PL197768B1 - Nowa krystaliczna postać polimorficzna estru gwajacylowego kwasu 1-metylo-5-p-toluoilopirolo-2-acetamidooctowego (MED 15) - Google Patents
Nowa krystaliczna postać polimorficzna estru gwajacylowego kwasu 1-metylo-5-p-toluoilopirolo-2-acetamidooctowego (MED 15)Info
- Publication number
- PL197768B1 PL197768B1 PL341424A PL34142498A PL197768B1 PL 197768 B1 PL197768 B1 PL 197768B1 PL 341424 A PL341424 A PL 341424A PL 34142498 A PL34142498 A PL 34142498A PL 197768 B1 PL197768 B1 PL 197768B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- med
- acid
- following
- toluoylpyrrole
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 6
- CWJNMKKMGIAGDK-UHFFFAOYSA-N amtolmetin guacil Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(=O)CNC(=O)CC(N1C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CWJNMKKMGIAGDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- -1 1-Methyl-5-p-toluoyl-pyrrole-2-acetamide-acetic acid Chemical compound 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 241001489705 Aquarius Species 0.000 claims 2
- 235000007769 Vetiveria zizanioides Nutrition 0.000 claims 2
- 244000284012 Vetiveria zizanioides Species 0.000 claims 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- GZQHOTPDLORUIU-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidoacetic acid;(4-methylphenyl)-(1-methylpyrrol-2-yl)methanone Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O.C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CN1C GZQHOTPDLORUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADMIHKIDXZPVRR-UHFFFAOYSA-N CCOC(C)=O.C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(N)=O)N1C Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(N)=O)N1C ADMIHKIDXZPVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005280 amorphization Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/323—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Ester gwajacylowy kwasu 1-metylo-5-p-toluoilopirolo-2-acetamidooctowego, posta c 2, o wzorze posiadaj acy nast epuj ace w la sciwo sci fizyko-chemiczne: temperatura topnienia: 133-136°C; DSC Maksimum piku 136,2°C 136,7°C Temperatura onset 132,5°C 133,7°C ?H 97,3 J/g 98,3 J/g Widmo IR (wykazuje charakterystyczne sygna ly przy nast epuj acych liczbach falowych w cm -1 3302,98 1550,27 1113,95 699,06 3092,37 1501,85 1037,43 620,38 2948,24 1480,85 1022,34 576,81 cm -1 2842,00 1458,18 976,95 1785,85 1377,94 885,21 1762,26 1310,86 833,34 1646,73 1262,66 788,30 1626,80 1202,46 769,16 1607,82 1179,67 749,21 1564,93 1162,83 729,28 PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowa krystaliczna postać estru gwajacylowego kwasu 1-metylo-5-p-toluoilopirolo-2-acetamidooctowego, sposób jego otrzymywania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne o aktywności przeciwzapalnej, przeciwbólowej i przeciwgorączkowej.
Ester kwasu 1-metylo-5-p-toluoilopirolo-2-acetamidooctowego (w dalszej części opisu pod nazwa MED 15, postać 1) jest znanym związkiem.
Faktycznie, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4882349 ujawnia klasę N-monopodstawionych i N,N-dipodstawionych amidów kwasu 1-metylo-5-p-toluoilopirolo-2-octowego (znanego jako Tolmetyna) o właściwościach przeciwzapalnych, przeciwbólowych, przeciwgorączkowych, przeciwwydzielniczych i przeciwkaszlowych.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4578481 ujawnia specyficzny związek, o wartościowej aktywności farmakologicznej, należący do wymienionej powyżej klasy, a dokładnie ester gwajacylowy kwasu 1-metylo-5-p-toluoilopirolo-2-acetamidooctowy (który oznacza MED 15, postać 1) i sposób jego otrzymywania.
Sposób ujawniony w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4578481 wykazuje pewne niedoskonałości, ponieważ nie łatwo go zastosować w skali przemysłowej i daje niskie wydajności.
Zgodnie z wymienionym powyżej sposobem, Tolmetynę poddano reakcji z N,N'-karbonylodiimidazolem w tetrahydrofuranie (THF) i do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorowodorek estru etylowego kwasu aminooctowego.
