CZ297132B6 - Nová krystalická polymorfní forma guajacylového esteru kyseliny 1-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové (MED 15) - Google Patents
Nová krystalická polymorfní forma guajacylového esteru kyseliny 1-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové (MED 15) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297132B6 CZ297132B6 CZ20002336A CZ20002336A CZ297132B6 CZ 297132 B6 CZ297132 B6 CZ 297132B6 CZ 20002336 A CZ20002336 A CZ 20002336A CZ 20002336 A CZ20002336 A CZ 20002336A CZ 297132 B6 CZ297132 B6 CZ 297132B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- toluoylpyrrole
- med
- acetamidoacetic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/323—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Je popsána nová krystalická forma guajacylového esteru kyseliny 1-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové, postup pro její prípravu a farmaceutický prípravek tuto látku obsahující, mající protizánetlivé, analgetické a antipyretické úcinky.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nové krystalické formy guajacylového esteru kyseliny l-methyl-5toluoylpyrroi-2-acetamidooctové, postupy jeho přípravy a jeho farmaceutických přípravků tuto látku obsahujících a majících protizánětlivé, analgetické a antipyretické účinky.
Dosavadní stav techniky
Guajacylový ester kyseliny l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové (zde dále označovaný jako MED 15, forma 1) je známou sloučeninou.
US patent 4,882,349 popisuje skupinu N-monosubstituovaných a Ν,Ν-disubstituovaných amidů kyseliny l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové (známou jako tolmetin) mající protizánětlivé, analgetické, antipyretické, antisekretivní a antitusivní vlastnosti.
US patent 4 578 481 popisuje specifickou sloučeninu farmaceuticky účinnou ve výše uvedené skupině, jmenovitě guajacylester kyseliny l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové (což je MED 15, forma 1), a postup jeho přípravy.
Postup uvedený v US patentu 4 578 481 má určitý nedostatek, protože není v průmyslovém měřítku snadno použitelný a má nízké výtěžky.
Podle výše uvedeného postupu reagoval tolmetin s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem v tetrahydrofuranu (THF) a k reakční směsi byl přidáván hydrochlorid ethylesteru kyseliny aminooctové.
Po následující řadě promývání za účelem odstranění nezreagováných výchozích sloučenin a krystal izaci z benzenu a cyklohexanu byl získán ethyl ester kyseliny l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové. Tato sloučenina byla následně převeden na odpovídající kyselinu.
Kyselina reagovala s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem za vzniku odpovídajícího imidazolidu, ke kterému se přidal guajakol v THF.
Po několika promytích, neutralizaci a krystalizaci z benzenu a cyklohexanu byl z reakční směsi získá MED 15, forma 1.
Hlavní fyzikálně-chemické charakteristiky MED 15, formy 1 jsou uvedeny v levém sloupci tabulky 1.
Jsou známy různé možnosti podávání jakéhokoliv léčiva; obvykle to může být činěno orální cestou za použití vhodných farmaceutických přípravků jako jsou tablety, cukrem potahované pilulky a tobolky, nebo rektální cestou za použití například čípků.
Tyto způsoby podávání mají obvykle v porovnání s parenterální cestou (injekční způsob) výhodu, protože nevyžadují přítomnost lékaře nebo osoby schopné používat injekční stříkačku.
Pro dobrý výrobní postup výše uvedených farmaceutických přípravků vhodných pro orální podávání musí být v závislosti na povaze účinné látky respektováno mnoho parametrů.
-1 CZ 297132 B6
Ničím neomezující příklady takových parametrů jsou: stabilita účinných látek použitých jako výchozí látky v různém prostředí; stabilita během výrobního postupu; a stabilita výsledných farmaceutických přípravků.
Účinné látky použité k přípravě výše uvedených farmaceutických přípravků musejí být co nejčistší a jejich stabilita během prodloužené skladovací doby v různých prostředcích se musí kontrolovat, aby se předešlo použití znehodnocené účinné látky nebo účinné látky mající neočekávaně nižší titr, než se ve výrobním postupu požaduje. V takovém případě by byl obsah přítomné účinné látky v jednotlivé dražované pilulce nebo tobolce oproti požadavku nežádoucně nižší.
Absorpce vlhkosti snižuje titr účinné látky, protože zvyšuje její hmotnost, což je zaviněno její schopností vázat vodu.
Z tohoto důvodu účinné látky s tendencí absorbovat vodu musejí být během dlouhodobého skladování chráněny například použitím vhodných dehydratačních činidel nebo se musejí skladovat v prostředí chráněném před vlhkostí.
