KR830002478B1 - 구아니디노 티아졸 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

구아니디노 티아졸 화합물의 제조방법
본 발명은 위산 분비억제제로써 유용한 신규의 구아니디노 티아졸 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
따라서 본 발명에 따라, 일반식 1로 표시되는 신규의 구아니디노티아졸 화합물 및 의학적 목적으로 공급되는 구아니디노 화합물의 산부가염이 규정된다.
Figure kpo00001
상기 구조식중
R은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹을 나타내고
Y는 유황원자나 메틸렌 그룹을 나타내고
m과 n은 각기 정수 1내지 3을 나타내고
A는
Figure kpo00002
또는 -CONH-R4로 나타내지는 그룹을 나타낸다. (이때 R1은 수소 원자, 시아노그룹, 카바모일 그룹, 유레이도 그룹, 하이드록실그룹, 저급알콕시 그룹, 저급 아실그룹, 아실아미노 그룹, 아릴설파모일 그룹(-NH-SO2-아릴), 아랄킬 그룹, 카복시메틸그룹 또는 -SO2-R3로 나타내지는 그룹(이때 R3는 저급알킬 그룹 할로게노 저급 알킬그룹, 비치환된 또는 치환된 아릴그룹, 아미노 그룹, 모노-또는 디-저급 알킬아미노 그룹, 아릴아미노그룹, 아랄킬아미노그룹을 나타낸다)을 나타내며 R2는 수소원자 저급 알킬그룹, 저급알케닐그룹, 저급 알키닐그룹, 시아노 그룹 또는 저급 아실그룹을 나타내며 R4는 수소원자, 저급 알킬그룹, 하이드록실그룹 또는 설파모일 그룹을 나타낸다)
또한 본 발명의 기타 구현 방법에 따라 일반식 Ⅰ인 신규의 구아니디노 티아졸 화합물과 신규의 구아니디노티아졸 화합물을 함유하는 의학적 조성물이 규정된다.
전술된 일반식의 설명중 용어 “저급”은 탄소수 1내지 5를 지닌 직쇄 또는 측쇄 탄소골격을 의미한다. 그러므로 저급 알킬 그룹으로서는 메틸그룹, 에틸그룹, 이소프로필그룹, 부틸그룹 등이 있고 저급 알케닐 그룹으로서는 비닐그룹, 알릴그룹, 이소프로페닐 그룹 등이 있으며 저급 알키닐 그룹으로서는 에티닐 그룹프로피닐 그룹, 부티닐 그룹등이 있고 아실아미노 그룹으로서는 아세틸아미노 그룹, 프로피오닐아미노그룹과 같은 저급 아실아미노그룹이 있으며 벤조일 아미노그룹과 같은 아릴카보닐 아미노그룹이 있고 아랄킬 그룹으로는 벤질 그룹, 페네틸 그룹 등이 있으며 아릴 설파모일 그룹으로서는 페닐설파모일 그룹, 나프틸설파모일 그룹이 있다. 또한 아릴 그룹은 할로겐원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 알콕시 그룹등과 같은 치환체를 갖는다.
또한 전술된 일반식 화합물은 쉽게 그의산부가염을 생성하며 또한 이들 화합물은위치의 토오토머로서 존재한다. 그러므로 본발명에는 이들 산부가염과 일반식 화합물의 토오토모도 포함이 된다.
상기에 언급된 바와 같이 본 발명의 구아니디노티아졸 화합물은 산부 가염을 쉽게 생성하고 의학적 목적으로 사용된다. 이들 염으로서는 무기 또는 유기산과의 구아니디노티아졸 화합물의 염이 있다. 무기산염의 예로는 염산염, 브롬화 수소산염, 황산염등이 있다. 또한 특히 유용한 유기산염의 예로는 초산, 말레인산 푸마르산 등과 같은 지방족 카복실산과의 염이 있다.
본 발명에 의해 규정되는 화합물은 위산 억제 작용을 지니며 이 작용은 항콜린 작용에 의한 것이 아니라는 것이 본 발명의 첫번째 특징이다. 종래에 시판됐던 위산 분비 억제제는 대부분 항콜린 작용에 의한 것이었고 항콜린 작용에 의해 원치 않는 부작용이 야기된다는 점이 지적되어 왔었으나 본 발명의 화합물은 새로운 타입의 위산분비 억제제로서 유용하다.
본 발명 화합물중 몇몇은 히스타민 H2-수용체를 통해 위산 분비를 억제시키는 작용을 지니고 있다는 것이 두번째 특징이다. 히스 타민 수용체를 H2-수용체와 비 H1-수용체 또는 H2-수용체로 구분해야 할 것을 Ash 및 Shild; “brit, J. of Pharmacol. Chemother”, 27, 427(1966)와 Black등; “Nature”, 236, 385(1972)에 의해서 제안되어 있다. 위산분비와 기네아픽에서 분리한 심방에서의 심박동수에 대한 히스타민 효과는 H2-수용체에 의해 조절되며 이들 히스타민 효과는 메피라민과 같은 종래의 항히스타민에 의해서는 억제되지 않았으나 메티아마이드와 같은 H2-수용체 차단제에 의해서는 길항되었다.
히스타민 H2-수용체 차단제는 위산의 기저 분비와 가스트린이나 음식에 의해 유도된 위산 분비를 억제시키는 작용이 있으므로 위산의 분비 과다로 인한 위궤양 및 십이지장궤양 치료에 사용될 수 있다.
지금까지 본 발명 화합물과 같은 특징을 지닌 물질로서는 벨기에 왕국 특허 제 804,145; 866, 156; 867,105; 867,594호 및 미합중국 특허 제 3,950,33호 등의 화합물이 공지되어 있으나 본 발명 화합물은 모두 구조가 다르고 공지된 화합물에 비해 더욱 우월한 약물학적 효과를 지니고 있다.
본 발명의 화합물을 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으나 경구 투여가 바람직하다. 본 발명 화합물은 유리염기나 그의 약물학적으로 허용되는 염으로써 사용되며 일반적으로 이들은 의약품 제조에 사용될 수 있는 담체나 희석제와 함께 의학적 또는 약제학적 조성물로써 사용된다. 경구 투여하는 경우 본 발명의 의학적 조성물을 캡슐이나 정제형으로 사용하는 것이 가장 편리하나 지속적으로 방출되는 제제로서 사용될 수도 있다. 또한, 이 조성물은 당의제제나 시럽으로써 사용될 수 있다. 경구 투여시 용량은 1일 50내지 800mg이고 의약품을 1 지 4회 분할하여 투여하는 것이 적당하다.
일반식 Ⅰ로 나타내지는 본 발명 화합물은 히스타민에 의해 유도된 위산 분비 억제제로 다음 시험에 의해 규정된다.
(ⅰ) 마취한 개에서의 위산분비 : 체중 8내지 15kg의 몬그렐 개를 24시간 동안 먹이을 굶기고 펜토바르미탈(30mg/kg)로 정맥으로 마취시킨다. 유문과 식도 결찰후 스테인레스 배관을 위의 복벽을 통해 도입시킨다. (Okabe, S. et al. : Japan J. Pharmacol. 27, 17-22, 1977) 매 15분 마다 중력 배액법으로 위배관으로부터 위액을 포집한다. 히스타민을 계속 정맥 점적 주입시켜(160㎍/kg-hr) 유도된 위산분비가 일정해지면 시험 화합물을 정맥으로 투여한다. 위액의 산소를 자동 적정기(Kyoto Electronics Manufacturing Co., AT-107)를 사용하여 0.05N NaOH로 적정하여 측정한다.
약물의 각 용량에 의한 위산분비 억제율을 약물 투여전 산분비량과 통상 약물 투여 후 45분 이내에 얻어지는 최소 산분비량과의 차이로 계산한다. 산 분비를 50% 억제시키는 용량은 억제 정도를 용량에 대해 반대수적으로 나타낸 용량-반응 곡선으로 부터 얻는다. 그 통계를 표1의 (A)항에 나타냈다.
(ⅱ) 유문 결찰된 쥐에서의 위산분비 : 체중 약 200g의 위스타 숫쥐를 24시간 동안 먹이를 굶기나 개별적 실험전에는 물은 제한하지 않는다. Shay등의 방법에 따라(Gastroenterol. 5, 43-61, 1945)에테르 마취하에서 유문을 결찰한다. 유문 결찰 후 즉시 시험 화합물을 십이지장내로 투여한다. 동물을 약물 투여 후 4시간에 죽이고 위 내용물을 포집한다. 자동적정기(Kyoto Electronics Manufacturing Co. AT-107)를 사용하여 0.05N NaOH로 적정함으로써 위액의 산도를 측정한다. 약물 각 용량에 의한 위액분비 억제율은 대조군과 치료군의 산분비량으로 계산한다.
ED50치는 프로피트 방법에 의해 측정한다. 그 통계를 표 1의 (B)항에 나타냈다.
(ⅲ) 생쥐에서의 급성 독성 : 체중 약 35g의 ICR 숫생쥐에 약물을 0.1ml/10mg/10초의 속도로 정맥내 주사하고 동물을 7일간 관찰한다. LD50치를 동물 10마리를 사용한 업앤드 다운 방법으로(Up and Down method) 측정하였다. 그 통계를 표 1의 (C)항에 표시하였다.
[표 1]
H2-차단제의 약물학적 작용
Figure kpo00004
*1 화학명 : N-시아노-N'-메틸-N''〔-2-〔(4-메틸-5-이미다졸일)메틸티오〕에틸〕 구아니딘(미합중국 특허 제 3,950,333호의 대표적 화합물로 이 화합물만이 시판됐음).
*2 화학명 : 2-구아니디노-4-〔2-(2-시아노구 아니디노)에틸티오 메틸〕티아졸(벨기에 왕국 특허 제866,156호의 대표적 화합물)
일반식 Ⅰ로 표시되는 본 발명의 구아니디노 티아졸 화합물은 다음 방법에 의해 제조될 수 있다.
제조방법 1 :
Figure kpo00005
상기 구조식중 R1'는 저급 알킬 그룹을 나타내고 R, R1, R2, Y, m 및 n은 상기에서 정의된 바와같다.
이 방법은 구조식 Ⅱ1의 출발물질 화합물과 구조식 Ⅲ1의 아민 반응량과를 반응시키거나 구조식 Ⅱ2의 출발물질 화합물과 구조식 Ⅲ2의 아민 반응용량과를 반응시킴으로써 이루어진다. 이 방법에서 사용되는 구조식 Ⅲ1또는 Ⅲ2로 표시되는 아민은 출발물질 화합물 Ⅱ1또는 Ⅱ2와 반응하여 원하는 생성물 Ⅰ1을 생성할 수 있다.
구조식 Ⅲ1으로 표시되는 아민의 예로는 암모니아 (염화 암모늄) : 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 이소프로필아민등과 같은 저급 알킬아민 : 알릴아민, 2-부테닐아민등과 같은 저급 알케닐아민 : 프로파길아민, 페티닐아민 등과 같은 저급 알키닐아민 등이 있다. 구조식 Ⅲ2로 표시되는 아민의 예로는 암모니아(염화암모늄) ; 시아나마이드; 우레아; 하이드록실 아민; 0-메틸하이드록실아민, 0-부틸하이드록실아민등과 같은 저급알킬 하이드록실 아민;아세트 아미드와 같은 지급 아실아민; 아세틸 하이드라진, 벤조일 하이드라진과 같은 아실하이드라진; 벤젠 설포닐하이드라진; 세미카바지드; 벤질아민, 페 네틸아민과 같은 아랄킬아민; 메탄설폰아미드, 에탄설폰아미드와같은 지급 알킬설포아미드; 트리플루오로메탄설폰 아미드 등과 같은 할로게노 저급 알킬설폰아미드; 벤젠설폰 아미드, P-클로로벤젠설폰 아미드, P-아미노벤젠 설폰아미드와 같이 치환 또는 비치환된 아릴설폰 아미드; 설파미드; 메틸설파이드, 디에틸설파미드 등과 같은 저급 알킬설파미드; 페닐설파미드, 나프틸설파미드 등과 같은 아릴 설파미드; 벤질설파미드와 같은 아랄킬설파미드;글리신 등이 있다.
이 반응은 통상 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 클로로포름, 에테르, 테트라하이드로푸란, 벤젠 등과 같은 유기 용매를 포함하는 용매 중에서 이루어진다. 이들 용매는 물을 함유하지 않는 것이 바람직하다. 반응온도에 대한 특별한 제한은 없으나 반응을 실온이나 가온하에서 시행하는 것이 바람직하다. 또한 반응계가 중성 내지 염기성 상태인 것이 바람직하다.
제조방법 2:
Figure kpo00006
상기 구조식중 R, R', R4, Y, m 및 n은 상기에서와 같이 정의된다.
이 방법은 구조식 Ⅱ3의 출발물질 화합물과 구조식 Ⅲ3의 아민 반응량을 반응시킴으로써 이루어진다. 구조식 Ⅱ3의 출발물질 화합물은 통상의 방법으로 R1이나 R2가 수소원자인 구조식 Ⅱ1이나 Ⅱ2의 출발물질 화합물을 가수분해 함으로써 얻어진다. 구조식 Ⅲ3으로 표시되는 아민의 예로는 암모니아; 메틸아민, 에틸아민, 이소프로필아민과 같은 저급 알킬아민; 하이드록실아민등이 있다. 반응 용매, 반응 온도와 같은 반응 조건은 제조 방법 1과 동일하다.
또한 본 발명의 원하는 생성물을 제조하는 기타의 공정으로써는 원하는 생성물 Ⅰ와 R1과 R2를 변화시키는 공정과 같은 몇몇 공정이 있다. 예를들면 다음 공정이 있다.
(ⅰ) 구조식 Ⅰ의 원하는 생성물 (A가 t-7 로 표시되는 그룹을 나태는 경우로 R1은 카바모일 그룹임)은 R1이 시아노 그룹인 구조식 Ⅰ화합물을 함유하는 알콜에 냉각하에서 건조 염화 수소 가스를 통과시키거나 언급된 화합물을 농염산으로 제거함으로써 얻어진다.
(ⅱ) 구조식 Ⅰ의 원하는 생성물 (A가 t-8 로 표시되는 그룹을 나타내는경우로 R1과 R2가 동일한 저급 아실그룹임)은 저급 아실 할라이드와 R1과 R2가 수소원자를 나타내는 구조식 Ⅰ화합물을 반응시킴으로써 얻어진다.
(ⅲ) 구조식 Ⅰ의 원하는 생성물 (A가 t-9 로 표시되는 그룹을 나타내는 경우)은, 이때 R4가 -SO2NH2를 나타냄, A가 t-10 로 표시되는 그룹을 나타내는 구조식 Ⅰ화합물을 이때 R1은 설파모일 그룹을 나타내고 R2는 수소원자를 나타냄, 가수분해 함으로써 얻어진다.
그리고 본 발명의 방법은 다음 실시예에 의해 더욱 설명될 것이다. 실시예중 mp. Anal., NMR및 Mass는 각기 융점, 원소분석치, 핵자기 공명 스펙트럼 및 질량 스펙트럼의 약자이다.
[실시예 1]
Figure kpo00007
에탄올 35ml중에 메틸 3-〔(-구아니디노 티아졸-4-일)메틸티오〕프로피온이미데이트 4.72g을 용해시킨 후 염산 하이드록실아민 1.2g을 나트륨 메톡사이드 0.93g으로 처리하여 제조한 유리 하이드록실아민의 메탄올 용액 25ml를 이 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 용매를 감압하에서 증류시키고 생성된 잔류물을 전개 용매로써 클로로포름과 메탄올의 혼합 용매를 사용하여 컬럼크로마토그라피하여 정제시키고 메탄올-아세톤으로 재결정하여 3-[(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오]프로피온 아미드옥심 1.3g을 얻는다. 생성물은 다음의 물리 화학적 성질을 지닌다.
(ⅰ) 융점 : 177내지 179℃(분해)
(ⅱ) C8H14N6OS2·13 H2O에 대한 원소분석
Figure kpo00008
또한 본 실시예중 원료 물질로써 사용된 메틸 3-〔(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오〕프로피온이미데이트는 다음 방법에 의해 제조된다.
(a)
Figure kpo00009
물 490ml와 에탄올 330ml의 혼합물에 S-(2-아미노티아졸-4-일 메틸)이소티오 우레아 2-하이드로클로라이드 98.1g을 질소류중에서 용해시키고 (“J. Amer. Chem. Socl.”, 68, 2155-2159(1946)참조) 거기에 클로로프로피오니트릴 37.0g을 가한 후 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각하고 이 혼합물에 물 450ml중의 수산화나트륨 45.1g 용액을 적가한다. 그후 혼합물을 0 내지 10℃에서 1시간동안 교반하고 또한 실온에서 1시간 동안 교반한 후 생성된산물을 클로로포름 600ml로 각기 4회 추출한다.
얻어진 클로로포름 층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 그리고 감압하에서 용매를 농축 제거하고 여과하여 침전된 결정을 포집하면 융점 104내지 106℃를 나타내는 3-(2-아미노 티아졸-4-일 메틸티오)47.2g을 얻는다.
(b)
Figure kpo00010
아세톤 500ml중에 S-(2-아미노티아졸-4-일 메틸티오)프로피오니트릴 50g을 용해하고 여기에 벤조일 이소시아네이트 45g을 가한 후 혼합물을 5시간 동안 가열 환류시킨다. 그리고 용매를 감압하에서 농축 제거하고 침전된 결정을 여과하여 포집하면 융점 158내지 160℃를 나타내는 침상 결정 3-〔2-(3-벤조일티오우레이도)티아졸-4-일 메틸티오〕프로피오 니트릴 79.4g을 얻는다.
(c)
Figure kpo00011
아세톤 1400ml와 메탄올 350ml의 혼합물에 3-〔2-(3-벤조일티오우레이도)-티아졸-4-일 메틸티오〕프로피오니트릴 80g을 용해하고 여기에 물 300ml중의 탄산 칼륨 20g용액을 가한 후 혼합물을 50℃에서 5시간동안 교반한다. 그리고 용매를 감압하에서 농축 제거하고 생성된 잔류물을 빙수 2,000ml에 가한 후 24시간 동안 교반하고 침전된 결정을 여과하여 포집하면 융점 135내지 137℃인 3-(2-티오 우레이도티아졸-4-일 메틸티오)프로피오 니트릴53.3g을 얻는다.
(d)
Figure kpo00012
에탄올 200ml중에 3-(2-티오우레이도 티아졸-4-일 메틸티오)프로피오니트릴 15g을 용해하고 여기에 오도메틸 12.4g을 가한 후 혼합물을 1시간 동안 가온하 환류시킨다. 그리고 용매를 감압하에서 농축 제거하고 침전된 결정을 여과하여 포집하면 융점 148내지 149℃(분해)인 3-〔2-(S-메틸-이소티오우레이도)티아졸-4-일 메틸티오〕프로피오니트릴 하이드로이오다이드20.9g을 얻는다.
(e)
Figure kpo00013
암모늄17.0g(1.0몰)을 함유하는 메탄올 200ml 중에 3-〔2-(S-메틸 이소티오우레이도)티아졸-4-일 메틸티오〕프로피오니트릴 하이드로이오다이드 20g(0.05몰/및 염화암모늄 2.68g(0.05몰)을 용해시키고 용액을 밀폐된 튜브내에서 80내지 90℃로 15시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 용매를 감압하에서 증류 시킨다. 얻어진 잔류물에 물 200ml를 가하고 혼합물에 포화탄산 칼륨 용액을 가하여 알카리화 한다.
그리고 침전된 갈색 침전물을 여과하여 포집하고 공기 건조 및 아세톤으로 재결정하여 융점 132℃의 3-(2-구아니디노티아졸-4-일 메틸티오)프로피오 니트릴 6.2g을 얻는다.
(f)
Figure kpo00014
무수 메탄올 60ml와 무수 클로로포름 120ml의 혼합물에 3-(2-구아니디노티아졸-4-일 메틸티오)프로피오니트릴 10g을 용해하여 질소류 중에서 용액을 0내지 10℃로 냉각시킨 후 3시간 동안 건조 염화수소 가스를 통과시키고 용액을 밀폐된 용기중에서 0 내지 4℃에 20시간 동안 방치한다.
용매를 감압하 증류시키고 농축 잔류물을 탄산칼륨 30g을 함유하는 빙수 200ml에 붓고 혼합 용액을 20% 메탈 알콜을 함유하는 클로로포름 150ml로 3회 추출한다.
유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거하여 메틸-3-〔(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오〕 프로피온이미데이트 10.3g을 얻는다.
[실시예 2]
실시예 1에서의 반응 공정에 따라서 다음 화합물이 제조된다.
Figure kpo00015
Figure kpo00016
0-메틸-3-〔(2-구 아니디노티아졸-4-일)메틸티오〕프로피은 아미독심 말레이트 반응에 사용된 아민 : H2NOCH3생성물의 물리화학적 성질 :
(ⅰ) 융점 : 161내지 164℃
(ⅱ) C14H21O6N6S21/2 H2O 이 대한 원소분석 :
Figure kpo00017
[실시예 3]
Figure kpo00018
에틸 3-〔2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오〕-프로피온이미데이트 1.9g에 시안아미드 0.28g의 에탄올용액 10ml를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 용매를 반응 혼합물로 부터 감압하에서 증류시키고 얻어진 잔류물을 전개 용매로써 클로로포름과 메탄올 혼합 용매를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그라피함으로써 정제하여 N-시아노-3-〔(2-구아니디노 티아졸-4-일)메틸티오〕프로피온아미딘 1.35g을 얻는다. 생성물은 다음의 물리 화학적 성질을 나타낸다.
(ⅰ) 융점 : 102.5내지 104℃ (메탄올-에테르로 재결정)
(ⅱ) C9H17N7S2에 대한 원소분석 :
Figure kpo00019
[실시예 4 내지 8〕
실시예 3에서와 같은 반응 공정에 따라서 다음 화합물이 제조된다.
[실시예 4]
Figure kpo00020
N-(2-프로피닐)-3-〔(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오〕프로피온 아미딘
반응에 사용된 아민 : H2NCH2C≡CH
생성물의 물리화학적 성질 :
(ⅰ) 질량 스펙트럼 : m/e 296 (M+)
(ⅱ) 핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6+CD3OD)
Figure kpo00021
[실시예 5]
Figure kpo00022
N-벤질-3-〔(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오〕프로피온아미딘.
반응에 사용된 아민 :
생성물의 물리화학적 성질 :
Figure kpo00023
(ⅰ) 질량 스펙트럼 : m/e 241(M-NH2CH2C6H5)
(ⅱ) 핵자기 공명 스펙트럼 (DMSO-d6):
Figure kpo00024
[실시예 6]
Figure kpo00025
3-〔(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오〕프로피온 아미딘 하이드로클로라이드
반응에 사용된 아민 : NH4Cl
생성물의 물리 화학적 성질 :
(ⅰ) 융점 : 109 내지 112℃
(ⅱ) C8H15N6S2Cl 에 대한 원소분석 :
Figure kpo00026
[실시예 7]
Figure kpo00027
N-벤조일-3-〔(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오〕프로피온 아미드라존
반응에 사용되는 아민 : H2NNHCO t-32
생성물의 물리 화학적 성질 :
(ⅰ) 융점 : 103 내지 106℃
(ⅱ) C15H19N7OS2에 대한 원소분석 :
Figure kpo00028
[실시예 8]
Figure kpo00029
N-아세틸-3-〔(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오〕프로피온 아미드라존
반응에 사용되는 아민 : H2NNHCOCH3
생성물의 물리 화학적 성질 :
(ⅰ) 융점 : 163내지 166℃
(ⅱ) C10H17N7OS2에 대한 원소분석 :
Figure kpo00030
[실시예 9]
Figure kpo00031
에탄올 15ml와 클로로포름 10ml의 혼합물에 N-시아노-3-〔(2-구아니디노티아졸-4-일)-메틸티오〕프로피온 아미딘0.5g을 용해시키고, 이 용액에 건조 염화수소 가스를 빙수에 의한 냉각 상태하에서 통과시키며 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔류물에 에탄올 10ml를 가하고 혼합물을 다시 감압하에서 농축시킨다.
생성된 잔류물을 에탄올 소량에 용해시키고 거기에 에테르를 가한 후 혼합물에 밤새 방치하여 침전된 결정을 여과하여 포집하면 N-카바모일-3-〔(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오〕프로피온아미딘 디하이드로클로라이드 0.55g을 얻는다. 생성물은 다음의 물리 화학적 성질을 나타낸다.
(ⅰ) 융점 : 171내지 173℃
(ⅱ) C9H17N7S2DC2에 대한 원소분석 :
Figure kpo00032
[실시예 10]
Figure kpo00033
에탄올 30ml중에 메틸 3-(2-메틸구아니디노티아졸-4-일-메틸티오)프로피온이미데이트 6.4g을 용해하고 여기서 시안아미드 0.9g을 가한 후 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 용매를 감압하에서 증류시킨다. 그리고 얻어진 잔류물을 전개 용매로써 클로로포름과 메탄올 혼합물을 사용하여컬럼 크로마토그라피 함으로써 정제하고 에탄올로부터 재결정하여 융점 114내지 145℃를 나타내는 N-시아노-3-(2-메틸구아니디노티아졸-4-일 메틸티오)프로피온아미딘 2.0g을 얻는다.
C10H15N7S2에 대한 원소분석 :
Figure kpo00034
[실시예 11]
Figure kpo00035
에탄올 20ml, 클로로포름 30ml, 메탄올10ml의 혼합물에 N-시아노-3-(2-메틸 구아니디노 티아졸 4-일 메틸티오)프로피온 아미딘 1.0g을 용해시키고 용액을 0 내지 5℃로 냉각한후 1시간 동안 염화 수소 가스를 통과시키고 용매를 감압하에서 증류시킨다. 생성된 잔류물을 에탄올로 재결정하여 융점180내지 182℃를 나타내는 N-카바모일-3-(2-메틸 구아니디노티아졸-4-일 메틸티오)-프로피온 아미딘 디하이드로클로라이드 1.2g을 얻는다.
C10H19N7OS2Cl2·1/2H2O 에 대한 원소분석 :
Figure kpo00036
[실시예 12]
Figure kpo00037
메탄올 49ml 중에 메틸 3-(2-구아니디노 티아졸-4-일 메틸티오)프로피온 이미데이트 2.0g 및 벤젠설포닐하이드라진 1.21g을 용해시키고 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 용매를 감압하에서 증류 제거한다.
생성된 잔류물을 전개 용매로써 클로로포름과 메탄올 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그라피 함으로써 정제하여 융점 159.5내지 161℃를 나타내는 N-벤젠설포닐-3-(2-구아니디노티아졸-4-일 메틸티오)프로피온 아미드라존 1.2g을 얻는다.
C14H19N7O2S3에 대한 원소분석 :
Figure kpo00038
[실시예 13]
Figure kpo00039
메탄올 20ml 중에 메틸 3-(2-구아니딘티아졸-4-일 메틸티오)프로피온이미데이트 2g을 현탁 시킨후 물 5ml 중의 글리신 0.5g 용액을 현탁액에 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 용매를 감압하에서 증류 제거하고 생성된 잔류물을 물과 아세톤 혼합물로 제결정하여 융점 140내지 141℃ (분해)를 나타내는 3-(2-구아니디노티아졸-4-일 메틸티오)프로피온 아미디노글리신 1.0g을 얻는다.
C10H16N6O2S2·2 1/4 H2O에 대한 원소분석 :
Figure kpo00040
[실시예 14]
Figure kpo00041
메탄올 35ml중에 메틸 3-(2-구아니디노티아졸-4-메틸티오)프로피온이미데이트 5.1g을 용해시키고 용액에 시안아미드 0.9g을 가한후 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 용매를 감압하에서 증류시킨다. 생성된 잔류물을 전개 용매로써 클로로포름과 메탄올 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그라피 함으로써 정제하면 N-시아노-3-(2-구아니디노티아졸-4-일 메틸티오)-프로피온아미딘 4.8g과 융점 223내지 224℃(분해)를 나타내는 N, N'-디시아노-3-(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸 티오프로피온 아미딘 0.3g을 얻는다.
Mass. (FD 방법) : m/e 309(M++1)
NMR(d6DMSO) :
δ : 2.5-2.8(4H, m, -SCH 2CH 2-)
3.75(2H, S, -CH 2S-) 7.10(1H, S,
Figure kpo00042
[실시예 15]
Figure kpo00043
무수 메탄올 10ml중의 칼륨 3급 비톡시드 246.6mg 용액에 빙 냉하에서 염산 세머카르바지드 245.3mg을 가하고 실온에서 10분간 혼합물을 교반한 후 혼합물에 메틸 3-〔(2-구아니디노티아졸-4-일)티이메틸〕-프로피온이미데이트 540mg 용액을 가한다. 실온에서 2일간 혼합물을 교반한 후 용매를 감압하에서 증류시키고 생성된 잔류물을 클로로포름과 메탄올 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그라피에 의해 정제하여 N-카바모일아미노-3-〔(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오〕-프로피온아미딘 0.4g을 얻는다. 생성물을 메탄올 5ml중에 용해시키고 용액에 말레인산 0.4g를 가한후 혼합물을 10분간 교반하고 용매를 증류시키고 잔류물에 아세톤 20ml를 가한후 물용성 물질은 여과시키면 융점 109내지 111℃를 나타내는 N-카바모일 아미노-3-〔(2-구아니디노 티아졸-4-일)-메틸티오〕 프로피온아미딘 디말레이트 모노하이드레이트 0.3g을 얻는다.
C17H26N8S2O에 대한 원소분석 :
Figure kpo00044
[실시예 16]
Figure kpo00045
메틸 N-시아노-3-〔(2-구아니디노티아졸-4-일)-메틸티오〕 프로피온이미데이트 5.2G에 40% 메틸아민의 메탄올 용액 50ml를 가하고 혼합물을 실온에서 20시간 동안 방치시킨후 용매를 감압하에서 증류시킨다. 생성된 잔류물을 전개 용매로써클로로포름과 메탄올 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그라피 함으로써 정제하고 따라서 정제된 생성물을 아세톤 중에서 말레이트로 변환시키고 메탄올로 재결정하여 융점 159내지 161℃를 나타내는 N-시아노-N'-3-(2-구아니디노티아졸-4-일 메틸티오)프로피온 아미딘 1.0g을 얻는다.
C16H21N7O6S2·1/2H2O에 대한 원소분석 :
Figure kpo00046
또한 실시에 중에 원료 물질로 사용된 메틸 {N-시아노-3-〔(2-구아니디노티아졸-4-일)-메틸티오〕 프로피온이미데이트는 다음 방법에 의해 얻어진다.
건조된 클로로포름 90ml와 건조된 메탄올 40ml의 혼합물에 3-(2-구아니디노티아졸-4-일 메틸티오) 프로피오니트릴 7.5g을 용해시키고 용액을 질소류 중에서 0 내지 10℃로 냉각시킨후 염화 수소 가스 25g을 통과시키고 용액을 0 내지 10℃에서 48시간 동안 방치한다. 용매를 감압하에서 증류시키고 생성된 잔류물을 건조된 메탄올 50ml 중에 용해하고 여기에 시안아미드 1.3g을 가한후 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 그후 용매를 감압하에서 농축시키고 생성된 잔류물에 탄산 칼륨 12g을 용해시킨 빙수 15ml를 가한후 생성물을 클로로포름 50ml로 각기 3회 추출한다. 얻어진 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후 용매를 감압하에서 증류시킨다.
[실시예 17]
Figure kpo00047
디메틸포름아미드 10ml중에 3〔2-구아니디노티아졸-4-일 메틸티오〕 프로피온아미딘 1.2g을 용해시키고 용액에 트리에틸아민 0.4g을 가하고 혼합물을 15℃ 이하로 냉각시킨후 클로로포름 3ml중의 아세틸클로라이드 1.4g 용액을 혼합물에 적가한다. 그후 혼합물을 실온에서 30분간 교반한후 용매를 증류시킨다. 생성된 잔류물에 2ml중의 탄산칼륨 0.8g을 용액에 가한다. 물을 증류시킨후 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시키고 생성물을 클로로포름과 메탄올 혼합물로 전개한다. 용출액을 증류시키고 N, N'-디아세틸-3-(2-구아니디노티아졸-4-일 메틸티오)프로피온 아미딘 0.3g을 얻는다. 생성물을 아세톤 10ml중의 말레인산 0.2g 용액에 가한후 실온에서 30분간 교반한다. 생성된 침전물을 여과하여 포집하면 융점 180내지 181℃를 나타내는 N, N'-디아세틸-3-(2-구아니디노티아졸-4-일 메틸티오)-프로피온 아미딘 1/2말레이트 H2O 0.2g을 얻는다.
C14H22N6S2O6에 대한 원소분석 :
Figure kpo00048
[실시예 18]
Figure kpo00049
40%메틸아민의 메탄올 용액 30ml에 메틸 3-(2-구아니디노티아졸-4-일 메틸티오)프로피오네이트 3g을 용해시키고 용액을 실온에서 24시간 동안 방치 시킨후 용매를 감압하에서 증류시킨다. 생성된 잔류물을 전개용매로써 클로로포름과 메탄올 혼합물을 사용하여 컬럼크로마토그라피 함으로써 정제하고 따라서 정제된 생성물을 염산 처리로 염산염으로 변환시킨후 이소프로판올과 에틸아세테이트 혼합물로 재결정하여 융점 126내지 127℃를 나타내는 N-메틸3-(2-구아니디노티아졸-4-일 메틸티오)-프로피온아마이드 하이드로클로라이드 1.5g을 얻는다.
C9H16N5OS2Cl에 대한 원소분석 :
Figure kpo00050
또한 실시예에서 원료물질로 사용된 메틸 3-(2-구아니디노티아졸-4-일 메틸티오)프로피오네이트를 다음 방법으로제조한다.
메탄올 600ml와 클로로포름 120ml 혼합물에 3-(2-구아니디노티아졸-4-일 메틸티오)-프로피오니트릴 10g을 용해시키고 용액을 0 내지 10℃로 냉각시킨후 염화 수소 가스 30g을 통과시킨후 용액을 0 내지 10℃에서 20시간 동안 방치한다. 반응 혼합물에 물 0.7ml를 가하고 혼합물을 실온에서 20시간 동안 방치시킨후, 반응 혼합물을 탄산칼륨 120g을 함유하는 빙수 250ml에 가하고 20% 메탄올을 함유하는 클로로포름 100ml로 각기 4회 추출한다. 얻어진 추출물을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 전개 용매로써 클로로포름과 메탄올의 혼합물을 사용하여 정제시켜 융점 106내지 170℃를 나타내는 메틸 3-(2-구아니디노티아졸-4-일 메틸티오)프로피오네이트 5.0g을 얻는다.
[실시예 19]
Figure kpo00051
메틸 아민 대신 하이드록실아민을 사용하여 실시예 18에서와 동일한 공정에 따르면 3-(2-구아니디노티아졸-4-일 메틸티오)프로피온 하이드록 삼산이 얻어진다.
생성물은 다음의 물리화학적 성질을 지닌다.
Figure kpo00052
[실시예 20]
Figure kpo00053
에탄올 30ml와 물 30ml의 혼합물중에 메틸 3-(2-구아니디노티아졸-4-일 메틸티오) 프로피온이미데이트 5.0g을 용해시키고 용액을 40℃에서20시간 동안 비치시킨후 용매를 감압하에서 증류시킨다. 생성된 잔류물을 클로로포름과 메탄을 혼합물을 사용한 컬럼 크로마토그라피로 정제시키고 메탄올로 재결정하며 융점 193내지 194℃(분해)를 나타내는 3-(2-구아니디노 티아졸-4-일 메틸티오)프로피온아미드 3.2g을 얻는다.
C8H13N5OS2에 대한 원소 분석 :
Figure kpo00054
[실시예 21]
Figure kpo00055
1NHCl 50ml중에 N-설파모일-3-(2-구아니디노 티아졸-4-일메틸티오)프로피온아미딘 2.5g을 용해시키고 40℃에서 2시간 동안 용액을 교반한 후 침전된 결정을 여과로 포집하고 메탄올과 에틸 아세테이트 혼합물로 재결정하여 융점 166 내지 167℃를 나타내는 3-(2-구아니디노티아졸-4-일 메틸티오)프로피오닐 설파미드 하이드로클로라이드 1.65g을 얻는다.
C8H15N6O3S3Cl·H2O에 대한 원소 분석 :
Figure kpo00056
[실시예 22]
Figure kpo00057
메탄올 30ml중에 메틸 3-〔(2-구아니디노티아졸-4-일) 메틸티오〕 프로피온이미데이트 4.09%을 용해시킨 후 설파미드 2.88g의 메탄올 용액 15ml를 용액에 환류하에서 가한다. 약 3시간 동안 환류시킨후 용매를감압하에서 증류시키고 잔류물을 전개 용매로써 클로로 포름과 메탄올의 (20:1→10:1) 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 시킴으로써 정제하여 N-설파모일-3-〔(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오〕프로피온아미딘 3.26g을 얻는다.
생성물은 다음의 물리 화학적 성질을 나타낸다 :
(ⅰ) 융점 : 163내지 164℃
(ⅱ) C8H15N7O2S3에 대한 원소 분석 :
Figure kpo00058
(ⅲ) 핵자기 공명스펙트럼 (DMSO-d6)
Figure kpo00059
(ⅳ)질량 스펙트럼 : (FD방법), mR 338
[실시예 23]
Figure kpo00060
a) 메탄올 10.2ml에 메틸 3-〔(2-구아니디노 티아졸-4-일)메틸티오〕 프로피온이미데이트 1.27g과 메탄설폰아미드 0.86g을 용해 시키고 실온에서 48시간 동안 반응 시킨 후 용매를 감압하에서 증류시킨다. 생성된 잔류물을 클로로포름과 메탄올(20:1→10:1) 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 정제하면 무정형의 N-메탄설포닐-3-〔(2-구아니디노 티아졸)-4-일)-메틸티오〕 프로피온아미딘 1.44g이 얻어진다. 생성물은 다음의 물리 화학적 성질을 나타낸다.
(ⅰ)핵자기 공명 스펙트럼(CD3OD)δ :
Figure kpo00061
(ⅱ) 질량 스펙트럼 (EI방법) : m/e 336
(b) 따라서 얻어진 N-메탄설포닐-3-〔(2-구아니디노 티아졸-4-일)-메틸티오〕 프로피온아미딘을 아세톤에 용해시킨 후 말레인산 0.5g의 아세톤 용액을 용액에 적가하면 결정이 침전된다. 결정을 여과하여 포집하고 N-메탄설포닐-3-〔(2-구아니디노 티아졸-4-일)-메틸티오〕프로피온아미딘 말레이트를 얻는다.
생성물을 다음의 물리화학적 성질을 나타낸다 :
(ⅰ) 융점 : 195내지 197℃
(ⅱ) C13H20N6O6S3에 대한 원소분석 :
Figure kpo00062
[실시예 24]
Figure kpo00063
메탄올 8ml중에 메틸 3-〔(2-구아니디노 티아졸-4-일)메틸티오〕 프로피온이미데이트 800ml 와 벤젠설폰아미드 590mg을 용해시키고 실온에서 24시간 동안 반응 시킨 후 용매를 감압하에서 증류한다. 생성된 잔류물을 클로로포름과 메탄올(20:1→10:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 시킴으로써 정제하여 무정형의 N-벤젠설포닐-3-(2-구아니디노 티아졸-4-일)-메틸티오 프로피온아미드 855mg을 얻는다. 생성물은 다음의 물리 화학적 성질을 나타낸다.
(ⅰ) 핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6) δ :
Figure kpo00064
(ⅱ) 질량 스펙트럼 (FD 방법) : m/e 398
[실시예 25]
Figure kpo00065
메탄올 10ml에 메틸 3-〔(2-구아니디노 티아졸-4-일)메틸티오〕프로피온이미데이트 1g과 메탄설폰아미드 0.38g을 용해시키고 실온에서 48시간 동안 반응 시킨후 용매를 감압하에서 증류시킨다. 생성된 잔류물을 에탄올 3ml에 용해시키고 용액을 냉각시키면 백색결정이 침전된다. 결정을 여과로 포집하고 건조하여 N-메탄설포닐-3-〔(2-구아니디노티아졸-4-일(메틸티오〕-프로피온아미딘 0.7g을 얻는다. 생성물을 다음의 물리화학적 성질을 나타낸다.
(ⅰ) 융점 : 117내지 118℃
(ⅱ) 핵자기 공명 스펙트럼(CD3OD) δ :
Figure kpo00066
[실시예 26]
Figure kpo00067
에탄올 10ml 중에 메틸 3-〔(2-구아니디노 티아졸-4-일)메틸티오〕프로피온이미데이트 1g과 P-아미노벤젠설폰아미드 0.69g을 용해시키고 실온에서 48시간동안 반응시킨 후 용매를 감압하에서 증류 시킨다. 생성된 잔류물을 클로로포름과 메탄올 (20:1→10:1) 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 정제하면 N-(P-아미노 벤젠설포닐)-3-(2-구아니디노티아졸-4-일)-메틸티오 프로피온아미딘이 무정형 고체로써 1.2g 얻어진다. 생성물을 다음을 물리 화학적 성질을 나타낸다.
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6) δ :
Figure kpo00068
[실시예 27 내지 28]
실시예 26에서와 같은 공법에 따라 다음 화합물이 제조된다.
[실시예 27〕
Figure kpo00069
N-설파모일-3-〔(2-N-메틸구아니디노티아졸-4-일)메틸티오〕프로피온아미딘, 반응에 사용된 아민 : H2NSO2NH2
생성물의 물리 화학적 성질 :
(ⅰ) 융점 : 163내지 164℃(메탄올로 재결정)
(ⅱ) C9H17N7O2S3에 대한 원소분석 :
Figure kpo00070
[실시예 28]
Figure kpo00071
N-설파모일-4-〔(2-구아니디노 티아졸-4-일)메틸티오〕-부티라미딘
반응에 사용된 아민 : H2NSO2NH2
생성물의 물리 화학적 성질 :
(ⅰ) 융점 : 159내지 161℃(에탄올로 재결정)
(ⅱ) C9H17N7O3S2에 대한 원소분석 :
Figure kpo00072
[실시예 29 내지 32]
실시예 23에서와 같은 공정에 따라 다음 화합물이 제조된다.
[실시예 29]
a)
Figure kpo00073
N-벤질설파밀-3-〔(2-구아니디노 티아졸-4-일)메틸티오〕-프로피온아미딘
b) 그의 말레이트
반응에 사용된 아민 :
Figure kpo00074
생성물의 물리화학적 성질
a)
ⅰ) 핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6) :
Figure kpo00075
b) ⅰ) 융점 : 160내지 162℃
ⅱ) C19H25N7O6S3에 대한 원소분석 :
Figure kpo00076
[실시예 30]
a)
Figure kpo00077
N-디메틸설파밀-3-〔(2-구아니디노 티아졸-4-일)메틸티오〕-프로피온아미딘.
b) 그의 말레이트
반응에 사용된 아민 :H2N
Figure kpo00078
생성물의 물리 화학적 성질 :
a)
ⅰ) 핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6) :
Figure kpo00079
b)
ⅰ) 융점 : 183내지 186°
(ⅱ) C14H23N7O6S3에 대한 원소분석 :
Figure kpo00080
[실시예 31]
Figure kpo00081
N-트리플루오로 메탄설포닐-3-〔(2-구아니디노티아졸-4-일)-메틸티오〕 프로피온아미딘 디말레이트 반응에 사용된 아민 : H2NSO2CF3
ⅰ) 융점 : 168 내지 170℃(메틸 에틸 케톤으로 재결정)
ⅱ) C17H21N6O10S3F3에 대한 원소분석 :
Figure kpo00082
[실시예 32]
a)
Figure kpo00083
N-메틸설파밀-3-〔(2-구아니디노 티아졸-4-일) 메틸티오〕-프로피온아미딘
b) 그의 말레이트
반응에 사용된 아민 : H2NSO2NHCH3
생성물의 물리화학적 성질 :
a)
Figure kpo00084
b)
Figure kpo00085
[실시예 33]
Figure kpo00086
상기에 표시된 성분을, 결합제로써 전분 페이스프(pacte)를 사용하여 통상의 방법으로 과립화한 후 각기 9.5mm 직경의 정제로 성형시킨다.
[실시예 34]
Figure kpo00087
주사용 증류수를 활성 성분에 가하고 활성 성분을 질소 가스를 통과사키면서 용해하여 13%농도(염기로써는 10% 농도)를 지닌 용액이 되도록 한다.
세균 여과기로 용액을 여과후 용액 각기 2.2ml를 무균 상태하에서 2ml 앰플에 넣고 질소 가스로 앰플의 공간을 대치시킨 후 앰플을 밀봉한다.
[실시예 35]
Figure kpo00088
메틸 5-(2-구아니디노티아졸-4-일) 펜타노이데이트 2.5g의 메탄올 용액 10ml에 시안아미드 0.6g을 가하고용액 을실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 용매를 증류시키고 잔류물에 아세톤 10ml를 가한다. 침전된 결정을 여과하고 생성물을 디메틸포름아미드-물을 사용하여 정제한다. 정제된 생성물을 초산 0.7ml, 에탄올 8ml 및 물 16ml의 혼합물에 용해시키고 용액에 N-NaOH 용액 11.6ml를 가한다. 침전된 결정을 여과하여 포집하면 N-시아노-5-(2-구아니디노티아졸-4-일) 펜타노아미딘 1.9g이 얻어진다.
ⅰ) 융점 : 195 내지 196℃
ⅱ) C10H15N7S에 대한 원소분석 :
Figure kpo00089
또한 본 실시예에서 원료물질로 사용된 메틸 5-(2-구아니디노티아졸-5-일)펜타노이미데이트는 다음 방법에 의해 제조된다.
(a) Cl(CH2)3COCl→Cl(CH2)3COCH2Cl
P-토실-N-메틸-N-니트로소아세트아미드 43g으로 부터 제조된 디아조메탄의 에테르 용액 300ml의 4-클로로 발러릴클로라이드 8g의 에테르 용액 30ml를 교반하면서 -5 내지 0℃에서 가하고 용액을 동일 온도에서 2시간 동안 방치시킨다. 염화 수소 가스를 반응 용액에 0에서 통과시키고 용액을 동일 온도에서 0.5시간 동안 방치시킨다. 용액에 물 100ml를 가하고 에테르층을 분리한다.
수용액층을 각기 에테르 100ml로 그후 추출한다. 에테르층을 합하여 얻어진 에테르 용액을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증류시키고 잔류물을 감압하에서 증류하면 비등점 120 내지 120℃(14mmHg)를 나타내는 1, 6-디클로로-2-헥사논 8.2g이 얻어진다.
(b)
Figure kpo00090
1, 6-디클로로-2-헥사논 23.5g의 아세톤 용액 200ml에 구아닐티오우레아 16.4g을 가하고 용액을 2일간 교반한다. 용액을 증류시키고 잔류물을 전개용매로써 클로로포름과 메탄올 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피시킴으로써 정제하여 2-구아니디노-4-(4-노클로로부틸) 티아졸 하이드로클로라이드(이 생성물은 메탄올과 에테르 혼합물로 재결정화한 후 융점 113 내지 114℃를 나타낸다)를 얻는다. 이 염산염을 물 300ml에 용해시키고 용액에 탄산칼륨 17.4g의 수용액 100ml를 가한다. 얻어진 용액을 클로로포를 각기 500ml, 200ml 및 200ml로 3회 추출한다. 추출한 용액을 합하여 무수 탄산칼륨상에서 건조시키고 용매를 증류시킨다. 얻어진 결정을 에테르와 n-헥산 혼합물로 재결정하여 융점 83 내지 840℃인 2-구아니디노-4-(4-노클로로부틸) 티아졸 20g을 얻는다.
(c)
Figure kpo00091
디메틸설폭시드 24ml에 나트륨 시아나이드 4.9g을 가하고 얻어진 혼합물을 70℃에서 가열한다.
교반하면서 용액에 2-구아니디노-4-(4-클로로 부틸) 티아졸 19.5g을 70 내지 75℃에서 가한후 용액을 동일 온도에서 3시간 동안 교반한다. 반응 용액을 냉각시키고 클로로포름 100ml를 용액에 가한다. 용해되지 않은 물질을 여과시킨 후 잔류물을 전개 용매로써 클로로포름과 메탄올 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로 마토그라피하여 정제하면 2-구아니디노-4-(4-시아노부틸) 티아졸 15g을 얻는다. 생성물을 에틸 아세테이트와 n-헥산 혼합물로 재결정화한 후 융점 104 내지 105℃를 나타낸다.
(d)
Figure kpo00092
2-구아니디노-4-(4-시아노부틸) 티아졸 10g을 메탄올 60ml와 클로로포름 110ml의 혼합물에 현탁시키고 염화 수소 가스를 교반하에서 -5 내지 5℃에서 2시간 동안 통과시킨다. 생성된 용액을 5℃에서 2일간 방치하고 용매를 증류시킨다. 잔류물을 클로로포름과 메탄올 혼합물에 현탁시키고 현탁액을 탄산칼륨 60g을 함유하는 빙수에 쏟는다. 클로로포름층을 분리하고 용액층을 각기 클로로포름 150ml로 3회 추출한다. 추출물을 합하여 무수 탄산 칼륨 상에서 건조한다. 용매를 증류하여 융점 143 내지 145℃인 메틸 5-(2-구아니디노 티아졸-4-일) 펜타노 이미데이트 11g을 얻는다.
[실시예 36]
Figure kpo00093
N-시아노-5-(2-구아니디노 티아졸-5-일)펜타노 이미딘 1g을 메탄올 20ml와 클로로포를 30ml 혼합물에 현탁 시킨다. 염화 수소 가스를 -5내지 5℃에서 1.5시간 동안 현탁액에 통과시키고 반응 용액을 감압하에서 농축시킨다.
유상 잔류물을 물소량을 함유하는 메턴올과 에테르 혼합물로 재결정화 하여 융점 148내지 150℃인 N-카바모일-5-(2-구아니디노 티아졸-4-일)펜타노 아미딘 디하이드로 클로라이드 모노하이드레이드 1.1g을 얻는다.
C10H17N7OS·2HCl·H2O 에 대한 원소분석 :
Figure kpo00094
[실시예 37]
Figure kpo00095
메틸 5-(2-구아니디노 티아졸-4-일)펜타노이미데이트 1.3g과 설파미드 1.1g을 메탄올 4.3ml 에 용해시키고 용액을 실온에서 밤새 방치한다. 용매를 감압하에서 증류시키고 잔류물을 전개 용매로써 아세톤과 메탄올 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 정제한다.
얻어진 결정을 아세트산 0.4ml, 에탄올 4ml 및 물 8ml 의 혼합물에 용해시키고 활성탄으로 처리한다.
여액에 N-NaOH 6.6ml 를 가하고 침전된 결정을 여과하여 포집하면 융점 156 내지 157℃인 N-설파모일-5-(2-구아니디노 티아졸-4-일) 0.70g을 얻는다.
C9H17N7O2S2에 대한 원소분석 :
Figure kpo00096
상기 실시예와 같은 반응 공정에 따라 융점 173 내지 175℃인 N-프로필설파밀-5-(2-구아니디노 티아졸-4-일)펜타노아미딘을 얻는다. (반응물 : H2NSO2NH(CH2)2
CH3: 반응온도, 시간 및 반응 조건 : 가열하여 환류, 5시간)
Figure kpo00097
C12H23N7O2S2에 대한 원소분석 :
Figure kpo00098
[실시예 38]
Figure kpo00099
메틸 5-(2-구아니디노티아졸-4-일)펜타노이미데이트 0.64g의 메탄올 용액 5ml 에 염화 암모늄 0.084g을 가하고 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 용액에 아세톤 5ml 를 가하고 침전된 결정을 여과하여 포집한다.
얻어진 결정을 에탄올 용액으로 재결정하여 5-(2-구아니디노티아졸-4-일)펜타노아미딘 하이드로클로라이드 0.37g을 얻는다.
C9H16N6OS·HCl 에 대한 원소분석 :
Figure kpo00100
[실시예 39]
Figure kpo00101
메탄올 5ml중에 메틸 5-(2-구아니디노티아졸-4-일) 펜타노이미데이트 0.64g 및 P-아미노벤젠설폰아미드 0.27g을 가하고 용액을 가열하여 5시간 동안 환류 시킨다. 용매를 감압하에서 증류시키고 잔류물을 전개 용매로써 클로로포름-메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피하여 정제한다. 얻어진 생성물을 아세톤에 용해시키고 말레인산 0.4g 의 아세톤 용액을 생성된 용액에 가한다.
침전된 결정을 메탄올-에레르로 재결정하여 융점 143 내지 146℃인 N-(4-마이노벤젠설포닐)-5-(2-구아니디노티아졸-4-일)펜타노아미딘 말레이트 0.51g을 얻는다.
C19H25N7O6S2에 대한 원소분석 :
Figure kpo00102
상기 실시예와 같은 반응 방법에 따라(반응물 :
Figure kpo00103
), 융점 162 내지 164℃인 N-벤젠설포닐-5-(2-구 아니디노 티아졸-4-일)펜타노 아미딘 말레인산 염을 얻는다.
Figure kpo00104
C19H24N6O6S2에 대한 원소분석 :
Figure kpo00105
또한 상기 반응 방법에 따라(반응물 : H2NSO2NH
Figure kpo00106
) 융점 130 내지 131℃인 N-사이클로 헥실설파밀-5-(2-구아니디노티아졸-4-일) 펜타노아미딘 말레인산염을 얻는다.
Figure kpo00107
C19H31N7O6S2에 대한 원소분석 :
Figure kpo00108
[실시예 40]
Figure kpo00109
메탄올 5ml에 메틸 5-(2-구아니디노티아졸-4-일) 펜타노이미데이트 0.64g 을 용해시키고 용액에 프로파길 아민 0.09g 을 가한후 실온에서 밤새 방치한다. 용매를 증류시키고 잔류물을 전개 용매로써 클로로포름-메탄올-트리 에틸아민을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 함으로써 정제시킨다. 얻어진 유분상 생성물을 아세톤에 용해시키고 용액에 말레인산 0.4g의 아세톤 용액을 가한다. 침전된 결정을 여과하여 포집하고 에탄올로 재결정하여 N-프로파길-4-(2-구아니디티아졸-4-일)펜타노 아미딘 디말레이트 0.14g을 얻는다.
C20H26N6O8S에 대한 원소분석 :
Figure kpo00110
상기 실시예와 같은 반응 방법에 따라(반응물 :
Figure kpo00111
) 융점 92내지 94℃인 N-벤질-5-(2-구아니디노 티아졸-4-일)펜타노 아미딘 디-말레이트를 얻는다.
Figure kpo00112
C24H30N6O8S에 대한 원소분석 :
Figure kpo00113
[실시예 41]
Figure kpo00114
메탄올 5ml에 메탄설폰 아미드 0.17g과 메틸 5-(2-구아니디노 티아졸-4-일) 펜타노 이미데이트 0.64g 을 가하고 용액을 5시간 동안 가열하여 환류 시킨다. 용매를 감압하에서 증류시키고 잔류물을 전개 용매로써 클로로포름-메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피함으로써 정제하여 융점 115 내지 116℃인 N-에틸-설포닐-5-(2-구아니디노 티아졸-4-일)펜타노 아미딘 0.36g 을 얻는다.
C11H20N6O2S2에 대한 원소분석 :
Figure kpo00115
[실시예 42]
Figure kpo00116
메탄올 5ml에 메틸 5-(2-구아니디노 티아졸-4-일)펜타노 이미데이트 0.64g을 용해시키고 용액에 아세틸 하이드라진 0.27g을 가한다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하고 침전된 결정을 여과하여 포집한다. 얻어진 생성물을 에탄올-에테르로 세척하여 융점 157 내지 159℃인 N-아세틸-5-(2-구아니디노 티아졸-4-일)펜타노 아미드라존 0.27g을 얻는다.
C11H19N7OS에 대한 원소분석 :
Figure kpo00117
상기 실시예와 같은 반응 방법에 따라(반응물 :
Figure kpo00118
) 융점 206 내지 207℃인 N-벤젠설포닐-5-(2-구아니디노 티아졸-4-일)펜타노 아미드라존을 얻는다.
Figure kpo00119
C15H21N7O2S2에 대한 원소분석 :
Figure kpo00120
[실시예 43]
Figure kpo00121
5-(2-구아니디노티아졸-4-일)프로피온산 에틸 에스테르 0.27g에 메 틸 아민의 40% 메탄올 용액 1ml를 가하고 용액을 실온에서 2일간 방치한다. 침전된 결정을 여과하여 포집하고 메탄올 및 에테르로 세척하여 N-메틸5-(2-구아니디노 티아졸-4-일)펜타노산 아미드 0.21g을 얻는다. 이 생성물을 메탄올 용액으로 재결정하여 융점 228 내지 232℃인 정제된 생성물을 얻는다.
C10H17N5OS에 대한 원소분석 :
Figure kpo00122
또한 본 실시예 중 원료 물질로 사용된 5-(2-구아니디노 티아졸-4-일)펜타노산 에틸 에스테르 다음 방법으로 제조된다.
(a)
Figure kpo00123
2-구아니디노-4-(4-시아노부틸)티아졸 2g 을 에탄올 15ml와 클로로포름 25ml의 혼합물에 현탁시키고 염화 수소 가스를 용액에 교반하면서 -5 내지 5℃에서 2시간 동안 통과 시킨다. 생성된 용액을 5℃에서 4일간 방치하고 용매를 감압하에서 증류 시킨다. 잔류물을 에탄올에 현탁시키고 현탁액을 탄산 칼륨을 함유하는 빙수에 붓는다. 침전된 결정을 여과하여 포집하고 물 및 에테르로 세척하면 융점 138 내지 139℃인 에틸5-(2-구아니디노 티아졸-4-일) 2.1g 을 얻는다.
(b)
Figure kpo00124
에틸 5-(2-구아니디노 티아졸-4-일) 펜타노 이미데이트 1.2g에 에탄올 30ml와 물 3ml를 가한다. 생성된 용액을 에탄올성 염산으로 강하게 산성화 시키고 50℃에서 10분간 가온한다. 냉각 후 반응 용액에 클로로포름 30ml와 물 30ml를 가한다. 용액을 탄산칼륨으로 알카리화 하고 클로로포름 층을 분리시킨다. 수용액 층을 클로로포름 20ml로 각기 2회 추출한다.
클로로포름 층을 합하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류 시키고 잔류물을 전개 용매로써 클로로포름-메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그라피 함으로써 정제하면 5-(2-구아니디노 티아졸-4-일)펜타노산 에틸 에스테르 2.0g을 얻는다. 이 생성물을 에탄올로 재결정하면 융점 109 내지 110℃인 정제된 생성물을 얻게 된다.
[실시예 44]
Figure kpo00125
하이드록실아민 하이드로클로라이드 0.13g과 수산화 나트륨 0.117g 을 메틸 알콜 5ml에 용해한다. 메틸 5-(2-구 아니디노 티아졸-4-일)펜타노 이미데이트 0.64g을 가한후 반응 혼합물을 실온에서 3일간 방치한다. 반응 혼합물의 용매를 증류시키고 잔류물에 에틸 알콜과 물을 가하여 결정화 한다.
얻어진 결정을 아세트산 0.4ml, 에틸 알콜 4ml 및 물 8ml에 용해시키고 활성탄으로 처리한다. 여액에 1N 수산화나트륨 6.6ml를 가하고 침전된 결정을 여과하여 포집하면 융점 167 내지 168℃인 5-(2-구아니디노티아졸-4-일) 0.24g을 얻는다.
C9H16N6OS에 대한 원소분석 :
Figure kpo00126

Claims (1)

  1. 구조식(A)의 화합물을 구조식 R1-NH2, R2-NH2또는 R4-NH2인 아민과 반응 시킴을 특징으로 하여 구조식(Ⅰ)의 구아니디노티아졸 화합물을제조하는 방법.
    Figure kpo00127
    상기 구조식 중 R은 수소원자 또는 저급알킬 그룹을 나타내고 Y는 유황원자나 메틸렌 그룹을 나타내며 m과 n은 각기 정수 1내지 3을 나타내고 A는
    Figure kpo00128
    또는 -CONH-R4로 나타내지는 그룹을 나타낸다(이때 R1은 수소원자, 시아노그룹, 카바모일 그룹, 유레이도 그룹, 하이드록실 그룹, 저급 알콕시 그룹. 저급 아실그룹. 아실아미노 그룹, 아릴 설파모일 그룹, 아랄킬 그룹, 카복시메틸 그룹 또는 -SO2-R3로 나타내지는 그룹 〔이때 R3는 저급알킬 그룹, 할로게노 저급 알킬그룹, 비환된 또는 치환된 아릴그룹, 아미노 그룹, 모노-또는 디-저급 알킬아미노 그룹, 아릴아미노 그룹, 아랄킬아미노 그룹을 나타낸다.〕을 나타내며 R2는 수소원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹, 저급 알키닐 그룹, 시아노 그룹 또는 저급 아실 그룹을 나타내며 R4는 수소원자, 저급 알킬그룹, 하이드록실 그룹 또는 설팜일 그룹을 나타낸다)
    R'는 저급 알킬 그룹을 나타내고 X는 산소원자, N-R1또는 N-R2를 나타낸다.
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