Po złożonej serii przemyć, mających na celu usunięcie nieprzereagowanych związków wyjściowych i krystalizacji z mieszaniny benzen/cykloheksan, otrzymano ester etylowy kwasu 1-metylo-5-p-toluoilopirolo-2-acetamidooctowego. Ten związek następnie przekształcono w odpowiedni kwas.
Kwas poddano reakcji z N,N'-karbonylodiimidazolem, uzyskując odpowiedni imidazolid, do którego dodano roztwór gwajakolu w THF.
Z mieszaniny reakcyjnej, po kilku przemyciach, zobojętnieniu i krystalizacji z mieszaniny benzen/cykloheksan otrzymano MED 15, formę 1.
Główne właściwości fizyko-chemiczne MED 15, postaci 1 przedstawiono w tabeli 1, kolumna lewa.
Istnieją różne, znane sposoby podawania dowolnego leku, zatem dogodnie można podawać doustnie, stosując odpowiednie preparaty farmaceutyczne, takie jak tabletki, pigułki powleczone cukrem i kapsułki, lub doodbytniczo stosując np. czopki.
Te sposoby podawania mają oczywiste zalety w porównaniu z podawaniem pozajelitowo (metodą wstrzykiwania), ponieważ nie wymagają obecności lekarza lub osoby przeszkolonej do wykonywania zastrzyków.
Dobra praktyka wytwarzania wymienionych powyżej preparatów farmaceutycznych, odpowiednich do podawania doustnie, wymaga zachowania kilku parametrów, zależnie od własności leku.
Nieograniczające przykłady takich parametrów obejmują: trwałość leku stosowanego jako substancje wyjściowe w różnych warunkach otoczenia; trwałość podczas procesu produkcyjnego; i trwałość końcowych preparatów farmaceutycznych.
Lek stosowany do otrzymywania powyżej wymienionych preparatów farmaceutycznych musi być możliwie najczystszy i jego trwałość podczas przedłużonych okresów przechowywania w różnych warunkach otoczenia należy kontrolować, w celu uniknięcia stosowania zdegradowanego leku lub leku o nieoczekiwanie niższym mianie, niż wymagane w procesie produkcyjnym. W takim przypadku zawartość leku w pojedynczej pigułce powleczonej cukrem lub kapsułce byłaby znacznie mniejsza niż pożądana.
Absorpcja wilgoci zmniejsza miano leku, z powodu zwiększenia wagi leku, z uwagi na jego zdolność do absorpcji wody.
Z tego powodu, leki mające tendencję do absorbowania wilgoci należy zabezpieczyć podczas długiego czasu przechowywania, np. stosując odpowiednie środki odwadniające lub przechowując je w środowisku zabezpieczonym przed dostępem wilgoci.
Wilgoć może zmniejszyć miano leku także podczas procesu produkcyjnego, gdy lek w normalnych warunkach eksponowany jest na wilgoć, bez jakiegokolwiek zabezpieczenia.
Prawidłowy rozkład dokładnej ilości, wagowo, leku w pojedynczych pigułkach powleczonych cukrem lub kapsułkach jest czynnikiem krytycznym, szczególnie gdy stosuje się małe dawki leku.
PL 197 768 B1
Możliwe jest zmniejszenie wymiaru cząstek leku do odpowiedniej wartości, np. przez zmielenie, w celu otrzymania prawidłowego rozkładu leku.
Faktycznie, w stałej ilości małe cząstki są lepiej rozprowadzone, w pojedynczych pigułkach powleczonych cukrem lub kapsułkach.
Ponieważ mielenie może powodować w pewnym stopniu degradację leku, duża odporność na mielenie stanowi ważną korzyść w otrzymywaniu kapsułek lub pigułek powleczonych cukrem, zawierających odpowiednią ilość leku, z uwagi na brak produktów degradacji.
Ponadto, podczas mielenia ucisk mechaniczny na stały produkt może powodować zmiany polimorficzne, amorfizację i zmianę kształtu krystalicznego lub powierzchni.
Zmiany odgrywają zasadniczą role w późniejszym procesie technologicznym, któremu poddaje się produkt i wpływają na właściwości biofarmaceutyczne.
Trwałość składnika aktywnego zawartego w kompozycji farmaceutycznej jest zasadnicza do określania czasu ważności leku. W tym czasie, lek można podawać bez jakiegokolwiek ryzyka, wynikającego albo z obecności nadmiernej ilości potencjalnie niebezpiecznych produktów degradacji, lub z małej zawartości aktywnego składnika, mniejszej niż ustalona ilość.
