SE447249B - Bensamidinderivat jemte terapeutisk komposition innefattande derivatet - Google Patents
Bensamidinderivat jemte terapeutisk komposition innefattande derivatetInfo
- Publication number
- SE447249B SE447249B SE7807881A SE7807881A SE447249B SE 447249 B SE447249 B SE 447249B SE 7807881 A SE7807881 A SE 7807881A SE 7807881 A SE7807881 A SE 7807881A SE 447249 B SE447249 B SE 447249B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- pharmaceutically acceptable
- group
- derivative
- benzamidine
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 4
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical class NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- BOJVHVNSFYVHNM-UHFFFAOYSA-N n'-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=N)NC=2ON=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 BOJVHVNSFYVHNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 2
- SLQNOMTYBAWNTG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n'-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzenecarboximidamide Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C(=N)NC1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NO1 SLQNOMTYBAWNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims 1
- DOMPVUUMLACEKV-UHFFFAOYSA-N n'-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzenecarboximidamide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=N)NC(ON=1)=NC=1C1=CC=CC=C1 DOMPVUUMLACEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- UQJCQWLXCFIKPW-UHFFFAOYSA-N n'-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenecarboximidamide Chemical compound O1C(C)=CC(NC(=N)C=2C=CC=CC=2)=N1 UQJCQWLXCFIKPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazol-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NO1 FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DUJSBRSLDRKKKR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5-(trichloromethyl)-2h-oxadiazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C=C(C(Cl)(Cl)Cl)ON1 DUJSBRSLDRKKKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRWQLKZLTWPEBO-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JRWQLKZLTWPEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVAXNEHOHKGZEG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-phenyl-2h-oxadiazole Chemical compound N1OC(Cl)=CN1C1=CC=CC=C1 IVAXNEHOHKGZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWWKOQBMFSJYND-UHFFFAOYSA-N CC1(N)ONC=C1C Chemical compound CC1(N)ONC=C1C SWWKOQBMFSJYND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- XJDFBLQCLSBCGQ-UHFFFAOYSA-N anthracene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(C=O)=CC=CC3=CC2=C1 XJDFBLQCLSBCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- MVDLPAUNUNVIAT-UHFFFAOYSA-N n'-(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)benzenecarboximidamide Chemical compound CC1=NOC(NC(=N)C=2C=CC=CC=2)=C1C MVDLPAUNUNVIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEWFJQWVHWGHOQ-UHFFFAOYSA-N n'-cyanobenzenecarboximidamide Chemical compound N#CN=C(N)C1=CC=CC=C1 JEWFJQWVHWGHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDIDYFBTIZOPLA-UHFFFAOYSA-N n-ethylbenzamide Chemical compound CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 SDIDYFBTIZOPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- XSFBTEQUZBQOHU-UHFFFAOYSA-N propyl benzenecarboximidothioate Chemical compound CCCSC(=N)C1=CC=CC=C1 XSFBTEQUZBQOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
- C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
447 249 konventionella metoder.
Exempelvis kan föreningarna, där R4 är en oxadialzolylgrupp, fram- ställas i enlighet med en av följande metoder: a) omsättning av en bensamidin med formeln R1 c _ NH (Il) R2 --+á%;åíâ:>--N 2 H R _ 3 med ett klorderivat med formeln R5 (111) cl , b) omsättning av en bensamidin med formeln (II) med ett derivat med formeln ¶ || Rs (IV) c13g Û,N c) omsättning av en bensamidin med formeln: 1 1 R c _ HN _ cN (V) 75 2 H ~ NH R3 med en förening med formeln _ _ Cl E R5 (VI) H0 - N De föreningar, där R4 är en isoxazolyl- eller en pyrazolylgrupp kan framställas i enlighet med en av följande metoder: a) omsättning av en förening med formeln: R1 (V11 c _ x R2 n NH ao R3 .Ll 40 447 249 3 där X är en alkoxigrupp eller en alkyltiogrupp, med ett derivat med formeln HZN - H4 där Ra har ovan angiven betydelse; b) omsättning av en förening med formeln: (VIII) i form av arylsulfonatet; med ett derivat med formeln HZN - R4 c) omsättning av ett derivat med formeln (VIII) med ett derivat med formeln: HZN - Ra i närvaro av en bas omfattande natrium, natriumamid eller natriummetoxíd; d) omsättning av ett derivat med formeln (VIII) med ett derivat med formeln: HZN - R4 i närvaro av aluminiumklorid.
Följande icke begränsande exempel åskådliggör framställningen av före- ningar med formeln (I).
EXEMPEL 1 3-(trifluormetyl)-N-(3-Fenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)bensamidin.
Till en 500 ml kolv försedd med kondensor, termometer och omrörare sättes 22,4 g (0,1 mol) 3-trifluormetylbensamidínväteklorid och 100 ml vatten. Fullständig upplösning erhålles. Metylenklorid (50 ml) följt av 10 N natriumhydroxidlösning (20 ml; 0,2mol)tillsättesdärefter.Reaktionsbland- ningen är grumlig och vítaktig. En lösning av 18 g (0,1 mol) 3-fenyl-5-kloroxadiazol i 50 ml metylenklorid tillsättes därefter.
Temperaturen ökar successivt till 4108 (återflödestemperaturen l0 l5 (JJ LW 40 447 249 för metylenklorid) medan ett vitt fastämne bildas. Reaktionsblandningen omröres under ytterligare 5 timmar och förvaras därefter utan omröring över natten.
Det fasta materialet bortfiltreras, och tvättas i ordningsföljd med vatten, metylenklorid och etanol. Efter torkning omkristalliseras materialet utgående från volymdelar etylglykol för erhållande av 27 g (8l%) av den i rubriken till detta exempel angivna föreningen. Smältpunkt (kapillärrör) 22400.
EXEMPEL 2 ' N-[É~(4-klorfenyl)-l,2,4 -oxadiazol-5-ylíbensamidin Till en 500 ml kolv försedd med kondensor, termometer och omrörare sättes l5,7 g (0,l3 mol) bensamidin och 40 ml acetonitril. En lösning av 38,7 g (0,l3 mol) 3-(4-klorfenyl)-5-triklormetyl-oxadiazol i l60 ml acetonitril tillsättes därefter.
Temperaturen ökar successivt till 4000 och ett vitt fastämne bildas. Efter omröring under 2 timmar bortfiltreras materialet och tvättas med acetonitril. Efter tork- ning omkristalliseras produkten ur 6 volymdelar etylglykol för erhållande av 2l g (54%) av den i rubriken ovan angivna föreningen, smältpunkt (kapillärrör) 23100. eeteßa i N-(3~fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-bensamidin Till en 250 ml kolv försedd med kondensor, termometer och omrörare sattes 7,8 g (0,05 mol) benshydroxamylklorid, 7,3 g (0,05 mol) N-cyano-bensamidin och l00 ml etanol. Reaktionsblandningen âterflödas under 4 timmar. Den erhållna lösningen är klar. Materialet kristalliserar vid kylning. Det bortfiltreras och omkristalliseras ur l5 volymdelar etanol för erhållande av l,6 g (12%) av den i rubriken ovan angivna föreningen, smältpunkt (kapillärrör) l84°C.
.EJEEEÅELÄÉ N-(5-metyl-isoxazol~3-yl)bensamidin Till en l lit kolv försedd med kondensor, termometer och omrörare sättes 93 g 0,5 mol etylbensamidat i form av vätekloriden, 74 g (0,75 mol) 3-amino-5-metyl isoxazol och 800 ml etanol. En klar lösning erhålles. Lösningen värmes för att bibehålla temperatur vid 3500 under en tidsperiod av 8 timmar. Lösningsmedlet avlägsnas under förminskat tryck och återstoden upptas i 400 ml isopropanol. The olösliga materialet materialet avlägsnas. Filtratet kristalliserar vid kylning.
Det erhållna fasta materialet bortfiltreras, upplöses i l20 ml destillerat vatten och göres alkaliskt med koncentrerad natriumhydroxid. Det erhållna kristallina fasta materialet bortfiltreras och omkristalliseras ur isopropanol för erhållande av l4 g (l4%) av den ovan i rubriken angivna föreningen, smältpunkt (kapillärrör) 127-i29°c.
E_?<.5M_'“.Fï.'~. å.
N-(5-metyl-isoxazol-3-yl)-bensamidin Till en l lit kolv försedd med kondensor, termometer och omrörare sattes 250 ml acetonitril, 24,5 g 3-amino-5-metyl-isoxazol. Detta ger en lösning, till vilken ln f? 447 249 sättes 54 g propyltiobensimidat, väteklorid, och den erhållna suspensionen äter- flödns. Upplösning visar 'iq inträffa. Aterflödningen bíbehàlles under 2 timmar.
Materialet kristalliserar och förvaras över natten, varefter det filtreras, sug- filtreras och torkas. Kristallisation ur isopropanol och àteromvandling till basen genom tillsats av den lämpliga mängden natriumhydroxidlösning ger 28 g (N-(5-metyl- isoxazol-3-yl)-bensamidin. (Utbyte: 56%). Smältpunkt (kapillärrör): l27-12906. 'ztfcåkßm N-(3.4-dimetyl-isoxazol-5-yl)bensamidin Till en ?50 ml kolv försedd med kondensor, termometer och omrörare sättes Hl.1 q (0,1 und) lairuniillil, ll,2 g (U,l mol) 5-amino-5,4-dimetyl-isoxazol och lU0 ml vattenfri hensen. , Reaktionsblandningen upphettas vid 6O0C och 2,3 g (0,l gramatomer) natrium dispergerat i paralfín tillsättes. En exoterm reaktion inträffar med väsentlig skumoildning. Återflödning upprätthâlles under 2 timmar. Efter kylning avlägsnas bensenen under förminskat tryck. Den oljiga återstoden upptas i 5 volymdelar etanol.
Den erhållna lösningen behandlas med kolsvart och filtreras.
Etanolen avlägsnas under förminskat tryck, den erhållna återstoden upptas i en liten mängd vatten, varefter den bortfiltreras och torkas för erhâllnade av 3,5 g (16%) N-3,4-dimetyl-isoxazol-5-yl)-bensamidin, smältpunkt (kapillärrör) 122-i2a°c.
Eqenskaperna för föreningarna, som framställts enligt Exemplen l~6, jämte egenskaperna för andra föreningar, som framställts på ett analogt sätt, framgår av labell I. 447 249 TABELL 1 Füfening Formeï - Smp (* 'Här- m» fö” 1 m _ m; -J-l } 127-129 'f % LOL 4 3 I ? Cl _@>_ ._ NH wj-:J-CH 165-166 nn . \ 9 \ 3- c: _ »_c _ NH - 3 Ošš/ yïfl o/'LCH , Hcl 246 cH. ' - 3 j q o>f nu --- loulou 01.- é: 0113 J - NH -í-í-cxæj , Hcl 225_227 KO . l @4, _ N11 -- '248-250 v ' I ,11c1 - ..
LN N _ % n__ cnj ¶ 7 - NH _' Ä- _168-169 NH ' 1- (ö) f , . » - m; _1103? 184 im 1-- -cl ¶ t f _. % _! 41 @ . 1 n gi. _ m1 O, 231 nu 7 _ EÄHÄÅÜÜÄ? 447 249 e “lfiFGÖ ' m <,=1_,_/_,\_,\_,_ c - nu lwdi - _ 237 \---./ 'nu f* "'"T1" ' 224 t §o>c ~ NH -hO/N ' 1 1 __ ll _ 01; J NII cl!! - vu -QQJ i 2 (ä) « _21l9-251 I nn nop/ - " on, en., _ -)\ .f ~' m, _ l] lg 122-1214 i; Qif 'of - nn - \O,1- " nu Vid farmakoloqisk undersökning uppvisade testföreningarna aktivitet mot experimentellt inducerade särmodeller, som inducerats medelst fenylbutazon, acetylsalicylsyra, "Polymy magsår.
En jämförelseundershkning utfördes under användning av tre av nämnda modeller. llel fil lietiaëerLiofßeeeeffxä2~e.fi_:aët Råttor av hankön och av stammen Sprague Dawley med en vikt av ungefär 350 g, som hållits *astande 24 timmar före testet, erhöll oralt 150 mg/kg fenylhutazon. En timme före administreringen av Fenylbutazon behandlades djuren med festföreningen pâ oral väg. Djuren dödades efter IS timmar. De erhållna resul- taten är uttryckta som procent hämning med avseende pä referensgruppen.
Aeï t! _.f=f=_l ,i_t¿v_l_ß=_v_rfi;l11_.vßi_u_sê_r Råttor med en vikt av 200-250 g, som hållits fastande under 24 timmar, erhöll på oral vag l00 mg/kg acetylsalicylsyra, och dödades efter 4 timmar. Test~ föreningen administrflras såsom ovan angivits och de erhållna resultaten är ut~ tryckta på analogt satt. ffoiyuwxin ßfjjndnteral magfiår Råttor av hankön otn av stammen Wistar med en vikt av 200-250 g, som hållits fastande under 24 timmar Ffire testet, erhåller suhkutant 7,5 mg/kg "Polymyxine B" orh dödas efter två timmar. iestföreninqen administreras på ovan beskrivet sätt, intraperitonealt eller oralt, I timme före det säralstrande medlet. bra ¿. u, 447 249 Ecsultaten àitrfinrs i Tabell II. lestiöreninoarna administirvaa i en dos av EGO mg/kg. Resultaten uppskattas i enlighet med följande sralaz l : mer än lOz skydd med avseende på referensgruppen W» 2 : rer än E52 skydd med avseende på referensgruppen 3 : mer än 40; skydd med avseende på referensgruppen 4 : mer än 60? skydd med avseende på referensgruppen .lefíßšekë .Il Testföreníngar administrerade i en dos av 100 mg/kg, paritonealt eller intraperi- lv tonealt Förening Skydd mot magsår inducerade medelst nr. 4 ' 4' ' ' * *"" W ._ _ e.-e,-e ~-.., _-. _ ,._ -__ _, -W_ _ _-fl4 Fenylnutazon Acetylsalicylsyra "Folynwxine B” 3 4 4 2 -Q-à-l-øawasm-»Z rø-ø -ßww-h-fl-s -u-wwwwm» ww-w-»i i Det bör noteras, att för nämnda föreningar, optimala resultat ofta erhålles vid doser underskridande eller överskridande 100 mg/kg, varvid nämnda genomsnitts- dos endast angivits för jämförande ändamål.
Den acetylsalicylsyrainducerade magsârsmodellen användes för att undersöka inverkan av storleken av den administrerade dosen- Du erhållna resultaten äter- finns i Tabell 3 och är uttryckta som procent hamninq med avseende på kontroll- gruppen. _- ._EB_ELL.,ÄL _ ._-_._-.--_.__. -I Administrerad dos, oralt (mg/kg) 165 W l *isíomdwšöö W i íšöifeïfišfg f i" i' *i m- 5 I so l =5 i 42 ; - i 72 - 78,5 - i is -isof- 51;-I6o I Én ' - 15 29 46,5 É - 52 i , giz i - 28 47 i - t sa - Laul--- .___--,,_ ”_” --.m _.>___.._~->-.___-.e.--.--.-__-e-e. e- ingen atropinliknande, parasympatolytisk verkan. vars nackdelar är väl- kända inom humanmedicinen, noterades med testföreningarna. Den gastriska aciditeten lfi 40 “i 447 249 förblev oförändrad. Tvärtom är en stimulering av magslenhinnan, som skyddar mag- väggen, uppenbar; i de flesta fall är sådan stimulering redan synlig vid makro- skopisk undersökning.
Denna verkan bekrä.tades genom den histologiska och histo-kemiska undersök- ningen. Exempelvis inducerar föreningen nr. 8, i doser av 50 och l00 mg/kg en stimulering av slcnsekretionen innefattande både ytslem och det slem, som härrör från antralsekreticn.
Föreningen nr. ll, i doser av l0O och 200 mg/kg, alstrar både en tidig och utsträckt väsentlig stimulering av neutral slemsekretion. Dessutom, efter fyra timmar, noterades en stimulerande effekt på sekretionen av surt slem.
Denna särskilt värdefulla fysiologiska effekt àtföljes av en markant låg toxicitet, som medger ett brett användningsområde för de flesta föreningar.
Den akuta toxiciteten för föreningarna, som administrerats oralt på möss, åter- finns i Tabell IV. ïtišš.f_k.ksl_lí s ,____.,_,_ _e_ .s ,.,,,.._~_____ s, .sv ...som ._ ., . h.-- w.,._....._ Förening nr. Dos g/kg Antal dödsfall (av l0 djur) l l 0 2 l 0 6 0,5 5 '/ 1,5 o ß 2 o 79 1,5 0 ll 3 0 12 1 0 Föreningarna med formeln I och deras farmaceutisk godtagbara syraadditions- salter är användbara vid behandlingen av magsår eller sår pä tolvfingertarmen, som skyddande medel mot bieffekterna av anti-inflammatoriska läkemedel, och som skyddande medel för matstrupens slemhinnor, med hänsyn till deras slemsekretions- 0gerfl.a[n2r.
Således innefattar föreliggande uppfinning inom sin ram även terapeutiska kompositioner omfattande som aktiv beståndsdel en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, typiskt tillsammans med en farnmceutiskt godtagbar excipient.
Dp terapgutifta iumpositionerna enligt uppfinningen kan administreras på människor på oral, rektal eller parenteral väg, särskilt i kombination med en farmaceutiskt godtagbar excipient. Föreningarna enligt uppfinningen kan typiskt överföras till drickbara lösningar, kapslar, tabletter, suppositorier och injicer- bara ampuller innehållande 50-500 mg aktiv beståndsdel. Den dagliga dosen for vuxna kan vara 50-300 mg aktiv beståndsdel.
Claims (5)
1. Föreningar, k ä n n e t e c k n a d e av att de har formeln: R --«f-1 '“.--- c _ HN - R 1) u 4 ( där R1, R2 och R3 betecknar, oberoende av varandra, en väteatom, en halogenatom, en trífluormetylgrupp, en nitrogrupp eller en C1_4 alkoxi- QÛUPD, R betecknar en heterocyklisk radikal med formeln 4 I 1115 nME N N\ of* 126 ~ s- R eller "“*\\ ,/N där R5 och R6 alkylgrupp, en fenylgrupp eller en halogenfenylgrupp, jämte deras farma- ceutiskt godtagbara syraadditionssalter.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 3-(trifluormetyl)-N-(3-fenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-bensamidin eller dess betecknar, oberoende av varandra, en väteatom, en C1 4 Farmaceutiskt godtagbara salter.
3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av N-(3-fenyl-1,2,4-oxadíazol-5-yl)-bensamidin eller dess farmaceutiskt godtagbara syraaddítionssalter.
4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 4-klor-N-(3-fenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)~bensamidin eller dess farma- ceutískt godtagbara syraadditionssalter.
5. Terapeutísk komposition för behandling av sår, såsom magsår eller sår på tolvfingertarmen, k ä n n e t e c k n a d av att den, såsom aktiv kompo- nent, omfattar en förening med formeln R I1 R-_-Ä( c-HN-R 2 1 n 4 NH 447 249 11 där R1, R2 och R3 betecknar, oberoende av varandra, en väteatom, en halogenatom, en trifluormetylgrupp, en nitrogrupp eller en C1_4 alkoxi- QPUPP, Ra betecknar en heterocyklisk radikal med formeln S m” RS /Rs 1 í NH í H 10 N l-MT- RS Ra \¶_|(R6 I 11 _ V___'\Û/N e er “nn/N där R5 och R6 betecknar, oberoende av varandra. en väteatom, en C1_4 alkylgrupp, en fenylgrupp eller en halogenfenylgrupp, eller ett farmaceutiskt 15 godtagbart syraadditíonssalt därav, tillsammans med en farmaceutiskt x godtagbar excipient. 20 30 35 40
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB30523/77A GB1587945A (en) | 1977-07-20 | 1977-07-20 | Benzamidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7807881L SE7807881L (sv) | 1979-01-21 |
| SE447249B true SE447249B (sv) | 1986-11-03 |
Family
ID=10309001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7807881A SE447249B (sv) | 1977-07-20 | 1978-07-17 | Bensamidinderivat jemte terapeutisk komposition innefattande derivatet |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4246272A (sv) |
| JP (1) | JPS5452077A (sv) |
| AT (1) | AT359491B (sv) |
| AU (1) | AU516005B2 (sv) |
| BE (1) | BE868659A (sv) |
| CA (1) | CA1095055A (sv) |
| CH (1) | CH633000A5 (sv) |
| DE (1) | DE2831457A1 (sv) |
| ES (2) | ES471895A1 (sv) |
| FR (1) | FR2398066A1 (sv) |
| GB (1) | GB1587945A (sv) |
| IL (1) | IL55088A (sv) |
| IT (1) | IT1107844B (sv) |
| NL (1) | NL7807679A (sv) |
| SE (1) | SE447249B (sv) |
| ZA (1) | ZA783830B (sv) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4636243A (en) * | 1980-09-16 | 1987-01-13 | Eli Lilly And Company | Benzamides, compositions and agricultural method |
| US5086184A (en) * | 1980-09-16 | 1992-02-04 | Dowelanco | N-heterocyclic benzamides |
| US4943634A (en) * | 1980-09-16 | 1990-07-24 | Eli Lilly And Company | N-heterocyclic benzamides |
| US4416683A (en) * | 1980-09-16 | 1983-11-22 | Eli Lilly And Company | Benzamides, compositions and agricultural method |
| IL165365A0 (en) | 2004-11-24 | 2006-01-15 | Q Core Ltd | Finger-type peristaltic pump |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1161896B (de) * | 1961-08-25 | 1964-01-30 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von an der Amidogruppe mit Carbonsaeureester substituierten Carbonsaeureamidinen |
| DE1668851B2 (de) * | 1963-03-22 | 1973-05-03 | Amidine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| GB1267009A (sv) * | 1969-07-25 | 1972-03-15 | ||
| CA1039308A (en) * | 1974-10-02 | 1978-09-26 | James R. Mccarthy (Jr.) | N,n'-disubstituted halophenylacetamidines and n,n'-disubstituted benzamidines |
-
1977
- 1977-07-20 GB GB30523/77A patent/GB1587945A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-06-30 BE BE189009A patent/BE868659A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-30 CH CH713578A patent/CH633000A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-07-04 FR FR7819905A patent/FR2398066A1/fr active Granted
- 1978-07-04 ZA ZA00783830A patent/ZA783830B/xx unknown
- 1978-07-05 US US05/922,232 patent/US4246272A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-05 IL IL55088A patent/IL55088A/xx unknown
- 1978-07-10 AT AT497478A patent/AT359491B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-10 CA CA307,055A patent/CA1095055A/en not_active Expired
- 1978-07-17 SE SE7807881A patent/SE447249B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-17 AU AU38088/78A patent/AU516005B2/en not_active Expired
- 1978-07-18 NL NL7807679A patent/NL7807679A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-18 DE DE19782831457 patent/DE2831457A1/de active Granted
- 1978-07-19 JP JP8824178A patent/JPS5452077A/ja active Granted
- 1978-07-19 IT IT68716/78A patent/IT1107844B/it active
- 1978-07-20 ES ES471895A patent/ES471895A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-03-30 ES ES479110A patent/ES479110A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES479110A1 (es) | 1979-07-01 |
| NL7807679A (nl) | 1979-01-23 |
| AU516005B2 (en) | 1981-05-14 |
| DE2831457A1 (de) | 1979-02-01 |
| DE2831457C2 (sv) | 1988-07-14 |
| JPS6223751B2 (sv) | 1987-05-25 |
| FR2398066B1 (sv) | 1980-09-26 |
| CH633000A5 (fr) | 1982-11-15 |
| IL55088A0 (en) | 1978-09-29 |
| CA1095055A (en) | 1981-02-03 |
| BE868659A (fr) | 1979-01-02 |
| ZA783830B (en) | 1979-07-25 |
| IT1107844B (it) | 1985-12-02 |
| AT359491B (de) | 1980-11-10 |
| IT7868716A0 (it) | 1978-07-19 |
| JPS5452077A (en) | 1979-04-24 |
| GB1587945A (en) | 1981-04-15 |
| ES471895A1 (es) | 1979-10-01 |
| US4246272A (en) | 1981-01-20 |
| FR2398066A1 (fr) | 1979-02-16 |
| ATA497478A (de) | 1980-04-15 |
| IL55088A (en) | 1981-07-31 |
| SE7807881L (sv) | 1979-01-21 |
| AU3808878A (en) | 1980-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2263113C2 (ru) | Производные 8,8а-дигидроиндено [1,2-d]тиазола, содержащие в положении 2 заместитель с сульфонамидной или сульфоновой структурой, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства | |
| HUP0203290A2 (hu) | Indeno-, nafto- és benzociklohepta-dihidrotiazol-származékok, a vegyületek előállítása és anorexiás gyógyszerként történő alkalmazásuk | |
| CS274405B2 (en) | Method of 4-cyanopyridazines preparation | |
| JPH0667919B2 (ja) | 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法 | |
| AU602053B2 (en) | 5-(3-alkyl-5-tert. butyl-4-hydroxyphenyl)-2-amino-6h-1,3,4- thia-diazines, a process for the preparation thereof, medicaments containing same, and the use thereof | |
| US4018830A (en) | Phenylthioaralkylamines | |
| SE447249B (sv) | Bensamidinderivat jemte terapeutisk komposition innefattande derivatet | |
| JPH0699405B2 (ja) | アリールピペラジニル−アルキレンフェニル複素環式化合物 | |
| US7741342B2 (en) | Water-soluble thalidomine derivatives | |
| KR20020002394A (ko) | 비만증 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한,폴리사이클릭 2-아미노-티아졸계의 용도 | |
| EP2870141B1 (en) | Methanethione compounds having antiviral activity | |
| WO2014104272A1 (ja) | ケイ皮酸アミド誘導体 | |
| JPH11209284A (ja) | 骨形成促進剤 | |
| JPH0753666B2 (ja) | 置換ジフェニルチアゾール誘導体からなる抗炎症剤 | |
| JPH11509520A (ja) | 鎮痛特性を有する新規のｎ−アセチル化４−ヒドロキシフェニルアミン誘導体及びそれを含む薬理組成物 | |
| US3597429A (en) | Derivatives of tetrazolyl alkanoic acids | |
| KR830002478B1 (ko) | 구아니디노 티아졸 화합물의 제조방법 | |
| JPH0586942B2 (sv) | ||
| JPS6035344B2 (ja) | チアゾリジン誘導体の製造方法 | |
| JPS63126860A (ja) | グアニジノメチル安息香酸誘導体 | |
| DK143104B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af anilinophenylacetamidderivater eller salte deraf | |
| RU2263669C2 (ru) | Замещенные 8,8a-дигидро-3ah-индено [1,2-d] тиазолы, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств | |
| JPS61115074A (ja) | ３，４‐ジアゾール誘導体、その製法、およびその化合物を含有する医薬品 | |
| CZ2004124A3 (cs) | Název neuveden | |
| JPS5811868B2 (ja) | Ｓ↑１↑ｖ−ベンゾ−１，２，４−チアジアジアジンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7807881-3 Effective date: 19920210 Format of ref document f/p: F |