HU201015B - Process for producing pyridine derivatives - Google Patents

Process for producing pyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU201015B
HU201015B HU88582A HU58288A HU201015B HU 201015 B HU201015 B HU 201015B HU 88582 A HU88582 A HU 88582A HU 58288 A HU58288 A HU 58288A HU 201015 B HU201015 B HU 201015B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
carboxy
alkyl
Prior art date
Application number
HU88582A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46668A (en
Inventor
Eva Winter-Mihaly
Christian Borel
Andre Jean Weith
Original Assignee
Zyma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zyma Sa filed Critical Zyma Sa
Publication of HUT46668A publication Critical patent/HUT46668A/hu
Publication of HU201015B publication Critical patent/HU201015B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmánj' az (I) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és sóik előállítására vonatkozik, a képletben
A N-hidroxi-karbamoil-csoport, N-(14-18 szénaíomos)-alkoxi-N-(14-18 szónatomos)alkil-karba- 5 m?i!-csoport, -C( = N-OH)-NH2 képletű csoport,
-C( = NH)-NH(l-4 szénatomos) alkil-csoport, C( NH)-O-(l-4 szénatomos)-alídl-, 1-((1-4 szén?; omos)alkoxi]-l-(l-4 szénatomos)alkoxi-metoxikai bouil-csuport, 3-7 szénatomos alkanoilcsoport, 10 (N-hidroxi-imino)-(l-5 szénatomos)alkil-csoport, 4,5-dihidro-2-(tia,oxa,imida)zolil-csoport, 2(tia,imida)zolil-csoport, 1-(1-4 szénatomos)alkil4,5-dihidro-2-imidazolil-csoport, 2-benztiazolilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, 2-(1-4 szénato- 15 mos)alkanoil-5-tetrazolil-csoport vagy 2-(1-(1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-l-(l~4 szénát omos)alkoxi-metil]-5-tetrazolil-csoport; vagy A karboxicsoport vagy (1-4 vagy 14-18 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, feltéve, hogy R2 hidrogén- 20 atomtól vagy fenilcsoporttól eltérő jelentésű;
Rl karboxicsoport, (1-4 vagy 14-18 szénatomos) alkoxi-kar boml-csoport vagy 1-(1-4 szénatomos) -alkoxi-kar bonil-1-(1-4 szénatomos) alkoximetoxi-karbonil-csoport és 25
R2 hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport,
5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha A N-hidroxi-karbamoil-csoportot és Rí metoxi-karbonil-csoportot jelent vagy A N-hidroxi-imino-metil-csoportot és Rí- 30 metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoportot jelent, R? hidrogénatomtól eltérő jelentésű és
R3 hidrogénatom vagy
R2 és R3 együtt l,3-butadienl,4-ilén-csoportot alkot. 35
A leírásban használt általános meghatározások a jelen találmány vonatkozásában a következő jelentésnek.
A „kevés szénatomos” kifejezés előnyösen legfeljebb hét, különösen legfeljebb négy szénatomo- 40 sat jelent.
A -C( = N-OH)-NH2 csoportot hidroxi-iminokarbamoil-csoportnak nevezhetjük. A -C( = ΝΉ)0(1-4 szénatomos)-alkil általános képletű csoportot imino-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-cso- 45 portnak nevezhetjük.
Az alkilcsoportok példái az alábbiak: n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobut il csoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport, npentil-csoport, izopentilcsoport, neopentilcsoport, 50 n-hexil-csoport, izohexilcsoport vagy n-heptil-csoport, előnyösen etilcsoport és különösen metilcsopett.
3-7 szénatomos alkanoilcsoport például a propionil-, η-butiril-, pivaloil- vagy valeroilcsoport. A 55 kevés szénatomos alkanoilcsoport ezek mellett magába foglalja a formál- és acetilcsoportot is. Az l-(N-hidroxi-imino)-(l-5 szénatomos)alkil-csoport az említett kevés szénatomos alkanoilcsoportok -C( = N-OII)-(H vagy 1-5 szénatomos)alkil ál- 60 talános képletű oximjait jelenti, ilyen például az N-hidroxi-imino-metil- vagy l-(N-íiidroxi-imino)etil-, -propil- vagy -butil-csoport.
A karboxicsoport észter csoportja előnyösen olyan észter, amely fiziológiai körülmények között 65 szabad savvá szolvolizálható, péládul 1-4 vagy 1418 szénatomos alkoxi-karbonil-, előnyösen kevés szénatomos alkoxi-karbonil-csoport.
A cikloalkilcsoport 5-7 szénatomot tartalmaz a gyűrűben, ilyen például a ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport.
Az említett, olyan (I) általános képletú vegyületek, amelyek bázikus csoportot tartalmaznak, savakkal, előnyösen gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal, így erős ásványi savakkal, alifás vagy aromás karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal, például sósavval, borkősawal, szalicilsavval, metán-szulfonsawal vagy p-toluol-szulfonsawal addíciós sókat képeznek.
A gyógyászatilag nem elfogadható sókat például elkülönítésre vagy tisztításra használjuk. A gyógyászatban csak gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sókat alkalmaznak, ezért ezek az előnyösek.
A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyhatást fejtenek ki, például gátolják a kollagén prolinhidroxilázt és csökkentik a kollagén szintézist; ezért ezek a vegyületek használhatók például fibrózisellenes szerként májfibrózis és -cirrózis, tüdőfibrózis, vesezsugor, arterioszklerózis, bőrkeményedés, gerincvelő-fibrózis, krónikus artritisz, reumatoid artritisz, megnagyobbodott hegképződés, csont-ízületi gyulladás vagy hegdaganatok kezelésére és megelőzésére.
A prolil-4-hidroxiláz-aktivitás mérése: Prolil-4hidroxilázt I. Tuderman és munkatársai által leírt módon (Eur. J. Biochem. 52. 9-16, [1975]) csirke embrió ammónium-szulfátos frakciójából különíthetünk el. A prolil-4-hidroxiláz-aktivitást például in vitro a 2-oxo-l-wC-glutarát dekarboxilezésén alapuló és Kivirikko Κ. I. és munkatársai által ismertetett módszerekkel [Methods in Enzimology 82A. 245-304. (1982)] határozhatjuk meg. A találmány szerinti vegyületekre meghatározott IC50 (azaz az enzimatikus reakció 50%-os csökkenését előidéző hatóanyag koncentráció) értékek 0,5 μΜ körüliek vagy efeleltiek.
Kollagéntermelés in vitro:
Az (I) általános képletű vegyületek kollagénszintézisre gyakorolt hatását in vitro tojás embrió fibroblaszt kultúrákban tanulmányozhatjuk M. Duchene és munkatársai módszerét követve [FEBS Letter 125» 119-122 (1981)]. A hatóanyag 24 órás inkubálása után a táptalajba kiválasztott I típusú kollagén mennyiségét radioimmun méréssel (például a Centre de Radioanalyse (Institut Pasteur, Lyon, Francé) készletét használva) határozhatjuk meg. A vizsgált vegyületnek az I típusú kollagén szintézisére kifejtett százalékos gátló hatását számítással kaphatjuk meg.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A N-hidroxi-karbamoil-csoport szabad vagy alkilezett formában, 5tetrazolil-csoport szabad vagy alkilezett vagy acilezett formában vagy karboxicsoport vagy gyógyászatilag elfogadható észtercsoport, Rí karboxicsoport vagy gyógyászatilag elfogadható észtercsoport, R2 és R3 hidrogénatom vagy R2 és R3 együtt 1,3-butadien-l,4-ilén-csoportot alkot, ha A N-hidroxi-karbamoil-csoport és Rí metoxi-karbonil-csoport, vagy ha A karboxicsoport vagy (kevés szénato-2HU 201015 Β mos)alkoxi-karbonil-csoport; és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyűletek, amelyekben A N-hidroxi-karbamoilcsoport (-C( = N-OH)-NH2 csoport), -C( = NH)NH(l-4 szénatomos)alkil-csoport, -C( = NH)0(1-4 szénatomos)alkil-csoport, 3-7 szénatomos alkanoilcsoport, l-(N-hidroxi-imino)-(l-5 szénatomos) alkil-csoport, 4,5-dihidro-2-tiazolil-csoport, 2-tiazolil-csoport, 4,5-dihidro-2-imidazolilcsoport, 1-(1-4 szénatomos)alkil-4,5-dihidro-2imidazolil-csoport, 2-imidazolil-csoport, 4,5-dihidro-2-oxazolil-csoport, 2-benzotiazolil- vagy 5-tetrazolil-csoport, Rí karboxi- vagy (kevés szénatomos) alkoxi-karbonil-csoporl R2 hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R2 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, ha A N-hidroxi-karbamoil-csoport és Rí metoxi-karbonil-csoport; és R3 hidrogénatom; vagy R2 és R3 együtt 1,3-butadien1,4-ilén-csoportot alkot, valamint tautomerjeik és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik.