Trwałość leku w różnych warunkach przechowywania stanowi dodatkową zaletę zarówno dla pacjentów, jak i dla producenta; faktycznie, unika się przechowywania w środowisku kontrolowanym i częstą zamiany przeterminowanych partii.
Niezwykle pożądana byłaby dowolna modyfikacja stałej postaci leku podawanego doustnie, takiej jak kapsułki, tabletki lub pigułki powleczone cukrem, który poprawia jego fizyczną i chemiczną trwałość oraz daje znaczącą korzyść w porównaniu z mniej trwałą postacią tego samego leku.
Wiadomo, że znaczącym przykładem powyżej wymienionych modyfikacji jest nowa krystaliczna postać leku, która nie wykazuje żadnej z wymienionych powyżej wad.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowa krystaliczna postaci MED 15 (w dalszej części opisu MED 15, postać 2), która nie posiada wymienionych powyżej wad.
Zakres niniejszego wynalazku obejmuje sposób, nie posiadający wad znanych metod. Ten sposób nadaje się do zastosowania przemysłowego z dużą wydajnością i jest odpowiedni do wytwarzania MED 15, formy 2 o wysokim stopniu czystości.
Stwierdzono, że ester gwajacylowy kwasu 1-metylo-5-p-toluoilopirolo-2-acetamidooctowego o wzorze
wykazuje zjawisko polimorfizmu i oprócz wymienionej powyżej MED 15, postaci 1, istnieje także w drugiej postaci krystalicznej, oznaczonej jako MED 15, postać 2, charakteryzującej się następującymi właściwości fizyko-chemicznymi:
temperatura topnienia: 133-136°C;
DSC
Maksimum piku 136,2°C 136,7°C
Temperatura onset 132,5°C 133,7‘:'C
ΔΗ 97,3 J/g 98,3 J/g
Widmo IR (wykazuje charakterystyczne sygnały przy następujących liczbach falowych w cm-1)
| 3302,98 | 1550,27 | 1113,95 | 699,06 |
| 3092,37 | 1501,85 | 1037,43 | 620,38 |
| 2948,24 | 1480,85 | 1022,34 | 576,81 cm |
| 2842,00 | 1458,18 | 976,95 | |
| 1785,85 | 1377,94 | 885,21 | |
| 1762,26 | 1310,86 | 833,34 | |
| 1646,73 | 1262,66 | 788,30 | |
| 1626,80 | 1202,46 | 769,16 | |
| 1607,82 | 1179,67 | 749,21 | |
| 1564,93 | 1162,83 | 729,28 |
PL 197 768 B1
Dla celów porównawczych w tabeli 1 podano niektóre zasadnicze wartości właściwości fizykochemicznych (temperatura topnienia, różnicowa kalorymetria przemiatająca (DSC) i widmo IR). Wartości wskazują różnice pomiędzy dwoma postaciami.
T a b e l a 1;
Porównanie właściwości fizyko-chemicznych (temperatura topnienia, DSC, widmo IR) MED 15, postaci 1 i postaci 2
| MED 15, postać 1 | MED 15, postać 2 | |||||||
| Temperatura topnienia * | 117-120°C | 132-136°C | ||||||
| DCS** | ||||||||
| Maksimum piku | 129,5-130,9°C | 136,2-136,7°C | ||||||
| Temperatura onset | 125,4-125,9°C | 132,5-133,7°C | ||||||
| ΔΗ | 97,7-101,1 J/g | 97,3-98,3 J/g | ||||||
| Widmo IR*** | 3315,47 | 1486,29 | 968,53 | 636,42 | 3302,98 | 1550,27 | 1113,95 | 699,06 |
| (liczby falo- | 3296,85 | 1455,29 | 936,82 | 621,99 | 3092,37 | 1501,85 | 1037,43 | 620,38 |
| we w cm'1) | 3066,96 | 1408,70 | 918,44 | 556,44 | 2948,24 | 1480,85 | 1022,34 | 576,81 |
| 2931,05 | 1375,95 | 882,01 | 2842,00 | 1458,18 | 976,95 | |||
| 2841,60 | 1312,38 | 838,68 | 1785,85 | 1377,94 | 885,21 | |||
| 1775,59 | 1261,40 | 786,11 | 1762,26 | 1310,86 | 833,34 | |||
| 1690,25 | 1195,71 | 771,47 | 1646,73 | 1262,66 | 788,30 | |||
| 1608,54 | 1149,65 | 748,46 | 1626,80 | 1202,46 | 769,16 | |||
| 1549,69 | 1110,65 | 740,19 | 1607,82 | 1179,67 | 749,21 | |||
| 1501,99 | 1032,86 | 687,71 | 1564,93 | 1162,83 | 729,28 |
* zmierzono za pomocą urządzenia kapilarnego Buchi'ego ** urządzenie: DSC Mettler 30; temperatura: od 50 do 200°C; prędkość skanowania 10°C/min; zważona ilość: od 3 do 8 mg.
