ITRM970811A1 - Forma cristallina del guaiacil estere dell'acido l-metil-5-p-toluoil- pirrol-2-acetammidoacetico, procedimento per la sua preparazione e - Google Patents

Forma cristallina del guaiacil estere dell'acido l-metil-5-p-toluoil- pirrol-2-acetammidoacetico, procedimento per la sua preparazione e Download PDF

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ITRM970811A1
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Description

La presente invenzione riguarda una nuova forma cristallina del guaiacil estere dell’acido l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetammidoacetico, un procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche ad attività antiinfiammatoria, analgesica ed antipiretica che comprendono tale composto quale principio attivo.
L’estere dell’acido l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetammidoacetico nella forma che indicheremo brevemente nel seguito con la sigla MED 15, forma 1, è un composto noto.
Il br. US 4,882,349 descrive infatti una classe di ammidi N-monosostituite e Ν,Ν-disostituite dell’acido l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetico (noto come Tolmetin) dotate di attività antiinfiammatoria, analgesica, antipiretica, antisecretiva ed antitosse.
Il br. US 4,578,481 rivendica uno specifico composto di particolare attività rientrante nella classe sopraindicata, e precisamente il guaiacil estere dell’acido l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetammidoacetico (che è, appunto, il “MED 15, forma 1 ") ed un procedimento per la sua preparazione.
Il procedimento descritto in US 4,578,481 comporta notevoli difficoltà dal punto di vista della sua attuabilità industriale e basse rese. Secondo tale procedimento, il Tolmetin viene fatto reagire con N,N’-carbonildiimidazolo in tetraidrofurano (THF). Alla miscela di reazione si aggiunge l’estere etilico dell’acido amminoacetico. Dopo una complessa serie di lavaggi aventi lo scopo di eliminare i composti di partenza non reagiti e dopo cristallizzazione da benzene/cicloesano si ottiene l’estere etilico dell’acido l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetammidoacetico dal quale si libera successivamente il corrispondente acido. Quest’ultimo viene fatto reagire con N,N’-carbonildiimidazolo con formazione della corrispondente imidazolide. A questa si aggiunge guaiacolo in THF. Dalla miscela di reazione, dopo una serie di lavaggi, neutralizzazione e cristallizzazione da benzene/cicloesano si ottiene il composto MED 15, forma 1, le cui principali caratteristiche chimico-fisiche sono elencate nella colonna di sinistra della Tabella 1 .
E’ ben noto che la somministrazione di un qualsiasi farmaco può essere convenientemente realizzata, fra le varie possibilità, per via orale, usando opportune formulazioni farmaceutiche come ad esempio le compresse, i confetti e le capsule, oppure per via rettale impiegando per esempio le supposte. Queste vie di somministrazione presentano ovvi vantaggi rispetto, per esempio, alla via parenterale, in quanto non è richiesta la presenza di un medico o di una persona specializzata per eseguire l’iniezione.
Le norme di buone fabbricazione delle sopracitate formulazioni atte alla somministrazione orale di un farmaco richiedono il rispetto di diversi parametri che dipendono dalla natura del farmaco stesso. Esempi non limitativi di tali parametri sono la stabilità del farmaco come materia prima in differenti condizioni ambientali, la stabilità durante il processo di fabbricazione e la stabilità nelle formulazioni farmaceutiche finali. Il farmaco usato per la preparazione delle sopracitate formulazioni farmaceutiche deve essere il più puro possibile e la sua stabilità alla conservazione prolungata in differenti condizioni ambientali deve essere controllata per evitare di usare un farmaco degradato o un farmaco con un titolo imprevedibilmente più basso di quello richiesto per il processo di fabbricazione. In tal caso, il contenuto di farmaco presente nelle singole compresse o capsule sarebbe indesiderabilmente più basso di quello previsto. L’assorbimento di umidità abbassa il titolo del farmaco a causa dell’aumento in peso dovuto alla capacità di assorbimento di acqua. Farmaci tendenti ad assorbire umidità devono essere protetti daH’umidità durante la conservazione prolungata, per esempio aggiungendo opportuni disidratanti, oppure conservando il farmaco in un locale protetto dall’umidità. Inoltre, l’assorbimento di umidità può abbassare il titolo del farmaco anche durante il processo di fabbricazione quando il farmaco viene esposto in condizioni normali senza protezione dall’umidità.