Vlhkost může také snižovat titr účinné látky během výrobního postupu, pokud je účinná látka vystavena běžné vlhkosti bez jakékoliv ochrany.
Správné rozložení přesného hmotnostního množství účinné látky v jednotlivé dražované pilulce nebo tobolce je kritickým faktorem, zvláště pokud se používají nízké dávky účinné látky.
Za účelem získání správného rozložení účinné látky je možno rozměr částic účinné látky zmenšovat na vhodnou velikost například mletím.
Malé částečky se ve skutečnosti v jednotlivé dražované pilulce nebo tobolce lépe stejnoměrně rozdělí.
Jelikož mletí může vést k jistému stupni degradace účinné látky, představuje při přípravě tobolek nebo dražovaných pilulek obsahujících odpovídající množství účinné látky vysoká odolnost vůči mletí důležitou podmínku, pro předcházení degradaci výrobku.
Mechanické namáhání pevného produktu během mletí může navíc způsobit polymorfní změny, amortizaci a změny tvaru krystalu nebo jeho povrchu.
Tyto změny hrají základní úlohu v následném technologickém postupu, kterému je produkt vystaven rovněž tak jako v jeho biofarmaceutických charakteristikách.
Stabilita účinné složky obsažené ve farmaceutickém přípravku je nezbytná ke stanovení exspirační doby. V této době může být léčivo podáváno bez jakéhokoliv rizika, a to ať už pro přítomnost nadbytečného množství potenciálně nebezpečných degradačních produktů, tak pro nízký obsah účinné složky, nižší než je stanovena.
Stabilita za různých skladovacích podmínek, představuje další výhodu jak pro pacienta, tak pro výrobce; doba skladování se ve skutečnosti řídí prostředím a zabraňuje se přitom časté výměně prošlých šarží.
Žádoucím cílem je jakékoliv úprava pevných orálně podávaných léčiv například na tobolky, tablety nebo potahované pilulky, která zlepšuje fyzikální a chemickou stabilitu a v porovnání s méně stabilními formami stejného léčiva představuje významnou výhodu.
Je dobře známo, že mezi významné příklady výše uvedených úprav předcházení výše uvedeným nevýhodám patří nové krystalické formy účinné látky.
-2CZ 297132 B6
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je zajištění nové krystalické formy MED 15 (dále uváděné 5 jako MED 15, forma 2), která nemá výše uvedené nevýhody.
Dále do rozsahu předloženého vynálezu patří zajištění postupu předcházejícímu nevýhodám známých způsobů. Tento postup je průmyslově využitelný, má vysoký výtěžek a je vhodný pro přípravu MED 15, formy 2 o vysokém stupni čistoty.
Bylo zjištěno, že guajacylový ester kyseliny l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové vzorce
je polymorfní a navíc vedle výše uvedené formy 1 MED 15 existuje také v druhé krystalické 15 formě označené MED 15, forma 2, charakterizované následujícími fýzikálně-chemickými charakteristikami:
teplota tání: 133 až 136 °C;
DSC (diferenciální skenovací kalorimetrie)
| maximum | 136,2 °C | 136,7 °C |
| počátek | 132,5 °C | 133,7 °C |
| delta H | 97,3 J.g1 | 98,3 J.g-1 |
IR spektrum (uvedené charakteristické signály jsou při vlnových délkách uvedených v cm'1)
| 3302,98 | 1550,27 | 1113,95 | 699,06 |
| 2092,37 | 1501,85 | 1037,43 | 620,38 |
| 2948,24 | 1480,85 | 1022,34 | 576,81 |
| 2842,00 | 1458,18 | 976,95 | |
| 1785,85 | 1377,94 | 885,21 | |
| 1762,26 | 1310,86 | 833,34 | |
| 1646,73 | 1262,66 | 788,30 | |
| 1626,80 | 1202,46 | 769,16 | |
| 1607,82 | 1179,67 | 749,21 | |
| 1564,93 | 1162,83 | 729,28 |
Pro porovnání jsou některé charakteristické fyzikálně-chemické hodnoty teplota tání, diferenciální skenovací kalorimetrie DSC a IR spektra) uvedeny v tabulce 1. Tyto hodnoty ukazují na 45 rozdíly mezi oběma formami.