*** urządzenie spektrofotometryczne FTIR: Nicolet Mod. 20SXC; postać próbki: tabletka; stężenie próbki: 2% na KBr;
temperatura: temperatura pokojowa.
PL 197 768 B1
Sposób według wynalazku przedstawiono w poniższym schemacie reakcji:
(a) hhyrolizzestrumetyloweeg Tolmetyynl z z zstooowaniem alkkliccznegwoodrotlennkw środowisku zasadowym, z wytworzeniem alkalicznej soli Oolmetyny 2;
(b) konndnnoaję związzk2z chloromrowezwsem izwbbtylu3,z wetwerzzniem mienowsenobbnwodnika 4;
(c) raBację związku 4 z gllccną 5 z wetworzeniem kwaas 1 -metylo-5-p-toluoiiopirolo-2-acetamidoctowego 6;
(d) kunndnnoajązwiązZk 6 z chloromrówezwsem izwbbtylu3,z wetwerzzniem mienowsenobbnwodnika 7; i (e) reeScję mienozseng bbnwebdiku 7 z gwejaSulem 8, z wetwerzzniem związzk 9, MED 15, postać 2.
Poniższy nieograniczający przykład ilustruje wytwarzanie EDD 55, postać 2, zgodnie ze sposobem według niniejszego wynalazku.
Wytwarzanie kwasu 5-metylo-p-toluoilopirolo-2-acetamidooctowego Eieszaninę 500 ml toluenu, 500 g estru etylowego Oolmetyny i 50 g Terre deco w kolbie o objętości 5 l, ogrzano do temperatury 70°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 20-30 minut, miesza6
PL 197 768 B1 jąc. Mieszaninę następnie przesączono przez uprzednio ogrzany lejek Buchner'a i fazę stałą przemyto 50 ml ogrzanego toluenu. Odbarwiony roztwór toluenu przeniesiono do kolby o objętości 2 l, do której dodano 15 g wodorotlenku sodu (97%) rozpuszczonego w 100 ml wody.
Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Do roztworu, który ogrzewano w temperaturze wrzenia dodano 22 ml alkoholu izobutylowego; wodę (około 120 ml) usunięto całkowicie stosując urządzenie Marcusson'a, podwyższając temperaturę wewnętrzną do 104-105°C.
Do zawiesiny soli sodowej Tolmetyny, schłodzonej w atmosferze azotu do temperatury -5°C ± 2°C, dodano 0,2 ml N-metylomorfoliny. Utrzymując temperaturę 0°C ± 3°C, wkroplono 53 ml chloromrówczanu izobutylu w czasie 5-10 minut. Po około 1 godzinie zawiesina przeszła w stan płynny. Po 3 godzinach reakcji w temperaturze 0°C ± 3°C, do uprzednio uzyskanego roztworu glicyny, wkroplono roztwór mieszanego bezwodnika. Roztwór glicyny przygotowano w kolbie zawierającej 230 ml wody demineralizowanej, 47 g wodorotlenku potasu (90%), roztwór ochłodzono do temperatury 20°C ± 2, dodano 60 g glicyny i ponownie ochłodzono do temperatury 10°C ± 2°C.
Temperaturę roztworu glicyny, mieszany bezwodnik wkroplono, mieszając, w czasie 5-10 minut, utrzymywano na poziomie 20°C ± 2°C.
Na zakończenie dodawania, mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, po 1 godzinie reakcja zakończyła się. Do mieszaniny dodano 325 ml wody demineralizowanej, wartość pH mieszaniny uregulowano do 6,0 ± 2, stosując rozcieńczony (16%) kwas chlorowodorowy (około 100 ml).