La corretta distribuzione di una esatta quantità in peso di farmaco nelle singole compresse o capsule è un fattore critico, particolarmente quando si impiegano bassi dosaggi di farmaco. Per ottenere la corretta distribuzione in peso si possono ridurre le dimensioni delle particelle di farmaco ad un valore opportuno, ad esempio mediante mulinazione. Infatti, particelle di piccole dimensioni vengono meglio distribuite, in quantità costanti, nelle singole compresse o capsule. Poiché la mulinazione può provocare ovviamente una certa degradazione del farmaco, una elevata stabilità alla mulinazione rappresenta un vantaggio importante poiché facilita la preparazione di capsule e compresse contenenti la giusta quantità di farmaco evitando la presenza di prodotti di degradazione. Inoltre, durante la mulinazione lo stress meccanico sul prodotto può provocare modificazioni polimorfiche, amorfizzazione, variazione dell’abito cristallino della forma o della superficie del solido. Queste alterazioni giocano un ruolo fondamentale nei successivi processi tecnologici cui il prodotto viene sottoposto e sulle caratteristiche biofarmaceutiche.
La stabilità di un farmaco nelle formulazioni farmaceutiche è essenziale per determinare il periodo di validità della specialità farmaceutica stessa; tale periodo è quello in cui il farmaco può essere somministrato senza rischi, sia quelli dovuti alla presenza di una quantità eccessiva di prodotti di degradazione potenzialmente pericolosi, sia quelli dovuti a un contenuto di principio attivo inaccettabilmente basso rispetto alla quantità stabilita. L’elevata stabilità di un farmaco nelle sopracitate formulazioni farmaceutiche in differenti condizioni di conservazione rappresenta perciò un vantaggio supplementare sia per i pazienti che per il produttore poiché si evita la conservazione in condizioni controllate e così pure la frequente sostituzione di preparati scaduti.
Per le ragioni sopra esposte ci si aspetta che qualsiasi modificazione dello stato solido di un farmaco da somministrarsi per via orale, sotto forma di capsule, compresse o confetti , che possa migliorare la sua stabilità fisica e chimica, dia un vantaggio significativo rispetto alle forme meno stabili dello stesso farmaco intese nei termini su esposti. Come noto, un esempio significativo di tali modificazioni comprende una nuova forma cristallina del farmaco, diversa da quella che presenta gli inconvenienti sopramenzionati.
Costituisce pertanto uno scopo della presente invenzione fornire una nuova forma cristallina del MED 15 (che verrà indicate nel seguito con la sigla MED 15, forma 2) che non presenti i sopracitati svantaggi.
Costituisce un ulteriore scopo della presente invenzione fornire un nuovo procedimento che, da un lato, superi gli inconvenienti del procedimento noto, garantendo una migliore attuabilità industriale con rese più elevate e, dall’altro, consenta la preparazione del MED 15, forma 2, con un elevato grado di purezza.
E’ stato trovato che il guaiacil estere dell’acido l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetammidoacetico di formula
presenta il fenomeno del polimorfismo e che oltre alla sopramenzionata forma nota di tale composto denominata MED 15, forma 1, esiste una seconda forma cristallina dello stesso composto, denominata MED 15, forma 2, caratterizzata dai seguenti parametri chimico fisici:
punto di fusione: 133-1 36°C;
DSC
Peak 136.2°C 136.7°C
Onset 132. 5°C 133. 7°C
Delta H 97.3J/g 98.3 J/g;
Spettro IR
(presentante segnali caratteristici ai seguenti numeri d’onda in cm'1)
3302.98 1550.27 1113.95 699.06
3092.37 1501.85 1037.43 620.38
2948.24 1480.85 1022.34 576.81 cm'1
2842.00 1458.18 976.95
1785.85 1377.94 885.21
1762.26 1310.86 833.34
1646.73 1262.66 788.30
1626.80 1202.46 769.16
1607.82 1179.67 749.21
1564.93 1162.83 729.28
Nella Tabella 1 sono riportati, a scopo di confronto, i valori di alcuni fondamentali parametri chimico-fisici (punto di fusione, differential scanning calorimetry, DSC, e spettro IR) che pongono in risalto la netta differenza fra le due forme.
