Composés du guanidinothiazole utiles comme inhibiteurs
des secrétions d'acide gastrique, leurs procédés de préparation
et les compositions médicales contenant de tels composés.
La présente invention concerne de nouveaux composés du guanidinothiazole utiles comme inhibiteurs des sécrétions d'acide gastrique, leurs procédés de préparation et les compositions médicales contenant de tels composés.
Ainsi, la présente invention a pour objet de nouveaux composés du guanidinothiazole de formule générale
<EMI ID=1.1>
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, Y représente un atome de soufre ou un groupe méthylène, m et n représente chacun un nombre entier de 1 à 3, A représente le groupe représenté par
<EMI ID=2.1>
ou -CONH-R4 (dans laquelle R représente
un atome d'hydrogène, un groupe cyano, un groupe carb.amoyle, un groupe uréido, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur, un groupe acyle inférieur, un groupe acylamino, un groupe arylsulfamoyle (-NH-S02- aryle) , un groupe aralcoyle ou un groupe carboxyméthyle ou le groupe représenté par
-S02-R3 ( dans lequel R3 représente un groupe alcoyle inférieur, un groupe halogéno-alcoyle inférieur, un groupe aryle substitué ou non substitué, un groupe amino, un groupe mono ou di-alcoylamino inférieur, un groupe arylamino ou un groupe aralcoylamino),R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoylène inférieur, un groupe alcynyle inférieur, un groupe cyano ou un groupe acyle inférieur et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe hydroxyle ou un groupe sulfamoyle) et leurs ,
sels d'addition avec un acide susceptible d'être utilisé dans des buts médicaux.
De plus,' la présente invention a également pour objet un procédé pour préparer les nouveaux composés du guanidinothiazole de formule générale I et les compositions médicales contenant lesdits composés du guanidinothiazole.
Le terme "inférieur" dans la définition ci-dessus signifie une chaîne carbonée droite ou ramifiée présentant de 1 à
5 atomes de carbone. En conséquence, par groupe alcoyle inférieur, on entend un groupe méthyle, un groupe éthyle,
un groupe isopropyle, un groupe butyle , etc. ; par groupe alcoylène inférieur, on entend un groupe vinyle, un groupe allyle , un groupe isopropényle, etc. ; par groupe alcynyle inférieur, on entend un groupe éthynyle , un groupe propynyle , un groupe butynyle , etc. et par groupe acylamino, on entend un groupe acylamino inférieur tel qu'un groupe acétylamino , un groupe propionylamino , etc. et un groupe arylcarbonylamino, tel qu'un groupe benzoylamino , etc.
Par groupe aralcoyle on entend un groupe benzyle, un groupe phénéthyle , etc. et par groupe arylsulfamoyle, on entend
un groupe phénylsulfamoyle, un groupe naphtylsulfamoyle , etc. De plus, le groupe aryle peut avoir un ou des substituants tels qu'un atome d'halogène, un groupe hydroxyle,
un groupe amino, un groupe alcoxy, etc.
De plus, les composés de formule générale I forment facilement des sels d'addition avec un acide et il existe aussi
les tautomères de ces composés dans la position
<EMI ID=3.1>
En conséquence, l'invention englobe également ces sels d'addition avec un acide et les tautomères des composés de formule générale I.
<EMI ID=4.1>
de la présente invention forment facilement des sels d'addition avec un acide susceptibles d'être utilisés dans des buts médicaux. Comme sels, on peut mentionner les sels des composés du guanidinothiazole avec des acides minéraux ou des acides organiques; Des exemples des sels d'acide minéral sont les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates etc. De même, des exemples des sels d'acide organique particulièrement utilisés sont les sels avec des acides carboxyliques aliphatiques tels que l'acide acétique, l'acide malélque , l'acide fumarique, etc.
La première caractéristique de la présente invention est
que les composés fournis par la présente invention présentent une activité inhibitrice de la sécrétion d'acide gastrique et cette activité n'est pas provoquée par une activité anticholinergique. Du fait que les inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique disponibles habituellement commercialement sont la plupart du temps basés sur l'activité anticholinergique et que des effets secondaires indésirables provoqués par l'activité anticholinergique ont été observés, les composés de la présente invention sont utiles comme nouveau inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique.