Temperaturę roztworu podwyższono do 73°C ± 2°C i wartość pH uregulowano do 5,0 ± 0,2.
Dwie fazy rozdzielono w podwyższonej temperaturze, na gorąco: fazę toluenową oddzielono dla odzyskania Tolmetyny w postaci kwasu, jeśli występowała, fazę wodną utrzymywano w temperaturze 73°C ± 2°C i wartość pH uregulowano do 4,0 ± 0,2, stosując rozcieńczony kwas chlorowodorowy.
Na początku procesu wytrącania, pH roztworu powoli uregulowano do wartość 3,0 ± 0,2, stosując rozcieńczony (16%) kwas chlorowodorowy (100 ml).
Mieszaninę ochłodzono do temperatury 15°C ± 3°C i po 30 minutach przesączono. Placek ciała stałego przemyto 2 x 100 ml wody demineralizowanej, produkt osuszano w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem aż do uzyskania stałej masy. Otrzymano 100 g kwasu 1-metylo-p-toluoilopirolo-2-acetamidooctowego.
Wytwarzanie MED 15, postaci 2
W kolbie o objętości 2 l, zawierającej 730 ml toluenu, rozpuszczono 100 g osuszonego związku uzyskanego według powyższego etapu. Do tego roztworu dodano 18,8 g wodorotlenku potasu (miano 90%) w 65 ml wody.
Roztwór osuszono, utrzymując temperaturę wewnętrzną 95-100°C, i ochłodzono do temperatury 55-60°C. Następnie dodano roztwór wodorowęglanu potasu i uzyskaną mieszaninę osuszono, utrzymując temperaturę wewnętrzną 105°C ± 2°C.
Mieszaninę ochłodzono w atmosferze azotu do temperatury 5°C ± 2°C i dodano 24 ml alkoholu izobutylowego i 0,3 ml N-metylomorfoliny.
Utrzymując temperaturę 10°C ± 3°C, wkroplono 47 ml chloromrówczanu izobutylu w czasie 5-10 minut. Mieszaninę pozostawiono do przereagowania przez dwie godziny w temperaturze 10°C ± 3°C, z wytworzeniem roztworu bezwodnika, który dodano do uprzednio przygotowanego roztworu gwajakolu.
Roztwór gwajakolu otrzymano, wprowadzając do kolby o objętości 2 l 295 ml wody, 25 g wodorotlenku potasu (90%) i 0,3 g pirosiarczynu sodu.
Na końcu dodawania temperaturę podwyższono do 35-40°C.
W czasie 5-10 minut wkroplono bezwodnik i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej.
Zawiesinę utrzymywano, mieszając, przez 1 godzinę i wartość pH uregulowano do 6,0 ± 0,5, stosując rozcieńczony kwas chlorowodorowy. Zawiesinę ogrzano do temperatury 70°C ± 5°C i utrzymywano przy wartości pH 3-4, stosując rozcieńczony kwas chlorowodorowy.
Fazy rozdzielono na gorąco. Fazę wodną odrzucono, a do fazy organicznej dodano 250 ml wody.
Utrzymując temperaturę 70 ± 5°C, wartość pH roztworu podwyższono do 8,0 ± 0,5, stosując rozcieńczony wodorotlenek sodu, fazy rozdzielono na gorąco i fazę wodną odrzucono.
Fazę organiczną przemyto 250 ml wody. Fazy rozdzielono w temperaturze 70 ± 5°C. Fazę toluenową następnie sklarowano stosując dikalit (dicalite), przesączono i pozostawiono do skrystalizowania.
PL 197 768 B1
Mieszaninę powoli ochłodzono do temperatury 30°C - 35°C, a następnie temperaturę obniżono do 10 ± 3°C i po 1 godzinie mieszaninę przesączono i przemyto toluenem (2 x 100 ml).
Produkt osuszono do suchej masy w temperaturze 60°C, pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując w ten sposób 100 g związku MED 15, postać 2. Wydajność teoretyczna: 133,7 g; wydajność %: 74,8%.
