SE447249B - Bensamidinderivat jemte terapeutisk komposition innefattande derivatet - Google Patents

Description

447 249 konventionella metoder.

Exempelvis kan föreningarna, där R4 är en oxadialzolylgrupp, fram- ställas i enlighet med en av följande metoder: a) omsättning av en bensamidin med formeln R1 c _ NH (Il) R2 --+á%;åíâ:>--N 2 H R _ 3 med ett klorderivat med formeln R5 (111) cl , b) omsättning av en bensamidin med formeln (II) med ett derivat med formeln ¶ || Rs (IV) c13g Û,N c) omsättning av en bensamidin med formeln: 1 1 R c _ HN _ cN (V) 75 2 H ~ NH R3 med en förening med formeln _ _ Cl E R5 (VI) H0 - N De föreningar, där R4 är en isoxazolyl- eller en pyrazolylgrupp kan framställas i enlighet med en av följande metoder: a) omsättning av en förening med formeln: R1 (V11 c _ x R2 n NH ao R3 .Ll 40 447 249 3 där X är en alkoxigrupp eller en alkyltiogrupp, med ett derivat med formeln HZN - H4 där Ra har ovan angiven betydelse; b) omsättning av en förening med formeln: (VIII) i form av arylsulfonatet; med ett derivat med formeln HZN - R4 c) omsättning av ett derivat med formeln (VIII) med ett derivat med formeln: HZN - Ra i närvaro av en bas omfattande natrium, natriumamid eller natriummetoxíd; d) omsättning av ett derivat med formeln (VIII) med ett derivat med formeln: HZN - R4 i närvaro av aluminiumklorid.

Följande icke begränsande exempel åskådliggör framställningen av före- ningar med formeln (I).

EXEMPEL 1 3-(trifluormetyl)-N-(3-Fenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)bensamidin.

Till en 500 ml kolv försedd med kondensor, termometer och omrörare sättes 22,4 g (0,1 mol) 3-trifluormetylbensamidínväteklorid och 100 ml vatten. Fullständig upplösning erhålles. Metylenklorid (50 ml) följt av 10 N natriumhydroxidlösning (20 ml; 0,2mol)tillsättesdärefter.Reaktionsbland- ningen är grumlig och vítaktig. En lösning av 18 g (0,1 mol) 3-fenyl-5-kloroxadiazol i 50 ml metylenklorid tillsättes därefter.

Temperaturen ökar successivt till 4108 (återflödestemperaturen l0 l5 (JJ LW 40 447 249 för metylenklorid) medan ett vitt fastämne bildas. Reaktionsblandningen omröres under ytterligare 5 timmar och förvaras därefter utan omröring över natten.

Det fasta materialet bortfiltreras, och tvättas i ordningsföljd med vatten, metylenklorid och etanol. Efter torkning omkristalliseras materialet utgående från volymdelar etylglykol för erhållande av 27 g (8l%) av den i rubriken till detta exempel angivna föreningen. Smältpunkt (kapillärrör) 22400.

EXEMPEL 2 ' N-[É~(4-klorfenyl)-l,2,4 -oxadiazol-5-ylíbensamidin Till en 500 ml kolv försedd med kondensor, termometer och omrörare sättes l5,7 g (0,l3 mol) bensamidin och 40 ml acetonitril. En lösning av 38,7 g (0,l3 mol) 3-(4-klorfenyl)-5-triklormetyl-oxadiazol i l60 ml acetonitril tillsättes därefter.

Temperaturen ökar successivt till 4000 och ett vitt fastämne bildas. Efter omröring under 2 timmar bortfiltreras materialet och tvättas med acetonitril. Efter tork- ning omkristalliseras produkten ur 6 volymdelar etylglykol för erhållande av 2l g (54%) av den i rubriken ovan angivna föreningen, smältpunkt (kapillärrör) 23100. eeteßa i N-(3~fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-bensamidin Till en 250 ml kolv försedd med kondensor, termometer och omrörare sattes 7,8 g (0,05 mol) benshydroxamylklorid, 7,3 g (0,05 mol) N-cyano-bensamidin och l00 ml etanol. Reaktionsblandningen âterflödas under 4 timmar. Den erhållna lösningen är klar. Materialet kristalliserar vid kylning. Det bortfiltreras och omkristalliseras ur l5 volymdelar etanol för erhållande av l,6 g (12%) av den i rubriken ovan angivna föreningen, smältpunkt (kapillärrör) l84°C.

.EJEEEÅELÄÉ N-(5-metyl-isoxazol~3-yl)bensamidin Till en l lit kolv försedd med kondensor, termometer och omrörare sättes 93 g 0,5 mol etylbensamidat i form av vätekloriden, 74 g (0,75 mol) 3-amino-5-metyl isoxazol och 800 ml etanol. En klar lösning erhålles. Lösningen värmes för att bibehålla temperatur vid 3500 under en tidsperiod av 8 timmar. Lösningsmedlet avlägsnas under förminskat tryck och återstoden upptas i 400 ml isopropanol. The olösliga materialet materialet avlägsnas. Filtratet kristalliserar vid kylning.

Det erhållna fasta materialet bortfiltreras, upplöses i l20 ml destillerat vatten och göres alkaliskt med koncentrerad natriumhydroxid. Det erhållna kristallina fasta materialet bortfiltreras och omkristalliseras ur isopropanol för erhållande av l4 g (l4%) av den ovan i rubriken angivna föreningen, smältpunkt (kapillärrör) 127-i29°c.

E_?<.5M_'“.Fï.'~. å.

N-(5-metyl-isoxazol-3-yl)-bensamidin Till en l lit kolv försedd med kondensor, termometer och omrörare sattes 250 ml acetonitril, 24,5 g 3-amino-5-metyl-isoxazol. Detta ger en lösning, till vilken ln f? 447 249 sättes 54 g propyltiobensimidat, väteklorid, och den erhållna suspensionen äter- flödns. Upplösning visar 'iq inträffa. Aterflödningen bíbehàlles under 2 timmar.

Materialet kristalliserar och förvaras över natten, varefter det filtreras, sug- filtreras och torkas. Kristallisation ur isopropanol och àteromvandling till basen genom tillsats av den lämpliga mängden natriumhydroxidlösning ger 28 g (N-(5-metyl- isoxazol-3-yl)-bensamidin. (Utbyte: 56%). Smältpunkt (kapillärrör): l27-12906. 'ztfcåkßm N-(3.4-dimetyl-isoxazol-5-yl)bensamidin Till en ?50 ml kolv försedd med kondensor, termometer och omrörare sättes Hl.1 q (0,1 und) lairuniillil, ll,2 g (U,l mol) 5-amino-5,4-dimetyl-isoxazol och lU0 ml vattenfri hensen. , Reaktionsblandningen upphettas vid 6O0C och 2,3 g (0,l gramatomer) natrium dispergerat i paralfín tillsättes. En exoterm reaktion inträffar med väsentlig skumoildning. Återflödning upprätthâlles under 2 timmar. Efter kylning avlägsnas bensenen under förminskat tryck. Den oljiga återstoden upptas i 5 volymdelar etanol.

Den erhållna lösningen behandlas med kolsvart och filtreras.

Etanolen avlägsnas under förminskat tryck, den erhållna återstoden upptas i en liten mängd vatten, varefter den bortfiltreras och torkas för erhâllnade av 3,5 g (16%) N-3,4-dimetyl-isoxazol-5-yl)-bensamidin, smältpunkt (kapillärrör) 122-i2a°c.

Eqenskaperna för föreningarna, som framställts enligt Exemplen l~6, jämte egenskaperna för andra föreningar, som framställts på ett analogt sätt, framgår av labell I. 447 249 TABELL 1 Füfening Formeï - Smp (* 'Här- m» fö” 1 m _ m; -J-l } 127-129 'f % LOL 4 3 I ? Cl _@>_ ._ NH wj-:J-CH 165-166 nn . \ 9 \ 3- c: _ »_c _ NH - 3 Ošš/ yïfl o/'LCH , Hcl 246 cH. ' - 3 j q o>f nu --- loulou 01.- é: 0113 J - NH -í-í-cxæj , Hcl 225_227 KO . l @4, _ N11 -- '248-250 v ' I ,11c1 - ..

LN N _ % n__ cnj ¶ 7 - NH _' Ä- _168-169 NH ' 1- (ö) f , . » - m; _1103? 184 im 1-- -cl ¶ t f _. % _! 41 @ . 1 n gi. _ m1 O, 231 nu 7 _ EÄHÄÅÜÜÄ? 447 249 e “lfiFGÖ ' m <,=1_,_/_,\_,\_,_ c - nu lwdi - _ 237 \---./ 'nu f* "'"T1" ' 224 t §o>c ~ NH -hO/N ' 1 1 __ ll _ 01; J NII cl!! - vu -QQJ i 2 (ä) « _21l9-251 I nn nop/ - " on, en., _ -)\ .f ~' m, _ l] lg 122-1214 i; Qif 'of - nn - \O,1- " nu Vid farmakoloqisk undersökning uppvisade testföreningarna aktivitet mot experimentellt inducerade särmodeller, som inducerats medelst fenylbutazon, acetylsalicylsyra, "Polymy magsår.

En jämförelseundershkning utfördes under användning av tre av nämnda modeller. llel fil lietiaëerLiofßeeeeffxä2~e.fi_:aët Råttor av hankön och av stammen Sprague Dawley med en vikt av ungefär 350 g, som hållits *astande 24 timmar före testet, erhöll oralt 150 mg/kg fenylhutazon. En timme före administreringen av Fenylbutazon behandlades djuren med festföreningen pâ oral väg. Djuren dödades efter IS timmar. De erhållna resul- taten är uttryckta som procent hämning med avseende pä referensgruppen.

Aeï t! _.f=f=_l ,i_t¿v_l_ß=_v_rfi;l11_.vßi_u_sê_r Råttor med en vikt av 200-250 g, som hållits fastande under 24 timmar, erhöll på oral vag l00 mg/kg acetylsalicylsyra, och dödades efter 4 timmar. Test~ föreningen administrflras såsom ovan angivits och de erhållna resultaten är ut~ tryckta på analogt satt. ffoiyuwxin ßfjjndnteral magfiår Råttor av hankön otn av stammen Wistar med en vikt av 200-250 g, som hållits fastande under 24 timmar Ffire testet, erhåller suhkutant 7,5 mg/kg "Polymyxine B" orh dödas efter två timmar. iestföreninqen administreras på ovan beskrivet sätt, intraperitonealt eller oralt, I timme före det säralstrande medlet. bra ¿. u, 447 249 Ecsultaten àitrfinrs i Tabell II. lestiöreninoarna administirvaa i en dos av EGO mg/kg. Resultaten uppskattas i enlighet med följande sralaz l : mer än lOz skydd med avseende på referensgruppen W» 2 : rer än E52 skydd med avseende på referensgruppen 3 : mer än 40; skydd med avseende på referensgruppen 4 : mer än 60? skydd med avseende på referensgruppen .lefíßšekë .Il Testföreníngar administrerade i en dos av 100 mg/kg, paritonealt eller intraperi- lv tonealt Förening Skydd mot magsår inducerade medelst nr. 4 ' 4' ' ' * *"" W ._ _ e.-e,-e ~-.., _-. _ ,._ -__ _, -W_ _ _-fl4 Fenylnutazon Acetylsalicylsyra "Folynwxine B” 3 4 4 2 -Q-à-l-øawasm-»Z rø-ø -ßww-h-fl-s -u-wwwwm» ww-w-»i i Det bör noteras, att för nämnda föreningar, optimala resultat ofta erhålles vid doser underskridande eller överskridande 100 mg/kg, varvid nämnda genomsnitts- dos endast angivits för jämförande ändamål.

Den acetylsalicylsyrainducerade magsârsmodellen användes för att undersöka inverkan av storleken av den administrerade dosen- Du erhållna resultaten äter- finns i Tabell 3 och är uttryckta som procent hamninq med avseende på kontroll- gruppen. _- ._EB_ELL.,ÄL _ ._-_._-.--_.__. -I Administrerad dos, oralt (mg/kg) 165 W l *isíomdwšöö W i íšöifeïfišfg f i" i' *i m- 5 I so l =5 i 42 ; - i 72 - 78,5 - i is -isof- 51;-I6o I Én ' - 15 29 46,5 É - 52 i , giz i - 28 47 i - t sa - Laul--- .___--,,_ ”_” --.m _.>___.._~->-.___-.e.--.--.-__-e-e. e- ingen atropinliknande, parasympatolytisk verkan. vars nackdelar är väl- kända inom humanmedicinen, noterades med testföreningarna. Den gastriska aciditeten lfi 40 “i 447 249 förblev oförändrad. Tvärtom är en stimulering av magslenhinnan, som skyddar mag- väggen, uppenbar; i de flesta fall är sådan stimulering redan synlig vid makro- skopisk undersökning.

Denna verkan bekrä.tades genom den histologiska och histo-kemiska undersök- ningen. Exempelvis inducerar föreningen nr. 8, i doser av 50 och l00 mg/kg en stimulering av slcnsekretionen innefattande både ytslem och det slem, som härrör från antralsekreticn.

Föreningen nr. ll, i doser av l0O och 200 mg/kg, alstrar både en tidig och utsträckt väsentlig stimulering av neutral slemsekretion. Dessutom, efter fyra timmar, noterades en stimulerande effekt på sekretionen av surt slem.

Denna särskilt värdefulla fysiologiska effekt àtföljes av en markant låg toxicitet, som medger ett brett användningsområde för de flesta föreningar.

Den akuta toxiciteten för föreningarna, som administrerats oralt på möss, åter- finns i Tabell IV. ïtišš.f_k.ksl_lí s ,____.,_,_ _e_ .s ,.,,,.._~_____ s, .sv ...som ._ ., . h.-- w.,._....._ Förening nr. Dos g/kg Antal dödsfall (av l0 djur) l l 0 2 l 0 6 0,5 5 '/ 1,5 o ß 2 o 79 1,5 0 ll 3 0 12 1 0 Föreningarna med formeln I och deras farmaceutisk godtagbara syraadditions- salter är användbara vid behandlingen av magsår eller sår pä tolvfingertarmen, som skyddande medel mot bieffekterna av anti-inflammatoriska läkemedel, och som skyddande medel för matstrupens slemhinnor, med hänsyn till deras slemsekretions- 0gerfl.a[n2r.

Således innefattar föreliggande uppfinning inom sin ram även terapeutiska kompositioner omfattande som aktiv beståndsdel en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, typiskt tillsammans med en farnmceutiskt godtagbar excipient.

Dp terapgutifta iumpositionerna enligt uppfinningen kan administreras på människor på oral, rektal eller parenteral väg, särskilt i kombination med en farmaceutiskt godtagbar excipient. Föreningarna enligt uppfinningen kan typiskt överföras till drickbara lösningar, kapslar, tabletter, suppositorier och injicer- bara ampuller innehållande 50-500 mg aktiv beståndsdel. Den dagliga dosen for vuxna kan vara 50-300 mg aktiv beståndsdel.

Claims (5)

Kil 447 249 10 PATENTKRAV

1. Föreningar, k ä n n e t e c k n a d e av att de har formeln: R --«f-1 '“.--- c _ HN - R 1) u 4 ( där R1, R2 och R3 betecknar, oberoende av varandra, en väteatom, en halogenatom, en trífluormetylgrupp, en nitrogrupp eller en C1_4 alkoxi- QÛUPD, R betecknar en heterocyklisk radikal med formeln 4 I 1115 nME N N\ of* 126 ~ s- R eller "“*\\ ,/N där R5 och R6 alkylgrupp, en fenylgrupp eller en halogenfenylgrupp, jämte deras farma- ceutiskt godtagbara syraadditionssalter.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 3-(trifluormetyl)-N-(3-fenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-bensamidin eller dess betecknar, oberoende av varandra, en väteatom, en C1 4 Farmaceutiskt godtagbara salter.

3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av N-(3-fenyl-1,2,4-oxadíazol-5-yl)-bensamidin eller dess farmaceutiskt godtagbara syraaddítionssalter.

4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 4-klor-N-(3-fenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)~bensamidin eller dess farma- ceutískt godtagbara syraadditionssalter.

5. Terapeutísk komposition för behandling av sår, såsom magsår eller sår på tolvfingertarmen, k ä n n e t e c k n a d av att den, såsom aktiv kompo- nent, omfattar en förening med formeln R I1 R-_-Ä( c-HN-R 2 1 n 4 NH 447 249 11 där R1, R2 och R3 betecknar, oberoende av varandra, en väteatom, en halogenatom, en trifluormetylgrupp, en nitrogrupp eller en C1_4 alkoxi- QPUPP, Ra betecknar en heterocyklisk radikal med formeln S m” RS /Rs 1 í NH í H 10 N l-MT- RS Ra \¶_|(R6 I 11 _ V___'\Û/N e er “nn/N där R5 och R6 betecknar, oberoende av varandra. en väteatom, en C1_4 alkylgrupp, en fenylgrupp eller en halogenfenylgrupp, eller ett farmaceutiskt 15 godtagbart syraadditíonssalt därav, tillsammans med en farmaceutiskt x godtagbar excipient. 20 30 35 40