CZ20002336A3 - Nová krystalická polymorfní forma guajacylového esteru kyseliny 1-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové(MED 15) - Google Patents

Nová krystalická polymorfní forma guajacylového esteru kyseliny 1-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové(MED 15) Download PDF

Info

Publication number
CZ20002336A3
CZ20002336A3 CZ20002336A CZ20002336A CZ20002336A3 CZ 20002336 A3 CZ20002336 A3 CZ 20002336A3 CZ 20002336 A CZ20002336 A CZ 20002336A CZ 20002336 A CZ20002336 A CZ 20002336A CZ 20002336 A3 CZ20002336 A3 CZ 20002336A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
methyl
toluoylpyrrole
med
acetamidoacetic acid
Prior art date
Application number
CZ20002336A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297132B6 (cs
Inventor
Sergio Anzalone
Original Assignee
Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S. P. A.
Medosan Industrie Biochimiche Riunite S. R. L.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S. P. A., Medosan Industrie Biochimiche Riunite S. R. L. filed Critical Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S. P. A.
Publication of CZ20002336A3 publication Critical patent/CZ20002336A3/cs
Publication of CZ297132B6 publication Critical patent/CZ297132B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/323—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Nová krystalická polymorfní forma guajacylového esteru kyseliny 1methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové (MED 15)
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nové krystalické formy guajacylového esteru kyseliny 1-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové, postupu jeho přípravy a jeho farmaceutických přípravků tuto látku obsahujících a majících protizánětlivé, analgetické a antipyretické účinky.
Dosavadní stav techniky
Guajacylový ester kyseliny 1-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové (zde dále označovaný jako MED 15, forma 1) je známou sloučeninou.
US patent 4,882,349 popisuje skupinu N-monosubstituovaných a N,Ndisubstituovaných amidů kyseliny 1-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2acetamidooctové (známou jako tolmetin) majících protizánětlivé, analgetické, antipyretické, antisekretivní a antitusivní vlastnosti.
US patent 4,578,481 popisuje specifickou sloučeninu farmakologicky účinnou ve výše uvedené skupině, jmenovitě guajacylester kyseliny 1methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové (což je MED 15, forma 1), a postup jeho přípravy.
Postup uvedený v US patentu 4,578,481 má určitý nedostatek, protože není v průmyslovém měřítku snadno použitelný a má nízké výtěžky.
··· · ·· ·· ··
Podle výše uvedeného postupu reagoval tolmetin s N,N’karbonyldiimidazolem v tetrahydrofuranu (THF) a k reakční směsi byl přidáván hydrochlorid ethylesteru kyseliny aminooctové.
Po následující řadě promývání za účelem odstranění nezreagovaných výchozích sloučenin a krystalizaci z benzenu a cyklohexanu byl získán ethyl ester kyseliny 1-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové. Tato sloučenina byla následně převedena na odpovídající kyselinu.
Kyselina reagovala s Ν,Ν’-karbonyidiimidazolem za vzniku odpovídajícího imidazolidu, ke kterému se přidal guajakol v THF.
Po několika promytích, neutralizaci a krystalizaci z benzenu a cyklohexanu byl z reakční směsi získán MED 15, forma 1.
Hlavní fyzikálně-chemické charakteristiky MED 15, formy 1 jsou uvedeny v levém sloupci tabulky 1.
Jsou známy různé možnosti podávání jakéhokoliv léčiva; obvykle to může být činěno orální cestou za použití vhodných farmaceutických přípravků jako jsou tablety, cukrem potahované pilulky a tobolky, nebo rektální cestou za použití například čípků.
• · · · . * ·
- 3 Tyto způsoby podávání mají obvykle v porovnávání s parenterální cestou (injekční způsob) výhodu, protože nevyžadují přítomnost lékaře nebo osoby schopné používat injekční stříkačku.
Pro dobrý výrobní postup výše uvedených farmaceutických přípravků vhodných pro orální podávání musí být v závislosti na povaze účinné látky respektováno mnoho parametrů.