Claims (2)
1. Ester gwajacylowy kwasu 1-metylo-5-p-toluoilopirolo-2-acetamidooctowego, postać 2, o wzorze posiadający następujące właściwości fizyko-chemiczne:
temperatura topnienia: 133-136°C;
DSC
Maksimum piku 136,2°C 136,7°C
Temperatura onset 132,5°C 133,7°C
ΔΗ 97,3 J/g 98,3 J/g
Widmo IR (wykazuje charakterystyczne sygnały przy następujących liczbach falowych w cm
3302,98
1550,27
1113,95
699,06
3092,37
1501,85
1037,43
620,38
2948,24
1480,85
1022,34
576,81 cm
2842,00
1458,18
976,95
1785,85
1377,94
885,21
1762,26
1310,86
833,34
1646,73
1262,66
788,30
1626,80
1202,46
769,16
1607,82
1179,67
749,21
1564,93
1162,83
729,28
2. Sposób wytwarzania związku według zastrz. 1, znamienny tym, że przeprowadza się go zgodnie z następującym schematem reakcji:
PL 197 768 B1 obejmującym następujące etapy:
(a) hyyrolizęe etrumetyloweeoTolmetyynl z z aatooswaaiem alkaliccnneowoOorotleenuw śWidowisku zasadowym, a wytworzeniem alkalicznej soli Oolmetyny 2;
(b) kaondenaaję związZk2z cCloromrówecanem izaObtylu3,z wetwerzamiem miemsaneeobbeę wodnika 4;
(c) reakcję zawiązko 4 z gllccną 5 z wetworzerιiem kwass 1 -metylo-5-p-toluoiiopirolo-2-acetamidoctowego 6;
(d) kaondmnaajęzwiązak6z chloromrówecakem izaObtylu3,z wetwerzamiem miemaakeeobbeę wodnika 7; i (e) reekaję miemaakeeo bbeweOoika 7 z gwejękalem 8, z wetwerzarιiem związZk 9, MED 15, postać 2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97RM000811A IT1297140B1 (it) | 1997-12-24 | 1997-12-24 | Forma cristallina del guaiacil estere dell'acido l-metil-5-p-toluoil- pirrol-2-acetammidoacetico, procedimento per la sua preparazione e |
| PCT/IT1998/000363 WO1999033797A1 (en) | 1997-12-24 | 1998-12-16 | NEW CRYSTALLINE POLYMORPHIC FORM OF 1-METHYL-5-p-TOLUOYLPYRROLE-2-ACETAMIDOACETIC ACID GUAIACYL ESTER (MED 15) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL341424A1 PL341424A1 (en) | 2001-04-09 |
| PL197768B1 true PL197768B1 (pl) | 2008-04-30 |
Family
ID=11405418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL341424A PL197768B1 (pl) | 1997-12-24 | 1998-12-16 | Nowa krystaliczna postać polimorficzna estru gwajacylowego kwasu 1-metylo-5-p-toluoilopirolo-2-acetamidooctowego (MED 15) |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6288241B1 (pl) |
| EP (1) | EP1082304B1 (pl) |
| JP (1) | JP4693236B2 (pl) |
| KR (1) | KR100554704B1 (pl) |
| CN (1) | CN1200930C (pl) |
| AT (1) | ATE255562T1 (pl) |
| AU (1) | AU781283B2 (pl) |
| BR (1) | BR9814476A (pl) |
| CA (1) | CA2315835C (pl) |
| CZ (1) | CZ297132B6 (pl) |
| DE (1) | DE69820301T2 (pl) |
| DK (1) | DK1082304T3 (pl) |
| ES (1) | ES2210853T3 (pl) |
| HK (1) | HK1035717A1 (pl) |
| HU (1) | HU228112B1 (pl) |
| IL (1) | IL136828A (pl) |
| IT (1) | IT1297140B1 (pl) |
| PL (1) | PL197768B1 (pl) |
| PT (1) | PT1082304E (pl) |
| SK (1) | SK284777B6 (pl) |
| TR (1) | TR200001867T2 (pl) |
| WO (1) | WO1999033797A1 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2020229118A1 (en) * | 2019-02-28 | 2021-09-23 | Tokyo Institute Of Technology | Method for producing amide |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1210673B (it) * | 1982-02-26 | 1989-09-20 | Medosan Ind Biochimi | Antinfiammatoria amidi pirrolacetiche ad attivita' |
| IT1148117B (it) * | 1982-03-05 | 1986-11-26 | Medosan Ind Biochimi | Attivita'antiflogistica,analgesica,antipiretica,mucolitica e seda tiva della tosse dell'1 metil-5-p-tolilpirrol-2-acetato di 2'metossi-fenile |
| IT1197688B (it) * | 1983-07-29 | 1988-12-06 | Medosan Ind Biochimi | Attivita' antiflogistica,analgesica,antipiretica ed antiaggregante piastrinica di 1-metil-5-metilbenzoilpirrol-2-acetamido acetanilidi |
| IT1278144B1 (it) * | 1995-07-14 | 1997-11-17 | Medosan Ricerca Srl | Impiego dell'amtolmetineguacil (med 15) come farmaco antisecretivo sulla secrezione gastrica e quindi gastroprotettivo. |