Il procedimento secondo l’invenzione è rappresentato nel seguente schema di reazione:
Tale procedimento comprende i seguenti stadi:
(a) idrolizzare l’estere metilico del TOLMETIN i in ambiente basico con un idrossido alcalino ottenendo il sale alcalino del TOLMETIN 2;
(b) condensare 2 con isobutilcloroformiato 3 ottenendo l’anidride mista 4; (c) far reagire 4 con glieina 5 ottenendo l’acido l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetammidoacetico 6;
(d) condensare 6 con isobutilcloroformiato 3 ottenendo l’anidride mista 7; e (e) far reagire l’anidride mista 7 con guaiacolo 8 ottenendo 9, MED 15, forma 2.
Il seguente esempio non limitativo illustra la preparazione del MED 15, forma 2, secondo il procedimento della presente invenzione.
Preparazione delFacido l-metil-p-toluoilpirrol-2-acetammidoacetico.
In un pallone da 1,0 L si caricarono: 500 mL di Toluolo, 100 g di estere metilico del Tolmetin e 10 g di Terre deco. Si scaldò a 70°C, si mantenne in agitazione 20-30 min., si filtrò su buckner preriscaldato, si lavò il panello con 50 mL di Toluolo caldo. Si trasferì la soluzione toluenica decolorata in un pallone da 2,0 L e si aggiunsero 15 g di Sodio idrato (97%) sciolti in 100 mL di acqua.
Si portò la soluzione a ricadere e si mantenne per 1 ora. Si aggiunsero quindi 22 mL di isobutanolo, si riportò a ricadere e si separò tramite apparecchio di Marcusson tutta l’acqua (c.a. 120 mL.) sino ad arrivare ad una temperatura interna di 104°C-105°C.
La sospensione di Tolmetin-sodico venne raffreddata sotto battente di azoto sino ad arrivare ad una temperatura interna di -5°C ± 2°C, si aggiunse 0,2 mL di N-metil Morfolina e nel tempo di 5-10 min. si gocciolarono 53 mL di isobutilcloroformiato, mantenendo la temperatura a 0°C ± 3°C. Dopo circa 1 ora la sospensione si fluidificò. Dopo 3 ore di reazione a 0°C ± 3°C, si gocciolò la soluzione delFanidride mista su quella contenente la glieina preparata precedentemente. La soluzione di glieina venne preparata caricando in un pallone da 2,0 L 230 mL di acqua dem. e 47 g. di Potassio idrato (90%), raffreddando la soluzione a 20°C ± 2°C e aggiungendo 60 g di Glieina, infine raffredando ulteriormente a 10°C ± 2°C.
Il colaggio dell’anidride mista sulla soluzione di glieina venne eseguito sotto una buona agitazione, nel tempo di 5-10 min. controllando che la temperatura si mantenesse a di 20°C ± 2°C.
Al termine dell’aggiunta si lasciò salire spontaneamente la temperatura sino temperatura ambiente e dopo 1 ora la reazione era terminata. Si aggiunsero 325 mL di acqua dem. e si portò a pH = 6,0 ± 0,2 impiegando acido cloridrico dii. 16% c.a. (100 mL c.a.).
La soluzione venne riscaldata a 73°C±2°C ed il pH venne corretto a 5,0±0,2. A caldo venne eseguita la separazione delle fasi: la fase toluenica venne accantonata per l’eventuale recupero del Tolmetin-acido, la fase acquosa mantenuta sempre a 73°C±2°C venne portata a pH = 4,0±0,2 impiegando acido cloridrico dii. Si attese Finizione della precipitazione poi lentamente si portò a pH = 3,0 ± 0,2 con acido cloridrico dii. 16% c.a. (100 mL c.a.).
Si raffreddò a 15°C ± 3°C e dopo 30 min. si filtrò. Il panello venne lavato con 2 x 100 mL di acqua dem., il prodotto venne essiccato a 60°C sotto vuoto sino a peso costante. Si ottenero 100 g del composto del titolo.
Preparazione del MED-15. forma 2.
In un pallone da 2,0 L vennero caricati 730 mL di Toluolo, vi si sospesero 100 g del composto essiccato dello stadio precedente, si aggiunsero 65 mL di acqua contenente 18,8 g di Potassio idrato (tit. 90%). Si anidrificò fino ad una temperatura interna di 95°C-100°C, poi si raffreddò a 55°C-60°C. Si aggiunse quindi una soluzione di Potassio bicarbonato e si anidrificò di nuovo asportando completamente l’acqua, temperatura interna 105°C ± 2°C.
Si raffreddò sotto azoto a 5°C±2°C e si aggiunsero 24 mL di isobutanolo e 0,3 mL di N-metil Morfolina. Mantenendo poi la temperatura a 10°C±3°C si gocciolarono in 5-10 min 47 mL di isobutil-cloroformiato. Si mantenne in reazione per due ore a 10°C ± 3°C.
La soluzione di anidride così ottenuta venne versata su una soluzione di guaiacolo preparata precedentemente. La soluzione di Guaiacolo venne preparata caricando in un pallone da 2,0 L 295 mL di acqua, 25 g di Potassio idrato (90%), 0,3 g di Sodio metabisolfito. Terminata l’aggiunta si riportò la temperatura a 35°C-40°C. Il colaggio dell’anidride venne eseguito in 5-10 min lasciando scendere spontaneamente la temperatura sino a temperatura ambiente.
Si mantenne sotto buona agitazione per 1 ora. Si aggiunse poi acido cloridrico dii. sino a pH = 6,0 ± 0,5, si scaldò la sospensione a 70°C ± 5°C, controllando il pH a 3-4 con acido cloridrico dii.
A caldo vennero separate le fasi. La fase acquosa venne scartata, mentre alla fase organica venero aggiunti 250 mL di acqua. A 70°C ± 5°C si portò a PH = 8 ,0±0,5 con Sodio idrato dii., si separarono le fasi a caldo eliminando la fase acquosa. La fase organica venne lavata con 250 mL di acqua. A 70°C±5°C si eseguì la separazione delle fasi. La fase toluenica venne quindi brillantata con dicalite, si filtrò e si lasciò cristallizzare. Si raffreddò lentamente a 30°C-35°C poi si portò la temperatura a 10°C±3°C e dopo 1 ora si filtrò e si lavò con 2 x 100 mL di Toluolo. Il prodotto venne essiccato a 60°C sotto
MED- 15, forma 2.
Resa teorica: 133,7 g; Resa %: 74,8%

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI Guaiacil estere dell’acido l-metil-5-p-toluilpirrol-2-acetammidoacetico, forma 2 di formula
    caratterizzato dai seguenti parametri: punto di fusione: 133-136°C; DSC Peak 136.2°C 136.7°C Onset 132.5°C 133. 7°C Delta H 97.3J/g 98.3 J/g; Spettro IR (presentante segnali caratteristici ai seguenti numeri d’onda in cm 1) 3302.98 1550.27 1113.95 699.06 3092.37 1501.85 1037.43 620.38 2948.24 1480.85 1022.34 576.81 cm-1 2842.00 1458.18 976.95 1785.85 1377.94 885.21 1762.26 1310.86 833.34 1646.73 1262.66 788.30 1626.80 1202.46 769.16 1607.82 1179.67 749.21 1564.93 1162.83 729.28 2. Procedimento per la preparazione del composto della rivendicazione 1 rappresentato dallo schema di reazione:
    comprendente gli stadi consistenti nel (a) idrolizzare l’estere metilico del TOLMETIN I in ambiente basico con un idrossido alcalino ottenendo il sale alcalino del TOLMETIN 2; (b) condensare 2 con isobutilcloroformiate 3 ottenendo l’anidride mista 4; (c) far reagire 4 con glieina 5 ottenendo l’acido 1 -metil-5-p-toluilpirrol-2-acetammidoacetico (d) condensare 6 con isobutilcloroformiate 3 ottenendo Tanidride mista 7; e (e) far reagire l’anidride mista 7 con guaiacolo £ ottenendo il MED 15, forma 2 9.
IT97RM000811A 1997-12-24 1997-12-24 Forma cristallina del guaiacil estere dell'acido l-metil-5-p-toluoil- pirrol-2-acetammidoacetico, procedimento per la sua preparazione e IT1297140B1 (it)

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