Különösen előnyösek az A helyén N-hidroxikarbamoil-csoportot, 5-tetrazolil-csoportot vagy karboxiesoportot, Rí helyén karboxiesoportot vagy (kevés szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoportot, R2 helyén hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek, azzal a feltétellel, hogy R2 kevés szénatomos alkilcsoport, ha A N-hidroxi-karbamoil-csoport és Rí metoxi-karbonil-csoport, vagy ha A karboxiesoport; valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
A legelőnyösebb (I) általános képletú vegyületek azok, amelyeket a példákban leírunk, valamint a gyógyászatilag elfogadható sóik.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben B A csoporttá alakítható csoport vagy az (I) általános képletre megadott jelentésű A csoport, az A csoport kialakítására alkalmas reagenssel reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet másik (I) általános képletű vegyületté alakítjuk; és/vagy egy kapott sót szabad vegyületté vagy másik sóvá alakítunk, és/vagy a kapott (I) általános képletú szabad vegyületet, amely sóképző tulajdonságú, sóvá alakítjuk, és/vagy a sztereoizomerek vagy optikai izomerek elegyeként kapott anyagot, például diasztereoizomer elegyet az egyes sztereoizomerekre, optikai izomerekre vagy enantiomer elegyekre választjuk szét, és/vagy az enantiomer elegyeket, így egy racemátot optikai izomerekre választunk szét.
Az A csoporttá alakítható b csoport előnyösen szabad vagy funkcionálisan átalakított karboxiesoport, és például szabad vagy funkcionálisan átalakított formilcsoport. Funkcionálisan módosított karboxiesoport például a cianocsoport, észterezett karboxiesoport, így (kevés szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, halogén-karbonil-csoport, így például klór-karbonil-csoport, például (kevés szénatomos)alkoxi-karbonil-halogenidből, így etil-klórformiátból vagy gátolt (kevés szénatomos)alkanoilhalogenidból, például pivaloil-kloridból levezethe4 tő anhidrid vagy vegyes anhidrid. Sok esetben előnyös először a cianocsoportot imino-(kevés szén- * atomos)alkoxi-karbonil-csoporttá alakítani például alkálifém-alkoholáttal' így nátrium-metoxiddal vagy -etoxiddal [Chem. Rév., 1979 (1961)]. Az imino-(kevés szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport általában reakcióképesebb, mint a cianocsoport, és in situ is előállíthatjuk, vagy szükség esetén, a következőkben említett, más A csoportokká való alakítás előtt el is különíthetjük.
Az A csoport átalakítására alkalmas reagensek példáit a későbbiekben ismertetjük, ahol a B -> A néhány lehetséges átalakítását írjuk le.
Olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben A(B) (kevés szénatomos)alkoxi-karbonilcsoport vagy helyettesített (kevés szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, például észterezett karboxiesoport, olyan (II) általános képletű vegyületekből, amelyekben B cianocsoport, adott esetben helyettesített (kevés szénatomos)alkanollal való reakcióval, majd gondos vizes hidrolízissel is előállíthatunk.
A helyén hidroxi-imino-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatunk elő, hogy megfelelő (II) vagy (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben B(A) cianocsoport vagy imino-(kevés szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, hidroxil-aminnal vagy sójával, például hidrokloridjával vagy szulfátjával reagáltatunk.
A helyén N-(l-4 szénatomos)alkil-amidino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatunk elő, hogy egy megfelelő (II) vagy (I) általános képletű vegyületet, amelyben B(A) imino-(kevés szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, kevés szénatomos alkil-aminnal reagáltatunk.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A 4,5-dihidro-2-tiazolil-csoport, 4,5-dihidro-2-oxazoíil-csoport, 4,5-dihidro-2-imidazolilcsoport, l-(kevés szénatomos)alkil-4,5-dihidro-2imidazolil-csoport, 2-benzotiazolil-csoport, általában úgy állíthatunk elő, hogy olyan (II) vagy (I) általános képletű megfelelő vegyületet, amelyben B(A) karboxiesoport vagy előnyösen funkcionálisan módosított karboxiesoport, mint azt korábban ismertettük, különösen cianocsoport vagy imino(kevés szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, 2amino-etántiollal, 2-amino-etanollal, 1,2-diaminoetánnal, l-(kevés szénatomos alkil-amino)-2-amino-etánnal, 2-amino-tiofenollal, 2-amino-fenollal vagy 1,2-diamino-benzollal reagáltatunk [Chem. Rév. 61.179-211 (1960) vagy Rodd’s Chemistry of Garbón Compounds, Vol. IVc, M. F. Ansell (Ed.), Elsevier, Amsterdam, (1986) 156-158, 197-200, 317-320,347-348,429 és 456.].
A helyén 5-tetrazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket például egy megfelelő, B helyén például cianocsoportot vagy aktivált cianocsoportot, például imino-(kevés szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport formájában aktivált cianocsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet azoimiddel, vagy azoimid forrásként szolgáló sóval, például azoimid fém- vagy ammónium-sóval, így nátrium-aziddal vagy ammóniumazíddal kondenzálunk. Ezt a kondenzációt önmagában ismert módon, például ahogy Barton és mun3
-3HU 201015 Β katársai [Comprehensive Organic Chemistry Vol., 4, 407-409 (1979)] leírták, előnyösen sav, például sósav vagy ammónium-klorid jelenlétében végezzük [lásd még Synthesis 1973.80. és J. Amer. Chem. Soc., 20,3908(1958)].
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A N-hidroxi-karbamoil-csoport, úgy állíthatunk elő például, hogy egy megfelelő, (II) vagy (I) általános képletű vegyületet, amelyben B(A) karboxicsoport, funkcionálisan átalakított karboxicsoporiot, mint amilyeneket az előzőekben említettünk vagy (kevés szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, hidroxii-aminnal vagy sójával reagáltatunk. Például a (kevés szénatomos) alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületet bázikus körülmények között hidroxii-aminnal kezelhetjük [J. Med. Chem., 22.589 (1979)].
Az A helyén N-(14~18 szénatomos)alkoxi-N(14-18 szénatomos)alkil-karbamoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek például A helyén N-hidroxi-karbamoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből 1-20 szénatomos alkanollal, például sav, így kénsav jelenlétében állíthatjuk elő.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A 2-tiazolil-csoport, vagy 2-imidazolil-csoport, például a megfelelő olyan (II) vagy (I) általános képletű vegyületek oxidációjával állíthatunk elő, amelyekben B(A) 4,5-dihidro-2-tiazolil-csoport, 4,5-dihidro-2-oxazolil-csoport, vagy 4,5-dihidro-2-imidazolil-csoport [például J. Amer. Chem. Soc., 26. 2463 (1974].
Az A helyén 4(5)-imidazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekhez úgy juthatunk, hogy például egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet, amelyben B acetilcsoport, kevés szénatomos alkil-metán-imidáttal, például a HC( = NH)OC2H5 képletű vegyűlettel ammónia jelenlétében reagáltatunk [Arch. Pharm., 307. 972 (1974)].
Olyan 1(11) vagy (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben B(A) kevés szénatomos alkanoilcsoport, úgy állíthatunk elő, hogy például olyan (II) ált dános képletű vegyületet, amelyben B előnyösen cianocsoport, (1-6 szénatomos)alkil-Mg-Hal (Hal = halogén) általános képletű Grignard vegyülettel reagáltatunk. Savas hidrolízis utána kívánt keto-vegyületet kapjuk.
A helyén l-(N-hidroxi-imino)-(kevés szénatomos)-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület képződik például akkor, ha egy megfelelő (II) vagy (I) általános képletű vegyületet, amelyben B (A) formilcsoport vagy 2-7 szénatomos alkanoilcsoport, hidroxii-aminnal vagy annak sójával reagáltatunk.
Olyan (I) általános képletű vegyületekhez, amelyekben A 2-acil-5-tetrazolil-csoport, úgy juthatunk, hogy például A helyén 5-tetrazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a kívánt acilcsoport bevezetésére alkalmas acilező szerrel, például egy korábban említett savhalogeniddel, anhidriddel vagy vegyes anhidriddel reagáltatunk.
5-Tetrazolil-csoport acilezése szempontjából szóbajöhetó acilezőszerek például a Cl-C( = O)-X általános képletű [= kevés szénatomos alkilcso4 port]. Általában az 5-tetrazolil-csoportot 2-helyzetben acilezzük (valamint alkilezzük). *
Hidroxámsavak (N-hidroxi-karbamoil-csoportok) acilezésére alkalmas acilezőszerek például a savkloridok, savanhidridek, izocianátok, a keténdimer vagy di(kevés szénatomos)alkil-acetálok.
Az N-hidroxi-karbamoil-csoport O-monoalkilezését például kevés szénatomos alkil-halogeniddel, bázis, például nátrium-metoxid jelenlétében végezzük. Az N-hidroxi-karbamoil-csoport dialkilezésekor például a káliumsóját kevés szénatomos alkilhalogeniddel reagáltatjuk.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí (és/vagy A) gyógyászatilag elfogadható észtercsoport, úgy kaphatunk, hogy például az Rí (és/vagy A) helyén karboxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben Rí funkcionálisan átalakított karboxicsoport) a megfelelő alkohollal reagáltatunk.
A szabad karboxicsoportok észterezése előnyösen savas, vízeltávolító katalizátorok, így például protonsavak, mint a kénsav, vagy Lewis sav, így bór-trifluorid-éterát jelenlétében, az alkalmazott alkohol feleslegében és/vagy közömbös oldószerben megy végbe, ha szükséges, a reakcióban szabaddá váló vizet azeotróp desztillációval eltávolítjuk. A reakciót vízmegkötő kondenzálószer jelenlétében is végezhetjük, ilyenek például a megfelelően helyettesített karboxümidek, például az N,N’diciklohexil-karbodiimid, és adott esetben közömbös szerves oldószerben dolgozunk. Funkcionálisan átalakított karboxicsoportot, például vegyes anhidrideket vagy savhalogenideket savmegkőtószer jelenlétében, így szerves bázisban, különösen tercier nitrogén bázisokban, például trietil-aminban, etil-diizopropil-aminban vagy piridinben, vagy szervetlen bázisokban, például alkálifém- vagy alkálifóldfém-hidroxidokban vagy -karbonátokban, így nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxidban vagy -karbonátban alkoholokkal vagy alkoholátokkal, például alkálifém-(kevés szénatomos) alkoxidokkal reagáltatunk.
Rl (és/vagy A) helyén gyógyászatilag elfogadható észtercsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket előállíthatunk továbbá például egy másik, Rí (és/vagy A) helyén karboxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület és egy (III) általános képletű vegyület reakciójával is, amelyben Z hidroxiesoport vagy annak egy reakcióképes észtere és R4 bármely fentebb meghatározott észtercsoport.
Á (III) általános képletű vegyületben a reakcióképes észterezett hidroxiesopot erős szervetlen vagy szerves savval észteresített hidroxiesoport. Z jelentése különösen halogénatom, például klóratom, brómatom vagy előnyösen jódatom, valamint szulfonil-oxi-csoport, így (kevés szénatomos)alkilvagy aril-szulfonil-oxi-csoport, például metán-, etán-, benzol- vagy toluolszulfonil-oxi-csoport.
Az (I) általános képletű vegyület Rí (és/vagy A) karboxiesoportját, amely adott esetben só formában van jelen, (III) általános képletű vegyűlettel, amelyben Z reakcióképes észterezett hidroxiesoport, önmagában ismert módon, például szerves
-4HU 201015 Β
Ί bázis, így szerves amin, mint tri(kevés szénatomos)alkil-amin, például trietil-amin, trimetil-amin vagy etil-di(izopropil)-amin, N,N-di(kevés szénatomos)alkil-anilin, például Ν,Ν-dimetil-anilin, gyűrűs tercier amin, például N-(kevés szénatomos)alkil-morfolin, így N-metil-morfolin, piridin típusú bázis, például piridin, szervetlen bázis, például alkálifémek vagy alkáliföldfémek hidroxidjai, karbonátjai vagy hirogén-karbonátjai, például nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxid, -karbonát vagy hidrogén-karbonát vagy kvaterner ammőnium bázis, így tetraalkil-ammónium-hidroxid, -karbonát vagy hidrogén-karbonát, például amelyekben az alkilcsoport metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, vagy hasonló csoport, jelenlétében észteresítjük.
Az Rí (és/vagy A) helyén karboxicsoportot tartalmazó vegyületeket először az említett szerves vagy szervetlen bázisok valamelyikével sóvá, különösen nátrium- vagy káliumsóvá alakítjuk, majd a (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A (III) általános képlet vegyületek ismertek vagy a szakirodalomból jól ismert módszerekkel előállíthatók.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z reakcióképes észterezett hidroxicsoport, in situ előállíthatjuk. Például, egy Z helyén klóratomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet oldószerben, például acetonban vagy acetonitrilben nátrium-jodiddal olyan (III) általános képletű vegyületté alakíthatunk, amelyben Z jódatom; vagy az észterezést elvégezhetjük a (III) általános képletű klórvegyülettel is nátrium-jodid jelenlétében.
A helyén 2-[ 1-(1-4 szénatomos)alkoxi-karbonill-(kevés szénatomos)alkoxi-metil]-5-tetrazolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatunk elő például, hogy egy másik, A helyén 5-tetrazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (1-4 szénatomos) alkil-2-halogén-2-(kevés szénatomos)alkoxi-acetáttal, például bázis, így trietil-amin jelenlétében reagáltatunk.
A kiindulási anyagok legtöbbje az ismert 2,5-dikarboxi-piridin származéka. Az 5-karboxi-2-cianopiridin, vagy adott esertben 4- vagy 3,4-helyzetben további helyettesítőt tartalmazó származéka 3-formil-píridinből vagy 3-karboxi-piridinből — mindegyikük adott esetben 4- vagy 4,5-helyzetben további helyettesítőt tartalmaz — (1) a megfelelő 3-karboxi-piridin-N-oxiddá való oxidálással és (2) ez utóbbi, többek között alkálifém-cianiddal, például nátrium- vagy kálium-cianiddal végzett kezelésével a Reissert-Henze vagy valamely azzal kapcsolatos módszernek megfelelően [Heterocycles 22. 2375 (1984)j állítható elő. A helyettesített piridin-N-oxid cianocsoporttal való helyettesítését az l-metoxi-ρίridinium-ionokon keresztül is megvalósíthatjuk oly módon, hogy trimetil-szilil-cianiddal és dimetilkarbamoil-kloriddal reagáltatjuk [Heterocycles, 22.93 (1984)].
R2 csoportként a 3-formil-piridin 4-helyzetébe például kevés szénatomos alkilcsoport, cikloalkilcsoport vágj' fenilcsoport bevitelét úgy oldhatjuk meg, hogy (1' a formilcsoportot például 1,2-etilén8 dioxi-acetálként megvédjük; (2) klór-hangyasav-fenilészteres kezeléssel előállítjuk az N-fenil-oxi-kar- «· bonil-piridinium-sót; (3) az R2MgHal általános képletű (R2 helyettesítő, Hal halogénatom) vegyülettel való reakció eredményeként 4-R2-l,4-dihidropiridint kapunk; (4) oxidációval, például kénnel, így Se-cal a szabad 4-R2-helyettesített piridin képződik (az N-fenil-oxi-karbonil-csoport lehasad) és (5) a formilcsoport védőcsoportját például savas hidrolízissel eltávolítva a kívánt 4-R2-3-formil-piridinhez jutunk [Heterocycles, 22.339 (1984)].
A 4,5-helyzetben benzolgyűrűvel kondenzált 3(karboxi- vagy formil)-piridm az ismert 4-(karboxivagy formil)-izokinolinnak felel meg.
A 4-helyzetben R2 csoporttal helyettesített 3karboxi-piridinek, amelyekben az R2 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, ismert módon a piridingyűrű teljes szintézisével is előállíthatók. így például R2COCH2COOAlk általános képletü β-ketosav-alkilésztert cián-acetamiddal reagáltatva 2,6dihidroxi-4-R2-3-cianopiridint kapunk, amelyet a megfelelő 2,6-diklór-4-R2-3-cianopiridumé alakíthatunk halogénezőszerrel, például foszfor-oxi-kloriddal. Az utóbbi vegyűlet két klóratom helyettesítőjét hidrogénné redukálhatjuk például hidrogénnel (például palládium-trikloridból származó) palládium jelenlétében, és a kapott 4-R2-3-ciano-piridint elszappanosítjuk, így a kívánt 4-R2-3-karboxipiridinhez jutunk. [J. Org. Chem., 25. 560 (1960) vagy Tetrahedron, 33.113 (1977)].
A B helyén formilcsoportot és az Rí helyén karboxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek ismertek [77-42.883. számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés, C.A. 87. 117786y (1977)] vagy a megfelelő, például a B-ként cianocsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyűlet például sztanno-klorid/HCl segítségével végzett szelektív redukciójával [Org. Synth. Coll. Vol. 2.626 (1955)] előállíthatók.
Az olyan I(II) általános képletű vegyületek, amelyekben A(B) és/vagy Rí például (kevés szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, cianocsoport vagy más, funkciósán átalakított karboxiesoport, A és/vagy Rí helyén karboxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté való átalakítását előnyösen szervetlen savakkal, így hidrogén-halogeniddel vagy kénsavval vagy vizes alkáliákkal, előnyösen alkálifém-hidroxidokkal, így lítium- vagy nátrium-hidroxiddal végezzük.
Ha egy említett közbenső termék olyan reakcióképes csoportot, például karboxi-, hidroxi-, aminovagy mcrkaptocsoportot tartalmaz, amely a reakcióban résztvehet, akkor azt időlegesen bármely lépésnél könnyen eltávolítható védőcsoporttal megvédhetjük. Egy speciális reakció esetében a védőcsoportok megválasztása több tényezőtől, így a védendő funkciócsoport természetétől, a funkciós csoportot hordozó molekula szerkezetétől és stabilitásától és a reakciókörülményektől függ. Az említett feltételeknek megfelelő védőcsoportok és bevezetésük, valamint eltávolításuk az irodalomban ismert, és például J. F. W. McOmie „Protectíve Groups in Organic Chemistry” című könyvében írja le ezeket (Plenum Press, London, New York 1973).
A reakciókörülményektől függően az (I) általá5
-5HU 201015 Β nos képletű vegyületeket szabad formában vagy sóként kapjuk. Bármely kapott bázis a megfelelő savaddíciós sóvá alakítható, előnyösen gyógyászatilag elfogadható savval vagy anioncserélővei, vagy a ' aj att sokat a megfelelő szabad bázissá alakíthatpéldául erősebb bázissal, így például fém- vagy ammónium-hidroxiddal, vagy bázisos sóval, például alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal vagy kationcserélő készítménnyel. A szabad vegyületek és sóik közötti szoros kapcsolat következtében, ha a szövegben valamely vegyületre utalunk, a megfelelő sóra is gondolunk, feltéve, hogy ez az adott körülmények között lehetséges és megfelelő.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszirnmetriás szénatomot tartalmaznak, így R- és
S-enantiomerek, valamint enantiomer elegyek, így racemát formájában létezhetnek. A jelen találmány magába foglalja mindezeket a formákat, sőt azokat a további izomereket és legalább két olyan izomer elegyek is, amelyek akkor keletkeznek, ha a molekulán belül egy vagy több további aszimmetria centrum van.
Bármely kapott diasztereoizomer, racemát vagy geometriai izomer elegyet szétválaszthatunk ismert módon, a komponensek fizikai-kémiai tulajdonságai alapján az egyes diasztereoizomerekre, racemátokra vagy geometriai izomerekre például kromatográfiás úton vagy frakcionált kristályosítással.
Bármely keletkezett enantiomer elegyet, így racemátot ismert módon, például optikailag aktív oldószerből való átkristályosítással vagy mikroorganizmus segítségével vagy például a savas végtermékből optikailag aktív bázissal való sóképzéssel, az ily módon kapott sók például frakcionált kristályosításával és a diasztereoizomer sókból az optikailag aktív karbonsav antipód savval való felszabadításával optikai izomerekre (antipódokra) bonthatunk szét.
A fentebb említett reakciókat standard eljárásoknak megfelelően, hígítószer, előnyösen a reagensekkel szemben közömbös és azokat oldó hígítószer, katalizátor, kondenzálószer vagy egyéb más említett reagens és/vagy közömbös atmoszféra jelenlétében vagy távollétében, alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, például -20 °C és + 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján és atmoszféra nyomáson vagy magasabb nyomáson végezzük. Az előnyös oldószerket, katalizátorokat és reakciókörülményeket a csatolt bemutató példák ismertetik.
A vegyületeket és sóikat hidrátjaik formájában is kaphatjuk, vagy más oldószert is tartalmazhatnak, amelyet kristályosításukra használtunk.
A találmány szerinti eljárások kitermelése 1099%, ez optimalizálható.
A találmány magába foglalja továbbá a jelen eljárás bármely változatát, amelyekben a reakciókomponenst sója vagy optikailag tiszta antipódja formájában használjuk. Főképpen azokat a kiindulási anyagokat kell az említett reakciókban alkalmazni, amelyek a fentebb különösen hasznosnak nevezett vegyületek képződéséhez vezetnek.
A találmány szerinti gyógyászatilag elfogadható vegyületeket jréldául gyógyászati készítmények el6 őállítására alkalmazhatjuk, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét magában vagy szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag elfogadható hordozókkal együtt tartalmazzák. A gyógyászati készítmények például enterálisan, így orálisanvagy rektálisan, helyileg (transzdermálisan) és parenterálisan, így intraperitoneálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán adagolhatók melegvérű állatoknak, beleértve az embereket is.
Orális adagolásra használatosak a tabletták vagy zselatin kapszulák, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal és/vagy cellulózzal és csúsztatóanyagokkal, például kovasavval, talkummal, sztearinsawal vagy azok sóival, így magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták készítéséhez kötőanyagokat, például keményítőt, így kukorica-, búza-, rizs- vagy rózsanádkeményítőt, zselatint, tragantot, metilcellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy polivmilpirrolidont és kívánt esetben szétesést könnyítő anyagokat, így keményítőt, agait, alginsavat vagy sóit, így nátrium-alginátot és/vagy például pezsgő keverékeket, adszorbenseket, színezőanyagokat, ízanyagokat vagy édesítőszereket is használhatunk.
Parenterális adagolás céljára különösen alkalmasak az infúziós oldatok, előnyösen izotőniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, amelyeket a felhasználás előtt például liofilizált készítményekből állíthatunk elő, amelyek a hatóanyagot magában vagy hordozóval, például mannittal együtt tartalmazzák. Az ilyen készítmények sterílizettek és/vagy kiegészítő komponenseket, például konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket és/vagy emulgeátorokat, oldáskönnyítőket, az ozmózisnyomás szabályozására sókat és/vagy puffereket tartalmazhatnak.
Helyi és transzdermális adagolásra előnyösek a hidrogélek, emulziók, így krémek és kenőcsök, mikroemulziók, így izotróp transzparens emulzió-gélek. Az ilyen készítmények a hatóanyagot például konzerválószerekkel, stabilizátorokkal, sűrítőanyagokkal, emulgeálószerekkel, olajokkal, oldáskönnyítőkkel és a behatolást fokozó anyagokkal együtt tartalmazzák.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket, amelyek kívánt esetben más gyógyhatású anyagokat is tartalmazhatnak, önmagában ismert módon, például hagyományos keveréssel, granulálással, tablettázással, filmbevonat készítésével, oldással, kikészítéssel vagy liofilizáló eljárással állítjuk elő, és körülbelül 0,1 és 100% közötti, különösen 1 és körübelül 50% közötti, liofilizátumok esetén 100%-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
A rendellenesség típusától, a szervezet egyéni állapotától és az adagolás módjától függően egy körülbelül 70 kg testsúlyú melegvérű állat (ember vagy állat) kezelésére körülbelül 5 mg és körülbelül 3 g, és különösen 50 mg és 1 g közötti mennyiséget adunk be naponta.
A következő a)-f) példák néhány tipikus adagolási forma előállítását mutatják be, de semmiképpen nem korlátozzák az adagolást a bemutatott
-6HU 201015 Β formákra.
a) 250 g hatóanyagot 550 g laktózzal, 100 g mikrokristályos cellulózzal és 100 g kukoricakeményítővel keverünk, és az elegyet 100 g kukoricakeményítőből készült vizes pasztával nedvesítjük, majd egy szitán keresztül nyomva granuláljuk. Szárítás után 60 g talkumot, 10 g magnézium-sztearátot és 20 g kolloid kovasavat adunk hozzá és a keveréket 10.000, egyenként 119 mg tömegű és 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettává préseljük, amelyeket kívánt esetben törőrovátkával látunk el, ami a kisebb mennyiségek adagolását teszi lehetővé.
b) 100 g hatóanyagból, 600 g laktózból, 300 g cellulózból, 200 g kukoricakeményítóből és 120 g kukoricakeményítőből készült vizes pasztából granulátumot készítünk. Szárítás után 30 g kolloid kovasawal, 90 g talkummal és 15 g magnézium-sztearáttal keverjük és 10.000 drazsémaggá préseljük. Ezeket aztán 20 mg alacsony helyettesítettségi fokú hidroxi-propil-metil-cellulózból, 15 g talkumból és 10 g titán-dioxidból készült vizes szuszpenzióval bevonjuk és szárítjuk. A bevont tabletták mindegyike 150 mg tömegű és 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
c) 5,0 g hatóanyag 5000 ml desztillált vízzel készült steril oldatát 5 ml-es ampullákba öntjük, amelyek így 5 ml-es ampullákba öntjük, amelyek így 5 ml oldatban 5 mg hatóanyagot tartalmaznak.
d) 25 g hatóanyagot és 1975 g finoman őrölt szuppozitórium alapot (például kakaóvajat) alaposan összekeverünk és megolvasztunk. Az olvadékból, miközben keveréssel homogénen tartjuk, 1000 darab 2 g-os kúpot készítünk. Ezek mindegyike 25 mg hatóanyagot tartalmaz.
e) 25 mg hatóanyagot és 120 g szemcsés laktózt, például Tablettose/rt, 95 g mikrokristályos cellulózt, például Avicel® ΡΗ-102-t, 7 g kolloid kovasavgélt és 3 g magnézium-sztearátot bensőségesen elkeverünk. A kapott port aztán szitáljuk és 250 mg-os részletekben 1.000 zselatin kapszulába
400 g hatóanyagot 24 liter desztillált vízben diszpergálunk, 70 g konzerválószert, például metilparabent és 530 g sűrítő anyagot, például carbomer 940-t, valamint megfelelő menyiségű 1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. 6000 g vazelint 6000 g zsíralkohollal, például sztcarilalkoholial, 3000 g emulgeálószerrel, például polioxietilénszorbitán-monolauráttal keverünk. Az olajos és vizes fázist külön-külön 70 ’C-ra melegítjük és azután összekeverjük. Homogenizálás és hűtés után 1000 tubusba töltjük az anyagot, amelyek mindegyike 40 g olaj a vízben típusú kenőcsöt tartalmaz.
A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak a korlátozás szándéka nélkül.
