HU228112B1

HU228112B1 - New crystalline polymorphic form of 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetamidoacetic acid guaiacyl ester

Info

Publication number: HU228112B1
Application number: HU0101025A
Authority: HU
Inventors: Sergio Anzalone
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti; Medosan Ind Biochimi
Priority date: 1997-12-24
Filing date: 1998-12-16
Publication date: 2012-11-28
Also published as: CN1283185A; DE69820301D1; SK284777B6; KR20010033497A; CA2315835C; CA2315835A1; EP1082304A1; JP4693236B2; ATE255562T1; SK8952000A3; HUP0101025A1; IL136828A0; DK1082304T3; CZ20002336A3; US6288241B1; EP1082304B1; TR200001867T2; AU1782899A; PL197768B1; BR9814476A

Description

(57) Kivonat

A találmány 1-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetamidoecetsav-gvajakonil-észter új, polimorf kristályos módosulatára vonatkozik, e vegyületet MED 15, 2 forma-ként jelöljük.

A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a MED 15, 2 forma vegyület előállítási eljárása is.

^CH3vQ7-eo-Xp-cH_rcoNH cop CH₃ CH3C1 ♦ 4

DANUBÍA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft Budapest

A találmány 1 -metÍl-S-p-toluQÍlpirrol~2-aostamidoecetsav-gvajakoml-észter új; kristályos formájára, továbbá ennek ellőállitást eljárására és ilyen, vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek gyulladásgátló, analgehkus és lázcsillapító hatásúak.

Az 1 -meti.I-5-p-toiuoiIpirrol-2-acetamidoecetsav (a továbbiakban MED 15, 1 forma) ismert vegyület.

Az US 4 882 349 számú szabadalmi leírásban az l-met.ií~5~ -p-toluoílpirro1~2-ecetsav (ismert mint. Tolmetin) N-monoszubsztituált és N,N~diszubszíituált amidjait ismertetik, amely vegyületek gyulladásgátló, asalgetikus, lázcsillapító, szekréció-ellenes és köhögéscsillapltő hatásúak.

Az US 4 57S 481 számú szabadalmi leírásban egy adott vegyületet ismertetnek, amely értékes fármakológiai aktivitású és amely a. fentiekben említett osztályba tartozik, ez az l-metil~5~p4o!uöüpirröi-2~acetamidöeeetsav-gv3jakoail~észter (MED 1.5, 1 forma), ismertetik továbbá ennek, előállítási eljárását is.

Az US 4 578 481 számú szabadalmi leírásban néhány hátrányt ismertetnek, nevezetesen, hogy nem könnyű az ipari mérető előállítása és kicsi a kihozaíal.

92470-8779 OE/Hq φφ* φφ«>

A fentiekben említett eljárás szerint Tolmetint reagál tatnak N,N'-karbonilditmidaz:ollal tetrabidrofaránban (THF), majd a reakcióké verébhez aminoeootsav-etií-eszter-hldroklöndot adagolnak.

Egy komplex mosási műveletsör után, amely a reagálatlsn kiindulási vegyüiet eltávolítását célozza, valamint benzol/hexánból való átkrístályősitás után nyerik az l-metil-5-ρ-toluoiipirrol-2-acetamidoecetsav-etil-észtert. Ezt a vegyületet alakítják ezután a megfelelő savvá.

A savat NJT-karboaitónnndazollal reagáltalak* így nyerik a megfeleld imidazolt, amelyhez azután gvajakolt adagolnak THF-ben.

A reakeiókeverékbol egy mosási műveletsor, semlegesítés, majd benzol/c&lohexán elegybol való kikristályosítás után nyerik a MED .15 vegyüiet I formáját.

A MED 15 legfontosabb fízíkokémiai jellemzőit az 1. táblázat baloldali oszlopában foglaljuk össze.

A különböző gyógyszerek adagolására számos lehetőség ismert, ezek végezhetők orálisan megfeleld gyógyszerkészítmények, így például tabletták, cnkorbevonatú pirulák és kapszulák alkalmazásával vagy rektálisan, például kúpok formájáEzen adagolási módok nyilvánvaló előnyökkel rendelkeznek a paresíeráhs adagoláshoz (injekció) képest, mivel nem szükséges az orvos vagy más jelenléte, aki a fecskendői használni tudja.

A fentiekben említett orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények alkalmas előállítási eljárásához különböző ,5.

y φ* Φ x x* » « «. ·*χ *

Φ * * φ Φ * φ χ

Φ* *** paramétereket kell figyelembe venni, függően a hatóanyag természetétől.

A korlátozás szándéka nélkül ilyen paraméterek például: a kiindulási anyagként használt hatóanyag stabilitás különböző környezeti körülmények között; stabilitás az előállítási eljárás alatt; valamint a végső gyógyszerkészítmény stabilitása.

A fentiekben említett gyógyszerkészítmények előállításához felhasználásra kerülő hatóanyagok a lehető legtisztábbak keli, hogy legyenek és a stabilitásuk a különböző környezeti körülmények közötti hosszantartó tárolási periódus alatt ellenőrzött kell, hogy legyen, hogy elkerülhető legyen a hatóanyag lebomlása vagy. hogy a hatóanyag mennyisége nem. várt módon kevesebb legyen, mint amely az előállítási eljárás során volt. Ilyen esetben az egyes enkorbeyonatú pirulákban vagy kapszulákban lévő hatóanyag mennyisége nem kívánt módon alacsonyabb, mist a szükséges.

A nedvesség abszorpció csökkenti a hatóanyag mennyiségét a gyógyszer tömegének növekedése révén, amely a víz abszorpciós kapacitásának tudható be.

Ebből az okból a hatóanyagokat, gyógyszereket, amelyek hajlamosak nedvesség abszorpciójára, védeni kell a hosszantartó tárolás során, például megfelelő dehiáratáló szerek alkalmazásával vagy nedvességtől, védett környezetben kell őket tárolni.

A nedvesség csökkentheti a gyógyszer koncentrációját az előállítási eljárás során is, ha a gyógyszert normái nedvességtartalmú környezetnek tesszük ki bármiféle védelem nélkül..

Φ X X Φ X * Φ ♦ ψ Φ

-4 ΦΦ<Χ

X** *

♦ί.

A. pontos mennyiség megfelelő eloszlása a .gyógyszerben egyetlen cukorbeyouatú pirulában vagy kapszulában kritikus faktor, különösen, alacsony dózisok esetén.

Lehetséges a hatóanyag, gyógyszer méretének csökkentése egy alkalmas értékre, például őrléssel, annak érdekében, hogy a hatóanyag megfelelő eloszlását biztosíthassuk. Ténylegesen a kisebb részecskék jobban oszlanak el konstans mennyiség esetén egy cukorbevonatú pirulában vagy kapszulában.

Mivel az őrlés bizonyos mértékben kiválthat hatóanyag degradációt, -az őrléssel szembeni nagy stabilitás egy igen nagy előny kapszulák vagy cuko-rbevonatú pirulák esetén, amelyek a hatóanyag megfelelő mennyiségét tartalmazzák azért, hogy a degradáciős termékek elkerülhetők legyenek.

Továbbá, az őrlés alatt a szilárd anyagra kifejtett mechanikai feszültség polimorf változásokat, amortizációt, valamint a krístátyméretek vagy felület megváltozását idézheti elő.

Ezek a változások alapvető szerepet játszanak' a rákövetkező technológiai folyamatban, amelynek a terméket kiteszik, valamint kihatással vannak a bio-farmako tulajdonságokra is.

A. gyógyszerkészítményekben lévő hatóanyag stabilitása igen fontos a gyógyszer érvényességének megállapítása szempontjából. Ezen periódus alatt a hatóanyag bármiféle rizikó nélkül adagolható, amely rizikó bekövetkezhet a nagyobb mennyiségű, potenciálisan veszélyes degradáciős termékek jelenléte miatt vagy a hatóanyag alacsony koncentrációja miatt, amely kisebb, mint az előírt mennyiség.

A hatóanyag stabilitása a különböző tárolási körülmények között egy további előny mind a beteg, mind a gyártó szem* φ«φ φφφ

Φ X * Φ *»« Φ·* ·Χ*·φ pontjából; ténylegesen elkerülhető az ellenőrzött környezetben való tárolás ás a lejárt adagok gyakori pótlása.

A fentiek alapján egy kívánatos cél az. orális adagolása gyógyszerek, így kapszulák, tabletták vagy cukorbevonatú pirulák bármilyen szilárd állapotú módosítása, amely a fizikai és kémiai stabil itási fokozza és jelentős előnyöket: biztosít ugyanazon hatóanyag kevésbé stabil formájával szemben.

Ismert, hogy a fentiekben említett módosítások egyik jellegzetes példája a hatóanyag új kristályos formája, amellyel a fentiekben említett hátrányok kiküszöbölhetők.

A .találmányunk célja új, kristályos formájú MED 15 (a továbbiakban MED 15,2 forrna) biztosítása, amely nem rendelkezik a fentiekben említett hátrányokkal.

A találmány vonatkozik továbbá egy előállítási eljárásra, amellyel az ismert módszerek hátárnyaí kiküszöbölhetők. Ez az eljárás ipari méretekben nagy kíhozatallal alkalmazható és alkalmas nagy tisztaságú MED 15, 2 forma előállítására.

Felismertük, hogy az (1) képletű l-metil-5-p-tokioilpírrol-2-aeetamÍdoecefsav-gvajakonil-észter a polimorfizmus jelenségét mutatja és a fentiekben, említett MED 15, 1 formán kívül egy második kristályos formában is előfordul, ez a MED 15, 2 forma, amely a következő fízíkokémiai jellemzőkkel rendelkezik: o.p.: 133-!3ő°€;

Csúcs	136,2³ C	136.7^CC
Kezdet	132,5°C	133,7°C
Delta H	97,3 J/g	98,3 J/g

Φ φφφΤ Φ φφ *

-6 φ φ φ φ « *« ♦ ♦ ♦ * φ χ >*»« * * φ * φ φ

Φ Φ Φ φ »Κ <ΦΧ φ« Φ

IR spektrum (karakterisztika teleket: mutat a Kővetkező amszamoK* nái, cm'⁵)

3302,98	1 77	1113,95	699,06
3092,37	1501,85	1037,43	620,38
2948,24	1480,85	1022,34	576,81 cm
2842,00	1458,18	976,95
1785,85	1377,94	885,21
1762,26	1310,86	833,34
1646,73	1262,66	788,30
1626,80	1202,46	769,16
1607,82	1179,67	749,21
1564,93	1162,83	729,28
A kő vt	ítk-ező 1. táblázatban	össaehasonli	tjük a két külőn-
öző forma	néhány alapvető fiai	iokőmiai jeli	emzőjét (olvadás
ont, difíer	enciál scannisg kaim	iméter, DSC	valamint IR

spektrum)

« X

A találmány .szerinti eljárást az 1 reakcióvázlattal mntatjükbe.

A fentiek szerinti eljárás a következő lépésekből áll:

(a) Tőimet®J metd-észterf hidroiizálunk alkáli-hídroxiddal bázikus körülmények között, így nyerjük a Tolmetín 2 alkáüsőt;

(b) a 2 vegyületet 3 izobutilkiórhangyasav-észterrel kondenzáljak, így nyerjük a 4 anhídrídet;(c) a 4 vegyületet 5 gkcianel reagáítatjuk, így nyerjük a 6 1 metü-5 ~p~to luoilpirrol-2 -.acetamídoecetsavat;

(d) a ő vegyületet 3-izoöutil.klórhangyasav-észterrel kondenzáljuk, így nyerjük a 7 vegyes anhídrídet, és (e) a 2 vegyes ashidridet 8 gvajakollal reagáítatjuk, így nyerjük a 9 MED 15, 2 forma vegyületet.

A következő, nem korlátozó példákkal bemutatjuk a találmány szerinti eljárást a MED 15, 2 forma előállítására.

l-Metíl~p-tuIuoilpirrnl-2-aceta.mÍdoeeetsav előállítása

500 ml tolnolt elkeverünk 100 g Tolmetín etil-észterrel és g Térré deco-vaí egy t literes lombikban, majd 70°C-ra melegítjük és keverés közben ezen a hőmérsékleten tartjuk 20-30 percen át. A keveréket ezután egy előmelegített buchuer tölcséren szűrjük, majd a szilárd anyagot 50 ml meleg toluollal átmossuk. Az elszíníelenedett toluoios oldatot egy 2 literes lombikba visszük át, hozzáadunk 15 g nátnnm-hídrox.fooí (97%) löö ml vízben oldva

A kapott oldatot visszafolyatásig melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk, t. órás át. Ezután hozzáadunk 22 ml

X ΦΦ'* ♦ fc* ♦ Φ > » ο * * X Φ * *·>

X y « ΧΦΦ « φ φ »#¥» ί Φ * * ♦ Φ.

X fr* ΦΦ» Φ»Φ Φ** izohuhHalkoholt a visszaíolyatás hőmérsékletére melegítve, .majd eltávolítjuk teljesen a vizet (kb. 120 ml) egy Marcusson-fék készülékkel, így 104-1Ö5^ÖC belső hőmérsékletet érünk el.

A Töímeun-nátnumsó szuszpenziójához nítxogénatmoszférábas -5°C ± 2®C hőmérsékleten 0,2 ml N-metíl-morfolint adagolunk. A hőmérsékletet ö°C ± 3®€ értéken tartjuk, majd cseppenként 5-lő perc leforgása alatt hozzáadunk 53 ml izöbuhiklóxhangyasav-észtert. 1 óra elteltével a szuszpenzió folyadékká válik. A reakciót Ö°C ± 3°C hőmérsékleten 3 órán át folytatjuk, majd az előzőleg elkészített glicin oldathoz hozzácsepegteíjük a kevert anhidrid oldatot. A glicin oldatot úgy állítjuk elő, hogy egy lombikba bemérünk 230 ml ionmentesített vizet, hozzáadunk 47 g kálínm-hídrátot (90%), az oldatot 20°C ± 2^eC-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 6 g glicint és ismételten 10°C ± 2°C-ra lehűtjük.

A glicin oldathoz a kevert anhidridet cseppenként keverés közben adagoljuk 5-10 perc leforgása alatt, miközben a hőmérsékletet 2ö°C ± 2^öC~on tartjuk.

Az adagolás befejeztével a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd 1 óra elteltével a reakció végbemegy. Á keverékhez 325 ml ionmentesített vizet adagolunk, a pH értékét 6 ± 2 értékre beállítjuk hígított (16%) sósav adagolásával (kb 100 ml).

Az oldat hőmérsékletét 73°C ± 2°C~ra emeljük, majd a pH értékét pH~5 ± 0,2 értékre beállítjuk.

A kel: fázis elválasztását forrón végezzük: a toluolos fázist félre tesszük a sav-Tolmetin kinyerésére, ha van, a vizes fázis *·>♦.¥· hőmérsékletéi 7ö°C ± 2°C értéken tartjuk, majd ρ·Η~4 ± 0,2 értékig megsavanyhjuk hígított sósav alkalmazásával.

A kiválás kezdetén az oldat pH-ját lassan pH~3 ± 0,2 értekre állítjuk be hígított (16%) sósav alkalmazásával (100 ml).

A keveréket 15°C ± 3°C-ra lehűtjük, majd 30 perc után szűrjük. A szurölepényt 2x100 ml ionmentesített vízzel átmossuk, 60°C~on vákuumban tőmegáííandóságíg szárítjuk. így 1.00 g 1 ~metíl-pAölüOiíprrroA2”acetam.ldoecetsavat nyerünk.

literes· lombikba bemérünk 730 ml loluolt hozzáadunk 100 g száraz, előző lépés szerint előállított vegy ületet. A kapott oldathoz .18.8 g káhum-hidráíot (titer 90%) adagolunk 65 ml vízben.

Az oldatot szárítjuk a belső hőmérsékletet 95-1 ÖÖ°C értéken tartva, majd lehűtjük 5$-ő0°C-ra. Ezután kálíum-hiárogén-karbonát oldatot adagolunk és a kapott keveréket 1.Ö5*C ± 2°C belső hőmérsékleten tartjuk.

A keveréket ezután, nitrogénatmoszférában 5°C ± 2°C~ra lehűtjük és hozzáadunk 24 ml ízobutil-alkoholt és 0,3 ml H-metil-morfolint.

A hőmérsékletet lö°C ± 3⁰C értéken tartjuk és hozzáadunk cseppenkénl $-10 perc leforgása alatt 47 ml izobuítl-klórhangyasav-észtert. A keveréket 2 órán át reagál tatjuk 10°C ± 3^;C hőmérsékleten, így nyerjük az anhídrid oldatot, amelyet ezután az előzőleg elkészített gvajakol oldathoz adagolunk.

A gvajakol oldatot ágy állítjuk elő, hogy egy 2 literes lombikba bemérünk 295 ml vizet, 25 g káhum-htdrátot (90%9, majd 0,3 g nátrium-metaőmzulfítot.

- 1.1 ·♦*»

·*£

Az adagolás befejezésekor a hőmérsékletet 3S-4Ö°C-ra emehük.

Az ashidrídet cseppenként, 5-10 perc leforgása alatt adagoljuk be és a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni.

A kapott szuszpenziót 1 órán át keverjük, majd a pH értékét pH“ő ± 0,5 értékre állítjuk hígított sósavval,. A szuszpesziót ezután 7Ö°C ± 5®C-ra melegítjük, pH-3-4 értéken tartjuk hígított sósav alkalmazásával.

A fázisokat még forrón szétválasztjuk, a vizes fázist eldobjuk és a szerves fázishoz 250 ml vizet adagolunk.

A hőmérséklet, értékét 70°C ± 5°C-on tartjuk és a ofí értékét oH~8. ± 0.5 értékre beállíhuk hígított nátrium-hidrát alkatX .· \ax' mazásával majd a fázisokat még forrón szétválasztjuk és a vizes fázist eldobjuk, a szerves fázist 250 ml vízzel mossuk, 70°C ± 5°C“0g a fázisokat szétválasztjuk, a toluoíos fázist ezután dícaní-tal derítjük, szűrjük, majd hagyjuk kikrístályosodaí.

A keveréket lassan lehűtjük 3Q-35°C~ra, majd a. hőmérsékletet beállítjuk I Ö*'C ± 3°C-ra és 1 óra elteltével szűrjük, majd toluollal mossuk (2.xlÖÖ ml). A terméket ezután ő0°C-on vákuumban szárítjuk, így 100 g MED 15, 2 forrná vegyületet nyerünk. Elméleti kihozatal 133,7g, kihozatal 74,8%..

Claims

1. (I) képletű l-metíl-S-p-toluoilpinol-l-acetamído*

ecetsav-g vajakösíl-t ö7*íir 9 O <»< vv·· í. } förm£ i, amelyre az fizikákén uai párámé terek je Hemzi 5k: o.p.: 133-' DSC Csúcs 136 ,2*C 136,7°C Kezdet 132 . 5 '³ C 133,7°C Delta H 97 3 J/g 98,3 3/g

ÍR spektrum (karakterisztikus jeleket mutat a következő huilámszámok

nál, cm*¹) 3302,98 3092,37 2948,24 1550,27 1501.85 1480.85 1113,95 1037,43 1022,34 699,06 620,38 576,81 cm 2842,00 1458,18 976,95 1785,85 1377,94 885,21 1762,26 b 3 25 .3 4 1646,73 1262,66 “fOO ·** A / 88,a0 1626,80 1202,46 769,16 1607,82 1179,67 749,21 - 1564,93 1162,83 729,28

2. Eljárás az I. igénypont szerinti vegyület előállítására hogy az 1 reakció vázlat szerinti következő lépéseket végezzük:

(a) Tolmetin i metil-észtert hídroüzáhnk alkáii-hidroxidáal bázíkus körülmények között, így nyerjük a Tolmetis 2 alkálisót;

(b) a 2 vegyületet 2 izobntílklórh.angyasav-észferre.I kondenzáljak, így nyerjük a 4 kevert anhidridet;

(c) a 4 vegyületet 5 glicinsel reagáltatjuk, így nyerjük a 6 1-meril-5-p-tolnoilpir.rol-2-aoetamidoecetsavat;

(d) a ó vegyületet S-ízobuttlklórfeangyasav-észterrei kondenzáljuk, így nyerjük a 7 kevert anhidridet, és (e) a 7 kevert anhidridet 8 gvajakolial reagálíaijak, így nyerjük a 9 MED 15, 2 forma vegyületet.

Á meghatalmazott; BANUBÍA

Szaáaáafmi és Féájegy trwfa Kft.

Olchváry Gézáné szabadalmi ügyvivő ' SÍÉGADÁS AT.APlXjT

SZOWALG <i< A4 A^a'Í <f*xt. Jw,

CH3 -~K. z/~“ // i í !' \\ //

N CH3

C R ? — C 0 N R C Ή tC 00 ~<\ *v 4. \>

CH3O

1/1

H3C—(, \

1, reakcióvázlat

... CH9 - COOCH3 ♦ NoOH H * -⁵

CHg (1)

CHi i

CH

Cbh _X(, CR_?~COÖNö φ €FC~Q~CH?~CH :N ^{ά x} i

CH~

0H2 CO“C“O~ CH'2” CH * NH2-GHg-C ?

I A) ch₃

2~C~HH~CHo~C00H ♦ a~C-“0-™CH2“~CH *» jL· í

13) í?:

i_?H>NH-CH_rC-Q-C~O™CH->- i8j —(í J—CH^-C-’WH-CHyC ~0”<[ }) i 9)

H-iCO