Tabulka 1. Porovnání fyzikálně-chemických charakteristik (bod tání, DSC, IR spektrum) MED 15 formy 1 a formy 2.
| MED 15, forma 1 | MED 15, forma 2 | |
| Teplota tání* | 117-120°C | 132-136 °C |
| DSC** maximum počátek delta H | 129,5 - 130,9 °C 125,4- 125,9 C 97,7-101,1 J.g1 | 136,2 - 136,7 °C 132,5- 133,7 °C 97,3 - 98,3 J.g1 |
| IR spektrum*** (vlnové délky v cm1) | 3315,47 1486,29 968,53 636,42 3296,85 1455,29 936,82 621,99 3066,96 1408,70 918,44 556,44 2931,05 1375,95 882,01 2841,60 1312,38 838,68 1775,59 1261,40 786,11 1690,25 1195,71 771,47 1608,54 1149,65 748,46 1549,69 1110,65 740,19 1501,99 1032,86 687,71 | 3302,98 1550,27 1113,95 699,06 3092,37 1501,85 1037,43 620,38 2948,24 1480,85 1022,34 576,81 2842,00 1458,18 976,95 1785,85 1377,94 885,21 1762,26 1310,86 833,34 1646,73 1262,66 788,30 1626,80 1202,46 769,16 1607,82 1179,67 749,21 1564,93 1162,82 729,28 |
* Měřeno kapilárním přístrojem Buchi ** Přístroj: DSC Mettler 30; teplota: od 50 do 200 °C; rychlost skenování H^C.min-1, io navážka: od 3 do 8 mg.
*** FTIR spektrofotometr: Nicolet, Model 20SXC; tvar vzorku: tableta; koncentrace vzorku: 2% na KBr; teplota: laboratorní teplota.
-4CZ 297132 B6
Postup podle tohoto vynálezu je znázorněn následující reakčním schématem:
-COOXa
CH ?' ' 3
Cl-C-O-CH -C3 í CH (3)
Výše uvedený postup sestává z těchto kroků:
(a) hydrolýzy methylesteru tolmetinu vzorce 1 alkalickým hydroxidem v zásaditém prostředí za vzniku alkalické soli tolmetinu vzorce 2;
(b) kondenzace alkalické soli tolmetinu vzorce 2 s izobutylchlorformiátem vzorce 3 za získání směsného anhydridu vzorce 4;
(c) reakce směsného anhydridu vzorce 4 s glycinem vzorce 5 za vzniku kyseliny 1-methy 1-5p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové vzorce 6;
(d) kondenzace kyseliny vzorce 6 s izobutylchlorformiátem vzorce 3 za vzniku směsného anhydridu vzorce 7; a (e) reakce směsného anhydridu vzorce 7 s guajakolem vzorce 8 za vzniku sloučeniny vzorce 9, tj. MED 15, forma 2.
Příklady provedení
Následující nikterak neomezující příklady znázorňují přípravu MED 15 formy 2 podle postupu tohoto vynálezu.
Příprava kyseliny l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové
Směs 500 ml toluenu, 100 g ethylesteru tolmetinu a 10 g terre deco byla v 1 1 baňce zahřívána na 70 °C a na této teplotě udržována za stálého míchání po dobu 20 až 30 minut. Potom byla směs zfíltrována přes předehřátou Bůchnerovu nálevku a pevná fáze promyta 50 ml ohřátého toluenu. Odbarvený toluenový roztok byl převeden do 2 1 baňky a k tomu přidáno 15 g hydroxidu sodného (97 %) rozpuštěného ve 100 ml vody. Roztok byl pod refluxem zahříván po dobu 1 hodiny. K roztoku zahřívanému pod refluxem bylo přidáno 22 ml izobutylalkoholu; voda (přibližně 120 ml) byla zcela odstraněna v Markussonově přístroji až do dosažení teploty uvnitř 104 až 105 °C.
K suspensi sodné soli tolmetinu ochlazené pod dusíkovou atmosférou na -5 °C ± 2 °C bylo přidáno 0,2 ml N-methylmorfolinu. Za teploty udržované na 0 °C ± 3 °C bylo během 5 až 10 minut po kapkách přidáno 53 ml izobutylchlorformiátu. Přibližně po 1 hodině suspense ztekutěla. po tříhodinovém reagování při 0 °C ± 3 °C byl do předem připraveného roztoku glycinu po kapkách přidáván směsný anhydrid. Glycinový roztok byl připraven v baňce obsahující 230 ml demineralizované vody a 47 g hydroxidu sodného (90 %), ochlazením roztoku na 20 °C ± 2 °C, přidáním 60 g glycinu a opětným ochlazením na 10 °C ± 2 °C.
Ke glycinovému roztoku byl v průběhu 5 až 10 minut přidáván po kapkách směsný anhydrid za udržování teploty na 20 °C ± 2 °C.
Na konci přidávání byla ponechána teplota vystoupit na laboratorní teplotu a po 1 hodině byla reakce ukončena. Ke směsi bylo přidáno 325 ml demineralizované vody a za použití zředěné kyseliny chlorovodíkové (přibližně 100 ml, 16 %) bylo pH směsi upraveno na hodnotu 6,0 ± 2.
Roztok byl uveden na teplotu 73 °C ± 2 °C a pH nastaveno na hodnotu 5,0 ± 2.
Oddělení dvou fází bylo provedeno za tepla: toluenová fáze byla dána stranou k získání kyselého tolmetinu, pokud nějaký zbyl, a vodná fáze byla ponechána v teplotě 73 °C ± 2 °C a za použití zředěné kyseliny chlorovodíkové bylo pH upraveno na hodnotu 4,0 ± 0,2.
na počátku srážení byl roztok pomalu upravován zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (16%, 100 ml) na pH 3,0 ±0,2.
Směs byla ochlazena na 15 °C ± 3 °C a po 30 minutách zfiltrováno. Pevný filtrační koláč byl promyt 2 x 100 ml demineralizované vody a produkt ve vakuu vysušen při 60 °C do konstantní hmotnosti. Bylo získáno 100 g kyseliny l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové.
-6CZ 297132 B6
Příprava MED, forma 2
Ve 2 1 baňce obsahující 730 ml toluenu bylo rozpuštěno 100 g vysušené sloučeniny z předešlého kroku. K tomuto roztoku bylo přidáno 18,8 g hydroxidu draselného (90 %) rozpuštěného v 65 ml vody.
Roztok byl vysušen za udržování teploty uvnitř na 95 až 100 °C a ochlazen na 55 až 60 °C. Potom byl přidán roztok kyselého uhličitanu draselného a výsledná směs sušena za udržování teploty uvnitř na 105 ± 2 °C.
Směs byla pod dusíkovou atmosférou ochlazena na 5 °C ± 2 °C, a do ní přidáno 24 ml izobutylalkoholu a 0,3 ml N-methylmorfolinu.
Za udržování teploty na 10 °C ± 3 °C bylo pomalu během 5 až 10 minut po kapkách přidáváno 47 ml izobutylchlorformiátu. Směs byla ponechána reagovat po dobu dvou hodin při teplotě 10 °C ± 3 °C a tím získán roztok anhydridu, který byl přidán k předem připravenému roztoku guajakolu.
Guajakolový roztok byl připraven ve 2 1 baňce naplněné 295 ml vody, 25 g hydroxidu draselného (90 %) a 0,3 g metabisulfítu sodného.
Po ukončení plnění byla teplota uvedena na 35 až 40 °C.
Anhydrid se během 5 až 10 minut pomalu přidával po kapkách a teplota se ponechala vystoupit na laboratorní teplotu.
Suspenze byla míchána 1 hodinu a pH upraveno zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 6,0 ± 0,5. Suspense se zahřála na 70 °C ± 5 °C a pH upravenou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 3 až 4.
Fáze se oddělily za tepla. Vodná fáze byla vylita a k organické fázi bylo přidáno 250 ml vody.
Za udržování teploty na 70 °C ± 5 °C bylo pH roztoku upraveno zředěným roztokem hydroxidu sodného na hodnotu 8,0 ± 0,5, fáze za tepla odděleny a vodná fáze vylita.
Organická fáze byla promyta 250 ml vody. Fáze byly odděleny při 70 °C ± 5 °C. Toluenová fáze byla potom vyčiřena dicalitem, zfíltrována a ponechána krystalizovat.
Směs byla pomalu ochlazena na 30 až 35 °C, potom byla teplota upravena na 10 °C ± 3 °C, po 1 hodině zfíltrováno a promyto toluenem (2 x 100 ml).
Produkt byl vysušen při 60 °C za vakua a získáno 100 g sloučeniny MED 15, forma 2.
Teoretický výtěžek: 133,7 g; skutečný výtěžek: 74,8 %.