I. példa
5-karboxi-2-(4,5-dihidro-2-tiazolÍl)-piridin Egy lombikban lévő 75 ml etanolhoz 11 mmól nátriumot adunk. A nátrium oldódása után 10 mmól 5-karboxi-2-dano-pÍridÍnt és 11 mmól 2amino-etántiolt adunk az oldathoz és 24 órán át forralj uk. Ezután az oldatot 25 ml vízzel hígítjuk, 2 n sósavval pH 5-re savanyítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml forró kloroformban oldjuk, a sókat kiszűrjük, és a szűrletből hűtés hatására a cím sze12 rinti vegyűlet kristályosodik ki, amely 234-235 ’Con olvad. «
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
0,7 g (5 mmól) nikotinsav-N-oxid 10 ml diklórmetánnal készült szuszpenziójához 0,55 g (5,5 mmól) trimetil-szilil-cianidot, és az oldat 5 perces keverése után 0,54 g (5 mmól) dimetil-karbamoilkloridot adunk, majd a keverést 5 napon át forralás közben folytatjuk. Az elegyet lehűtjük, az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 50 ml forró vízben oldjuk. Egy éjszakai állás után a fehér csapadékot kiszűrjük és oszlopkromatográflásan, etil-acetát és etanol 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva tisztft15 juk, így 194-195 ’C-on olvadó 5-karboxi-2-ciano-piridint kapunk, amelynek Rf-értéke 0,54.
példa
5-Karboxi-2-(2-tiazolil)-piridin
500 mg (2,4 mmól) 5-karboxi-2-(4,5-dihidro-2tiazolil)-piridin, 50 mg 10%-os, szénhordozós palládium és 5 g difeniléter elegyét 4 órán át forraljuk. Metanollal való hígítás után a katalizátort kiszűrjük. A metanolt ledesztilláljuk, és a maradékhoz kevés hexánt adunk. A difeniléter feloldódik, és a visszamaradó szilárd anyagot kiszűrjük, majd hexánnal mossuk. A maradékot ismét metanolban oldjuk és szénnel kezeljük. A metanol lepárlása után a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 300 ’C feletti hőmérsékleten olvad.
3. példa
2-(2-Benzotiazolil)-5-karboxi-piridin
Egy lombikban lévő 70 ml etanolhoz 7,7 mmól nátriumot adunk. Ahogy a nátrium feloldódik 7 mmól 5-karboxi-2-dano-piridint és 8,4 mmól 2amino-tiofenolt adunk hozzá és az oldatot 24 órán át forraljuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrjük, etanolban és vízben ismét oldjuk, az oldatot 2 n sósavval pH 3-ra savanyítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml forró etil-acetátban oldjuk, a sókat kiszűrjük és a szűrletből hűtésre a dm szerinti vegyüld kristályai válnak ki, amelyek 300 ’C feletti hőmérsékleten olvadnak.
4. példa
5-Karboxi-2-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-piridin Egy lombikba lévő 10 ml vízmentes metanolhoz nitrogén atmoszférában 12 mmól nátriumot adunk.
A nátrium feloldódása után 5 mmól 5-karboxi-2-ciano-plridin 5 ml metanollal készült oldatát csepegtetjük az elegyhez. Ezután 50 ’C-ra melegítjük és
1,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet hagyjuk lehűlni és 10 mmól etanol-amin 5 ml meta55 nol és 1,5 ml tömény sósav elegyével készült oldatát adjuk hozzá cseppenként. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át forraljuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 45 ml forró etanolban oldjuk, a sókat kiszűrjük és szűrletből hűtés hatásá60 ra a cím szerinti vegyűlet kristályai válnak ki, amelyek 286-287 ’C-on olvadnak.
J. példa
5-Karboxi-2-(5-tetrazolil)-piridin
22,0 g (0,15 mól) 5-karboxi-2-ciano-piridin
-7HU 201015 Β
375 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben 12,0 g (0,18 mól) nátriura-azidot és 1,5 g vízmentes ammónium-kloridot adunk. A reakcióelegyet 80 ’C-ra melegítjük és 24 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután további 6,0 g (0,09 mól) nátrium-azidot adunk az elegyhez, és a melegítést további 24 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet hagyjuk környezeti hőmérsékletre hűlni és 560 ml vízzel hígítjuk, miközben szilárd anyag válik ki. A keverést ezen a pH-η még30 percig folytatjuk. Λ terméket kiszűijük és 15 percig 60 ml forró vízben keverjük, majd szűrjük, öt alkalommal 20-20 ml diklór-metánnal mossuk és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet 257-259 ’Con olvadó, világos, szilárd anyag formájában kapjuk.
6. példa
5-Karboxi-2-(4,5-dihidro-2-imidazolÍl)-pÍridÍn
Nátrium-metoxid-oldatot állítunk elő oly módon, hogy 500 ml metanolhoz óvatosan 13,6 g (0,59 mól) fémnátriumot adunk. A nátrium-metoxidhoz 36,0 g (0,24 mól) 5-karboxi-2-ciano-piridm 200 ml metanollal készült oldatát adjuk, és az elegyet 2 órán át 50 ’C-on tartjuk. Ezután 28,8 g (0,48 mól) frissen desztillált etüén-diamint és 64 ml tömény sósavat adunk az oldathoz, majd 2,5 órán át 80 ’Con melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 75 ml forró vízzel keverjük 15 percig, szüljük, két alkalommal 2525 ml hideg metanollal mossuk és vákuumban 60 ’C-on szárítjuk. Az így kapott cím szerinti vegyület 344-345 ’C-on olvad.
7. példa
5-Karboa-2-(4,5-dihidro-l-etil-2-imidazolil)-p iridin
Egy lombikban lévő 20 ml metanolhoz 12 mmól nátriumot adunk. A nátrium oldódása után 5 mmól
5-karboxi-2-ciano-piridin 10 ml metanollal készült oldatát csepegtetjük az elegyhez és három órán át 50 ’C-on tartjuk. Ezután 5 mmól 2-etil-ammo-etilamint és 1,56 ml tömény sósavat adunk hozzá, és a melegítést 80 ’C-on három órán át folytatjuk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és a képződő csapadékot kiszűrjük, szárítjuk, majd kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk metanol, diklór-metán és 25%-os vizes ammónia 6:4:0,1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. Az (gy kapott cím szerinti vegyület 254-256 ’C-on olvad.
8. példa
Metil-5-karboxi-piridin-2-karboximidát
Egy lombikban lévő 20 ml metanolhoz 12 mmól nátriumot adunk. A nátrium feloldódása után 5 inmól 5-karboxi-2-ciano-pirÍdint adunk az oldathoz és hat órán át 50 ’C-on melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és 2 n sósavval pH
5-re savanyítjuk. A szilárd anyagot összegyűjtjük és szárítjuk, és így 284-286 ’C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk.
9. példa
5-Karboxi-2-(N-etil-amidino)-piridin-hidioklo rid
Egy lombikban lévő 30 ml metanolhoz 12 mmól nátriumot adunk. A nátrium feloldódása «után 5 mmól 5-karboxi-2-ciano-piridint adunk az oldathoz és hat órán át 50 ’C-on melegítjük. Ezután 10 mmól etil-amin-hidroklorid 10 ml mtanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá és a melegítést 17 órán át 80 ’C-on folytatjuk. Az oldatot lehűtjük, szárazra pároljuk, a maradékot 30 ml vízben oldjuk és az oldat pH-ját 3-ra állítjuk. A szilárd anyagot összegyűjtjük és szárítjuk, így 290 ’C feletti hőmérsékleten olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk.
70. példa l-(5-Karboxi-2-piridinil)-l-butanon
67,5 mmól propil-magnézium-bromid 80 ml éterrel készült oldatához keverés közben 30,7 mmól
5-karboxi-2-ciano-piridin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 20 órán át forraljuk. Hűtés után 10 ml vizet és 65 ml 5 n kénsavat adunk hozzá. A vizes fájást éterrel extraháljuk, majd az oldószert lepároljuk. A 3,5 g nyers terméket kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk n-hexán, etil-acetát és hangyasav 7:3:0,1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. így 128-130 ’C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk.
11. példa l-(5-Karboxi-2-piridinil)-l-butanon-oxim mmól l-(5-karboxi-2-piridinil)-l-butanon 20 ml piridinnel készült oldatához keverés közben 4 mmól hidroxil-amin-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. A termék 203-205 ’Con olvad.
példa
5-Karbori-piridin-2-karboxamid-o>ám
Egy lombikban lévő 20 ml etanolhoz 18 mmól nátriumot adunk. A nátrium feloldódása után 3,8 mmól 5-karboxi-2-ciano-pirÍdint és 18 mmól hidroxü-amin-hidrokloridot adunk az elegyhez, és az oldatot 5 órán át forraljuk. Lehűlés után a kivált csapadékot kiszűijük és vízből átkristályosítjuk, a térnék 300 ’C feletti hőmérsékleten olvad.
13. példa
5-Karboxi-2-N-hidroxi-karbanioil-piridin
49,2 g (0,3 mól) hidroxil-amin-szulfát és 50 g jég elegyéhez keverés közben, lassan 300 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldatot, majd 6,0 g nátrium-szulfitot és 54,3 g (0,3 mól) 5-karboxi-2-metoxi-karbonil-piridint [például C.A., (& 68840 h (1968) irodalmi helyen] adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, amíg tiszta oldatot kapunk. Ezt az oldatot 45-50 ’C-on keveijük 24 órán át. Hűtés után az oldatot 5 n sósavval pH 3-ra savanyítjuk. Bézsszínű szilárd anyag válik ld, amelyet kiszűrjük és 250 ml, 70-80 ’C-os vízzel 15 percig keverünk. A terméket kiszűrjük, kevés 25-50 ml hideg vízzel mossuk és vákuumban 60 ’C-on szárítjuk; így a cím szerinti vegyületet világos, szilárd anyag formájában kapjuk, amely 219-223 ’C-on olvad.
-8HU 201015 Β
14. példa
Izokinolin-l,4-dikarbonsav
1,98 g (0,01 mól) l-ciano-izokinolin-4-karbonsav 15 ml 32 t%-os vizes nátrium-hidroxiddal készült oldatát keverés közben három órán át forraljuk. Hűtés után az oldatot 5 n sósavval pH 3-ra savanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 228-229 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 10 g (0,058 mól) 4-karboxi-izokinolmt [J. Amer. Chem. Soc., 67.1268 (1945)] 100 ml, 13 ml 30%-os hidrogén-peroxidot tartalmazó ecetsavval forralunk egy éjszakán át. Hűtés után az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát, metanol és hangyasav 3:2:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. így 280-283 ’C -on olvadó 4-karboxi-izokinolin-N-oxidot kapunk, amelynek Rf-értéke 0,3.
b) 0,65 g (3,4 mmól) 4-karboxi-izokinolm-N-oxid 20 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 0,7 g (7 mmól) trimetil-szilil-cianidot, majd öt perces keverés után 0,75 g (7 mmól) dimetil-karbamoil-kloridot adunk, és az oldatot keverés közben 5 napon át forraljuk. Hűtés után a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml forró etanolból és vízből álló elegyben oldjuk, és egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így l-ciano-izokinolin-4-karbonsavat kapunk, amely 216 ’C-on olvad.
75. példa
4- Karboxi-l-(5-tetrazolil)-izokinolin
A cím szerinti vegyületet az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő, azonban 5-karboxi-2-ciano-pÍridin helyett l-ciano-izokinolin-4-karbonsavat használunk kiindulási anyagként. A termék 292 ’C-on olvad.
16. példa
Metil-4-karboxi-izokinolÍn-l-karboxilát és dimetil-izokinolin-l,4-dikarbowlát
4,1 g (18,9 mmól) izokinolin-l,4-dikarbonsav 200 ml metanollal készült oldatához keverés közben 1 ml kénsavat adunk. A reakcióelegyet 15 órán át forraljuk. Lehűtés után az oldatot 200 ml hideg vízbe öntjük. A képződött csapadékot összegyűjtjük, hideg vízzel mossuk és kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, aceton, metanol és hangyasav 9:1:0,.1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. Külön frakcióként 189 °C-on olvadó és 0,88 Rf-értékű metil-4-karboxi-izokinolin-l-karboxilátot és 69-70 ’C-on olvadó, 0,96 Rf-értékú dimetil-izokinolin-l,4-dikarboxilátot kapunk.
77. példa
5- Karboxi-2-(2-imidazoIil)-piridÍn
0,5 g (2,8 mmól) 5-karboxi-2-(4,5-dihidro-2-imidazolil)-piridint 50 ml difenil-éterben oldunk és 50 ml 10%-os, szénhordozós palládium katalizátort adunk hozzá. Az elegyet nyolc órán át forraljuk, majd szűrjük. A szenet és a terméket tartalmazó szilárd anyagot forró metanolban oldjuk és szűrjük. A metanolt lepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 300 ’C-nál magasabb hőmérsékleten olvad. '
18. példa
4-n-Butil-5-karboxi-2-(5-tetrazolil)-piridm
Az 5. példában leírtak szerint járunk el, azonban
5-karboxi-2-dano-piridin helyett 4-n-butil-5-karboá-2-ciano-piridint használunk kiindulási anyagként. A cím szerinti vegyület 300 ’C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk eló:
a) 10 g (0,061 mól) 4-n-butil-piridin-3-karboxaldehidet [Heterocydes, 22,339-344 (1984)] 100 ml tetrahidrofuránban oldunk. Ezt az oldatot 26,3 g (0,15 mól) meta-klór-perbenzoesav 200 ml tetrahidrofuránnal készült hideg oldatával elegyítjük és a kapott elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A fehér csapadékot kiszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk és szárítjuk, így 164-165 ’C-on olvadó 4-n-butil-3-karboxi-N-oxidot kapunk.
b) 600 mg (3 mmól) 4-n-butil-3-karboxi-piridinN-oxid 15 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához595 mg (6 mmól) trimetil-szilil-cianidot, majd 5 perces keverés után 645 mg (6 mmól) dimetil-karbamoil-kloridot adunk, és a keverést forralás közben négy napon át folytatjuk. Hűtés után az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, diklórmetán és metanol 3:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. így 267-268 ’C-on olvadó 4n-butil-5-karboxi-2-ciano-piridint kapunk, amelynek Rf-értéke 0,3.
79. példa
4- n-Butil-piridin-2,5-dikarbonsav
500 mg (2,4 mmól) 4-n-butil-5-karboxi-2-cianopiridin 10 ml 32 t%-os, vizes nátrium-hidroxiddal készült oldatát három órán át forraljuk. Hűtés után az oldatot 2 n sósavval pH 3-ra savanyítjuk. A kivált csapadékot forró vízből átkristályosítjuk, így 239 ’C-on olvadó, cím szerinti terméket kapunk.
20. példa
5- Karboxi-4-feml-2-(5-tetrazolil)-piridm
Az5. példában leírtak szerint járunk el, azonban
5-karboxi-2-ciano-piridin helyett 5-karboxi-2-ciaπο-4-fenfl-piridint használunk kiindulási anyagként. A cím szerinti vegyület 300 ’C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 53 g (0,25 mól) metil-4-feml-mkotmátot [Heterocycles, 22, 151-157 (1984)] 100 ml 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 100 ml metanollal együtt egy órán át forralunk keverés közben. Az oldatot hűlni hagyjuk, majd tömény sósavval pH
4-re savanyítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 75 ml forró etanollal elkeverjük, szűrjük és a szűrietet vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot 30 ml hideg etil-acetáttal felszuszpendáljuk, szűrjük, szárítjuk, így 239-241 ’C-on olvadó 4-fenil-nikotinsav-hÍdrokloridot különítünk el.
b) 2,4 g (0,01 mól) 4-fenil-nikotinsav-hidrokloridot 50 ml vízben oldunk, és az oldat pH-ját 5 n, vizes
-9HU 201015 Β nátrium-hidroxid-oldattal 10-11-re állítjuk. Óvatosan 15,2 g, 40 t%-os perecetsav-oldatot adagolunk hozzá szobahőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd négy órán át 50 ’C-on tartjuk. F zu f án hagyjuk az elegyet hűlni és vákuumban szála zr a pároljuk. A maradékot 20 ml forró etanollal elkeverjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, így 4-fenil-nikotinsav-N-oxidot kapunk.
c) 8,4 g (0,04 mól) 4-fenil-nikotinsav-N-oxid,
6,45 g (0,13 mól) nátrium-cianid és 26,2 ml (0,19 mól) dietil-amin 200 ml abszolút dimetil-formamiddal készült oldatához 23,8 ml (0,19 móL) klórtrimetil-szilánt adunk. A reakcióelegyet 26 órán át 100-110 ’C-on tartjuk. Hűtés után az oldatot 200 ml vízbe öntjük és a pH-t tömény sósavval 4-re állítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat szárazra pároljuk, és a maradékot Florisil [magnézium-szilikát (30-60 mesh, Fluka, Buchs, CH)] adszorbensen etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 270-272 °C-on olvadó 5-karboxi-2-ciano-4-fenil-piridint kapunk, amelynek Rf-értéke 0,6.
21. példa
5-Karboxi-4-ciklohexil-2-(5-tetrazolil)-piridin
Az 5. példa szerint járunk εζ azonban az 5-karboxi-2-ciano-piridÍn helyett 5-karboxi-2-ciano-4ciklohexil-piridint használunk kiindulási anyagként. A cím szerinti vegyület 278 ’C-on olvad.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 23,6 g (0,11 mól) metil-4-ciklohexil-nikotinát [Heterocycles, 22,151-157 (1984)], 100 ml 5 n, vizes nátrium-hidroxid-oldat és 50 ml metanol elegyét keverés közben egy órán át forraljuk, a reakcióelegyet hagyjuk hűlni, majd tömény sósavval pH 4-re savanyítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml forró etanollal eldolgozzuk, az elegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml hideg etil-acetáttal dolgozzuk el, szűrjük és szárítjuk, így 4-ciklohexil-nikotinsav-hidrokloridot kapunk.
b) 4,5 g (0,018 mól) 4-ciklohexil-nikotinsav-hidrokloridot 40 ml metilén-kloridban oldunk. Ezt az oldatot 10,82 g (0,063 mól) meta-klór-perbenzoesav 80 ml metilén-kloriddal készült hideg oldatával elegyítjük és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot éterben szuszpendáljuk. A csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk, így 168-169 ’C-on olvadó 3-karboxi-4ciklohexil-piridin-N-oxidot kapunk.
c) 3,09 g (0,0014 mól) 3-karboxi-4-ciklohexil-plridin-N-oxid, 2,47 g (0,05 mól) nátrium-cianid és 7,08 g (0,07 mól) trietil-amin 50 ml abszolút dimetil-formamíddal készült oldatához 7,6 g (0,07 mól) klór-trime'il-szilánt adunk. A reakcióelegyet ezután 28 ι án át 85 ’C-on tartjuk, majd hűtjük. A szervetle a sókat kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és aszűrlet: vákuumban 50’C-on bepároljuk. A sötét maradé < t Florisil® adszorbensen kromatográfiá10 san tisztítjuk, etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként' így 5karboxi-2-ciano,-4-ciklohexil-piridint kapunk, amely 225-230 ’C-on olvad, Rf-értéke 0,55.
22. példa
5-Karboxi-2-[5-(2-N-acetil)-tetrazolil]-piridm
500 mg (2,6 mmól) 5-karboxi-2-(5-tetrazolil)-pÍridin és 50 mg magnézium-perklorát 10 ml ecetsavanhidriddel készült elegyét egy órán át forraljuk. Hűtés után az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánnal eldolgozzuk, szűrjük és szárítjuk, így 305-308 ‘C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk.
23. példa
Hexadecil-2-(5-tetrazolil)-piridin-5-karboxilát
1,65 g (8,6 mmól) 5-karboxi-2-(5-tetrazolil)-piridin, 0,1 ml tömény kénsav és 3,64 g (15 mmól) 1-hexadekanol 50 ml toluollal készült elegyét 48 órán át forraljuk. A forró oldatot az el nem reagált kiindulási anyag eltávolítására szűrjük. A szűrletből hűtésre a cím szerinti vegyület kristályai válnak ki, amelyek 139-140 ’C-on olvadnak.
24. példa
Hexadecil-2-(2-imidazolil)-piridin-5-karboxilát
1,89 g (0,01 mól) 5-karboxi-2-(2-Ímidazolil)(-pÍridint két órán át 10 ml tionil-kloriddal forralunk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk. Ezt az oldatot 2,68 g (0,011 mól) 1-hexadekanol és 1,6 ml piridin elegyéhez csepegtetjük, majd 17 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A csapadékot kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot toluolból kristályosítjuk, így 97-98 ’C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk.
25. példa
5-Hexadecil-oxi-karbonil-2-(N-hexadecil-N-he xadecÍl-oxí-karbamoil)-pirÍdin
1,82 g (0,01 mól) 5-karboxi-2-N-hidroxi-karbamoil-piridint 2,66 g (0,011 mól) hexadekanollal és 0,1 ml tömény kénsawal 50 ml toluolban forralunk egy éjszakán át. Az oldatot ezután szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot n-hexán és etil-acetát elegyéból átkristályositjuk, így 93-95 ’Con olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 14%.
26. példa
Dihexadecil-izokinolin-l,4-dikarboxilát
1,08 g (5 mmól) izokinolin-l,4-dikarbonsavat 10 ml tionil-kloriddal forralunk két órán át. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 20 ml diklór-metánban felvesszük. Ezt az oldatot 2,90 g (12 mmól) 1-hexadekanol és 1 ml piridin elegyéhez csepegtetjük, majd 19 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A csapadékot kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot toluol és etanol elegyéből kristályosítjuk. A kivált kristályokat kovasavgél oszlopon gyorsan kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként dildór-metánt használunk. így 80,781,4 ’C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk.
-10HU 201015 Β
27. példa
4-(l-Etoxi-karbonil-l-etoxi-metoxi-karbonil)-l - {5-[2-N-(l-etoxi-karbonil-l-etoxi-metil)]-tetrazo lil}-izokinolm
0,69 g (2,9 mmól) 4-karboxi-l-(5-tetrazolil)-izokinolin 15 ml diklór-metánnal készült oldatához
1,2 ml trietil-amint és 1,8 ml (8,6 mmól) etil-2bróm-2-etoxi-acetátot csepegtetünk. A reakcióelegyet négy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a diklór-metános oldatot vízzel extraháljuk, a szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, diklórmetánt használva éluálószerként. így a cím szerinti vegyület két diasztereomerjét kapjuk:
a) Rf = 0,68 olvadáspont 97 ’C, és
b) Rf= 0,5, gyanta [ír (NaCl film): 1730 (CO, 1755 (CO) cm'1].
28. példa
Di(l-etoxi-karbonil-l-etoxi-metil)-piridin-2,5dikarboxilát
1,67 g (0,01 mól) 2,5-dikarboxi-piridÍnt 40 ml diklór-metánban szuszpendálunk. 2,8 ml trietilamint, majd 4,02 g (0,02 mól) etil-2-bróm-2-etoxiacetátot csepegtetünk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten két órán át keverjük. A diklór-metános oldatot szűrjük, vízzel mossuk és magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, diklór-metán és etil-acetát elegyét használva éluálószerként. így a cím szerinti vegyületet gyanta formájában kapjuk: IR (NaCl film): 1730 (CO), 1765 (CO) cm'1.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — a képletben
    A N-hidroxi-karbamoil-csoport, N-(14-18 szénatomos)-alkoxi-N-(14-18 szénatomos)alkil-karbamoil-csoport, -C(=N-OH)-NH2 képletű csoport, -C( = NH)-NH(l-4 szénatomos)alkil-csoport, C( = NH)-0-(l-4 szénatomos)-alkil-, 1-((1-4 szénatomos)alkoxi]-l-(l-4 szénatomos)alkoxi-metoxikarbonil-csoport, 3-7 szénatomos alkanoílcsoport, l-(N-hidroxi-imino)-(l-5 szénatomos)alkil-csoport, 4,5-dihidro-2-(tia,oxa,imida)zolil-csoport, 2(tia,imida)zolil-csoport, 1-(1-4 szénatomos) alkil4,5-dihidro-2-imidazolil-csoport, 2-benztiazolilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, 2-(1-4 szénatomos)alkanoil-5-tetrazolil-csoport vagy 2-(1-(1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-l-(l-4 szénatomos) alkoxi-metil]-5-tetrazolil-csoport; vagy A karboxicsoport vagy (1-4 vagy 14-18 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, feltéve, hogy R2 hidrogénatomtól vagy fenilcsoporttól eltérő jelentésű;
    Rl karboxicsoport, (1—4 vagy 14-18 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport vagy 1-(1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-l-(l-4 szénatomos)alkoximetoxi-karbonil-csoport és
    R2 hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport,
    5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha A N-hidroxi-karba20 moil-csoportot és Rí metoxi-karboml-csoportot jelent vagy A N-hidroxi-immo-metil-csoportot és Rí- * metoxi-karboml- vagy etpxi-karbonii-csoportot jelent, R2 hidrogénatomtól eltérő jelentésű és
    R3 hidrogénatom vagy
    R2 és R3 együtt l,3-butadienl,4-ilén-csoportot alkot, vagy tautomer vagy optikai izomer formái vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben B cianocsoportot jelent és Rí, R2 és R3 a fenti jelentésű,
    a) 2-(merkapto, hidroxi, amino, 1-4 szénatomos alkil-amino)-etil-aminnal, 2-amino-tiofenollal, vagy egy alkálifém-aziddal olyan (I) általános képlet- vegyületté alakítunk, amelyben A heterociklusos csoport és Rí, R2 és R3 a fenti jelentésű, vagy
    b) hidrolizálószerrel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben A karboxicsoport és Rí, R2 és R3 a fenti jelentésű, vagy
    c) alkálifém-(l-4 szénatomos)alkoxiddal olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben A -.C(=NH)-O(l-4 szénatomos)alkil-csoport és Rí, R2 és R3 a fenti jelentésű, vagy
    d) alkálifém-(l-4szénatomos)alkoxiddal és 1-4 szénatomos alkil-aminnal vagy hidroxil-aminnal olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben A -C( = NH)-NH(l-4 szénatomos)alkilvagy -C( = N-OH)-NH2 csoport és Rí, R2 és R3 a fenti jelentésű, vagy
    e) 2-6 szénatomos alkil-magnézium-halogeniddel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben A 3-7 szénatomos alkanoílcsoport és Rí, R2 és R3 a fenti jelentésű és kívánt esetben
    i) egy kapott, (I) általános képletű vegyületet, amelyben A 4,5-dihidro-2-(tia vagy imida)zolilcsoport, az A helyén 2-tiazolil- vagy 2-imidazolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté oxidálunk, vagy ii) egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben A 1-5 szénatomos alkanoílcsoport, hidroxil-aminnal az A helyén l-(N-hidroxi-imino)-(l5 szénatomos)-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy iii) egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben A 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, hidroxil-aminnal az A helyén N-hidroxi-karbamoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy iv) egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben A és/vagy Rí karboxilcsoport vagy 1-4 vagy 14-18 szénatomos alkanollal az a és/vagy Rí helyén 1-4 vagy 14-18 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy
    v) egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben A és Rí karboxilcsoportot jelent, 1-4 szénatomos alkil-2-halogén-(l-4 szénatomos)alkoxi-acetáttal az A és Rí helyén 1-(1-4 szénatomos alkoxi)-karboml-l-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-l-(l-4 szénatomos alkoxi)-metoxi-karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy vi) egy kapott (I) általános képletű vegyi.letet, amelyben A 5-tetrazolil-csoportot jelent, acilezőszerrel A helyén 2-(1-4 szénatomos alkanoil)-5-tet11
    -11HU 201015 Β
    ’.azolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy vii) egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben A N-hidroxi-karbamoil-csoportot és Rí karboxilcsoportot jelent, 14-18 szénatomos alkanolíal az A helyén N-(14-18 szénatomos)alkoxi-N(14-18 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoportot és Rl helyén 14-18 szénatomos alkori-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletú vegyületté alakítunk, vagy viii) egy’ kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben A 5-tetrazolil- és Rí karboxilcsoportot jelent, (1-4 szénatomos)alkil-2-halogén-2-(l4 szénatomos)alkoxi-acetáttal az A helyén 2-[l-(l4 szénatomos)alkoxi-karbonil-1-(1-4 szénatomos)alkoxi-metil]-5-tetrazolil-csoportot és Rí helyén 1-(1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-l-(l4 szénatomos) alkoxi-metoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk és kívánt esetben egy kapott sót szabad vegyületté alakítunk és kívánt esetben egy kapott sót szabad vegyületté vagy másik sóvá alakítunk, és/vagy a kapott (I) általános képletű szabad vegyületet sóvá alakítjuk és/vagy a sztereoizomerek vagy optikai izomerek elegyeként kapott anyagot az egyes sztereoizomerekre vagy enantiomer elegyekre választjuk szét, és/vagy az enantiomer elegyeket optikai izomerekre választjuk szét.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy tautomerjeik vagy savaddiciós sóik előállítására, amelyeknek a képletében
    A N-hidroxi-karbamoil-csoport, 5-tetrazolilcsoport, karboxicsoport, 1-(1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-l-(l-4 szénatomos)alkoxi-metil-karbonil-csoport vagy (1-4 vagy 14-18 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport,
    Rl karboxicsoport, (1-4 vagy 14-18 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport vagy (1-(1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-l-(l-4 szénatomos)alkoximetoxi-karboml-csoport,
    R2 és R3 hidrogénatom vagy
    R2 és R3 együtt l,3-butadien-l,4-ilén-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha A N-hidroxi-karbamoilés Rí metoxi-karbonil-csoportot jelent vagy ha A karboxi- vagy (1-4 vagy 14-18 szénatomos)alkoxikarbonil-csoportot jelent, R2 és R3 együtt 1,3-butadien-l,4-ilén-csoport,űzzű/;e//eznezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, tautomerjeik vagy savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek a képletében
    A N-hidroxi-karbamoil-csoport, -C( = N-OH)NH? képletú csoport, -C( = NH)-NH(l-4 szénatomos)alkil-csoport, -C( = NH)-O-(l-4 szénatomos)-alkil-, 3-7 szénatomos alkanoilcsoport, 1-(N22 hidroxi-imÍno)-(2~5 szénatomos)alkil-csoport, 4,5dihidro-2-(tia, oxa, imida)zolil-csoport, 2-tiazolilcsoport, 2-imidazolil-csoport, 1-(1-4 szénatomos) alkil-4,5-dihídro-2-imidazolil-csoport, 2-benzotiazolil-csoport, 5-tetrazolil-csoport,
    Rl karboxicsoport vagy (1-4 szénatomos) alkoxi karbonil-csolport,
    R2 hidrogénatom, (1-4 szénatomos)alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R2 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, ha A N-hidroxi-karbamoil-csoport és Rí metoxi-karbonil-csoport; és
    R3 hidrogénatom vagy
    R2 és R3 együtt l,3-butadien-l,4-ilén-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására, amelyeknek a képletében
    A N-hidroxi-karbamoil-csoport, 5-tetrazolilcsoport vagy karboxicsoport,
    Rl karboxicsoport vagy (1-4 szénatomos)alkoxikarbonil-csoport,
    R2 hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos) alkilcsoport, azonban mindenképpen(l-4 szénatomos)alkilcsoport, azonban mindenképpen (1-4 szénatomos)alkilcsoport, ha A N-hidroxi-karbamoil-csoport és Rí metoxi-karbonil-csoport, vagy ha A karboxicsoport; és R3 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-karboxi-2-Nhidroxi-karbamoil-pirimidin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-karboxi-l-(5tetrazolil)-izokinolin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-karboxi-2-(5tetrazolil)-piridin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás hexadecil-2-(5tetrazolil-piridin-5-karboxilát vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás di(l-etoxi-karbonil-l-etoxi-metil)-piridin-2,5-dÍkarboxilát vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
HU88582A 1987-02-10 1988-02-09 Process for producing pyridine derivatives HU201015B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878702890A GB8702890D0 (en) 1987-02-10 1987-02-10 Heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46668A HUT46668A (en) 1988-11-28
HU201015B true HU201015B (en) 1990-09-28

Family

ID=10611962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU88582A HU201015B (en) 1987-02-10 1988-02-09 Process for producing pyridine derivatives

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4904675A (hu)
EP (1) EP0278908A3 (hu)
JP (1) JPS63216872A (hu)
AU (1) AU1144888A (hu)
DD (1) DD287495A5 (hu)
DK (1) DK64788A (hu)
FI (1) FI880562A (hu)
GB (1) GB8702890D0 (hu)
HU (1) HU201015B (hu)
NO (1) NO880553L (hu)
NZ (1) NZ223443A (hu)
YU (1) YU24088A (hu)
ZA (1) ZA88894B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4796243A (en) * 1985-06-21 1989-01-03 Nec Corporation Time base correcting apparatus
US5512586A (en) * 1987-02-10 1996-04-30 Hoechst Aktiengesellschaft Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides
DE3703959A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
US5238948A (en) * 1987-02-10 1993-08-24 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and medicaments based on these compounds
DE3703963A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
US5153208A (en) * 1987-02-10 1992-10-06 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use
ES2065565T3 (es) * 1990-03-13 1995-02-16 Hoechst Roussel Pharma 1-alquil-, 1-alquenil- y 1-alquinil-aril-2-amino-1,3-propanodioles y compuestos afines, un procedimiento y compuestos intermedios para su preparacion y su uso como medicamentos.
US5789426A (en) * 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US6046219A (en) * 1995-01-20 2000-04-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of conditions mediated by collagen formation together with cell proliferation by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5891892A (en) * 1996-10-29 1999-04-06 Warner-Lambert Company Small molecule biaryl compounds as inhibitors of endothelin converting enzyme
ES2384941T3 (es) * 2007-02-16 2012-07-16 Csem Centre Suisse D'electronique Et De Microtechnique Sa - Recherche Et Developpement Método de verificación
WO2016160706A1 (en) * 2015-03-28 2016-10-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibitors of collagen prolyl 4-hydroxylase

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3501486A (en) * 1967-04-28 1970-03-17 Ash Stevens Inc Process for the production of 2-pyridine aldoximes
IL62794A0 (en) * 1980-06-02 1981-07-31 American Cyanamid Co Substituted nicotinic acid esters and salts thereof and their use as herbicidal agents
US4404012A (en) * 1980-06-02 1983-09-13 American Cyanamid Company Process for increasing sugar yield in sugarcane
DE3162095D1 (en) * 1980-06-02 1984-03-08 American Cyanamid Co Method to beneficially influence & alter the development & life cycle of agronomic and horticultural crops with certain imidazolinyl nicotinic acids and derivatives thereof
DE3432094A1 (de) * 1984-08-31 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase
GB2174395A (en) * 1986-05-09 1986-11-05 American Cyanimid Co Herbicidal 2-(2-imidazolin-2-yl)pyridine derivatives
JP2561827B2 (ja) * 1987-01-22 1996-12-11 コニカ株式会社 熱カブリの改良された熱現像感光要素

Also Published As

Publication number Publication date
FI880562A0 (fi) 1988-02-08
FI880562A (fi) 1988-08-11
EP0278908A2 (en) 1988-08-17
AU1144888A (en) 1988-08-11
US4904675A (en) 1990-02-27
EP0278908A3 (en) 1990-01-17
GB8702890D0 (en) 1987-03-18
DK64788D0 (da) 1988-02-09
ZA88894B (en) 1988-08-10
JPS63216872A (ja) 1988-09-09
NZ223443A (en) 1990-09-26
YU24088A (en) 1990-02-28
NO880553D0 (no) 1988-02-09
DD287495A5 (de) 1991-02-28
HUT46668A (en) 1988-11-28
NO880553L (no) 1988-08-11
DK64788A (da) 1988-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6579874B2 (en) Substituted azoles
US6300347B1 (en) 2-substituted 4,5-diaryl imidazoles
JP2000204070A (ja) 新規なアリールエテニレン誘導体及びその製法
HU184727B (en) Process for preparing 3-/1-imidazolyl-alkyl/-indole derivatives
EP0112623A2 (en) 3-Aryl-5-pyrazole-carboxylic-acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions
KR19990063989A (ko) 염증 치료용의 1,3,5-삼치환된 피라졸 화합물
HU201015B (en) Process for producing pyridine derivatives
JPH06135938A (ja) ３，６−ジ置換ピリダジン誘導体
WO1996034856A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
JPH11217371A (ja) 神経伝達物質放出増強薬としての新規な非環式アミド類
CA1137497A (en) Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
CZ294963B6 (cs) 2-(3H)-Oxazolonové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice a jejich použití
JP2707936B2 (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
US5965600A (en) 3-(bis-substituted phenylmethylene) oxindole derivatives
US5296494A (en) Pyrrolidine compounds having thromboxane A2 receptor antagonistic activity and thromboxane A2 synthase inhibiting activity
JPS6025990A (ja) トリアゾ−ル系ジオキソラン誘導体
FR2687146A1 (fr) Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US4990507A (en) N-containing heterocyclic compounds, and composition comprising the same
JP2566843B2 (ja) ベンゾチアジン誘導体、その製法、及び医薬品として又は医薬品の合成中間体としてのその適用
JPH0625250A (ja) チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤
US3711505A (en) 2-(2-imidazolin-2-ylthio)-acetanilides
US4628057A (en) Tetrahydro-β-carboline derivatives and treatment of liver diseases
HU187338B (en) Process for the preperation of indole-acitic-acid
JPH072776A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体
WO2000044756A1 (fr) Composes de thiazolopyrimidine, et methodes de preparation et d&#39;utilisation correspondantes

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee