JPS63216872A - 複素環式化合物 - Google Patents

複素環式化合物

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JPS63216872A
JPS63216872A JP63026717A JP2671788A JPS63216872A JP S63216872 A JPS63216872 A JP S63216872A JP 63026717 A JP63026717 A JP 63026717A JP 2671788 A JP2671788 A JP 2671788A JP S63216872 A JPS63216872 A JP S63216872A
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lower alkyl
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carboxy
compound
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エバ　ウインター−ミハリイ
クリスチャン　ボレル
アンドレ　ジャン　ウェト
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記の式（Ｉ）： 八 〔式中、Ａは、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバ
モイル、Ｎ、Ｎ−ジー低級アルキルカルバモイル、遊離
形又は保護形でのＮ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ（Ｃ
１〜Ｃ２゜）アルコキシ−Ｎ−（Ｃ，〜Ｃｔｏ）アルキ
ルカルバモイル、５−ｃ（＝Ｎ　　０Ｈ）−ＮＨｚ　、
アミジノ基−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨｌＳＮ−低級アルキル
アミジノ基−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（低級アルキル）、基
−Ｃ（＝ＮＨ）−０（低級アルキル）、１−（Ｃ１〜ｃ
ｐｓ−アルコキシカルボニル）−１−（低級アルコキシ
）−メトキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ？？ルカノイル、１
−（Ｎ−ヒドロキシイミノ）−低級アルキル、４，５−
ジヒドロ−２−（チア、オキサ、イミダ）ゾリル、２−
（チア、オキサ）ゾリル、１−低級アルキルー４，５−
ジヒドロ−２−イミダゾリル、イミダゾリル、１−アシ
ル−イミダゾリル、２−ベンズ（オチア、オキサ、イミ
ダ）ゾリル、１−アシル−２−ベンズイミダゾリル、遊
離形又は保護形での５−テトラゾリルを表わし：又はＡ
は、Ｒ１が水素、フェニル、ニトロ−フェニル、カルボ
キシ−フェニル及ヒＣ＋〜Ｃ２−アル°コキシカルボニ
ルーフェニル以外のものである場合、Ａはカルボキシ又
は医薬的に許容されるそのエステル基を表わし； Ｒ１は、カルボキシ又は医薬的に許容されるそのエステ
ル基を表わし、そして Ｒ１は、水素又は低級アルキル、シクロアルキル、アリ
ール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル及
びアリール（これらのそれぞれは置換されていなくても
よく又は置換されていてもよい）から成る群の基を表わ
し；そしてＲ３は水素を表わし；あるいは Ｒ２及びＲ１は、−緒になって　・　　　（１゜〜、／ ３−ブタジェン−１，４−イレン）を表わし；但し、Ａ
はＮ−ヒドロキシカルバモイルを表わし、そしてＲ１は
メトキシカルボニルである場合、又はＡはＮ−ヒドロキ
シイミノメチルを表わし、そしてＲ３はメトキシカルボ
ニル又はエトキシカルボニルである場合；又はＡは２−
ベンズイミダゾリルであり、そしてＲ１はエトキシカル
ボニルである場合、Ｒ２は水素以外のものであり；そし
てＡはカルバモイルであり、そしてＲ１はメトキシカル
ボニル又はエトキシカルボニルである場合、Ｒ２はフェ
ニル以外のものである〕で表わされる化合物；その互変
異体及び塩、これらの化合物の製造方法、前記化合物を
含有する医薬組成物及び医薬製剤の製造のために又は薬
理学的に活性な化合物としてのそれらの使用に関する。
本発明に使用される一般定義は、本発明の範囲内で次の
意味を有する。
用語“低級”とは、そのように定義された基が、好まし
くは７個（７個を含む）までの、特に４個（４個を含む
）までの炭素原子を有することを意味する。
基−Ｃ（＝Ｎ　　ＯＨ）　　ＮＨｚは、ヒドロキシイミ
ノ−カルバモイルとして命名され得る。基−Ｃ（＝ＮＨ
）　−０（低級アルキル）は、イミノ−低級アルコキシ
カルボニルとして命名され得る。
アルキルは、好ましくはＣ，−Ｃ，。−アルキル、たと
えばヘキサデシル又は下記に定義されているような低級
アルキルである。
低級アルキルは、たとえばｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル
、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル又はｎ−ペプチル、好ま
しくはエチル及び特に好ましくはメチルである。
イミダゾリルは、たとえば２−又は４　（５）　−イミ
ダゾリルを表わす。ｌ−アシル−イミダゾリルは、好ま
しくは１−アシル−２−又は１−アシル−４−イミダゾ
リルである。
アシルは、好ましくは低級アルカノイルであるが、しか
し、たとえば場合によっては置換されたベンゾイル又は
場合によっては置換されたフェニル−低級アルコキシカ
ルボニル、たとえばベンジルオキシカルボニルでもあり
得る。ベンゾイル又はフェニル−低級アルコキシカルボ
ニルの任意の置換基は、了り−ル基について下記に記載
されたものと同じである。
Ｃ３〜Ｃ１のアルカノイルは、たとえばプロピオニル、
ｎ　−７’チリル、ピバロイル又はバレロイルである。
低級アルカノイルは、さらにホルミル及びアセチルを含
む。１−（Ｎ−ヒドロキシイミノ）−低級アルキルは、
式−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−（Ｈ又はＣＩ〜Ｃ６−アルキル
）の前記低級アルカノイル基のオキシムを表わし、そし
てたとえばＮ−ヒドロキシイミノメチル又は１−（Ｎ−
ヒドロキシイミノ）−エチル、−プロピル又は−ブチル
である。
医薬的に許容できるカルボキシのエステル基は、好都合
には溶解によって又は生理的条件下で遊離カルボン酸に
転換され得るエステル、たとえば０１〜Ｃ２０−アルコ
キシカルボニル、好ましくは低級アルコキシカルボニル
；　（アミノ、モノ−又はジー低級アルキルアミノ）−
置換の低級アルコキシカルボニル；カルボキシ−置換の
低級アルコキシカルボニル、たとえばα−カルボキシ−
置換の低級アルコキシカルボニル；低級アルコキシカル
ボニル−置換の低級アルコキシカルボニル、たとえばα
−低低級アルコキシ力水ボニル−置換低級アルコキシカ
ルボニル；アリール−置換の低級アルコキシカルボニル
、たとえば場合によっては（ハロゲン、低級アルキル又
は低級アルコキシ）−置換のベンジルオキシカルボニル
又はピリジルメトキシカルボニル；　（ヒドロキシ、低
級アルカノイルオキシ又は低級アルコキシ）−置換の低
級アルコキシカルボニル、たとえばピバロイルオキシメ
トキシカルボニル；　（ヒドロキシ、低級アルカノイル
オキシ又は低級アルコキシ）−置換の低級アルコキシメ
トキシカルボニル；１−アルコキシカルボニル−１−低
級アルコキシメトキシカルボニル、好ましくは１　　　
（Ｃ＋　ＮＣｔｓ−アルコキシカルボニル）−ｔ−（ａ
ｔ〜Ｃ７−アルコキシ）−メトキシカルボニル、特に１
−（Ｃ１〜Ｃｌ５−アルコキシカルボニル）−１−エト
キシ−メトキシカルボニル及び特定には１−エトキシカ
ルボニル−１−エトキシメトキシカルボニル（ｃｐ、５
ｙｎｔｈ。
Ｃｏｍｍｕｎ、１６．１４３１（１９８６））　　：　
３−フタリドオキシカルボニル；　（低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲン）−置換の３−フタリドオキシ
カルボニル、低級アルコキシカルボニルオキシ−低級ア
ルコキシカルボニル、たとえば１−（メトキシ−又はエ
トキシカルボニルオキシ）−エトキシカルボニル；アリ
ールオキシカルボニル、たとえばフェノキシカルボニル
又は、カルボキシ又は低級アルコキシカルボニルによっ
てオルトの位置で都合良く置換されたフェノキシカルボ
ニルである。医薬的に許容されるエステル基として、１
−（Ｃ１〜Ｃｌ５−アルキルカルボニル）−ｔ−（Ｃ＋
〜Ｃ７−アルコキシ）−メトキシカルボニル及びＣ３〜
Ｃ２０−アルコキシカルボニルが好ましく、そして特に
低級アルコキシカルボニルが好ましい。
５−テトラゾリルは、たとえばカルボキシ基に類似して
保護され得る。上記のような医薬的に許容されるカルボ
キシのエステル基を得るためにカルボキシのエステル化
のために使用されるすべての基（Ｒ”）は、５−テトラ
ゾリルのＮＨｉを保護するために同様にして使用され得
る。従って、上記の医薬的に許容されるカルボキシのエ
ステル基、すなわち−ＣＯＯＲは、保護された形での５
−テに直接に対応する。さらに、５−テトラゾリルは上
記に定義されたようにアシル基によって保護され得る。
保護された形での５−テトラゾリルとして２−　（１−
（Ｃ，〜Ｃ＋ｓのアルコキシカルボニル）−１−低級ア
ルコキシ−メチルツー５−テトラゾリル及び２−低級ア
ルカノイルー５−テトラゾリルが好ましい。
保護された形でのＮ−ヒドロキシカルバモイルは、たと
えばモノ−又はジアシル化された又は七ノー又はジー低
級アルキル化されたＮ−ヒドロキシカルバモイルを意味
する。モノアシル化又はモノアルキル化の場合、通常、
ＯＨ基がアシル化される。第２アシル基又はアルキル基
が導入される場合、ＮＨ基がまた、アシル化又はアルキ
ル化されるであろう。保護された形でのＮ−ヒドロキシ
カルバモイルは、好ましくは〇−低級アルカノイルーＮ
−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ、Ｏ−ジー低級アルカノ
イル−Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、〇−低級アルキル
ーＮ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ、Ｏ−ジー低級ア
ルキル−Ｎ−ヒドロキシカルバモイルである。
シクロアルキルは、たとえば３〜８、好ましくは５〜７
個の環炭素原子を有し、そしてたとえばシクロプロピル
、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
アリールは、モノ−、ビー又はポリ炭素環式芳香族基、
たとえばナフチル、好ましくはフェニルである。
ヘテロアリールは、少なくとも１つの環状へテロ原子を
含む、好ましくは窒素、酸素及び硫黄から成る基のモノ
−、ビー又は多環式芳香族基である。モノ環状の複素環
式基及びまた、好ましくは１つの融合炭素環状環、特に
ベンゾ環を有するモノ環状の複素環式基が好ましい。そ
れぞれの複素環は、たとえば３〜７、好ましくは５〜６
の環状肩から成り、そして環状肩として４個までの同一
の又は異なったヘテロ原子を含むことができる。
５員のへテロアリール基として、モノアザ−、ジアザ−
、トリアザ−、テトラアザ゛−、モノオキサ−、モノチ
ア−、オキサザ−、オキサジアザ−、チアザ−及びチア
ジアザ環状基、たとえばピリル、ピラゾリル、イミダゾ
リル、トリアゾイル、テトラゾリル、フリル、チェニル
、イソキサゾリル、オキサシリル、オキサジアゾリル、
イソチアゾリル、チアゾリル又はチアジアゾリル基が好
ましく、そしてたとえば６員のヘテロアリール基は、モ
ノアザ−、ジアザ−又はトリアザ−環状基、たとえばピ
リジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又は
トリアジニル基に相当する。融合ベンゾ環を有するモノ
環状の複素環式基は、たとえばインドールイル、イソイ
ンドールイル、ペンズイミタソリル、ベンゾフラニル、
ベンゾチェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジア
ゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル又はイソキ
ノリニル基である。
低級アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロア
リール基は好ましくは、置換されていてもよく、又は置
換されていなくてもよい。置換基として、たとえば遊離
性、エーテル化された又はエステル化されたヒドロキシ
、たとえばヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカ
ノイルオキシ；Ｃ３〜Ｃｌ４−アルコキシ、ここでアル
キル鎖は１〜５個のオキシ基によってΦ綺されている；
エーテル化されたメルカプト、たとえば低級アルキルチ
オ；アミノ；第二又は第三アミノ、たとえば低級アルキ
ルアミノ、ジー低級アルキルアミノ、０４〜Ｃ６−アル
キレンアミノ、アザ−、オキサ−又はチア−Ｃ１〜Ｃ１
−アルキレンアミノ、Ｎ−（低級アルキル又は低級アル
カノイル）−アザ−０３〜ＣＳ−アルキレンアミノ、又
はアシルアミノ、好ましくは低級アルカノイルアミノ；
Ｃ３〜ＣＩ４のアルキルアミノ、ここでアルキル鎖は１
〜５個のオキシ基及び／又はイミノ基によって中断され
ている；ハロゲン；遊離性又は機能的に変性されたカル
ボキシル、たとえば低級アルコキシカルボニル、カルバ
モイル、Ｎ−モノ−又はＮ、Ｎ−ジー低級アルキルカル
バモイル又はシアノ；ニトロ；スルホ、低級アルコキシ
スルホニル又はアミド化されたスルホ、たとえばスルフ
ァモイル、Ｎ−低級−アルキルー、Ｎ、Ｎ−ジー低級−
アルキル−又はＮ−フヱニルスルファモイルが考えられ
る。さらに低級アルキルが、たとえばシクロアルキル、
了り−ル又はヘテロアリールによって置換され得る。さ
らに、シクロアルキルは、たとえば低級アルキル、アリ
ール又はへテロアリールによって置換され得；そしてア
リール及びヘテロアリールもまた、たとえば低級アルキ
ル、シクロアルキル又は１，２−メチレンジオキシによ
って置換され得る。低級アルキルの置換基として、Ｎ−
モルホリノ、Ｎ−ピペラジノ、０３〜Ｃｌ４−アルコキ
シ（ここでアルキル鎖は１〜５個のオキシ基によって中
断されている）及びＣ８〜Ｃｌ４−アルキルアミノ　（
ここでアルキル鎖は１〜５個のオキシ基及び／又はイミ
ノ基によって中断されている）が好ましい。シクロアル
キル、アリール及びヘテロアリールの置換基として、低
級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ及びハロゲン
が好ましい。
０３〜Ｃｌ４−アルコキシ（ここでアルキル鎖は１〜５
個のオキシ基によって中断されている）は、たとえば−
〇−（ＣＨｚＣＨｚＯ）ｎ　−（ＣＩ　−Ｃ４）アルキ
ル〔ｎ＝１〜５〕、好ましくは一〇　−（ＣＨｔＣＨ，
Ｏ）。
ＣＨ３（特にｎ＝１又はｎ＝２の基）である。
０３〜０１４−アルキルアミノ　（ここで、アルキル鎖
は、１〜５個のオキシ基及び／又はイミノ基によって中
断されている）は、たとえば−ＮＨ−（ＣＩｌｚＣＨＪ
）　、、（Ｃ＋　〜Ｃｔ）アルキル（ｎ＝１〜５　、Ｘ
＝Ｏ又はＮＨ〕、好ましくは−Ｎ　Ｈ−（ＣＨｚＣＨｚ
Ｘｋ　ＣＨ３（好ましくはｎ＝１又はｎ＝２の基）であ
る。
ハロゲンは、好ましくはフルオロ又はクロロであるが、
しかしまたブロモ又はヨードも好ましい。
塩は、好ましくは医薬的に許容される塩、特に遊離カル
ボキシ基を有する前記式（１）の化合物の金属塩又はア
ンモニウム塩、より特定にはアルカリ土類金属塩、たと
えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウ
ム塩；又はアンモニア又は有機アミンに由来する、都合
良く容易に結晶化するアンモニウム塩、たとえばモノ−
、ジー又はトリー低級（アルキル、シクロアルキル又は
ヒドロキシアルキル）−アミン、低級アルキレンジアミ
ン又は低級（ヒドロキシアルキル又はアラルキル）−ア
ルキルアンモニウム水酸化物、たとえばメチルアミン、
ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシル
アミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ト
リス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−メチル
−Ｄ−グルカミン又はベンジルトリメチルアンモニウム
水酸化物である。塩基性基を有する前記式（１）の化合
物は、好ましくは医薬的に許容される無機又は有機酸、
たとえば強鉱酸、脂肪族又は芳香族カルボキシル酸又は
スルホン酸、たとえば塩酸、琥珀酸、サリチル酸、メタ
ンスルホン酸又はｐ−）ルエンスルホン酸の酸付加塩を
形成する。
単離又は精製のために医薬的に許容されない塩を使用す
ることも可能である。医薬的に許容される非毒性、塩の
みが治療的に使用され、そして従ったとえばそれらはコ
ラーゲンプロリンヒドロキシラーゼの阻害剤であり、そ
してコラーゲンの合成を低め；従って、それらは、たと
えば疾患、たとえば肝Ｒ１ＩＡ維症及び肝硬変、肺線維
症、腎硬化症、動脈硬化症、硬皮痙性骨髄線維症、慢性
関節炎、リウマチ性関節炎、肥大性廠痕形成、変形性関
節症又はケロイドの治療及び予防のための抗線維症剤と
して有用である。
プロリル−４−ヒドロキシラーゼ活性の測定：プロリル
ー４−ヒドロキシラーゼは、１．　Ｔｕｄｅｒａ＋ａｎ
など、　　［Ｂｕｒ、Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｓｉ、５２．　
９〜１６（１９７５））の方法に従って鳥の胚の硫酸ア
ンモニウム画分から単離され得る。プロリル−４−ヒド
ロキシラーゼ活性は、Ｋ、Ｉ、Ｋｉｖｉｒｉｋｋｏなど
＋ｊ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ井
紅２４５〜３０４　（１９８２）による２−オキソ−１
−ｌ４Ｃ−グルタレートの脱カルボキシル化に基づかれ
る方法によってインビトロで決定され得ル。
ＩＣ，。値（酸素反応の５０％減少を誘導する薬物濃度
）が、本発明の化合物のために決定され、そしてそれら
は約０．５　岸又はそれ以上に達する。
インビトロでのコラーゲン産生：コラーゲン合成に対す
る式（１）の化合物の効果が、Ｍ、Ｄｕｃｈｅｎｅなど
、、　ＦＢＢＳ　Ｌｅｔｔｅｒ　１３５．１１９〜１２
２（１９８１）に従って、卵胚の線維芽細胞培養物中に
おいてインビトロで研究され得る。２４時間の薬物のイ
ンキュベーシヨンの後、培地中に分泌されるコラーゲン
タイプ■が、ラジオイムノアッセイ　（たとえばＣｅｎ
ｔｒｅ　ｄｅ　Ｒａｄｉｏａｎａｌｙｓｅ、　Ｉｎ５ｔ
ｉｎｔ　Ｐａ５ｔｅｕｒ、　Ｌｙｏｎ＋Ｆｒａｎｃｅか
らのキットにより）によって測定され得る。試験される
化合物によって誘発される、合成されたタイプＩコラー
ゲンの阻害（％で）が計算れ得る。
以下余白 プロ１ルー４−ヒドロキシー−ゼ２　の　　、前記式（
１）の化合物が好ましく、ここでＲオは水素又は低級ア
ルキル、シクロアルキル、アリール−低級アルキル、ヘ
テロアリール−低級アルキル及びアリール〔これらのそ
れぞれは、置換されていなくもよく、又はアミノ、低級
アルキルアミノ、ジー低級アルキルアミノ、Ｎ−ピペリ
ジノ、Ｎ−モルホリン、Ｎ−チオモルホリノ、Ｎ−ピペ
ラジノ、４−（低級アルキル又は低級アルカノイル）−
Ｎ−ピペラジノ、低級アルコキシ、ＣＳ〜Ｃ＋ａ−アル
コキシ（ここでアルキル鎖は１〜５個のすキシ基によっ
て中断されている）、又はＣ１〜Ｃ０−アルキルアミノ
　（ここでアルキル鎖は１〜５個のオキシ基及び／又は
イミノ基によって中断されている）によって置換されて
いてもよい〕から成る群の基を表わし；そしてＲ３は水
素を表わし：又はＲオ及びＲ１は一緒になって１．３−
ブタジェン−１，４−イレンを表わす。
本発明の好ましい態様は、式（１）の化合物であり、こ
こでＡはＮ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジー
低級アルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイ
ル、Ｎ−（Ｃ，〜Ｃ２゜）アルコキシ−Ｎ−（Ｃ，〜Ｃ
！。）−アルキルカルバモイル、基−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）
−ＮＨｚ　、Ｎ−低級アルキルアミジノ基−Ｃ（＝ＮＨ
）−ＮＨ（低級アルキル）、基−Ｃ（＝ＮＨ）　−０（
低級アルキル）、１−低級アルコキシ力ルボニルー１−
低級アルコキシ−メトキシカルボニル、０３〜Ｃ７のア
ルカノイル、１−（Ｎ−ヒドロキシイミノ）−低級アル
キル、４．５−ジヒドロ−２−（チア、オキサ、イミダ
）ゾリル、２−（チア、イミダ）ゾリル、１−低級アル
キルー４．５−ジヒドロ−２−イミダゾリル、２−ベン
ゾチアゾリル、５−テトラゾリル、２−低級アルカノイ
ルー５−テトラゾリル又は２−（１−低級アルコキシ力
ルボニルー１−低級アルコキシ−メチル）−５−テトラ
ゾリルを表わし；又はＲ２が水素及び非置換性フェニル
以外のものである場合、Ａはカルボキシ又はＣ７〜Ｃ２
゜−アルコキシカルボニルを表わし；Ｒ４はカルボキシ
、０１〜Ｃ２゜−アルコキシカルボニル又は１−低級ア
ルコキシ力ルボニルー１−低級アルコキシ−メトキシカ
ルボニルを表わし、そして Ｒ２は水素、低級アルキル、Ｃｓ　””　Ｃ？−シクロ
アルキル、フェニル−低級アルキル又はフェニルを表わ
し、後者の２種の基において、フェニルが置換されてい
なくてもよく、又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシ及び／又はハロゲンによって置換されていても
よく、但しＡがＮ−ヒドロキシカルバモイルを表わし、
そしてＲ８がメトキシカルボニルである場合、Ｒ２は水
素以外のものであり；そしてＲ３は水素を表わし；又は
Ｒ２及びＲ１は一緒になって１，３−ブタジェン−１，
４−イレンを表わし；及びその互変異体及び医薬的に許
容されるその塩である。
本発明のもう１つの好ましい態様は、式（１）の化合物
であり、ここでＡはＮ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−
（Ｃ，〜Ｃ！。）−アルコキシ−Ｎ（Ｃ＋〜Ｃ２゜）ア
ルキルカルバモイル、Ｍ−Ｃ（＝Ｎ　　ＯＨ）　−ＮＨ
ｚ　、Ｎ−低級アルキルアミジノ基−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ
Ｈ（低級アルキル）、基−Ｃ（＝ＮＨ）　−０（低級ア
ルキル）、１−低級アルコキシカルボニル−１−低ｍア
ルコキシ−メトキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコノ
イル、１−（Ｎ−ヒドロキシイミノ）−低級アルキル、
４．５−ジヒドロ−２−（チア、オキサ、イミダ）ゾリ
ル、２−（チア、イミダ）ゾリル、■−低級アルキルー
４．５−ジヒドロ−２−イミダゾリル、２−ベンゾチア
ゾリル、５−テトラゾリル、２−低級アルカノイル−５
−テトラゾリル又は２−（ｌ−低級アルコキシカルボニ
ルー１−低級アルコキシ−メチル）−５−テトラゾリル
を表わし；又はＲ，が水素及びファニル以外のものであ
る場合、Ａはカルボキシ又はＣ８〜Ｃ２゜−アルコキシ
カルボニルを表わし； Ｒ５はカルボキシ、０１〜Ｃ２゜のアルコキシカルボニ
ル又は１−低級アルコキシカルボニル−１−低級アルコ
キシ−メトキシカルボニルを表わし、そして Ｒ，は水素、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ１のシクロアルキ
ル又はフェニルを表わし、但しＡがＮ−ヒドロキシ力ル
バモイルを表わし、そしてＲ７がメトキシカルボニルで
ある場合、Ｒ２は水素以外のものであり；そしてＲ１は
水素を表わし；又はＲ２及びＲ１は一緒になって１．３
−ブタジェン−１，４−イレンを表わし；その互変異体
及び医薬的に許容されるその塩である。
特に好ましい式（１）の化合物は次のものであり、ここ
でＡは遊離形又は保護された形でのＮ−ヒドロキシカル
バモイル、遊離形又は保護された形での５−テトラゾリ
ル、又はカルボキシ又は医薬的に許容されるそのエステ
ル基を表わし、Ｒ６はカルボキシ又は医薬的に許容され
るそのエステル基を表わし、Ｒ２及びＲ３は水素を表わ
し、又はＲ２及びＲ１は一緒になって１．３−ブタジェ
ン−１，４−イレンを表わし：但しＡがＮ−ヒドロキシ
カルバモイルであり、そしてＲ５がメトキシカルボニル
である場合、又はＡがカルボキシ又は低級アルコキシカ
ルボニルである場合、Ｒ２及びＲ１は一緒になって１，
３−ブタジェン−１゜４−イレンであるべきであり；そ
して医薬的に許容されるその塩である。
さらに好ましい式（１）の化合物は次のものであり、こ
こでＡはＮ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジー
＜ｇ級アルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモ
イル、基−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＮＨｔ、Ｎ−低級アルキ
ルアミジノ基−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（低級アルキル）、
基−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ（低級アルキル）、Ｃ１〜Ｃ１−
アルカノイル、１−（Ｎ−ヒドロキシイミノ）−０２〜
Ｃ１−アルキル、４．５−ジヒドロ−２−チアゾリル、
２−チアゾリル、４．５−ジヒドロ−２−イミダゾリル
、■−低級アルキルー４，５−ジヒドロ−２−イミダゾ
リル、２−イミダゾリル、４，５−ジヒドロ−２−オキ
サシリル、２−ベンゾチアゾリル又は５−テトラゾリル
を表わし、Ｒ１はカルボキシ又は低級アルコキシカルボ
ニルを表わし、Ｒ２は水素、低級アルキル、シクロアル
キル、フェニル−低級アルキル又はフェニルであり、後
者の２種の基において、フェニルは置換されなくてもよ
く又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び
／又はハロゲンによって置換されていてもよく、但しＡ
がＮ−ヒドロキシカルバモイルを表わし、そしてＲ１が
メトキシカルボニルである場合、Ｒ２は水素以外のもの
であり；そしてＲ３は水素を表わし；又はＲ２及びＲ３
は一緒になって、１．３−ブタジェン−１，４−イレン
を表わし；その互変異体及び医薬的に許容されるその塩
である。
特に好ましい式（１）の化合物は次のものであり、ここ
でＡはＮ−ヒドロキシカルバモイル、５−テトラゾリル
又はカルボキシを表わし、Ｒ１はカルボキシ又は低級ア
ルコキシカルボニルであり、Ｒ２は水素又は低級アルキ
ルであるが、しかしＡがＮ−ヒドロキシカルバモイルで
あり、そしてＲ８がメトキシカルボニルである場合、又
はＡがカルボキシである場合、低級アルキルであるべき
であり；そしてＲ３は水素を表わし；そして医薬的に許
容されるその塩である。
上記のすべては、例に記載される式（１）の好ましい化
合物及び医薬的に許容されるその塩である。
式（１）の化合物は、それ自体既知の方法によって、た
とえば下記の一般式： 〔式中、基Ｂ及びＣの少なくとも１つが式（Ｉ）の基Ａ
及びＲ８以外のものであるという条件で、Ｂは、基Ａに
転位され得る基であり、又は式（Ｉ）下で定義されたよ
うな基Ａであり、Ｃは基Ｒ，に転位され得る基であり、
又は式（１）下で定義されたような基Ａであり、そして
Ｒｔ及びＲ３が式（１）下で定義されたものである〕で
表わされる化合物と基Ａ及び／又はＲ１を形成する試薬
とを反応せしめ；そして／又は所望により、得られた式
（Ｉ）の化合物をもう１つの式（１）の化合物に転換し
、そして／又は得られた塩を遊離化合物又は他の塩に転
換し、そして／又は塩形成特性を有する、得られた式（
１）の遊離化合物を塩に転換し、そして／又は得られた
立体異性体又は光学異性体の混合物、たとえばジアステ
レオマーの混合物をそれぞれ個々の立体異性体、光学異
性体又は鏡像体混合物に分離し、そして／又は鏡像体混
合物、たとえばラセミ化合物を光学異性体に分離するこ
とによって製造され得る。
基Ａに転化され得る基Ｂは好ましくは、遊離又は機能的
に変性されたカルボキシであり、またたとえば遊離又は
機能的に変性されたホルミルもである。機能的に変性さ
れたカルボキシは、たとえばシアノ、エステル化された
カルボキシ、たとえハ低級アルコキシカルボニル、ハロ
カルボニル、たとえばクロロカルボニル（−ＣｏＣｊ！
　）　、（Ｕｌアルコキシカルボニルハロゲン化物、た
とえばエチルクロロホルメート又はインダート低級アル
カノイルハロゲン化物、たとえば塩化ピバロイルに由来
した無水物又は混合された無水物である。多くの場合、
たとえばアルカリ金属のアルコラード、たとえばナトリ
ウムメトキシド又はエトキシドとの反応により、最初に
シアノをイミノ−低級アルコキシカルボニルに転換する
ことが好都合である（ｃｐ、ｃｈｅｍ、Ｒｅｖ、６１．
１７９（１９６１）　）　、イミノ−低級アルコキシカ
ルボニルは、通常、シアノよりも反応性であり、そして
その場で調製され得又は必要なら、下記のようにして他
の基Ａに導びく転換の１つにゆだねられる前、単離され
得る。
基Ｒ１に転位され得る基Ｃは、好ましくは機能的に変性
されたカルボキシ、たとえばシアノ、ハロカルボニル又
は上記に定義されたようなカルボキシとの混合無水物で
ある。さらに、たとえばハロゲン、メチル、ヒドロキシ
メチル、エーテル化された又はエステル化されたヒドロ
キシメチル、ハロゲンメチル、遊離又は機能的に変性さ
れたホルミル又は低級アルカノイルも考慮される。
基Ａ及び／又はＲ３を形成する適切な試薬のための例は
、下記に見出され得、ここでいくつかの可能性ある転換
、ＢＬ−Ａ及びＣ→Ｒ１が記載されている。
式（Ｉ）〔ここでＡはカルバモイル、Ｎ−低級アルキル
カルバモイル又はＮ、Ｎ−ジー低級アルキルカルバモイ
ルを表わす〕の化合物は、式（ＩＩ）又は（Ｉ）〔ここ
でＢ　（Ａ）はカルボキシ、官能的に変性されたカルボ
キシ又は低級アルコキシカルボニルを表わす〕のいづれ
かの対応する化合物とアンモニア、モノ−又はジー低級
アルキルアミンとをそれぞれ反応せしめることによって
調製され得る。
さらに、式（Ｉ）〔ここでＡはカルバモイルを表わす〕
の化合物は、たとえば９６％硫酸による加水分解により
、又はアルカリ金属の水酸化物、たとえば希ＮａＯＨ溶
液、及び過酸化水素による処理により、たとえば対応す
る式（ＩＩ）〔式中、Ｂはシアノである〕の化合物から
調製され得る。
式Ｉ（ｎ）（式中、Ａ　（Ｂ）及び／又はＲ１は、（低
級）アルコキシカルボニル又は’Ｅｔａ　（低級）アル
コキシカルボニル、すなわちエステル化されたカルボキ
シを表わす〕の化合物は、また、式（ＩＩ）〔式中、Ｂ
及び／又はＲ１はシアノを表わす〕の化合物と任意の置
換（低級）アルカノールとを反応せしめ、続いて水によ
る加水分解によっても製造され得る。
式（Ｉ）〔式中、Ａはヒドロキシイミノ−カルバモイル
を表わす〕の化合物は、たとえば式（Ｈ）又は（Ｉ）〔
式中、Ｂ　（Ａ）はシアノ又はイミノ−低級アルコキシ
カルボニルを表わす〕のいづれかの対応する化合物とヒ
ドロキシルアミン又は塩、たとえば塩酸塩又は硫酸塩と
を反応せしめることによって製造され得る。
式（Ｉ）〔式中、Ａはアミジノ又はＮ−低級アルキルア
ミジノを表わす〕の化合物は、式（ＩＩ）又は（Ｉ）〔
式中、Ｂ　（Ａ）はシアノ又はイミノ−低級アルコキシ
カルボニルを表わす〕のいづれかの対応する化合物とア
ンモニア又は低級アルキルアミンとをそれぞれ反応せし
めることによって製造され得る。
式（Ｉ）〔式中、Ａは４，５−ジヒドロ−２−チアシル
、４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル、４．５−ジヒ
ドロ−２−イミダゾリル、１−低級アルキルー４，５−
ジヒドロ−２−イミダゾリル、２−ベンゾチアゾリル、
２−ベンズオキサシリル又は２−ベンズイミダゾリルを
表わす〕の化合物は、一般的に、たとえば式（ＩＩ）又
は（Ｉ）〔式中、Ｂ　（Ａ）はカルボキシ又は好ましく
は上記に定義されたような官能的に変性されたカルボキ
シ、特にシアノ又はイミノ−低級アルコキシカルボニル
を表わし〕のいづれかの対応する化合物と２−アミノエ
タンチオール、２−アミノエタノール、１．２−ジアミ
ノエタン、１−（低級アルキルアミノ）−２−アミノエ
タン、２−アミノチオフェノール、２−アミノフェノー
ル又は１．２−ジアミノベンゼンとをそれぞれ反応せし
めることによって製造され得る（ｃｐ、ｃｈｅｍ、Ｒｅ
ｖ、６１．１７９〜２１１（１９６０）又はＲｏｄｄ’
ｓ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍ
ｐｏｕｎｄｓ。
第ｒＶｃ　巻、　ｌ’ｌ、Ｆ、八ｎ５ｅｌｌ　　（Ｅｄ
、）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍなど、　
１９８６．１５６〜１５８．１９７〜２００．３１７〜
３２０゜３４７〜３４８．４２９及び４５６ページ〕。
式（Ｉ）Ｃ式中、Ａは５−テトラゾリルを表わす〕の化
合物は、たとえば式（ＩＩ）〔式中、Ｂは、たとえばシ
アノ、又は上記のようにしてイミノ−低級アルコキシカ
ルボニルの形で活性化されたシアノを表わす〕の化合物
とアジ化水素又はアジ化水素の源として作用する化合物
、たとえばアジ化水素の金属又はアンモニウム塩、好ま
しくはアルカリ金属のアジド、たとえばアジ化ナトリウ
ム又はアジ化アンモニウムとを縮合することによって製
造され得る。前記縮合は、たとえばＢａｒｔｏｎなど、
。
Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ
ｎ＋１ｓｔｒｙ第４巻、４０７〜４０９ページ（１９７
９）に記載されているそれ自体既知の方法に従って、好
ましくは酸、たとえば塩酸又は塩化アンモニウムの存在
下で行なわれる（ｃｐ。
また、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９７３＋　８０及びＪ、
＾ｍｅｒ、ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。
銭、　３９０８　（１９５８）を参照のこと〕。
式（Ｉ）〔式中、ＡはＮ−ヒドロキシカルバモイルを表
わす〕の化合物は、たとえば式（ＩＩ）又は（Ｉ）〔式
中、Ｂ　（Ａ）は、カルボキシ、上記に定義されたよう
な官能的に変性されたカルボキシ又は低級アルコキシカ
ルボニルを表わす〕のいづれかの対応する化合物とヒド
ロキシルアミン又はその塩とを反応せしめることによっ
て製造され得る。例として、低級アルコキシカルボニル
は、塩基性条件下でヒドロキシルアミンにより処理され
得る（ｃｐ、Ｊ、Ｍｅｄ、ＣｈｅＩｌｌ、２２．５８９
（１９７９）　）。
式（Ｉ）〔式中、ＡはＮ　　（ＣＩ　〜Ｃｔｏ）アルコ
キシ−Ｎ　　（Ｃｌ　−’　Ｃ２゜）アルキルカルバモ
イルを表わす〕の化合物は、たとえば式（Ｉ）〔式中、
ＡはＮ−ヒドロキシカルバモイルを表わす〕のもう１つ
の化合物とＣＩ　−Ｃ，。−アルカノールとをたとえば
酸、たとえば硫酸の存在下で反応せしめることによって
製造され得る。
式（Ｉ）　〔式中、Ａは２−チアゾリル、２−オキサシ
リル、２−イミダゾリル又番まｌ−アシル−２−イミダ
ゾリルを表わす〕の化合物は、たとえば式（ｎ）又は（
Ｉ）　〔式中、Ｂ　（Ａ）は４．５−ジヒドロ−２−チ
アゾリル、４．５−ジヒドロ−２−オキサシリル、４．
５−ジヒドロ−２−イミダゾリル又は１−アシル−４，
５−ジヒドロ−２−イミダゾリルをそれぞれ表わす〕の
いづれかの対応する化合物を酸化することによって製造
され得る〔たとえばＪ、Ａ＋＋＋ｅｒ、　Ｃｈｅａｐ、
　Ｓｏｃ、９６．２４６３　（１９７４）を参照のこと
〕。
式（Ｉ）〔式中、Ａは４（５）−イミダゾリルを表わす
〕の化合物は、たとえば式（ＩＩ）〔式中、Ｂはアセチ
ルである〕の対応する化合物と低級アルキルメタンイミ
デート、たとえばＩＣ（・Ｎ１１）ＯＣ，ＩＩＳとをア
ンモニアの存在下で反応せしめることによって製造され
得る（Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ　３０７．９７２（１９７
４）を参照のこと〕。
式（ｎ）又は（Ｉ）　〔式中、Ｂ　（Ａ）は低級アルカ
ノイルを表わす〕のいづれかの化合物は、たとえば式（
ＩＩ）　〔式中、Ｂは好ましくはシアノである〕の化合
物を好ましくは弐Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｍｇ　−Ｈａ
ｊ！　　（Ｈａｆｆｉ　＝ハロゲン〕のグリニヤール化
合物とを反応せしめることによって製造され得る。酸に
よる加水分解の後、所望とするケト化合物が得られる。
式（Ｉ）〔式中、Ａは１−（Ｎ−ヒドロキシイミノ）−
低級アルキルを表わす〕の化合物は、たとえば式（ＩＩ
）又は（Ｉ）〔式中、Ｂ　（Ａ）はホルミル又は０２〜
Ｃ１−アルカノイルを表わす〕のいづれかの対応する化
合物とヒドロキシルアミン又はその塩とを反応せしめる
ことによって製造され得る。
式（Ｉ）〔式中、Ａはｌ−アシル−（２又は４）−イミ
ダゾリル、１−アシル−２−ベンズイミダゾリル、２−
アシル−５−テトラゾリル、０−アシル−又はＮ、Ｏ−
ジアシル−Ｎ−ヒドロキシカルバモイルを表わす〕の化
合物は、たとえば式（Ｉ）〔式中、Ａは〔２又は４（５
））−イミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル、５−テ
トラゾリル又はＮ−ヒドロキシカルバモイルを表わす〕
ノモう１つの化合物と所望とするアシル基を導びく適切
なアシル化剤、たとえば上記に記載の酸ハロゲン化物、
無水物又は混合無水物とを反応せしめることによって製
造され得る。
５−テトラゾリルをアシル化するために考えられるアシ
ル化剤は、たとえば式ｃ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ　（Ｎ６低
級アルキル、アリール、Ｏ（低級アルキル）、０（アリ
ール））の酸塩化物、イソシアネート、たとえばフェニ
ルイソシアネート、ケテンダイマー又は臭化シアンであ
る。通常、５−テトラゾリルは、２−位置でアシル化（
同様にアルキル化）される。
ヒドロキサム酸（仝Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）をア
シル化するために考えられるアシル化剤は、たとえば酸
塩化物、酸無水物、イソシアネート、ケテンダイマー又
はジー低級アルキルアセタールである。
Ｎ−ヒドロキシカルバモイルの０−モノアルキル化は、
たとえば塩基、たとえばナトリウムメトキシドの存在下
で低級アルキルハロゲン化物ニよる処理により行なわれ
る。Ｎ−ヒドロキシカルバモイルのジアルキル化は、た
とえばそのカリウム塩と低級アルキルハロゲン化物とを
反応せしめることによって達成され得る。
式（Ｉ）〔式中、Ｒ，（及び／又はＡ）は医薬的に許容
されるエステル基である〕の化合物は、たとえば式（Ｉ
）〔式中、Ｒｌ　（及び／又はＡ）はカルボキシを表わ
す〕の化合物、又は式（ＩＩ）〔式中、Ｃは官能的に変
性されたカルボキシを表わし、そしてＢは式（１）のた
めに定義されたような基Ａである（又は官能的に変性さ
れたカルボキシである））の化合物とその対応するアル
コールとを反応せしめることによって製造される。
遊離カルボキシ基のエステル化は、好都合には、使用さ
れる過剰のアルコール及び／又は不活性溶媒中において
、酸性水−除去触媒、たとえば陽性酸、たとえば硫酸、
又はルイス酸、たとえば三弗化硼素エテレートの存在下
で起こり、必要ならば、そしてたとえば反応の間、遊離
される水の共沸蒸留による除去を伴う。その反応はまた
、水結合性縮合剤、たとえば適切に置換されたカルボジ
イミド、たとえばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミドの存在下で、場合によっては不活性有機溶媒中に
おいて行なわれ得る。官能的に変性されたカルボキシ、
たとえば混合された無水物又は酸ハロゲン化物は、酸結
合剤、たとえば有機塩基、特に第三窒素塩基、たとえば
トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はピ
リジン、又はまた無機塩基、たとえばアルカリ金属又は
アルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、たとえばナト
リウム、カリウム又はカルシウムの水酸化物又は炭酸塩
の存在下で、アルコール又はアルコ−ラード、たとえば
アルカリ金属の低級アルコキシドと反応せしめられる。
さらｔこ、式（Ｉ）〔式中、Ｒ，（及び／又はＡ）は医
薬的に許容されるエステル基である〕の化合物は、たと
えば下記の式（■）： Ｒ，−Ｚ　　　（ｍ） 〔式中、Ｚはヒドロキシ又はエステル化された反応性ヒ
ドロキシ基を表わし、そしてＲ４は上記に定義されたエ
ステルラジカルのいづれかを表わす〕で表わされるエス
テル化剤により、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１（及び／又はＡ
）はカルボキシを表わす〕のもう１つの化合物を縮合す
ることによって製造され得る。
式（ＩＩＩ）の化合物中のエステル化された反応性ヒド
ロキシ基Ｚは、無機又は有機の強酸によってエステル化
されたヒドロキシ基である。対応するＺ基は特にハロゲ
ン、たとえば塩素、臭素又は好ましくはヨウ素、またス
ルホニルオキシ基、たとえば低級アルキル−又はアリー
ルスルホニルオキシ基、たとえばメタン−、エタン−、
ベンゼン−又はトルエン−スルホニルオキシ基である。
式（■）〔式中、Ｚはエステル化された反応性ヒドロキ
シ基を表わす〕の化合物による、式（Ｉ）の化合物中の
カルボキシ基Ｒ＋ｃ及び／又はＡ）（場合によっては塩
形の）のエステル化は、たとえば有機塩基、たとえば有
機アミン、たとえば第三アミン、たとえばトリー低級ア
ルキルアミン、たとえばトリメチルアミン、トリエチル
アミン又はエチル−ジ−イソプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−
ジー低級−アルキル−アニリン、たとえばＮ、Ｎ−ジメ
チル−アニリン、環状第三アミン、たとえばＮ−低級−
アルキル化モルホリン、たとえばＮ−メチル−モルホリ
ン、ピリジン型の塩基、たとえばピリジン、無機塩基、
たとえば水酸化物、炭酸塩又はアルカリ金属又はアルカ
リ土類金属の炭酸水素塩、たとえばナトリウム、カリウ
ム又はカルシウムの水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩、
又は第三アンモニウム塩基、たとえばテトラアルキルア
ンモニウムの水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩（たとえ
ばこのアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル又は同様のものである）の存在下で、そ
れ自体既知の方法で行なわれる。
式（Ｉ）〔式中、Ｒ１（及び／又はＡ）はカルボキシで
ある〕の化合物は、好ましくは最初に、前記有機又は無
機塩基の１つの塩、特にナトリウム又はカリウム塩に転
換され、そして次に式（ＩＩＩ）の化合物と反応せしめ
られる。式（ＩＩＩ）の化合物は既知であり、又は当業
界で良く知られた方法によって製造され得る。
式（■）〔式中、Ｚはエステル化された反応性ヒドロキ
シ基である〕の化合物は、その場で製造され得る。たと
えば、式（■）〔式中、Ｚはクロロである〕の化合物は
、溶媒、たとえばアセトン又はアセトニトリル中におい
て沃化ナトリウムによる処理によって、式（■）〔式中
、Ｚはヨードである〕の化合物に転換され得；又はエス
テル化は、沃化ナトリウムの存在下で式（Ｉｌｌ）のク
ロロ化合物により行なわれ得る。
カルボキシの医薬的に許容されるそのエステル基への転
換のための上記と同じ反応が、Ａ＝５−テトラゾリルの
Ａ＝保護された５−テトラゾリルへの転換のために適用
され得る。たとえば式（Ｉ）〔式中、Ａは２−　（１−
（Ｃ１””ｃｐｓ−アルコキシカルボニル）−１−低級
アルコキシ−メチルツー５−テトラゾリルを表わす〕の
化合物は、式（１）〔式中、Ａは５−テトラゾリルを表
わす〕のもう１つの化合物とＣ８〜Ｃｌ５−アルキル２
−バロー２−低級アルコキシアセテートとをたとえば塩
基、たとえばトリエチルアミンの存在下で反応せしめる
ことによって製造され得る。
出発材料のほとんどは、既知の２，５−ジ−カルボキシ
−ピリジンの誘導体である。また４−又は３．４−位置
に追加の置換基を有する５−カルボキシ−２−シアノ−
ピリジンは、Ｒｅ１ｓｓｅｒｔ　−Ｈｅｎｚｅ法又はそ
れに関係する同じ方法（Ｉｌｅｔｅｒｏｃｙ−ｃｌｅｓ
　２２．２３７５（１９８４）を参照のこと〕に従って
、３−ホルミル−ピリジン又は３−カルボキシ−ピリジ
ン（それぞれは、任意に４−又は４，５−位置で置換さ
れている）から、（１）対応する３−カルポキシーピリ
ジンーＮ−オキシドへの酸化及び（２）後者を特にアル
カリ金属のシアン化物、たとえばシアン化ナトリウム又
はシアン化カリウムにより処理することによって製造さ
れ得る。たとえばその置換されたピリジン−Ｎ−オキシ
ドのシアン化は、それらとトリメチルシリルシアン化物
／及びジメチルカルバモイル塩化物とを反応せしめるこ
とによって１−メトキシピリジニウムイオンを通して達
成され得る（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　２２＋９３（
１９８４）を参照のこと〕。
置換基Ｒｚ、たとえば低級アルキル、シクロアルキル、
アリール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキ
ル又はアリールの３−ホルミル−ピリジンの位置４への
導入は、たとえば次のようにして行なわれ得る：　（１
）たとえば１．２−エチレンジオキシアセクールとして
のホルミル基の保３１；（２）クロロホルム酸のフェニ
ルエステルによる処理、Ｎ−フェニルオキシカルボニル
−ピリジニウム塩の産生ｉ　　（３）ＲＪｇＨａｌ　Ｃ
Ｒ２＝置換基、Ｈａ１＝ハロゲン〕による処理、４　　
Ｒｔ−１，４−ジヒドロピリジンの産生；　（４）たと
えば硫黄、たとえばＳ８による酸化、遊離４−Ｒ２−置
換のピリジン（そのフェニルオキシカルボニル置換基は
分離される）の産生；及び（５）たとえば酸による加水
分解によるホルミル基の保護解除、目的とする４−Ｒ１
−３−ホルミル−ピリジンの産生（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ　２２．３３９（１９８４）を参照のこと）。
ベンゾ環により４，５−位置で置換される３−（カルボ
キシ又はホルミル）−ピリジンは、既知の４−（カルボ
キシ又はホルミル）−イソキノリンに相当する。基Ｒ１
（これは水素以外のものである）により４位置で置換さ
れる３−カルボキシ−ピリジンはまた、たとえばそれ自
体既知の方法でピリジン環の完全な合成により製造され
得る。たとえば、式Ｒ２Ｃ０ＣＩＩｔＣＯＯＡ　１　ｋ
のβ−ケト酢酸のアルキルエステルとシアノアセトアミ
ドとの反応は、ハロゲン化剤、たとえばＰＯＣｌ　３と
の反応によってその対応する２、６−ジクロロ−４−Ｒ
Ｚ−５−シアノピリジンに転換され得る２、６−シヒド
ロキシー４−Ｒｚ　−３−シアノピリジンを生成する。
後者において、２個のクロロ置換基は、Ｐｄ（たとえば
ＰｄＣＪ　３からの）の存在において、たとえば水素に
より水素に還元され得、そしてその得られた４−Ｒｌ−
３−シアノ−ピリジンは、鹸化され、目的とする４　−
Ｒｚ　　３−カルボキシピリジンを生成される（Ｊ、Ｏ
ｒｇ、Ｃｈｅｍ、　２５．５６０（１９６０）又はＴｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｊ３．１１３（１９７７）を参照
のこと）。
式（ＩＩ）〔式中、Ｂはホルミルを表わし、そしてＣは
カルボキシである〕の化合物は当業界において既知であ
り（ＪＰ−Ａ−７７−４２，８８３０Ｃ０＾、釘、　１
１７７８６ｙ（１９７７）を参照のこと〕又はＯｒｇ、
５ｙｎｔｈ、Ｃｏ１１．第３巻、６２６（１９５５）に
従って、たとえばＳｎＣｌ　ｚ　／　ＨＣｊ！による選
択的還元によって、たとえば式（ＩＩ）〔式中、Ｂはシ
アノである〕の対応する化合物から製造され得る。
弐１（ＩＩ）（式中、Ａ　（Ｂ）及び／又はＲ１は、た
とえば低級アルコキシカルボニル、シアノ又は官能的に
変性されたカルボキシを表わす〕の化合物の式（Ｉ）〔
式中、Ａ及び／又はＲ３はカルボキシを表わす〕の化合
物への転換は、好都合には、無機酸、たとえばハロゲン
化水素又は硫酸による又は水性アルカリ、好ましくはア
ルカリ金属の水酸化物、たとえば水酸化リチウム又はナ
トリウムによる加水分解によって行なわれる。
前記のいづれかの中間体が妨害する反応性基、たとえば
カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基を含
む場合、好都合には、容易に除去できる保護基によりい
づれの段階ででも一時的に保護され得る。特定の反応の
ための保護基の選択は、いくつかの要因、たとえば保護
されるべき官能基の性質、分子（この置換基が官能基で
ある）の構造及び安定性、及び反応条件に依存する。こ
れらの条件を満たす保ｊＩ基及びそれらの導入並びに除
去は、当業界で既知であり、そしてたとえばＪ、Ｆ、Ｗ
、ＭｃＯｍｉｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ
ｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”＋Ｐ１
ｅｎｕｏ＋　Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｎｅｗ　Ｙｏ
ｒｋ　１９７３に記載されている。
反応条件に依存して、式（１）の化合物は、遊離形で、
又はその塩として得られる。いづれかの得られた塩基は
、好ましくは治療的に有用な酸又はアニオン交換調製物
の使用により、その対応する酸付加塩に転換され得、又
はその得られた塩は、強酸、たとえば金属又はアンモニ
ウム水酸化物又は塩基性塩、たとえばアルカリ金属の水
酸化物又は炭酸塩、又はカチオン交換調製物の使用によ
りその対応する遊離塩基に転換され得る。他方、酸性基
、たとえばカルボキシ又はフェノールヒドロキシ基を含
む式（１）の化合物は、塩基、たとえばアルカリ金属の
水酸化物又はアルコキシド、アルカリ金属又はアルカリ
土類金属の塩、たとえば炭酸水素ナトリウム、アンモニ
ア又は適切な有機アミンによる処理によって、それ自体
既知の方法で塩に転換され得る。その遊離化合物は、そ
のような塩を酸により処理することによって得られる。
その遊離化合物とそれらの塩の形での化合物との間の密
接な関係から、化合物がこのような関係で言及される場
合、そのような化合物がその情況下で可能性あり又は適
切であるならば、対応する塩がまた、予定される。
少なくとも１つの不斉炭素原子を存する式（１）の化合
物は、Ｒ−又はＳ−鏡像体及びその鏡像体混合物、たと
えばラセミ化合物として見出され得る。本発明は、すべ
てのこれらの形、またそれらの異性体及び少なくとも２
種の異性体の混合物、たとえば偏左右異性体の混合物又
は鏡像体の混合物（これらは、１又はそれよりも多くの
不斉中心がその分子内に存在するかどうかを可能にする
）を含むように向けられる。得られた偏左右異性体の混
合物、ラセミ化合物又は幾何異性体の混合物は、既知の
方法、たとえばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶
法によって、構成成分の生理化学的差異に基づいて、単
一の偏左右異性体、ラセミ化合物又は幾何異性体に分離
され得る。
いづれかの得られた鏡像体混合物、たとえばラセミ化合
物は、既知の方法、たとえば光学的に活性な溶媒からの
再結晶化により、又は微生物の助けにより、もしくは、
たとえば酸性の最終生成物とブドウ酸と塩を形成する光
学的に活性な塩基とを反応せしめ、そしてこのようにし
て得られた塩を、たとえば分別結晶法によって、偏左右
異性体塩（これから光学的に活性なカルボキシル酸対躊
体が酸化に基づいて生成され得る）に分離することによ
って、光学異性体（対跡体）に分解され得る。
上記反応は、標準方法に従って、それぞれ触媒、縮合剤
又は前記他の物質の希釈剤（好ましくは、たとえばその
試薬に対して不活性であり、そしてその溶媒である）の
存在又は不在下で、及び／又は不活性雰囲気下で、低湿
度、室温又は高温、たとえば−２０℃〜＋２００℃の範
囲の湿度で、好ましくは使用される溶媒の沸点で、及び
大気圧又は過圧下で行なわれる。それらの好ましい溶媒
、触媒及び反応条件は、次の例に示される。
それらの塩を含む化合物はまた、それらの水和物の形で
も得られ、又はそれらの結晶化のために使用される他の
溶媒を含むこともできる。
本発明はさらに、種々の本発明の工程を含み、ここでそ
のいづれかの段階で得られる中間生成物は、出発材料と
して使用され、そして残る段階が行なわれ、又はその工
程はそのいづれかの段階で中断され、又はここで出発材
料がその反応条件下で形成され、又はここで反応成分が
塩又は光学的に純粋な対随体の形で使用される。主に、
これらの出発材料は、特に有用であるとして上記に指摘
された化合物の形成を導びく前記反応に使用されるべき
である。本発明はまた、新規の出発材料及びそれらの製
造方法にも関する。
本発明の薬理学的に許容される化合物は、有効量の活性
成分のみ又は−緒に無機又は有機、固体又は液体の医薬
的に許容される担体を含む医薬製剤の製造のために使用
され得る。この医薬製剤は、ヒトを含む溢血動物への腸
内、たとえば経口又は直腸、局所的（経皮的な）及び非
経口、たとえば腹腔内又は静脈内投与のために有効であ
る。
経口投与のために、たとえば希釈剤、たとえばラクトー
ス、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソル
ビトール及び／又はセルロース、及び滑剤、たとえばシ
リカ、タルク、ステアリン酸又はその塩、たとえばステ
アリン酸マグネシウム又はカルシウム、及び／又はポリ
エチレングリコールと共に活性成分を含む錠剤又はゼラ
チンカプセルが使用され；錠剤はまた、結合剤、たとえ
ば澱粉、たとえばトウモロコシ、小麦、米又はクズ澱粉
、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニル
ピロリドン、及び所望によりディスインチグレーター、
たとえば澱粉、寒天、アルギン酸又はその塩、たとえば
アルギン酸ナトリウム、及び／又はたとえば発泡性混合
物、吸着剤、着色剤、香料又は甘味剤も含む。
非経口投与のためには、特に注入溶液、好ましくは等張
水溶液又は懸濁液が適切であり、使用の前、たとえば活
性成分のみ又は−緒に担体、たとえばマンニトールを含
む凍結乾燥された製剤からこれらを調製することが可能
である。そのような製剤は殺菌され、そして／又は添加
剤、たとえば防腐剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤
、溶解剤、浸透圧を調製するための塩及び／又は緩衝液
を含む。
局所的及び経皮的投与のためには、好ましくは、ヒドロ
ゲル、エマルジョン、たとえばクリーム及び軟膏、及び
ミクロエマルジテン、たとえば等張の透明なエマルジョ
ンゲルが使用される。そのような製剤は、たとえば防腐
剤、安定剤、増粘剤、乳化剤、オイル、溶解剤及び透過
増強剤と共に活性成分を含む。
所望により他の薬理学的に活性な物質を含むことができ
る本発明の医薬製剤は、それ自体既知の方法、たとえば
従来の混合、粗砕、錠剤化、１塗、溶解、糖剤化及び凍
結乾燥法によって製造され、そして凍結乾燥剤において
は、約０．１〜１００％、特に約１〜約５０％又は１０
０％までの活性成分を含む。
疾患のタイプ、生物体の個々の状態及び投与の態様に依
存して、約７０ｋｇの重量の溢血動物（ヒト又は動物）
の治療のために投与されるべき毎日の投与量は、約５■
〜約３ｇ、及び特に５０■〜１ｇである。
次の例ａ）〜ｆ）は、投与のいくつかの典形的な形の製
造法を例示する予定であるが、しかしこれらの型の投与
の態様のみを表わすものではない。
ａ）活性物質２５０ｇを、ラクトース５５０ｇ、ミクロ
結晶性セルロース１００ｇ及びトウモロコシ澱粉１００
ｇと共に混合し、そしてその混合物を、トウモロコシ澱
粉１００ｇ水性ペーストにより加湿し、そして篩を通す
ことによって粗砕する。乾燥した後、タルク６０ｇ１ス
テアリン酸マグネシウム１０ｇ及びコロイド状シリカ２
０ｇを添加し、そしてその混合物を圧縮し、それぞれ１
１９■の重量で且つそれぞれ活性物質２５■を含むｔｏ
、ｏｏｏ個の錠剤を形成し、そしてこれらは、投与量の
細かな調整のために所望により分割用ノツチを供給され
る。
ｂ）粒体を、活性物質１００ｇ、ラクトース６００ｇ２
セルロース３００ｇ、トウモロコシ澱粉２００ｇ及びト
ウモロコシ澱粉の水性ペースト１２０ｇから調製する。
乾燥の後、それを、コロイド状シリカ３０ｇ、タルク９
０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１５ｇと共に混合し
、そしてｉｏ、ｏｏｏ個の１塗コアーを形成するために
加工する。これらを、次いで低級置換のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース２０ｇ、タルク１５ｇ及び二酸化
チタン１０ｇの水性懸濁液により被覆し、そして乾燥せ
しめる。その得られたフィルム被覆の錠剤は、それぞれ
重さ１５０■であり、そして活性物質１０■を含む。
Ｃ）蒸留水５０００−中、活性物質５．０ｇの殺菌溶液
を、５ｗ＆のアンプル中に導入し、そして該アンプルは
溶液５−中に活性成分５■を含む。
ｄ）活性物質２５ｇ及び細かく粉砕された生薬基材（た
とえばココアバター）　１９７５ｇを十分に混合し、そ
して次に溶融する。　　１，０００個の２ｇの生薬を、
撹拌によって均質に保たれている溶融体から注型する。
それらはそれぞれ活性成分２５■を含む。
ｅ）活性物質２５ｇ、粒状ラクトース、たとえばＴａｂ
ｌｅｔｔｏｓｅＯ１２０ｇ　、　９５ｇのミクロ結晶セ
ルロース、たとえばＡｖｉｃｅｌＯＰＨ１０２、コロイ
ド状シリカゲル７ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇ
を十分に混合する。次に、その得られた粉末を篩にかけ
、そして２５０■の部分を１　、０００個のゼラチンカ
プセルに充填する。
ｆ）活性物質４００ｇを蒸留水２４１中で分散し、そし
て防腐剤、たとえばメチルパラベン７０ｇ及び５３０ｇ
の増粘剤、たとえばカルボマー９４０並びにその対応す
る量のＩＮ水酸化ナトリウム溶液を添加する。
ペトロラタム６０００　ｇを、脂肪アルコール、たとえ
ばステアリルアルコール６０００　ｇと混合し、そして
乳化剤、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノラ
ウレート３０００ｇを添加する。油相及び水相の両者を
別々に７０℃に加熱し、そして次に一緒に混合する。均
質化及び冷却の後、Ｏ／Ｗ軟膏４０ｇをそれぞれ１　、
０００個のチュブに充填する。
次の例は、本発明を例示するものであって、制限するも
のではない。温度は℃で与えられている。
エタノール７３ｒｄを含むフラスコに、ナトリウム（１
１ｍモル）を添加する。そのナトリウムが溶解したらす
ぐ、５−カルボキシ−２−シアノピリジン１０ｍモル及
び２−アミノ−エタンチオールｌ１ｍモルを添加し、そ
してその溶液を２４時間、還流する。次にその溶液を、
水２５−により希釈し、２ＮのＨＣ／！により酸性にし
くｐＨ＝５）、そして蒸発せしめる。その残渣を、ホッ
トクロロホルム１０〇−中に溶解し、塩を濾過し、そし
て冷却後の濾液は、標記化合物（融点２３４〜２３５°
）の結晶を与える。
出発材料は次のようにして調製されるニジクロメタンｌ
Ｑｍｊ中、ニコチン酸Ｎ−オキシド（０，７ｇ、５ｍモ
ル）の懸濁液に、トリメチルシリルシアニド（０，５５
ｇ、５．５ｍモルを添加し、そしてその溶液を５分間、
撹拌する０次に塩化ジメチルカルバモイル（０，５４ｇ
、５ｍモル）を添加し、そして撹拌を還流下で５日間続
ける。冷去した後、その溶液を減圧下で蒸発乾燥せしめ
、そして残渣を温水５０ａＩ中に溶解する。−暁闇いた
後、白色沈殿物を濾去し、そしてカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／エタノール、１：１）によって精製
し、５−カルボキシ−２−シアノ−ピリジン（融点１９
４〜１９５°、Ｒ，＝０．５４）を得る。
貫１：５−カルボキシ−２−（２−チアゾリル）−ピリ
ジン ５−カルボキシ−２−（４，５−ジヒドロ−２−チアゾ
リル）−ピリジン５００ａｇ　（２，４ｍモル）、１０
％Ｐｄ５０■及びジフェニルエーテル５ｇの混合物を４
時間、還流する。次に、その混合物をメタノールにより
希釈し、そして触媒を濾去する。メタノールを蒸発せし
め、そしていくらかのヘキサンをその残渣に添加する。
ジフェニルエーテルが溶解し、そして固形物が残り、こ
れと濾去し、そしてヘキサンにより洗浄する。この残渣
を再びメタノール中に溶解し、そして木炭により処理す
る。
メタノールの蒸発の後、標記化合物（融点〉３００°）
を得る。
エタノール７０ｍＺを含むフラスコにナトリウム（７，
７ｍモル）を添加する。そのナトリウムが溶解した後、
すぐに、５−カルボキシ−２−シアノ−ピリジン７ｍモ
ル及び２−アミノ−チオフェノール８．４ｍモルを添加
し、そしてその溶液を２４時間、還流する。形成された
固形分を濾去し、エタノール及び水中に再溶解し、その
溶液を２ＮのＨＣｌにより酸性にしくｐＨ＝３）、そし
て蒸発せしめる。残渣を、熱い酢酸エチル１００−中に
溶解し、その塩を濾去し、そして冷却後、その濾液は標
記化合物（融点〉３００°）の結晶を与える。
窒素雰囲気下で、無水メタノール１０−を含むフラスコ
にナトリウム（１２ｍモル）を添加する。
ナトリウムが溶解した後、メタノール中、５−カルボキ
シ−２−シアノ−ピリジン（５ｍモル）の溶液を滴下す
る。その混合物を５０℃で１．５時間、加熱する。その
混合物を冷却し、そしてメタノール５ｍｌ及びｓＨＣ１
１，５ｍｌ中、エタノールアミン（１０ｍモル）の溶液
を滴下する。添加が完結した後、その反応混合物を２時
間、還流する。溶媒を蒸発せしめ、その残渣を熱エタノ
ール４５ｍｊ中に溶解し、その塩を濾去し、そして冷却
の後、その濾液は標記化合物（融点２８６〜２８７°）
の結晶を与える。
貫工：５−カルボキシ−２−（３−−トーゾｉル）−ピ
リジン アジ化ナトリウム（１２，０ｇ　、　０．１８モル）及
び無水塩化アンモニウム（１，５ｇ）を、乾燥ジメチル
ホルムアミド（３７５ｄ　）中、５−カルボキシ−２−
シアノ−ピリジン（２２，０ｇ、０．１５モル）の撹拌
溶液に添加する。その反応混合物を８０°に加熱し、そ
してこの温度で２４時間、維持する。この後、アジ化ナ
トリウム（６，０ｇ　、　０．０９モル）の追加部分を
添加し、そして加熱をさらに２４時間、続ける。次に、
その反応混合物を周囲温度に冷却し、そして水（５６０
ｄ　）により希釈する。この溶液を、５Ｎの塩酸により
ｐＨ３に酸性化し、そして固形分が沈殿する間、３０分
間このｐＨで撹拌する。その生成物を濾過し、そして還
流水（６０ｍｊ）中で１５分間、撹拌する。次に、それ
を再濾過し、ジクロロメタン（５ｘ２０ｍｌ）により洗
浄し、そして６０℃で真空乾燥せしめ、淡い固形分とし
て標記化合物（融点：２５７〜２５９°）を得る。
メタノール（５００ａＺ）を含むフラスコ（撹拌されて
いる）へのナトリウム金属（１３，６ｇ、０．５９モル
）の注意しての添加により、ナトリウムメトキシドの溶
液を調製する。メタノール（２００ａｔ　）中、５−カ
ルボキシ−２−シアノ−ピリジン（３６，０ｇ　。
０．２４モル）の溶液を、前記ナトリウムメトキシド溶
液に添加し、そしてその混合物を５０℃で２時間、加熱
する。この後、新しく蒸留されたエチレンジアミン（２
８，８ｇ　、　０．４８モル）及び濃塩酸（６４ａＯを
その溶液に添加し、次に２．５時間、８０℃に加熱する
。その反応混合物を真空蒸発せしめ、乾燥せしめる。そ
の残渣を温水（７５＋ｎｆ）中で１５分間、スラリし、
濾過し、冷メタノール（２ｘ２５ｍｇ）により洗浄し、
そして６０℃で真空乾燥せしめ、標記化合物（融点３４
４〜３４５“）を得る。
グ２ メタノール２０ｒａ１を含むフラスコに、ナトリウム（
１２ｍモル）を添加する。ナトリウムが溶解した後、メ
タノール１〇−中、５−カルボキシ−２−シアノ−ピリ
ジン（５ｍモル）の溶液を滴下する。その混合物を５０
℃で３時間、加熱する。
次に、２−エチルアミノ−エチルアミン５ｍモル及び濃
塩酸１．５　ｎ＋７を添加し、そして加熱を８０℃で３
時間続ける。その反応混合物を冷去し、そしてその得ら
れた沈殿物を濾去し、乾燥せしめ、そして溶出液として
メタノール：ジクロロメタン＝２５％水性アンモニア（
６：４：０．１）を用いて、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって精製する。標記化合物（融点：２５
４〜２５６°）を得る。
メタノール２０ｍ７を含むフラスコに、ナトリウム（１
２ｍモル）を添加する。そのナトリウムが溶解した後、
５−カルボキシ−２−シアノ−ピリジン５ｍモルを添加
する。その混合物を５０℃で６時間、加熱する。冷却し
た後、その反応混合物を水により希釈し、そして２Ｎの
ＨＣＪにより酸性にする（ｐＨ＝５）。固形分を集め、
そして乾燥せしめ、そしてそれは標記化合物（融点：２
８４〜２８６°）に相当する。
メタノール３０ｍ１を含むフラスコに、ナトリウム（１
２ｍモル）を添加する。そのナトリウムが溶解した後、
５−カルボキシ−２−シアノ−ピリジン５ｍモルを添加
する。その混合物を５０℃で６時間、加熱する。次に、
メタノール１〇−中、エチルアミン塩酸塩の溶液１０ｍ
モルを滴下し、そして温度を１７時間、８０℃に上昇す
る。冷却の後、その溶液を蒸発乾燥せしめ、その残渣を
水３〇−中に溶解し、そしてそのｐＨを３に調製する。
固形分を集め、そして乾燥せしめ、そしてそれは標記化
合物（融点〉２９０°）に相当する。
エーテル８〇−中、臭化プロピルマグネシウム（６７，
５ｍモル）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン１００−
中に溶解された５−カルボキシ−２−シアノ−ピリジン
（３０，７ｍモル）を滴下する。その混合物を２０時間
、還流する。冷却した後、水ｌ〇−及び５Ｎの硫酸６５
−を添加する。エーテルによる水性相の抽出及び溶媒の
蒸発は、粗生成物３．５ｇを与える。シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：　Ｈ
ＣＯＯＨ。
７：３：０．１）による精製により、標記化合物（融点
＝１２８〜１３０”）を得る。
ピリジン２０−中、１−（５−カルボキシ−２−ピリジ
ニル）−１−ブタノン（２ｍモル）の撹拌溶液に、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩（４ｍモル）を添加する。その反
応混合物を室温で５時間、撹拌する。溶媒を蒸留し、そ
して残渣を酢酸エチルから結晶化する；融点＝２０３〜
２０５°。
エタノール２０−を含むフラスコに、ナトリウム（１８
ｍモル）を添加する。そのナトリウムが溶解した後、５
−カルボキシ−２−シアノ−ピリジン３．８ｍモル及び
ヒドロキシルアミン塩酸塩１８ｍモルを添加し、そして
その溶液を５時間、還流する。冷却した後、その得られ
た沈殿物を濾去し、そして水から再結晶化する；融点〉
３００°。
Ｗ：５−カルボキシ−２−Ｎ−ヒドロキシカル５Ｎの水
酸化ナトリウム溶液（３００ｍｌ）を、硫酸ヒドロキシ
ルアミン（４９，２ｇ　、　０．３モル）及び氷（５０
ｇ）の混合物に撹拌しながらゆっ（りと添加する。亜硫
酸ナトリウム（６，０ｇ）、続いて５−カルボキシ−２
−メトキシカルボニル−ピリジン〔たとえばＣ，Ａ、６
８．６８８４０ｈ（１９６８）を参照のこと〕（５４，
３ｇ、０．３モル）を添加し、そしてその混合物を、透
明な溶液が得られるまで、周囲温度で撹拌する。この溶
液を４５〜５０℃で２４時間、撹拌する。冷却した後、
その溶液を、５Ｎの塩酸を用いてｐＨ＝３に酸性化する
。ベージュ色の固形分が沈殿する。この固形分を濾去し
、そして次に温水（７０〜８０’　　、　　２５０ｍｊ
）中で１５分間スラリする。
その生成物を濾過し、少量の冷水（２５〜５０−）によ
り洗浄し、そして６０℃で真空乾燥せしめ、淡い固形分
として標記化合物（融点：２１９〜２２３°）を得る。
、Ｕ：イソキノ嘗ンー１，４−ジカルボン３２％の水性
Ｍａｉｌ　１５　ｍｌ中、１−シアノ−イソキノリン−
４−カルボン酸（１，９８ｇ　、　０．０１モル）の撹
拌溶液を、３時間還流する。冷却した後、その溶液を、
５ＮのＨＣｊ！によりｐＨ＝３に酸性化する。その得ら
れた沈殿物を濾過し、水により洗浄し、そして乾燥せし
め、標記化合物（融点：２２８〜２２９°）を得る。
出発原料を次の通りにして調製する： ａ）４−カルボキシ−イソキノリン（Ｊ、Ａｍｅｒ。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　６７．１２６８（１９４５）　）
　　（１０ｇ、　　０．０５８モル）を、過酸化水素（
３０％）　１３ａ（を含む酢酸溶液１００−中で、−晩
還流する。冷却した後、その溶液を蒸発し、乾燥せしめ
、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／メタノール／蟻酸、３　：　２　：　１）により
精製し、４−カルボキシ−イソキノリンＮ−オキシド（
融点：２８０〜２８３°、Ｒｆ−０，３）を得る。
ｂ）ジクロロメタン２〇−中、４−カルボキシ−イソキ
ノリンＮ−オキシド（０，６５ｇ　、　３．４　ｍモル
）の懸濁液に、トリメチルシリルシアニド（０，７ｇ、
７ｍモル）を添加し、そして撹拌を５分間続ける。この
後、塩化ジメチルカルバモイル（０，７５ｇ、７ｍモル
）を添加し、そしてその溶液を還流下で５日間、撹拌す
る。冷却した後、その反応混合物を蒸発し、乾燥せしめ
る。その残渣を、エタノール／水の熱い混合液５０ｍｊ
中に溶解し、そして冷蔵庫中に一晩放置する。その得ら
れた結晶を濾過し、そして乾燥せしめ、そして１−シア
ノ−イソキノリン−４−カルボン酸（融点：２１６°）
を得る。
標記化合物（融点２９２°）を例５に記載のようにして
調製する。但し、５−カルボキシ−２−シアノ−ピリジ
ンの代わりに１−シアノ−イソキノリン−４−カルボン
酸から出発する。
列上レメチル４−カルボキシーイソキノｊンーｌメタノ
ール２０〇−中、イソキノリン−１，４−ジカルボン酸
（４，１ｇ　、　１８．９ｍモル）の撹拌溶液に、濃硫
酸（ｌ−）を添加する。その反応混合物を１５時間、還
流する。冷却した後、その溶液を冷水２００−中に注ぐ
、形成された沈殿物を集め、冷水により洗浄し、そして
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：メタ
ン：ｖ＆酸、９：１：０．１）によって精製する。メチ
ル４−カルボキシ−イソキノリン−１−カルボキシレー
ト（融点：１８９°、Ｒｔ　＝ｏ、８８）及びジメチル
イソキノリン−１，４−ジカルボキシレート（融点：６
９〜７０°、Ｒ，＝０．９６）を別々の両分として得る
。
側工し５−カルボキシ−２−（２−イミダゾ１ル）−ピ
リジン ５−カルボキシ−２−（４，５−ジヒドロ−２＝イミダ
ゾリル）−ピリジン（０−５ｇ、２．６ｍモル）をジフ
ェニルエーテル５０−中に溶解し、そしてＰｄ／Ｃ（１
０％）　５０ｓｔＺを添加する。その混合物を８時間、
還流し、次に濾過する。木炭及び生成物を含む固形酸を
、熱いメタノール中に溶解し、そして濾過する。メタノ
ールを蒸発せしめ、標記化合物（融点〉３００°）を得
る。
標記化合物（融点〉３００°）を、例５に記載のように
して調製する。但し、５−カルボキシ−２−シアノ−ピ
リジンの代わりに４−ｎ−ブチル−５−カルボキシ−２
−シアノ−ピリジンから出発する。
出発原料を次の通りにして調製する： ａ）４−ｎ−ブチル−ピリジン−３−カルボキシアルデ
ヒド（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ２２．３３９〜３４４
　（１９８４）を参照のこと）　　（１０ｇ　、０．０
６１モル）を、テトラヒドロフラン（Ｌｏｏ＠１）中に
溶解する。この溶液を、ＴＨＦ（２００ａＺ）中、メタ
クロロ過安息香酸（２６，３ｇ、０．１５モル）の冷溶
液と共に混合し、そしてその得られた混合物を室温で一
晩、撹拌する。白色の沈澱物を濾過し、ＴＨＦにより洗
浄し、そして乾燥せしめ、４−ｎ−ブチル−３−カルボ
キシ−ピリジンＮ−オキシド（融点：１６４〜１６５°
）を得る。
ｂ）ジクロロメタン１５−中、４−ｎ−ブチル−３−カ
ルボキシ−ピリジンＮ−オキシド（６００ｍｇ、３ｍモ
ル）の懸濁液に、トリメチルシリルシアニド（５９５■
、６ｍモル）を添加し、そしてその溶液を５分間、撹拌
する。次に、塩化ジメチルカルバモイル（６４５ｍｇ、
６ｍモル）を添加し、そして還流下で４日間、撹拌を続
ける。冷却した後、その溶液を減圧下で蒸発乾燥せしめ
、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン／メタノール、３：１）によって精製し、４−
ｎ−ブチル−５−カルボキシ−２−シアノ−ピリジン（
融点：２６７〜２６８°、Ｒ，＝０．３）を得る。
水性水酸化ナトリウム（３２％）１０社中、４−ｎ−ブ
チル−５−カルボキシ−２−シアノ−ピリジン（５００
■、２．４ｍモル）の撹拌された溶液を、３時間還流す
る。冷却した後、その溶液を２ＮのＨＣｌによりｐＨ＝
３に酸性化する。その得られた沈殿物を温水中で再結晶
化し、標記化合物（融点：２３９°）を得る。
標記化合物〈融点〉３００°）を、例５に記載のように
して調製する。但し、５−カルボキシ−２−シアノ−ピ
リジンの代わりに５−カルボキシ−２−シアノ−４−フ
ェニル−ピリジンから出発する。
出発原料を次の通りにして調製する： ａ）メチル４−フェニルニコチネート（Ｈｅｔｅｒｏ−
ｃｙｃｌｅｓ　２２．　ｆ５１〜１５７（１９８４）　
）　（５３ｇ、　０．２５モル）、５ＮのＮａＯＨ水溶
液（１００ａｆ）及びメタノール（１００ａＺ）を、撹
拌しながら１時間、−緒に還流する。その反応溶液を冷
却し、濃塩酸によりｐＨ４にし、そして真空中に蒸発乾
燥せしめる。その残渣を熱いエタノール（７５ｓｉＺ）
中でスラリし、濾過し、そして濾液を真空中で蒸発乾燥
せしめる。得られた残渣を冷酢酸エチル（３０ｄ＞中で
スラリし、濾過し、そして乾燥せしめ、４−フェニルニ
コチン酸塩酸塩（融点：２３９〜２４１°）を得る。
ｂ）４−フェニルニコチン酸塩酸塩（２，４ｇ、０．０
１モル）を水（５０＋ｎｆ）中に溶解し、そしてそのｐ
Ｈを５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液の添加により１０〜
１１に調整する。過酢酸の溶液（４０％、Ｗ／Ｖ。
１５．２　ｇ　）を注意して周囲温度で添加する。添加
が完結した後、その反応混合物を周囲温度で１５分間、
撹拌し、そして次に４時間、５０℃で加熱する。この後
、その混合物を冷却し、そして真空中で蒸発乾燥せしめ
る。残渣を熱いエタノール（２０＋ａＺ）中でスラリし
、次に濾過し、そして濾液を真空中で蒸発乾燥せしめ、
４−フェニルニコチン酸Ｎ−オキシドを得る。
Ｃ）無水ジメチルホルムアミド（２００ａＺ）中、４−
フェニルニコチン酸Ｎ−オキシド（８，４ｇ。
０．０４モル）、シアン化ナトリウム（６，４５ｇ　、
　０．１３モル）及びジエチルアミン（２６，２ｓｔｊ
、０．１９モル）の溶液に、クロロトリメチルシラン（
２３，８ｍｌ。
０．１９モル）を添加する。次に、その反応混合物を１
００−１１０℃で２６時間、加熱する。冷却した後、そ
の溶液を水２０〇−中に注ぎ、そしてそのｐＨを濃塩酸
の添加により４に調整する。その混合物を酢酸エチルに
より抽出し、そしてその抽出物を濃縮する。薄黒い残渣
を酢酸エチル１５０ｒａ１中に溶解し、そして炭酸水素
ナトリウムの飽和溶液により抽出する。この後者の抽出
物を、濃塩酸によりｐＨ４に調整し、そして再び酢酸エ
チルにより抽出する。
集められた酢酸エチル抽出物を蒸発乾燥せしめ、そして
その残渣をＦｌｏｒｉｓｉｌ＠　　（マグネシウムシリ
ケート　（３０〜６０メツシユ、Ｆｌｕｋａ、Ｂｕｃｈ
ｓ、ＣＩ）　）上で酢酸エチル／メタノール（１：　１
）によりクロマトグラフィー処理し、５−カルボキシ−
２−シアノ−４−フェニル−ピリジン（融点：２７０〜
２７２°、Ｒｆ＝０．６）を得る。
標記化合物（融点：２７８°）を、例５に記載している
ようにして調製する。但し、５−カルボキシ−２−シア
ノ−ピリジンの代わりに５−カルボキシ−２−シアノ−
４−シクロヘキシル−ピリジンから出発する。
出発原料を次のようにして調製する： ａ）メチル４−シクロへキシルニコチネート（ｌｌｅｔ
ｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　２２．１５１〜１５７（１９８４
）を参照のこと）　　（２３，６ｇ　、　０．１１モル
）、５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＺ）及び
メタノール（５０ｄ）を、撹拌しながら１時間、還流す
る。その反応溶液を冷却し、そして濃塩酸によりｐＨ４
にす、る。その混合物を真空中で蒸発乾燥せしめる。そ
の残渣を熱いエタノール（５０ａり中でスラリし、濾過
し、そしてその濾液を真空中で蒸発乾燥せしめる。その
残渣を冷酢酸エチル（２５ｄ）中でスラリし、濾過し、
そして乾燥せしめ、４−シクロヘキシルニコチン酸塩酸
塩を得る。
ｂ）４−シクロヘキシルニコチン酸塩酸塩（４，５ｇ、
　　０．０１８モル）を、塩化メチレン（４〇−）中に
溶解する。この溶液を、ＣＨｚＣｊ！ｚ（８０ａＺ）中
、メタクロロ過安息香酸（１０，８２ｇ　、　　０．０
６３モル）の冷溶液と混合せしめ、そして、その得られ
た混合物を室温で一晩、撹拌する。その得られた沈殿物
を濾過し、そしてその濾液を蒸発乾燥せしめる。
その残渣をエーテル中に懸濁する。その沈殿物を濾過し
、エーテルにより洗浄し、そして乾燥せしめ、３−カル
ボキシ−４−シクロヘキシル−ピリジンＮ−オキシド（
融点：１６８〜１６９°）を得る。
ｃ）無水ジメチルホルムアミド（５０ａＺ）中、３−カ
ルボキシ−４−シクロヘキシル−ピリジンＮ−オキシド
（３，０９ｇ　、　　０．０１４モル）、シアン化ナト
リウム（２，４７ｇ　、　０．０５モル）及びトリエチ
ルアミン（７，０８ｇ、０．０７モル）の溶液に、クロ
ロトリメチルシラン（７，６ｇ　、　０．０７モル）を
添加する。
次に、その反応混合物を８５℃で２８時間、加熱する。
冷却した後、無機塩を濾過し、ジエチルエーテルにより
洗浄し、そしてその濾液を５０℃で真空蒸発せしめる。
薄黒い残渣をＦｌｏｒｉｓｉｌＯ（酢酸エチル／メタノ
ール、４：ｌ）上でクロマトグラフィー処理し、５−カ
ルボキシ−２−シアノ−４−シクロヘキシル−ピリジン
（融点：２２５〜２３０°、Ｒ，＝０．５５）を得る。
無水酢酸１〇−中、５−カルボキシ−２−（３−テトラ
ゾリル）−とリジン５００■（２，６ｍモル）及び過塩
素酸マグネシウム５０■の混合物を、１時間、還流する
。冷却した後、その溶液を蒸発乾燥せしめる。その残渣
をジクロロメタン中でスラリし、濾過し、そして乾燥せ
しめ、標記化合物（融点：３０５〜３０８°）を得る。
・トルエン５０ａｊ中、５−カルボキシ−２−（３−テ
トラゾリル）−ピリジン１．６５ｇ　（８，６ｍモル）
濃硫酸０．１＠ｌ及び１−ヘキサデカノール３．６４　
ｇ（１５ｍモル）の混合物を、４８時間還流する。
その熱い溶液を濾過し、非反応性出発原料を除去する。
冷却した後、その濾液は標記化合物（融点＝１３９〜１
４０°）の結晶を与える。
以下金白 ■ハ：ヘキサー゛シル２−２−イミ　゛ゾリル　ピ５−
カルボキシ−２−（２−イミダゾリル）−ピリジン（１
，８９ｇ　、　０．０１モル）を、塩化チオニルｌロー
中で２時間、還流する。その溶液を蒸発乾燥せしめ、そ
してその残渣をジクロロメタン２０−中に溶解する。後
者の溶液を、ピリジン１．６　ｍｆ中、ｌ−ヘキサデカ
ノール（２，６８ｇ　、　　０．０１１モル）の混合物
に滴下する。室温で１７時間後、その沈殿物を濾過し、
そしてその濾液を蒸発乾燥せしめる。その得られた残渣
をトルエン中で結晶化し、標記化合物（融点：９７〜９
８°）を得る。
５−カルボキシ−２−Ｎ−ヒドロキシカルバモイル−ピ
リジン（１，８２ｇ　、　０．０１モル）を、１−ヘキ
サデカノール（２，６６ｇ、０．０１１モル）及び濃硫
酸０．１−と共にトルエン５０ａｊ中で一晩還流する。
次にその溶液を濾過し、その濾液を蒸発乾燥甘しめ、そ
してその残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル中で再結晶化
し、標記化合物（融点：９３〜９５°）を得る。
イソキノリン−１，４−ジカルボン酸（１，０８ｇ。
５ｍモル）を、塩化チオニル１０ｍ！中で２時間、還流
する。その溶液を蒸発乾燥せしめ、そしてその残渣をジ
クロロメタン２０ｍＺ中に溶解する。その後者の溶液を
、ピリジン１社中、１−ヘキサデカノール（２，９０ｇ
　、　１２ｍモル）の混合物に滴下する。室温で１９時
間後、その沈殿物を濾過し、そしてその濾液を蒸発乾燥
せしめる。その得られた残渣をトルエン／エタノール中
で結晶化する。その得られた結晶を、シリカゲルフラッ
シュ−カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に
より精製する。このようにして標記化合物（融点：８０
．７〜８１．４°）を得る。
以下・々肉 １−：ｕ−エトキシカルボニル−１−エト４−カルボキ
シ−１−（３−テトラゾリル）−イソキノリン（０，６
９ｇ、２．９ｍモル）を、ジクロロメタン１５−中に溶
解する。トリエチルアミン１．２Ｎ及びエチル２−ブロ
モ−２−エトキシ−アセテート１．８ｎｄ（８，６ｍモ
ル）の混合物をこの溶液に滴下する。その反応混合物を
室温で４時間撹拌する。この後、ジクロロメタン溶液を
水により抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥せ
しめ、濾過し、そして蒸発乾燥せしめる。その残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）
により精製し、標記化合物の２種の偏左右異性体を得る
：　　（ａ）　　：　Ｒｔ　＝０．６８、融点９７℃及
び（ｂ）：Ｒｒ　＝０．５、／樹脂（ＩＲ（Ｎａ（Ｊ！
フィルム）：　１７３０（Ｃｏ）、１７５５（Ｃｏ）ｃ
＋ａ−’）。
ば下余内 五冊ニジ（１−エトキシカルボニル−１−エトキ２．５
−ジカルボキシ−ピリジン（１，６７ｇ　。
０．０１モル）を、ジクロロメタン４〇−中に懸濁する
。トリエチルアミン２．８−を滴下し、続いてエチル２
−ブロモ−２−エトキシ−アセテート４．０２ｇ　（０
，０２モル）を添加する。その溶液を室温で２時間撹拌
する。この後、そのジクロロメタン溶液を濾過し、水に
より洗浄し、硫酸マグネシラ、ム上で乾燥せしめ、そし
て蒸発乾燥せしめる。その残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）によっ
て精製し、樹脂として標記化合物を得る：　ＩＲ（Ｎａ
Ｃｆｆｉフィルム）：１７３０　（ＣＯ）　、　１７６
５　（Ｃｏ）　ｃｒａ　−’。
以下奈古

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａは、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバ
    モイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、遊離
    形又は保護形でのＮ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−（
    Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿０）アルコキシ−Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
    ２＿０）アルキルカルバモイル、基−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）
    −ＮＨ＿２、アミジノ基−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ＿２、Ｎ
    −低級アルキルアミジノ基−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（低級
    アルキル）、基−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ（低級アルキル）、
    １−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿５−アルコキシカルボニル）−
    １−（低級アルコキシ）−メトキシカルボニル、Ｃ＿３
    〜Ｃ＿７−アルカノイル、（Ｎ−ヒドロキシイミノ）−
    低級アルキル、４，５−ジヒドロ−２−（チア、オキサ
    、イミダ）ゾリル、２−（チア、オキサ）ゾリル、１−
    低級アルキル−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル、
    イミダゾリル、１−アシル−イミダゾリル、２−ベンズ
    （オチア、オキサ、イミダ）ゾリル、１−アシル−２−
    ベンズイミダゾリル、遊離形又は保護形での５−テトラ
    ゾリルを表わし；又はＲ＿２が水素、フェニル、ニトロ
    −フェニル、カルボキシ−フェニル及びＣ＿１〜Ｃ＿２
    −アルコキシカルボニル−フェニル以外のものである場
    合、Ａはカルボキシ又は医薬的に許容されるそのエステ
    ル基を表わし； Ｒ＿１は、カルボキシ又は医薬的に許容されるそのエス
    テル基を表わし、そして Ｒ＿２は、水素又は低級アルキル、シクロアルキル、ア
    リール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル
    及びアリール（これらのそれぞれは置換されていなくて
    もよく又は置換されていてもよい）から成る群の基を表
    わし；そして Ｒ＿３は水素を表わし；あるいは Ｒ＿２及びＲ＿３は、一緒になって▲数式、化学式、表
    等があります▼（１，３−ブタジエン−１，４−イレン
    ）を表わし； 但し、ＡはＮ−ヒドロキシカルバモイルを表わし、そし
    てＲ＿１はメトキシカルボニルである場合、又はＡはＮ
    −ヒドロキシイミノメチルを表わし、そしてＲ＿１はメ
    トキシカルボニル又はエトキシカルボニルである場合；
    又はＡは２−ベンズイミダゾリルであり、そしてＲ＿１
    はエトキシカルボニルである場合、Ｒ＿２は水素以外の
    ものであり；そしてＡはカルバモイルであり、そしてＲ
    ＿１はメトキシカルボニル又はエトキシカルボニルであ
    る場合、Ｒ＿２はフェニル以外のものである。〕で表わ
    される化合物又はその互変異体もしくは塩。 ２、Ｒ＿２が水素、又は低級アルキル、シクロアルキル
    、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アル
    キル及びアリールから成る群の基を表わし、そして前記
    基のそれぞれは、置換されていなくてもよく、又はアミ
    ノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ
    −ピペリジノ、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノ、
    Ｎ−ピペラジノ、４−（低級アルキル又は低級アルカノ
    イル）−Ｎ−ピペラジノ、低級アルコキシ、Ｃ＿３〜Ｃ
    ＿１＿４のアルコキシ（ここでアルキル鎖が１〜５個の
    オキシ基によって中断されている）、又はＣ＿３〜Ｃ＿
    １＿４−アルキルアミノ（ここでアルキル鎖が１〜５個
    のオキシ基及び／又はイミノ基によって中断されている
    ）によって置換されていてもよく；そしてＲ＿３が水素
    を表わし；又はＲ＿２及びＲ＿３が一緒になって１，３
    −ブタジエン−１，４−イレンを表わす請求項１記載の
    式（ I ）の化合物。 ３、ＡがＮ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−
    低級アルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイ
    ル、Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿０）アルコキシ−Ｎ−（Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿２＿０）アルキルカルバモイル、基−Ｃ（＝
    Ｎ−ＯＨ）−ＮＨ＿２、Ｎ−低級アルキルアミジノ基−
    Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−（低級アルキル）、基−Ｃ（＝Ｎ
    Ｈ）−Ｏ（低級アルキル）、１−低級アルコキシカルボ
    ニル−１−低級アルコキシ−メトキシカルボニル、Ｃ＿
    ３〜Ｃ＿７−アルカノイル、１−（Ｎ−ヒドロキシイミ
    ノ）−低級アルキル、４，５−ジヒドロ−２−（チア、
    オキサ、イミダ）ゾリル、２−（チア、イミダ）ゾリル
    、１−低級アルキル−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾ
    リル、２−ベンゾチアゾリル、５−テトラゾリル、２−
    低級アルカノイル−５−テトラゾリル又は２−（１−低
    級アルコキシカルボニル−１−低級アルコキシ−メチル
    ）−５−テトラゾリルを表わし；あるいはＲ＿２が水素
    及び置換されていないフェニル以外のものである場合、
    Ａがカルボキシ又はＣ＿１〜Ｃ＿２＿０−アルコキシカ
    ルボニルを表わし；Ｒ＿１がカルボキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
    ２＿０−アルコキシカルボニル又は１−低級アルコキシ
    カルボニル−１−低級アルコキシ−メトキシカルボニル
    を表わし、そして Ｒ＿２が水素、低級アルキル、Ｃ＿５−Ｃ＿７−シクロ
    アルキル、フェニル−低級アルキル又はフェニルを表わ
    し、後者の２種の基において、フェニルは置換されてお
    らず又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ及
    び／又はハロゲンによって置換されており、但し、Ａが
    Ｎ−ヒドロキシカルバモイルを表わし、そしてＲ＿１が
    メトキシカルボニルである場合、Ｒ＿２は水素以外のも
    のであり；そしてＲ＿３は水素を表わし；又は Ｒ＿２及びＲ＿３は一緒になって１，３−ブタジエン−
    １，４−イレンを表わす式（ I ）の化合物；又はその
    互変異体又は医薬的に許容されるその塩である請求項１
    記載の式（ I ）の化合物。 ４、ＡがＮ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−（Ｃ＿１〜
    Ｃ＿２＿０）アルコキシ−Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿０）
    アルキルカルバモイル、基−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＮＨ＿
    ２、Ｎ−低級アルキルアミジノ基−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ
    （低級アルキル）、基−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ（低級アルキ
    ル）、１−低級アルコキシカルボニル−１−低級アルコ
    キシ−メトキシカルボニル、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−アルカノ
    イル、１−（Ｎ−ヒドロキシイミノ）−低級アルキル、
    ４，５−ジヒドロ−２−（チア、オキサ、イミダ）ゾリ
    ル、２−（チア、イミダ）ゾリル、１−低級アルキル−
    ４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル、２−ベンゾチア
    ゾリル、５−テトラゾリル、２−低級アルカノイル−５
    −テトラゾリル又は２−（１−低級アルコキシカルボニ
    ル−１−低級アルコキシ−メチル）−５−テトラゾリル
    を表わし；又はＲ＿２が水素及びフェニル以外のもので
    ある場合には、Ａはカルボキシ又はＣ＿１〜Ｃ＿２＿０
    −アルコキシカルボニルを表わし； Ｒ＿１はカルボキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿０−アルコキシ
    カルボニル又は１−低級アルコキシカルボニル−１−低
    級アルコキシ−メトキシカルボニルを表わし、そして Ｒ＿２は水素、低級アルキル、Ｃ＿５〜Ｃ＿７−シクロ
    アルキル又はフェニルを表わし、但し、ＡがＮ−ヒドロ
    キシカルバモイルを表わし、そしてＲ＿１がメトキシカ
    ルボニルである場合、Ｒ＿２は水素以外のものであり；
    そしてＲ＿３は水素を表わし；又は Ｒ＿２及びＲ＿３は一緒になって１，３−ブタジエン−
    １，４−イレンを表わす式（ I ）の化合物；又はその
    互変異体又は医薬的に許容されるその塩である請求項１
    記載の式（ I ）の化合物。 ５、Ａが遊離形又は保護形でのＮ−ヒドロキシカルバモ
    イル、遊離形又は保護形での５−テトラゾリルもしくは
    カルボキシ又は医薬的に許容されるそのエステル基を表
    わし、Ｒ＿１がカルボキシ又は医薬的に許容されるその
    エステル基を表わし、Ｒ＿２及びＲ＿３が水素を表わし
    、又はＲ＿２及びＲ＿３が一緒になって１，３−ブタジ
    エン−１，４−イレンを表わし；但し、ＡがＮ−ヒドロ
    キシカルバモイルであり、そしてＲ＿１がメトキシカル
    ボニルである場合、あるいはＡがカルボキシ又は低級ア
    ルコキシカルボニルである場合、Ｒ＿２及びＲ＿３は一
    緒になって１，３−ブタジエン−１，４−イレンでなけ
    ればならない式（ I ）の化合物；又は医薬的に許容さ
    れるその塩である請求項１記載の式（ I ）の化合物。 ６、ＡがＮ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−
    低級アルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイ
    ル、基−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＮＨ＿２、Ｎ−低級アルキ
    ルアミジノ基−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（低級アルキル）、
    基−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ（低級アルキル）、Ｃ＿３〜Ｃ＿
    ７−アルカノイル、１−（Ｎ−ヒドロキシイミノ）−Ｃ
    ＿２〜Ｃ＿７−アルキル、４，５−ジヒドロ−２−チア
    ゾリル、２−チアゾリル、４、５−ジヒドロ−２−イミ
    ダゾリル、１−低級アルキル−４，５−ジヒドロ−２−
    イミダゾリル、２−イミダゾリル、４，５−ジヒドロ−
    ２−オキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル又は５−テト
    ラゾリルを表わし、Ｒ＿１がカルボキシ又は低級アルコ
    キシカルボニルを表わし、Ｒ＿２が水素、低級アルキル
    、シクロアルキル、フェニル−低級アルキル又はフェニ
    ルであり、後者の２種の基において、フェニルは置換さ
    れておらず又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
    キシ及び／又はハロゲンによって置換されており、但し
    、ＡがＮ−ヒドロキシカルバモイルを表わし、そしてＲ
    ＿１がメトキシカルボニルである場合、Ｒ＿２は水素以
    外のものであり；そしてＲ＿３は水素を表わし；又はＲ
    ＿２及びＲ＿３は一緒になって１，３−ブタジエン−１
    ，４−イレンを表わす式（ I ）の化合物；又はその互
    変異体又は医薬的に許容されるその塩である請求項１記
    載の式（ I ）の化合物。 ７、ＡがＮ−ヒドロキシカルバモイル、５−テトラゾリ
    ル又はカルボキシを表わし、Ｒ＿１がカルボキシ又は低
    級アルコキシカルボニルであり、Ｒ＿２が水素又は低級
    アルキルであり、但し、ＡがＮ−ヒドロキシカルバモイ
    ルであり、そしてＲ＿１がメトキシカルボニルである場
    合、又はＡがカルボキシである場合、Ｒ＿２は低級アル
    キルであるべきであり；そしてＲ＿３が水素を表わす式
    （ I ）の化合物；又は医薬的に許容されるその塩であ
    る請求項１記載の式（ I ）の化合物。 ８、請求項１記載の５−カルボキシ−２−Ｎ−ヒドロキ
    シカルバモイル−ピリジン。 ９、請求項１記載の４−カルボキシ−１−（５−テトラ
    ゾリル）−イソキノリン。 １０、請求項１記載の５−カルボキシ−２−（５−テト
    ラゾリル）−ピリジン。 １１、請求項１記載のヘキサデシル２−（５−テトラゾ
    リル）−ピリジン−５−カルボキシレート。 １２、請求項１記載のジ（１−エトキシカルボニル−１
    −エトキシ−メチル）ピリジン−２，５−ジカルボキシ
    レート。 １３、請求項１〜１２のいづれか１項記載の式（ I ）
    の化合物及び１又はそれよりも多くの医薬的に許容され
    る担体を含む医薬製剤。 １４、動物又は人体の予防及び／又は治療的な処置のた
    めの方法に使用するための請求項１〜１２のいづれか１
    項記載の式（ I ）の化合物。 １５、抗線維症剤として使用するための請求項１〜１２
    のいづれか１項記載の式（ I ）の化合物。 １６、線維症の治療のための医薬製剤の製造のための請
    求項１〜１２のいづれか１項記載の式（ I ）の化合物
    の使用。 １７、請求項１〜１２のいづれか１項に記載の式（ I
    ）の化合物の製造のための方法であって、下記一般式（
    II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、基Ｂ及びＣの少なくとも１つが式（ I ）の基
    Ａ及びＲ＿１以外のものであるという条件で、Ｂは、基
    Ａに転位され得る基であり、又は式（ I ）下で定義さ
    れたような基Ａであり、Ｃは、基Ｒ＿１に転位され得る
    基であり、又は式（ I ）下で定義されたような基Ａで
    あり、そしてＲ＿２及びＲ＿３が式（ I ）下で定義さ
    れたものである〕で表わされる化合物と基Ａ及び／又は
    Ｒ＿１を形成する試薬とを反応せしめ；そして／又は所
    望により、得られた式（ I ）の化合物をもう１つの式
    （ I ）の化合物に転換し、そして／又は得られた塩を
    遊離化合物又は他の塩に転換し、そして／又は塩形成特
    性を有する、得られた式（ I ）の遊離化合物を塩に転
    換し、そして／又は得られた立体異性体又は光学異性体
    の混合物、たとえばジアステレオマーの混合物をそれぞ
    れ個々の立体異性体、光学異性体又は鏡像体混合物に分
    離し、そして／又は鏡像体混合物、たとえばラセミ化合
    物を光学異性体に分離することを含んで成る方法。
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