| WO1999007363A1 (en) | 1997-08-08 | 1999-02-18 | Medosan, Ricerca S.R.L. | Use of the compound 2-methoxyphenyl-1-methyl-5p-methylbenzoyl-pyrrol-2-acetamido acetate for the production of an anti-inflammatory drug with prevention of gastric hypersecretion and renal impairment |
-
1997
- 1997-12-24 IT IT97RM000811A patent/IT1297140B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-16 AT AT98962664T patent/ATE255562T1/de active
- 1998-12-16 JP JP2000526481A patent/JP4693236B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 AU AU17828/99A patent/AU781283B2/en not_active Expired
- 1998-12-16 PL PL341424A patent/PL197768B1/pl unknown
- 1998-12-16 WO PCT/IT1998/000363 patent/WO1999033797A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-16 PT PT98962664T patent/PT1082304E/pt unknown
- 1998-12-16 CN CNB988126567A patent/CN1200930C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 SK SK895-2000A patent/SK284777B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 HU HU0101025A patent/HU228112B1/hu unknown
- 1998-12-16 EP EP98962664A patent/EP1082304B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 ES ES98962664T patent/ES2210853T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 BR BR9814476-6A patent/BR9814476A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-16 KR KR1020007006998A patent/KR100554704B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 US US09/581,289 patent/US6288241B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 TR TR2000/01867T patent/TR200001867T2/xx unknown
- 1998-12-16 DK DK98962664T patent/DK1082304T3/da active
- 1998-12-16 CA CA002315835A patent/CA2315835C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 DE DE69820301T patent/DE69820301T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 CZ CZ20002336A patent/CZ297132B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 IL IL13682898A patent/IL136828A/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-10 HK HK01104771A patent/HK1035717A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0043123B1 (en) | Novel substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazol-5-ones, a process for preparing same and a pharmaceutical composition containing same | |
| US5354760A (en) | Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use | |
| US3639477A (en) | Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same | |
| US4324787A (en) | 2-Oxo-1-pyrrolidineacetic acid compounds and their medicinal use | |
| JPS5989671A (ja) | ２，５−ピペラジンジオン誘導体 | |
| US4073895A (en) | Isopropylamino pyrimidine orthophosphate | |
| PL197768B1 (pl) | Nowa krystaliczna postać polimorficzna estru gwajacylowego kwasu 1-metylo-5-p-toluoilopirolo-2-acetamidooctowego (MED 15) | |
| US6538012B2 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| HU187644B (en) | Process for preparing 2-amino-3-/halogen-benzoyl/-methyl-phenylacetic acid, esters and salts thereof | |
| US3155721A (en) | Novel sulfonylureas | |
| US4371535A (en) | Method of and composition for delivering 5-fluorouracil to tumors | |
| MXPA00006291A (en) | NEW CRYSTALLINE POLYMORPHIC FORM OF 1-METHYL-5-p-TOLUOYLPYRROLE-2-ACETAMIDOACETIC ACID GUAIACYL ESTER (MED 15) | |
| US5091547A (en) | Phenylacetic acid derivative and process for making same | |
| GB2100261A (en) | Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| US4156009A (en) | Diazepine derivatives | |
| US2874157A (en) | Acylated diaminopyrimidines | |
| AU2001100436A4 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| KR840002308B1 (ko) | 테트라 하이드로 피리드-4-일-인돌 유도체의 제조방법 | |
| IE47354B1 (en) | Substituted 2-aminomethylphenyl sulfamates,process for preparing,and pharmaceutical compositions containing the same | |
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat |