＲ₆：低級アルキ
ル基）を示す。］、下記式（３）［Ｒ₇は低級アルキル基又は置換若しくは非置換のアラ
ルキル基を示し、Ｒ₈は水素原子、低級アルキル基、低
級アルキルチオ基又は次式（２） −Ｓ_m（ＣＨ₂）_nＮ・Ｒ₅・Ｒ₆ （２）（ｍ：０又は１ｎ：１〜６Ｒ₅及びＲ₆：低級アルキ
ル基）を示し、Ｒ₉は硫黄原子又は酸素原子を示
す。］、下記式（４）［Ｒ₁₀は低級アルキル基又は置換若しくは非置換のアラ
ルキル基を示し、Ｒ₁₁は水素原子、低級アルキル基、低
級アルキルチオ基又は次式（２） −Ｓ_m（ＣＨ₂）_nＮ・Ｒ₅・Ｒ₆ （２）（ｍ：０又は１ｎ：１〜６Ｒ₅及びＲ₆：低級アルキ
ル基）を示し、Ｒ₁₂は硫黄原子又は酸素原子を示す。］
又は下記式（５）（Ｒ₁₃及びＲ₁₄は同じに又は異なって、低級アルキル基
又は置換若しくは非置換のアラルキル基を示す。）で表
される化合物から選ばれる少なくとも一つの化合物を有
効成分とする癌化学療法補助剤。