Claims (2)
1. Nová krystalická forma 2 guajacylového esteru kyseliny l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2acetamidooctové, chemického vzorce charakterizovaná těmito fyzikálně-chemickými charakteristikami: teplota tání: 133 až 136 °C
DSC-diferenciální skenovací kalorimetrie:
maximum
136,2 °C
136,7 °C počátek 132,5 °C
133,7 °C delta H 97,3 J.g’1
98,3 J.g1
IR spektrum uvedené charakteristické signály jsou při vlnových délkách uvedených v cm'1:
2. Postup přípravy krystalické formy 2 sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se na methylester tolmetinu vzorce 1
-8CZ 297132 B6 působí alkalickým hydroxidem za vzniku alkalické soli tolmetinu vzorce 2, (2) na kterou se působí izobutylchlorformiátem vzorce 3
0 CH π » 3
CI-C-O-CH -CH
2 < CH (3)
5 za získání směsného anhydridu vzorce 4 (4) na anhydrid vzorce 4 se působí glycinem vzorce 5
XH -CH -CQQH
2 Z (5) za vzniku kyseliny l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové vzorce 6,
-9CZ 297132 B6 kondenzací kyseliny l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové vzorce 6 s izobutylchlorformiátem vzorce 3 vznikne směsný anhydrid vzorce 7, na který se působí guajakolem vzorce 8 za vzniku krystalické formy 2 guajacylového esteru kyseliny l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2acetamidooctové.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97RM000811A IT1297140B1 (it) | 1997-12-24 | 1997-12-24 | Forma cristallina del guaiacil estere dell'acido l-metil-5-p-toluoil- pirrol-2-acetammidoacetico, procedimento per la sua preparazione e |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002336A3 CZ20002336A3 (cs) | 2000-12-13 |
| CZ297132B6 true CZ297132B6 (cs) | 2006-09-13 |
Family
ID=11405418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002336A CZ297132B6 (cs) | 1997-12-24 | 1998-12-16 | Nová krystalická polymorfní forma guajacylového esteru kyseliny 1-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové (MED 15) |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6288241B1 (cs) |
| EP (1) | EP1082304B1 (cs) |
| JP (1) | JP4693236B2 (cs) |
| KR (1) | KR100554704B1 (cs) |
| CN (1) | CN1200930C (cs) |
| AT (1) | ATE255562T1 (cs) |
| AU (1) | AU781283B2 (cs) |
| BR (1) | BR9814476A (cs) |
| CA (1) | CA2315835C (cs) |
| CZ (1) | CZ297132B6 (cs) |
| DE (1) | DE69820301T2 (cs) |
| DK (1) | DK1082304T3 (cs) |
| ES (1) | ES2210853T3 (cs) |
| HK (1) | HK1035717A1 (cs) |
| HU (1) | HU228112B1 (cs) |
| IL (1) | IL136828A (cs) |
| IT (1) | IT1297140B1 (cs) |
| PL (1) | PL197768B1 (cs) |
| PT (1) | PT1082304E (cs) |
| SK (1) | SK284777B6 (cs) |
| TR (1) | TR200001867T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999033797A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2020229118A1 (en) * | 2019-02-28 | 2021-09-23 | Tokyo Institute Of Technology | Method for producing amide |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0088734A1 (en) * | 1982-03-05 | 1983-09-14 | Medosan Industrie Biochimiche Riunite S.p.A. | A novel ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrolyl-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0134763A1 (en) * | 1983-07-29 | 1985-03-20 | Medosan Industrie Biochimiche Riunite S.p.A. | 1-Methyl-5-p-methylbenzoylpyrrole-2-acetamidoacetanilides with anti-inflammatory, analgesic, antipyretic and antiplatelet aggregant activity |
| US4578481A (en) * | 1982-02-26 | 1986-03-25 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Pyrrolacetic amides having antiinflammatory activity |
| EP0755679A2 (en) * | 1995-07-14 | 1997-01-29 | MEDOSAN RICERCA S.r.l. | Use of Amtolmetin Guacil as an anti-inflammatory agent, which also inhibits gastric secretion |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999007363A1 (en) | 1997-08-08 | 1999-02-18 | Medosan, Ricerca S.R.L. | Use of the compound 2-methoxyphenyl-1-methyl-5p-methylbenzoyl-pyrrol-2-acetamido acetate for the production of an anti-inflammatory drug with prevention of gastric hypersecretion and renal impairment |
-
1997
- 1997-12-24 IT IT97RM000811A patent/IT1297140B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-16 AT AT98962664T patent/ATE255562T1/de active
- 1998-12-16 JP JP2000526481A patent/JP4693236B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 AU AU17828/99A patent/AU781283B2/en not_active Expired
- 1998-12-16 PL PL341424A patent/PL197768B1/pl unknown
- 1998-12-16 WO PCT/IT1998/000363 patent/WO1999033797A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-16 PT PT98962664T patent/PT1082304E/pt unknown
- 1998-12-16 CN CNB988126567A patent/CN1200930C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 SK SK895-2000A patent/SK284777B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 HU HU0101025A patent/HU228112B1/hu unknown
- 1998-12-16 EP EP98962664A patent/EP1082304B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 ES ES98962664T patent/ES2210853T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 BR BR9814476-6A patent/BR9814476A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-16 KR KR1020007006998A patent/KR100554704B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 US US09/581,289 patent/US6288241B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 TR TR2000/01867T patent/TR200001867T2/xx unknown
- 1998-12-16 DK DK98962664T patent/DK1082304T3/da active
- 1998-12-16 CA CA002315835A patent/CA2315835C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 DE DE69820301T patent/DE69820301T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 CZ CZ20002336A patent/CZ297132B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 IL IL13682898A patent/IL136828A/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-10 HK HK01104771A patent/HK1035717A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4578481A (en) * | 1982-02-26 | 1986-03-25 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Pyrrolacetic amides having antiinflammatory activity |
| US4882349A (en) * | 1982-02-26 | 1989-11-21 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A | Pyrrolacetic amides having antiinflammatory activity |
| EP0088734A1 (en) * | 1982-03-05 | 1983-09-14 | Medosan Industrie Biochimiche Riunite S.p.A. | A novel ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrolyl-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0134763A1 (en) * | 1983-07-29 | 1985-03-20 | Medosan Industrie Biochimiche Riunite S.p.A. | 1-Methyl-5-p-methylbenzoylpyrrole-2-acetamidoacetanilides with anti-inflammatory, analgesic, antipyretic and antiplatelet aggregant activity |
| EP0755679A2 (en) * | 1995-07-14 | 1997-01-29 | MEDOSAN RICERCA S.r.l. | Use of Amtolmetin Guacil as an anti-inflammatory agent, which also inhibits gastric secretion |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0043123B1 (en) | Novel substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazol-5-ones, a process for preparing same and a pharmaceutical composition containing same | |
| KR100588254B1 (ko) | 결정 형태의ｎ-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드 | |
| CZ283181B6 (cs) | Farmaceutická činidla | |
| CZ301778B6 (cs) | Modifikace 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxykarbonylaminobenzenu, zpusoby jejich prípravy, jejich použití a lécivo, které je obsahuje | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| EA014101B1 (ru) | Антагонист cd80 | |
| JPS63216872A (ja) | 複素環式化合物 | |
| CZ297132B6 (cs) | Nová krystalická polymorfní forma guajacylového esteru kyseliny 1-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidooctové (MED 15) | |
| AU725253B2 (en) | New polymorphous form of doxazosine mesylate (Form III) | |
| HU187644B (en) | Process for preparing 2-amino-3-/halogen-benzoyl/-methyl-phenylacetic acid, esters and salts thereof | |
| EP0058079B1 (en) | 4-(1-imidazolylmethyl)cinnamic acid hydrochloride monohydrate, method of preparation thereof, and pharmaceutical composition containing same | |
| CZ295578B6 (cs) | Modifikovaná forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny, způsob její přípravy a použití a farmaceutické prostředky ji obsahující | |
| US4904654A (en) | 7-chloro-5,6-dihydro-3-(5-(2-hydroxy-isopropyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepine | |
| KR880001715B1 (ko) | 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법 | |
| MXPA00006291A (en) | NEW CRYSTALLINE POLYMORPHIC FORM OF 1-METHYL-5-p-TOLUOYLPYRROLE-2-ACETAMIDOACETIC ACID GUAIACYL ESTER (MED 15) | |
| AU2001100436A4 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| US4156009A (en) | Diazepine derivatives | |
| EP0140395A1 (en) | Water soluble derivatives of 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitro-imidazole having therapeutical activity, process for its preparation and related pharmaceutical compositions | |
| KR100377555B1 (ko) | (s)-3-[4-(아미노-히드라조노-메틸)-페닐]-n-사이클로펜틸-n-메틸-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피온아미드 말레산염및 그의 용매화물 | |
| EP1785411A1 (en) | Protriptyline hydrochloride crystalline form | |
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat | |
| CZ12566U1 (cs) | Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20181216 |