Ničím neomezující příklady takových parametrů jsou: stabilita účinných látek použitých jako výchozí látky v různém prostředí; stabilita během výrobního postupu; a stabilita výsledných farmaceutických přípravků.
Účinné látky použité k přípravě výše uvedených farmaceutických přípravků musejí být co nejčistší a jejich stabilita během prodloužené skladovací doby v různých prostředích se musí kontrolovat, aby se předešlo použití znehodnocené účinné látky nebo účinné látky mající neočekávaně nižší titr, než se ve výrobním postupu požaduje. V takovém případě by byl obsah přítomné účinné látky v jednotlivé dražované pilulce nebo tobolce oproti požadavku nežádoucně nižší.
Absorbce vlhkosti snižuje titr účinné látky, protože zvyšuje její hmotnost, což je zaviněno její schopností vázat vodu.
• ·:
- 4 Z tohoto důvodu účinné látky s tendencí absorbovat vodu musejí být během dlouhodobého skladování chráněny například použitím vhodných dehydratačních činidel nebo se musejí skladovat v prostředí chráněném před vlhkostí.
Vlhkost může také snižovat titr účinné látky během výrobního postupu, pokud je účinná látka vystavena běžné vlhkosti bez jakékoliv ochrany.
Správné rozložení přesného hmotnostního množství účinné látky v jednotlivé dražované pilulce nebo tobolce je kritickým faktorem, zvláště pokud se používají nízké dávky účinné látky.
Za účelem získání správného rozložení účinné látky je možno rozměr částic účinné látky zmenšovat na vhodnou velikost například mletím.
Malé částečky se ve skutečnosti v jednotlivé dražované pilulce nebo tobolce lépe stejnoměrně rozdělí.
Jelikož mletí může vést k jistému stupni degradace účinné látky, představuje při přípravě tobolek nebo dražovaných pilulek obsahujících odpovídající množství účinné látky vysoká odolnost vůči mletí důležitou podmínku, pro předcházení degradaci výrobku.
Mechanické namáhání pevného produktu během mletí může navíc způsobit polymorfní změny, amortizaci a změny tvaru krystalu nebo jeho povrchu.
• · · »
- 5 Tyto změny hrají základní úlohu v následném technologickém postupu, kterému je produkt vystaven rovněž tak jako v jeho biofarmaceutických charakteristikách.
Stabilita účinné složky obsažené ve farmaceutickém přípravku je nezbytná ke stanovení exspirační doby. V této době může být léčivo podáváno bez jakéhokoliv rizika, a to ať už pro přítomnost nadbytečného množství potenciálně nebezpečných degradačních produktů, tak pro nízký obsah účinné složky, nižší než je stanovena.
Stabilita léčiva za různých skladovacích podmínek představuje další výhodu jak pro pacienta, tak pro výrobce; doba skladování se ve skutečnosti řídí prostředím a zabraňuje se přitom časté výměně prošlých šarží.
Žádoucím cílem je jakákoliv úprava pevných orálně podávaných léčiv například na tobolky, tablety nebo potahované pilulky, která zlepšuje fyzikální a chemickou stabilitu a v porovnání s méně stabilními formami stejného léčiva představuje významnou výhodu.
Je dobře známo, že mezi významné příklady výše uvedených úprav předcházení výše uvedeným nevýhodám patří nové krystalické formy účinné látky.
- 6 • · • · • » · ' · · · · · · -' * ·
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je zajištění nové krystalické formy
MED 15 (dále uváděné jako MED 15, forma 2), která nemá výše uvedené nevýhody.
Dále do rozsahu předloženého vynálezu patří zajištění postupu předcházejícímu nevýhodám známých způsobů. Tento postup je průmyslově využitelný, má vysoký výtěžek a je vhodný pro přípravu MED 15, formy 2 o vysokém stupni čistoty.
Bylo zjištěno, že guajacylový ester kyseliny 1 -methyl-5-p-toluoylpyrrol-2acetamidooctové vzorce
CH
CHj-CONH—CH2C
CHjO
CHj je polymorfní a navíc vedle výše uvedené formy 1 MED 15 existuje také v druhé krystalické formě označené MED 15, forma 2, charakterizované následujícími fyzikálně-chemickými charakteristikami:
bod tání: 133-136°C;
DSC (diferenciální skenovací kalorimetrie) maximum 136,2°C 136,7°C počátek 132,5°C 133,7°C delta H 97,3 J.g'1 98,3 J.g'1
- 7 IR spektrum (uvedené charakteristické signály jsou při vlnových délkách uvedených v cm'1)
3302,98 1550,27 1113,95 699,06
3092,37 1501,85 1037,43 620,38
2948,24 1480,85 1022,34 576,δί
2842,00 1458,18 976,95
1785,85 1377,94 885,21
1762,26 1310,86 833,34
1646,73 1262,66 788,30
1626,80 1202,46 769,16
1607,82 1179,67 749,21
1564,93 1162,83 729,28
Pro porovnání jsou některé charakteristické fyzikálně-chemické hodnoty (bod tání, diferenciální skenovací kalorimetrie DSC a IR spektra) uvedeny v tabulce 1. Tyto hodnoty ukazují na rozdíly mezi oběma formami.
··'. ···· ·'· ·· ·· ·· * '9: 9 9 9 9 9 9 '9· · . ·'
- δTabulka 1. Porovnání fyzikálně-obemických charakteristik (bod tání, DSC, IR spektrum) MED 15 formy 1 a formy 2.
ιπ
M—«
O
Q.
CD
Έ o
o n
<a ca Ó) o E o„ φ co *-> o
TJ co co * (0 >N •CO >
co c
c •co >
o c
o co to o
^z o
<0 c
o—
C\l /z i_
O
N >
ω o
as cz
CD o
cz o
/z as
Φ n
ca
Z3 ιΟ
N >
Q_ Φ Φ
E - £
CD C S •ro o 2 δ,ω 2 ca O cd . a. ό θ’ “ ,2 *>££
Qí ·· 9999 ·· ·· ·· ·· • · · '9 9 · 9 9' « 9' ·'
99·· 9 · · · · 99 9
9999 999 99 99 9 .· 9 99 9 9999
9999999 9'9 99 9 9 99
Postup podle tohoto vynálezu je znázorněn následujícím reakčním schématem:
CH -COQXa 2
CH ' 1 3
C1-C-3-CH -CH 2 >
CH
• ·
- 10 Výše uvedený postup sestává z těchto kroků:
(a) hydrolýzy methylesteru tolmetinu vzorce 1 alkalickým hydroxidem v zásaditém prostředí za vzniku alkalické soli tolmetinu vzorce 2;
(b) kondenzace alkalické soli tolmetinu vzorce 2 s isobutylchlorformiátem vzorce 3 za získání směsného anhydridu vzorce 4;
(c) reakce směsného anhydridu vzorce 4 s glycinem vzorce 5 za vzniku kyseliny 1-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové vzorce 6;
(d) kondenzace kyseliny vzprce 6 s isobutylchlorformiátem vzorce 3 za vzniku směsného anhydridu vzorce 7; a (e) reakce směsného anhydridu vzorce 7 s guajakolem vzorce 8 za vzniku sloučeniny vzorce 9, tj. MED 15, forma 2.
Příklady provedení
Následující nikterak neomezující příklady znázorňují přípravu MED 15 formy 2 podle postupu tohoto vynálezu.
Příprava kyseliny 1 -methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové
Směs 500 ml toluenu, 100 g ethylesteru tolmetinu a 10 g terre deco byla v 1 I baňce zahřívána na 70 °C a na této teplotě udržována za stálého míchání po dobu 20 až 30 minut. Potom byla směs zfiltrována přes předehřátou Buchnerovu nálevku a pevná fáze promyta 50 ml ohřátého ·· ···· ·♦ ·· ·· fcfc • fcfc fc ·, · · .· * ·' · • · ·· · fcfc · fc · · · .· » .·. · · '··· ^ · ·· · • · ·· · · · fc · ···· ··· ·· fcfc .·· ··
- 11 toluenu. Odbarvený toluenový roztok byl převeden do 2 I baňky a k tomu přidáno 15 g hydroxidu sodného (97 %) rozpuštěného ve 100 ml vody. Roztok byl pod refluxem zahříván po dobu 1 hodiny. K roztoku zahřívanému pod refluxem bylo přidáno 22 ml isobutylalkoholu; voda (přibližně 120 ml) byla zcela odstraněna v Markussonově přístroji až do dosažení teploty uvnitř 104 až 105 °C.
K suspensi sodné soli tolmetinu ochlazené pod dusíkovou atmosférou na -5 °C ± 2 °C bylo přidáno 0,2 ml N-methylmorfolinu. Za teploty udržované na 0 °C ± 3 °C bylo během 5 až 10 minut po kapkách přidáváno 53 ml isobutylchlorformiátu. Přibližně po 1 hodině suspense ztekutěla. Po tříhodinovém reagování při 0 °C ± 3 °C byl do předem připraveného roztoku glycinu po kapkách přidáván směsný anhydrid. Glycinový roztok byl připraven v baňce obsahující 230 ml demineralizované vody a 47 g hydroxidu sodného (90 %), ochlazením roztoku na 20 °C ± 2 °C, přidáním 60 g glycinu a opětným ochlazením na 10 °C ± 2 °C.
Ke glycinovému roztoku byl v průběhu 5 až 10 minut přidáván po kapkách směsný anhydrid za udržování teploty na 20 °C ± 2 °C.
Na konci přidávání byla ponechána teplota vystoupit na laboratorní teplotu a po 1 hodině byla reakce ukončena. Ke směsi bylo přidáno 325 ml demineralizované vody a za použití zředěné kyseliny chlorovodíkové (přibližně 100 ml, 16 %) bylo pH směsi upraveno na hodnotu 6,0 ± 2.
- 12 Roztok byl uveden na teplotu 73 °C ± 2 °C a pH nastaveno na hodnotu 5,0 ±2.
Oddělení dvou fází bylo provedeno za tepla: toluenová fáze byla dána stranou k získání kyselého tolmetinu, pokud nějaký zbyl, a vodná fáze byla ponechána na teplotě 73 °C ± 2 °C a za použití zředěné kyseliny chlorovodíkové bylo pH upraveno na hodnotu 4,0 ± 0,2.
Na počátku srážení byl roztok pomalu upravován zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (16 %, 100 ml) na pH 3,0 ±0,2.
Směs byla ochlazena na 15 °C ± 3 °C a po 30 minutách zfiltrováno. Pevný filtrační koláč byl promyt 2 x 100 ml demineralizované vody a produkt ve vakuu vysušen při 60 °C do konstantní hmotnosti. Bylo získáno 100 g kyseliny 1-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové.
Příprava MED, forma 2
Ve 2 I baňce obsahující 730 ml toluenu bylo rozpuštěno 100 g vysušené sloučeniny z předešlého kroku. K tomuto roztoku bylo přidáno 18,8 g hydroxidu draselného (90 %) rozpuštěného v 65 ml vody.
Roztok byl vysušen za udržování teploty uvnitř na 95 až 100 °C a ochlazen na 55 až 60 °C. Potom byl přidán roztok kyselého uhličitanu draselného a výsledná směs sušena za udržování teploty uvnitř na 105 °C ±2°C.
- 13 0· 0 00 0 00· 0,0 · !·· '·· * -0 0 · · · · 0' '<'0 , 0' ’0'-0·· 0 0 0 0 · 0 0 '·
Λ 0 0· '0 0 0 0 0 0? 0 0 '0 0
0 0 0 0 0 0 0 0
0000 000 00 00 00 00
Směs byla pod dusíkovou atmosférou ochlazena na 5 °C ± 2 °C, a do ní přidáno 24 ml isobutylalkoholu a 0,3 ml N-methylmorfolinu.
Za udržování teploty na 10 °C ± 3 °C bylo pomalu během 5 až 10 minut po kapkách přidáváno 47 ml isobutylchlorformiátu. Směs byla ponechána reagovat po dobu dvou hodin při teplotě 10 °C ± 3 °C a tím získán roztok anhydridu, který byl přidán k předem připravenému roztoku guajakolu.
Guajakolový roztok byl připraven ve 2 I baňce naplněné 295 ml vody, 25 g hydroxidu draselného (90 %) a 0,3 g metabisulfitu sodného.
Po ukončeném plnění byla teplota uvedena na 35 až 40 °C.
Anhydrid se během 5-10 minut pomalu přidával po kapkách a teplota se ponechala vystoupit na laboratorní teplotu.
Suspense byla míchána 1 hodinu a pH upraveno zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 6,0 ± 0,5. Suspense se zahřála na 70 °C ± 5 °C a pH upraveno zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 3 až
4.
Fáze se oddělily za tepla. Vodná fáze byla vylita a k organické fázi bylo přidáno 250 ml vody.
ft · '· · • · · · • · -ft » ftftft· • · ft ftftft
Za udržování teploty na 70 °C ± 5 °C bylo pH roztoku upraveno zředěným roztokem hydroxidu sodného na hodnotu 8,0 ± 0,5, fáze za tepla odděleny a vodná fáze vylita.
Organická fáze byla promyta 250 ml vody. Fáze byly odděleny při 70 °C ± 5 °C. Toluenová fáze byla potom vyčiřena dicalitem, zfiltrována a ponechána krystalizovat.
Směs byla pomalu ochlazena na 30 až 35 °C, potom byla teplota upravena na 10 °C ± 3 °C, po 1 hodině zfiltrováno a promyto toluenem (2 x 100 ml).
Produkt byl vysušen při 60 °C za vakua a získáno 100 g sloučeniny MED 15, forma 2.
Teoretický výtěžek: 133,7 g; skutečný výtěžek: 74,8 %.

Claims (2)

  1. Patentové nároky
    1. Guajacylový ester kyseliny 1-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2aoétamidooctové, forma 2 chemického vzorce ·· ··*· ·· ·· '·· ·· » · · · · · '· · · · ’< • •·· · · · · · · · I
    ČdOO
    CH
    N ch5
    CHj-CONH —CHiCOO—
    CHjO
    Charakterizovaný těmito fyzikálně-chemickými charakteristikami:
    bod tání: 133-136°C;
    DSC (diferenciální skenovácí kalorimetrie) maximum 136,2°C 136,7°C počátek 132,5°C ‘133,7°C delta H 97,3 J.g1 98,3 lg'1
    IR spektrum (uvedené charakteristické signály jsou ph vlnových délkách uvedených v cm1)
    3302,98 1550,27 1113,95 699,06 3092,37 1501,85 1037,43 620,38 2948,24 1480,85 1022,34 576,81 2842,00 1458,18 976,95 1785,85 1377,94 885,21 1762,26 1310,86 833,34 1646,73 4262,66 788,30 1626,80 1202,46 769,16 1607,82 1179,67 749,21 1564,93 1162,83 729,28
    .·· ·· • · · '© • · · · • · © .· .© • · · · ·· ·· ·· ·©»· • · » ···· ·♦ ·· • ♦ · · • · · · • · ··· • » · ·· ··
  2. 2,.
    Poštup přípravy sloučeniny podle nároku 1 znázorněný následujícím <« reakčním schématem:
    ♦ MaOH *
    - 17 99 ···* • 9 • 9 9« • 9 99 ·· *·
    9 9 9 9 9 9 9· • · 9 9 9 9 9 9
    9 9 · 1 9 999 99 9 · 9
    9 9 9 9 · 9 ,9 9 9
    19 9 911 99 99 99 9 1 sestávajícím z těchto kroků:
    (a) hydrolýzy methylesteru tolmetinu vzorce 1 alkalickým hydroxidem v zásaditém prostředí za vzniku alkalické soli tolmetinu vzorce 2;
    (b) kondenzace alkalické soli tolmetinu vzorce 2 s isobutylchlorformiátem vzorce 3 za získání směsného anhydridu vzorce 4;
    (c) reakce anhydridu vzorce 4 s glycinem vzorce 5 za vzniku kyseliny 1methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové vzorce 6;
    (d) kondenzace kyseliny 1-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové vzorce 6 s isobutylchlorformiátem vzorce 3 za vzniku směsného anhydridu vzorce 7; a (e) reakce směsného anhydridu vzorce 7 s guajakolem vzorce 8 za vzniku sloučeniny vzorce 9, tj. MED 15, forma 2.
CZ20002336A 1997-12-24 1998-12-16 Nová krystalická polymorfní forma guajacylového esteru kyseliny 1-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové (MED 15) CZ297132B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT97RM000811A IT1297140B1 (it) 1997-12-24 1997-12-24 Forma cristallina del guaiacil estere dell'acido l-metil-5-p-toluoil- pirrol-2-acetammidoacetico, procedimento per la sua preparazione e

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002336A3 true CZ20002336A3 (cs) 2000-12-13
CZ297132B6 CZ297132B6 (cs) 2006-09-13

Family

ID=11405418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002336A CZ297132B6 (cs) 1997-12-24 1998-12-16 Nová krystalická polymorfní forma guajacylového esteru kyseliny 1-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové (MED 15)

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6288241B1 (cs)
EP (1) EP1082304B1 (cs)
JP (1) JP4693236B2 (cs)
KR (1) KR100554704B1 (cs)
CN (1) CN1200930C (cs)
AT (1) ATE255562T1 (cs)
AU (1) AU781283B2 (cs)
BR (1) BR9814476A (cs)
CA (1) CA2315835C (cs)
CZ (1) CZ297132B6 (cs)
DE (1) DE69820301T2 (cs)
DK (1) DK1082304T3 (cs)
ES (1) ES2210853T3 (cs)
HK (1) HK1035717A1 (cs)
HU (1) HU228112B1 (cs)
IL (1) IL136828A (cs)
IT (1) IT1297140B1 (cs)
PL (1) PL197768B1 (cs)
PT (1) PT1082304E (cs)
SK (1) SK284777B6 (cs)
TR (1) TR200001867T2 (cs)
WO (1) WO1999033797A1 (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020175023A1 (ja) * 2019-02-28 2020-09-03 国立大学法人東京工業大学 アミドの製造方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1210673B (it) * 1982-02-26 1989-09-20 Medosan Ind Biochimi Antinfiammatoria amidi pirrolacetiche ad attivita'
IT1148117B (it) * 1982-03-05 1986-11-26 Medosan Ind Biochimi Attivita'antiflogistica,analgesica,antipiretica,mucolitica e seda tiva della tosse dell'1 metil-5-p-tolilpirrol-2-acetato di 2'metossi-fenile
IT1197688B (it) * 1983-07-29 1988-12-06 Medosan Ind Biochimi Attivita' antiflogistica,analgesica,antipiretica ed antiaggregante piastrinica di 1-metil-5-metilbenzoilpirrol-2-acetamido acetanilidi
IT1278144B1 (it) * 1995-07-14 1997-11-17 Medosan Ricerca Srl Impiego dell'amtolmetineguacil (med 15) come farmaco antisecretivo sulla secrezione gastrica e quindi gastroprotettivo.
WO1999007363A1 (en) * 1997-08-08 1999-02-18 Medosan, Ricerca S.R.L. Use of the compound 2-methoxyphenyl-1-methyl-5p-methylbenzoyl-pyrrol-2-acetamido acetate for the production of an anti-inflammatory drug with prevention of gastric hypersecretion and renal impairment

Also Published As

Publication number Publication date
SK284777B6 (sk) 2005-11-03
HUP0101025A1 (hu) 2001-08-28
WO1999033797A1 (en) 1999-07-08
BR9814476A (pt) 2000-10-10
HUP0101025A3 (en) 2001-09-28
JP4693236B2 (ja) 2011-06-01
ES2210853T3 (es) 2004-07-01
EP1082304A1 (en) 2001-03-14
IL136828A0 (en) 2001-06-14
US6288241B1 (en) 2001-09-11
DE69820301D1 (de) 2004-01-15
AU781283B2 (en) 2005-05-12
KR20010033497A (ko) 2001-04-25
CA2315835C (en) 2008-03-25
SK8952000A3 (en) 2000-12-11
ATE255562T1 (de) 2003-12-15
HK1035717A1 (en) 2001-12-07
DE69820301T2 (de) 2004-10-14
EP1082304B1 (en) 2003-12-03
TR200001867T2 (tr) 2000-12-21
PL197768B1 (pl) 2008-04-30
CA2315835A1 (en) 1999-07-08
AU1782899A (en) 1999-07-19
CN1200930C (zh) 2005-05-11
IT1297140B1 (it) 1999-08-03
CN1283185A (zh) 2001-02-07
KR100554704B1 (ko) 2006-02-24
ITRM970811A1 (it) 1999-06-24
CZ297132B6 (cs) 2006-09-13
HU228112B1 (en) 2012-11-28
DK1082304T3 (da) 2004-04-05
JP2001527064A (ja) 2001-12-25
PT1082304E (pt) 2004-04-30
IL136828A (en) 2005-08-31
PL341424A1 (en) 2001-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0043123B1 (en) Novel substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazol-5-ones, a process for preparing same and a pharmaceutical composition containing same
US5958951A (en) Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
DK171694B1 (da) Krystallinsk paroxetinhydrochlorid, farmaceutisk præparat indeholdende dette samt fremstilling deraf
EP0579681B1 (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
CA2509311A1 (en) Fexofenadine polymorphs and process for the preparation thereof
US4324787A (en) 2-Oxo-1-pyrrolidineacetic acid compounds and their medicinal use
EA014101B1 (ru) Антагонист cd80
US20110269838A1 (en) Novel processes and pure polymorphs
JPS63216872A (ja) 複素環式化合物
CZ20002336A3 (cs) Nová krystalická polymorfní forma guajacylového esteru kyseliny 1-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové(MED 15)
EP0906309B1 (en) Modified form of the r(-)-n-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
HU187644B (en) Process for preparing 2-amino-3-/halogen-benzoyl/-methyl-phenylacetic acid, esters and salts thereof
KR880001715B1 (ko) 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법
CZ20014270A3 (cs) Polymorfy krystalického citrátu (2-benzhydryl-1-azabicyklo[2.2.2]oct-3-yl)-(5-iso-propyl-2-methoxybenzyl)-aminu jako antagonisté receptoru NK-1
MXPA00006291A (en) NEW CRYSTALLINE POLYMORPHIC FORM OF 1-METHYL-5-p-TOLUOYLPYRROLE-2-ACETAMIDOACETIC ACID GUAIACYL ESTER (MED 15)
EP0424901A1 (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
CA2257931C (en) Modified form of the r(-)-n-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
CZ2004124A3 (cs) Název neuveden
AU2001100436A4 (en) Amlodipine hemimaleate
EP0140395A1 (en) Water soluble derivatives of 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitro-imidazole having therapeutical activity, process for its preparation and related pharmaceutical compositions
IE47354B1 (en) Substituted 2-aminomethylphenyl sulfamates,process for preparing,and pharmaceutical compositions containing the same
EP1785411A1 (en) Protriptyline hydrochloride crystalline form
EA008141B1 (ru) Способ получения малеата амлодипина

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20181216