La seconde caractéristique de la présente invention est
que certains des composés de la présente invention ont une activité pour inhiber la sécrétion d'acide gastrique au moyen d'un récepteur-H2 d'histamine. On a proposé de classer les récepteurs d'histamine en récepteurs-H et récepteurs-
<EMI ID=5.1>
Pharmacol. Chemother" , 27 247,(1966) and BLACK et al. "Nature" 236 , 385 (1972). Les effets de l'histamine sur la sécrétion d'acide gastrique et le rythme cardiaque dans l'orifice de l'oreillette isolée d'un cochon d'Inde sont
<EMI ID=6.1>
ne sont pas inhibés par les anti-histaminiques usuels tels que.la mépyramine, mais sont neutralisés par des agents de blocage des récepteurs-H2 tels que la métiamide.
<EMI ID=7.1>
d'histamine a une activité pour inhiber la sécrétion de base de l'acide gastrique et la sécrétion d'acide gastrique induite par la gastrine, ou les aliments, il peut être utilisé pour le traitement des ulcères gastriques et des ulcères du duodénum provoqués par une hyper-sécrétion d'acide gastrique.
Jusqu'ici, comme matériau possédant les caractéristiques des composés de la présente invention, on connaissait les composés décrits dans les brevets belges N[deg.] 804.145, 866,156,
867.105 , 867.594 et le brevet américain N[deg.] 3.950.333, mais les composés de la présente invention sont tous de nouveaux composés présentant des structures différentes et des effets pharmacologiques bien supérieurs par comparaison avec ceux des composés connus.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, mais on préfère une administration par voie orale. Les composés de la présente invention sont utilisés à l'état de bases libres ou de leurs sels acceptables pharmacologiquement et, en général, ils sont utilisés sous forme de compositions médicinales
ou pharmaceutiques -avec les supports ou les diluants qui peuvent être utilisés en général pour la préparation des médicaments. Dans le cas d'une administration orale, il est bien préférable d'utiliser les compositions médicinales de la présente invention sous forme de capsules ou de comprimés mais elles peuvent être utilisées sous forme de préparations à libération retardée. De plus, les compositions peuvent être utilisées sous forme de préparations enrobées de sucre ou de sirop. Les doses pour une administration orale sont de 50 à 800 mg par jour et il est convenable d'administrer le médicament en une à quatre prises.
Les composés de la présente invention de formule générale I sont des inhibiteurs pour la sécrétion d'acide gastrique induite par l'histamine ce qui a été prouvé par les essais suivants :
i) Sécrétion d'acide gastrique sur des chiens anesthésiés:
Des chiens batards pesant 8 à 15 kg ont été privés de nourriture pendant 24 heures et anesthésiés par voie intraveineuse avec du pentobarbital (30mg/kg). Une canule en acier inoxydable a été introduite à travers la paroi ventrale de l'estomac après ligature du pylore et de l'oesophage (Okabe, S. et al. :
Japan J. Pharmacol. 27 , 17-22, 1977). Le suc gastrique a été recueilli par la canule gastrique par drainage par gravité toutes les quinze minutes. Les composés essayés ont été administrés par voie intraveineuse après que la sécrétion gastrique induite par une injection intraveineuse continue d' d'histamine (160pg/kg-hr) ait atteint un état stable. L'acidité du suc gastrique a été mesurée par titrage avec de la soude à 0,05N en utilisant un dispositif de titrage automatique (Kyoto Electronics Manufacturing Co., AT-107) .
Le pourcentage d'inhibition de la sécrétion gastrique pour chaque dose de médicament. a été calculé à partir de la différence entre le débit d'acide avant l'administration du médicament et le débit d'acide minimal qui était habituellement obtenu dans les 45 minutes après l'administration du médicament. La dose produisant une inhibition à 50% du débit d'acide a.été obtenue à partir de la courbe dose-réponse dans laquelle l'inhibition était pointée semi-logarithmiguement .. en fonction de la dose. Les données sont représentées dans le Tableau I, dans la colonne référencée par (A).
.
(ii) Sécrétion d'acide gastrique sur des rats dont le pylore a été ligaturé.
Des rats Wister mâles pesant environ 200 g ont été privés de '\nourriture pendant 24 heures mais ont eu libre accès à de l'eau avant les expériences dans des cages individuelles. Le pylore a été ligaturé sous anesthésie à l'éther selon le procédé de Shay et al. (Gastroentérol. 5 , 43-61, 1945). Les composés essayés ont été introduits par voie intraduodénale immédiatement après la ligature du pylore. Les animaux ont été sacrifiés quatre heures après l'administration du médicament et les produits gastriques ont été recueillis. L'acidité du suc gastrique a été mesurée par titrage avec de la soude à 0,05N en utilisant un dispositif de titrage automatique (Kyoto Electronics Manufacturing Co. AT-107). Le pourcentage d'inhibition de la sécrétion gastrique pour chaque dose de médicament a été calculé à partir des débits d'acide d'un témoin et
<EMI ID=8.1>
la méthode du sondage. Les données sont représentées dans le Tableau I dans la colonne référencée (B).
(iii) Toxicité aiguë sur des souris
Les médicaments ont été injectés par voie intraveineuse à des souris ICR mâles pesant environ 35g à une vitesse de
<EMI ID=9.1>
une méthode croissante et décroissante utilisant 10 animaux. Les données sont représentées dans le Tableau I dans la colonne référencée (C).
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
Les composés du guanidinothiazole de la présente invention représentés par la formule générale I peuvent être produits par les procédés suivants :
Procédé de production I
<EMI ID=13.1>
Dans les formules ci-dessus, R' représente un groupe alcoyle
<EMI ID=14.1>
tion que ci-dessus.
*
Ce procédé est mis en oeuvre soit en faisant réagir le composé de formule II, comme matériau de départ et une quantité
<EMI ID=15.1> <EMI ID=16.1>
propylamine, etc.,une alcoylène-amine inférieure telle que l'allylamine, la butényl-2-amine, etc.,une alcynyl-amine inférieure telle que la propargylamine, la pentyny lamine, etc. et similaire.
<EMI ID=17.1>
l'ammoniac (chlorure d'ammonium), le cyanamide, l'urée, l'hydroxylamine, une o-alcoylhydroxylamine inférieure, telle que la o-méthylhydroxylamine, la o-butylhydroxylamine, etc, une acylamine inférieure telle que l'acétamide, etc., une
<EMI ID=18.1>
ne, etc., une benzènesulfonylhydrazine, un semi-carbazide,
une aralcoylamine telle que la benzylamine, une phénéthylamine, etc., les alcoylsulfonamides inférieurs, tels que le méthanesulfonamide, l'éthanesulfonamide, etc, les halogéno-alcoylsulfonamides inférieurs tels que le trifluorométhanesulfonamide etc, les arylsulfonamides substitués ou non substitués, tels que le benzènesulfonamide, le p-chlorobenzènesulfonamide, le p-aminobenzènesulfonamide, etc, les sulfamides,
<EMI ID=19.1>
diéthylsulfamide, etc, les arylsulfamides tels que le phénylsulfamide, le naphthylsulfamide, etc; et les aralcoylsulfamides tels que benzylsulfamide, etc.,la glycine et similaire.
La réaction est habituellement effectuée dans un solvant et les solvants convenables comportent, par exemple, des solvants organiques
<EMI ID=20.1>
le tétrahydrofuranne, le benzène, etc. Il est préférable que ces solvants ne contiennent pas d'eau. Il n'y a pas de limite particulière en ce qui concerne la température de la réaction, mais la réaction est de préférence effectuée à température ambiante ou sous chauffage. On préfère aussi que le système réactionnel soit dans un état neutre ou basique.
Procédé de production 2
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
même signification que ci-dessus.
Ce procédé est effectué en faisant réagir le composé de for-
<EMI ID=23.1>
telle que la méthylamine, l'éthylamine, l'isopropylamine, etc., une hydroxylamine et similaire. Les conditions de la réaction telles que le solvant de la réaction, la température de la réaction, etc. sont les mêmes que celles du procédé de production 1.
De plus, comme autres procédés de production du produit souhaité de la présente invention, il existe certains procédés tels qu'un procédé pour transformer mutuellement R ou R2 du produit I souhaité et similaire. Il existe par exemple les procédés suivants :
(i) Le produit recherché de formule I (dans le cas où A repré-sente le groupe représenté par
<EMI ID=24.1>
dans laquelle
<EMI ID=25.1>
gaz chlorhydrique sec à travers un alcool contenant le composé de formule I dans laquelle R est un groupe cyano sous refroidissement ou en traitant ledit composé avec de l'acide chlorhydrique concentré.
(ii) Le produit recherché de formule! (dans le cas où A repré-
sente le groupe représenté par
<EMI ID=26.1>
dans laquelle R1 et
R2 représentent le même groupe acyle inférieur est obtenu en faisant réagir, un halogénure d'acyle inférieur et le composé
<EMI ID=27.1>
atome d'hydrogène.
(iii) Le produit recherché de formule 1 (dans le cas où A repré-
sente le groupe représenté par
<EMI ID=28.1>
dans laquelle R3
représente -S02NH2 est obtenu en hydrolysant le composé de formule I dans le cas où A représente le groupe représenté
par
<EMI ID=29.1>
dans laquelle R représente un groupe
<EMI ID=30.1>
0 Le procédé de la présente invention sera de plus expliqué par
les exemples suivants. Dans les exemples,p.f., Anal. RMN et Masse sont respectivement des abréviations pour point de fusion, valeurs d'analyse élémentaire, spectre de résonance magnétique nucléaire et spectre de masse.
EXEMPLE 1
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
ensuite 25 ml d'une solution dans du méthanol d'hydroxylamine libre préparée en traitant 1,2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine avec 0,93 g de mêthoxyde de sodium ont été ajoutés à la solution. Après brassage du mélange pendant deux heures à température ambiante, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu formé a été purifié par chromatographie sur colonne en utilisant un solvant mélangé de chloroforme et de méthanol comme solvant de développement et recristallisé à partir de méthanol-acétone pour four-
<EMI ID=33.1>
pionamidoxime. Le produit présentait les propriétés physicochimiques suivantes :
(i) Point de fusion : 177-179[deg.]C (décomp.)
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
pionimidate de méthyle_utilisé comme matériau de départ dans cet exemple a été préparé par le procédé suivant :
<EMI ID=37.1>
dans un mélange de 490 ml d'eau et 320 ml d'éth anol ont été dissous 98,1 g de chlorhydrate-2 de S( amino-2-thiazolyl-4méthyl)-isothiourée (voir J. Amer. Chem. Soc.". 68 2155-2159
(1946)) dans un courant d'azote et après y avoir ajouté 37,Og de chloropropionitrile, le mélange a été refroidi jusqu'à
<EMI ID=38.1>
450 ml d'eau a été ajoutée goutte à goutte au mélange. Ensuite, le mélange a été brassé pendant une heure à 0-10[deg.]C et de plus pendant une heure à la température ambiante et le produit formé a été extrait quatre fois, chaque fois avec 600 ml de chloroforme.
La couche de chloroforme obtenue a été lavée avec de l'eau et séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Ensuite, le solvant a été éliminé par concentration sous pression réduite
et les cristaux déposés ont été recueillis par filtration pour fournir 47,2 g d' (amino-2-thiazolyl-4-méthylthio)-3� propionitrile présentant un point de fusion de 104-106[deg.]C.
<EMI ID=39.1>
Dans 500 ml d'acétone ont été dissous 50 g de S-(amino-2-thiazol- yl-4-méthylthio)propionitrile et après y avoir ajouté 45 g d'isocyanate de benzoyle, le mélange a été chauffé au reflux pendant cinq heures. Ensuite, le solvant a été éliminé par concentration sous pression réduite et les cristaux déposés
ont été recueillis par filtration pour fournir 79,4 g de cris-
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
Dans un mélange de 1400 ml d'acétone et 350 ml de méthanol ont été dissous 80 g de [(benzoyl-3-thiouréido)-2-thiazolyl-4-
<EMI ID=42.1>
solvants ont été éliminés par concentration sous pression réduite, le résidu formé a été ajouté à 2000 ml d'eau glacé, suivi d'un brassage pendant 24 heures et les cristaux déposés ont été recueillis par filtration pour fournir 53,3 g de
<EMI ID=43.1>
tant un point de fusion de 135-137[deg.]C.
<EMI ID=44.1>
Dans 200 ml d'éthanol ont été dissous 15 g de (thiouréido-2 thiazolyl-4-méthylthio)-3-propionitrile et après y avoir ajouté 12,4 g d'iodométhyle, le mélange a été chauffé au reflux pendant une heure. Ensuite, le solvant a été éliminé par concentration sous pression réduite et les cristaux déposés ont été recueillis par filtration pour fournir 20,9 g
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
Dans 200 ml de méthanol contenant 17,0 g (1,0 mole) d'ammonium ont été dissous 20 g (0,05 mole) d'iodhydrate de [(S-méthyliso-
<EMI ID=47.1>
2,68 g (0,05 mole) de chlorure d'ammonium et la solution a été chauffée dans un tube scellé à 80-90[deg.]C pendant 15 heures.
Après refroidissement du mélange réactionnel, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu obtenu ont été ajoutés 200 ml d'eau et le mélange a été alcalinisé par addition d'une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium. Ensuite, les précipitats bruns déposés ont été recueillis par filtration, séchés à l'air et recristallisés à partir d'acétone pour fournir 6,2 g de (guanidino2-thiazolyl-4-méthylthio)-3-propionitrile présentant un point de fusion de 132[deg.]C.
<EMI ID=48.1>
Dans un mélange de 60 ml de méthanol anhydre et 120 ml de chloroforme anhydre ont été dissous 10 g de (guanidino-2thiazolyl-4-mêthylthio)-3-propionitrile et après refroidissement de la solution jusqu'à 0-10[deg.]C dans un courant d'azote
et injection d'acide chlorhydrique gazeux sec pendant 3 heures; la solution a été laissée au repos dans un récipient fermé à 0-4[deg.]C pendant 20 heures.
Ensuite, les solvants ont été éliminés par distillation sous pression réduite et le résidu concentré a été versé dans
200 ml d'eau glacée contenant 30 g de carbonate de potassium et la solution du mélange a été extraite trois fois avec
150 ml de chloroforme contenant 20% d'alcool méthylique.
La couche organique a été séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant a été éliminé par distillation sous
<EMI ID=49.1>
thiazolyl-4)-méthylthio]-3-proprionimidate de méthyle.
EXEMPLE 2
En suivant la même procédure pour la réaction que dans l'Exemple 1, le composé suivant a été préparé.
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
propionamidoxime.
L'amine utilisée pour la réaction : H2NOCH3.
Les propriétés physicochimiques du produit :
(i) Point de fusion : 161-164[deg.]C.
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
EXEMPLE 3
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
midate d'éthyle ont été ajoutés 10 ml d'une solution dans de l'éthanol de 0,28 g de cyanamide et le mélange a été laissé au repos toute la nuit à température ambiante. Ensuite, le solvant a été éliminé du. mélange réac tienne 1 par .
distillation sous pression réduite et le résidu obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange solvant constitué de chloroforme et de méthanol comme solvant de développement pour fournir
<EMI ID=56.1>
propionamidine. Le produit présente les propriétés physicochimiques suivantes:
(i) Point de fusion : 102,5-104[deg.]C (recristallisé à partir de
méthanol-éther) .
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
EXEMPLES 4-8
<EMI ID=59.1>
les composés suivants ont été préparés .
EXEMPLE 4
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
Les propriétés physicochimiques du produit :
Ci)- Spectre de masse : m/e 296 (M+) <EMI ID=62.1>
3,60 (2H, S,
6,48 (1H, S,
<EMI ID=63.1>
3,70 (2H, d, NCH2C=CH) ,
EXEMPLE 5
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
dine.
L'amine utilisée pour la réaction :
<EMI ID=66.1>
-Les propriétés physicochimiques du produit :
(i) Spectre de masse : m/e 241 (M-NH2CH2C6H5)
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
SCH2CH2) , 3, 60 (2H, S,
<EMI ID=69.1>
4,17 (2H, S,
7,30 (5H, S,
<EMI ID=70.1>
6,45 (1H, S,,
<EMI ID=71.1>
EXEMPLE 6
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
propionamidine.
L'amine utilisée pour la réaction : NH.C1
Les propriétés physicochimiques du produit :
(i) Point de fusion : 109-112[deg.]C.
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
EXEMPLE 7
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
amidrazone.
L'amine utilisée pour la réaction :
<EMI ID=78.1>
Les propriétés physicochimiques du produit.
(i) Point de fusion : 103-106[deg.]C.
(ii) Analyse élémentaire pour C15H19N70S2:
<EMI ID=79.1>
EXEMPLE 8
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
amidrazone.
L'amine utilisée pour la réaction : H2NNHCOCH3.
Les propriétés physicochimiques du produit :
(i) Point de fusion : 163-166[deg.]C.
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
EXEMPLE 9
<EMI ID=84.1>
Dans un mélange de 15 ml d'éthanol et 10 ml de chloroforme ont
<EMI ID=85.1>
méthylthio]-3-propionamidine et après passage à travers la solution d'un gaz chlorhydrique sec pendant 1,5 heure sous refroidissement par de l'eau glacée, le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Au résidu ont été ajoutés
10 ml d'éthanol, le mélange a été concentré à nouveau sous pression réduite. Le résidu formé a été dissous dans une petite quantité d'éthanol et après y avoir ajouté de l'éther et avoir laissé au repos toute la nuit le mélange, les cristaux déposés ont été recueillis par filtration pour fournir
<EMI ID=86.1>
propriétés physicochimiques suivantes :
(i) Point de fusion : 171-173[deg.]C.
(ii) Analyse élémentaire pour C9H17N7S20C12 .
<EMI ID=87.1>
EXEMPLE 10
<EMI ID=88.1>
Dans 30 ml d'éthanol ont été dissous 6,4g de (mêthylguanidino-
<EMI ID=89.1>
y avoir ajouté 0,9 g de cyanamide et avoir brassé le mélange pendant deux heures à température ambiante, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Ensuite, le résidu obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol comme solvant de développement et recristallisé à partir. d'éthanol pour fournir 2,0 g de N-cyano(méthylguanidino-2thiazolyl-4-méthylthio)-3-propionamidine présentant un point de fusion de 144-145[deg.]C.
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
EXEMPLE 11
<EMI ID=92.1>
Dans un mélange de 20 ml d'éthanol, 30 ml de chloroforme et
10 ml de méthanol a été dissous 1,0 g de N-cyano-(méthylguanidino-2-thiazolyl-4-méthylthio)-3-propionamidine. Après refroidissement de la solution à 0-5[deg.]C et passage à travers
de l'acide chlorhydrique gazeux pendant une heure, les solvants ont été éliminés par distillation sous pression réduite. Ensuite le résidu formé a été recristallisé à partir d'éthanol pour fournir 1,2 g de dichlorhydrate de N-carbamoyl-(méthyl-
<EMI ID=93.1>
tant un point de fusion de 180-182[deg.]C.
Analyse élémentaire pour C10H19N70S2C12.<1>/2H20 .
<EMI ID=94.1>
EXEMPLE 12
<EMI ID=95.1>
Dans 49 ml de méthanol ont été dissous 2,0 g de (guanidino-2thiazolyl-4-méthylthio)-3-propionimidate de méthyle et 1,21 g de benzènesulfonylhydrazine et après brassage de la solution pendant 24 heures à température ambiante, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Ensuite, le résidu formé a été purifié par une chromatographie sur colonne en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol comme solvant de développement pour fournir 1,2 g de N-benzènesulfonyl-(guanidino-2-thiazolyl-4-méthylthio)-3-propionamidrazone présentant un point de fusion de 159,5-161[deg.]C.
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
EXEMPLE 13
<EMI ID=98.1>
Dans 20 ml de méthanol ont été mis en suspension 2 g de.
(guanidino-2-thiazolyl-4-mêthylthio)-3-propionimidate de méthyle et ensuite une solution de 0,5 g de glycine dans 5 ml d'eau a été ajoutée à la suspension. Après brassage du mélange pendant deux heures à la température ambiante, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu formé a été recristallisé à partir d'un mélange eauacétone pour fournir 1,0 g de (guanidino-2-thiazolyl-4-méthylthio)-3-propionamidinoglycine présentant un point de fusion de
140-141[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
EXEMPLE 14
<EMI ID=101.1>
Dans 35 ml de méthanol ont été dissous 5,1 g de (guanidino-2thiazolyl-4-méthylthio)-3-propionimidate de méthyle et après avoir ajoute 0,9 g de cyanamide à la solution et brassé le mélange pendant 24 heures à température ambiante, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Ensuite, le résidu formé a été purifié par une chromatographie sur colonne en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol comme solvant de développement, pour fournir 4,8 g de N-cyano-
(guanidino-2-thiazolyl-4-méthylthio)-3-propionamidine et 0,3 g de N,N'-dicyano-(guanidino-2-thiazolyl-4)-méthylthio-3propionamidine présentant un__point de fusion de 223-224[deg.]C
(décomposition).
Masse (méthode FD); m/e 30 9 (M++ 1)
<EMI ID=102.1>
3,75 (2H,s, -CH2S-), 7,10(lH,s,-
<EMI ID=103.1>
8,10(4H,bs,
<EMI ID=104.1>
EXEMPLE 15
<EMI ID=105.1>
A une solution de 246,6 mg de bioxyde de potassium tertiaire dans 10 ml de méthanol anhydre, ont été ajoutés 245,3 mg de chlorhydrate de semicarbazide sous refroidissement à la glace et après brassage du mélange pendant 10 minutes à température ambiante, une solution de 540 mg de �(guanidino-2-thiazolyl-4)
<EMI ID=106.1>
mélange. Après brassage du mélange pendant deux jours à température ambiante, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu formé a été purifié par une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol pour fournir 0,4 g de
<EMI ID=107.1>
propionamidine. Le produit a été dissous dans 5 ml de méthanol et après avoir ajouté 0,4 g d'acide maléique à la solution et brassé le mélange pendant 10 minutes, le solvant a été éliminé par distillation, 20 ml d'acétone ont été ajoutés au résidu
-et les matières insolubles-ont été éliminées par filtration pour fournir 0,3 g de dimaléate monohydraté de N-carbamoyl- <EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
EXEMPLE 16 .......
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
propionimidate de méthyle ont été ajoutés 50 ml d'une solution dans du méthanol de méthylamine à 40% et après avoir laissé
le mélange au repos pendant 20 heures à température ambiante, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu formé a été purifié par une chromatographie sur colonne en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol comme solvant de développement. Le produit ainsi purifié a été transformé en son maléate dans de l'acétone et recristallisé à partir de méthanol pour fournir 1,0 g de N-cyano-N'-(guanidino-2-thiazolyl-4-méthylthio)3-propionamidine présentant un point de fusion de 159-161[deg.]C.
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
De plus, le N-cyano-[(guanidino-2-thiazolyl-4)-méthylthio]-3propionimidate de méthyle utilisé dans l'Exemple comme matériau de départ est obtenu par le procédé suivant.
Dans un mélange de 90 ml de chloroforme desséché et 40 ml de méthanol desséché, ont été dissous 7,5 g de (guanidino-2thiazolyl-4-méthylthio)-3-propionitrile et après refroidissement de la solution jusqu'à 0-10[deg.]C dans un courant d'azote et passage à. travers celle-ci de 25 g d'acide chlorhydrique gazeux, la solution a été laissée au repos pendant 48 heures à 0-10[deg.]C. Ensuite le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu formé a été dissous dans 50 ml de méthanol desséché et après y avoir ajouté 1,3 g de cyanamide, le mélange a été brassé pendant 3,5 heures à température ambiante.
Ensuite, le solvant a été éliminé par concentration sous pression réduite et après avoir ajouté au résidu formé 50 ml d'eau glacée, dans laquelle avaient été dissous 12 g de carbonate de potassium .le produit a été extrait trois fois, chaque fois avec 50 ml de chloroforme. L'extrait obtenu a été séché par du sulfate de magnésium anhydre et ensuite le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite.
EXEMPLE 17
<EMI ID=114.1>
Dans 10 ml de diméthylformamide a été dissous 1,2 g de
(guanidino-2-thiazolyl-4-méthylthio)-3-propionamidine et après avoir ajouté à la solution 0,4 g de triéthylamine et refroidi le mélange en dessous de 15[deg.]C, une solution de 1,4 g de chlorure d'acétyle dans 3 ml de chloroforme a été ajoutée goutte
à goutte au mélange. Ensuite, le mélange a été brassé pendant
30 minutes à température ambiante, puis le solvant a été éliminé par distillation. Au résidu formé a été ajoutée une solution de 0,8 g de carbonate de potassium dans 2 ml d'eau. Après élimination par distillation de l'eau, le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice et le produit a été développé par un mélange de chloroforme et de
<EMI ID=115.1>
méthylthio)-3-propionamidine. Le produit a été ajouté à une solution de 0,2 g d'acide maléique dans 10 ml d'acétone suivie d'un brassage pendant 30 minutes à température ambiante. Les précipitats formés ont été recueillis par filtration pour fournir 0,2 g d'hémi-maléate hydraté de N,N'-diacétyl-
(guanidino-2-thiazolyl-4-mêthylthio)-3-propionamidine présen-
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
EXEMPLE 18
<EMI ID=118.1>
Dans 30 ml d'une solution dans le méthanol de méthylamine à
40% ont été dissous 3 g de (guanidino-2-thiazolyl-4-méthylthio)-3-propionate de méthyle et après avoir laissé la solution au repos pendant 24 heures à température ambiante, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu formé a été purifié par une chromatographie sur colonne en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol comme solvant de développement. Le produit ainsi purifié a été transformé en son chlorhydrate par traitement avec de l'acide chlorhydrique et recristallisé à partir d'un mélange d'isopropanol et d'acétate d'éthyle pour fournir 1, 5 g de chlorhydrate
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
De plus, le (guanidino-2-thiazolyl-4-méthylthio) -3-propionate de méthyle utilisé dans l'exemple comme matériau de départ a été préparé par le procédé suivant.
Dans un mélange de 60 ml de méthanol et 120 ml de chloroforme ont été dissous 10 g de (guanidino-2-thiazolyl-4-méthylthio)3-propionitrile et après refroidissement de la solution jusqu'à 0-10[deg.]C et passage à travers celle-ci de 30 g d'acide chlorhydrique gazeux, la solution a été laissée au repos pendant 20 heures à 0-10[deg.]C. Au mélange réactionnel a été ajouté 0,7 ml d'eau et après avoir laissé le mélange au repos pendant
20 heures à température ambiante, le mélange réactionnel a été ajouté à 250 ml d'eau glacée contenant 120 g de carbonate de potassium et extrait quatre fois,chaque fois avec 100 ml de chloroforme contenant .20% de méthanol. L'extrait obtenu a été concentré sous pression réduite et le résidu a été purifié par une chromatographie sur colonne en utilisant un mélange
de chloroforme et de méthanol comme solvant de développement pour fournir 5,0 g de (guanidino-2-thiazolyl-4-mêthylthio)-3propionate de méthyle présentant un point de fusion de 106-
107[deg.]C.
EXEMPLE 19
<EMI ID=121.1>
En suivant la même procédure que dans l'Exemple 18 en utilisant, cependant, de l'hydroxylamine à la place du méthylamine, on a obtenu l'acide (guanidino-2-thiazolyl-4-méthylthio) -3propionhydroxamique.
Le produit présentait les propriétés physicochimiques suivantes :
(i) Point de fusion : 155-156[deg.]C.
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
2,66 (2H, t,
<EMI ID=125.1>
3,58 (2H, s,
<EMI ID=126.1>
6,48 (1H, s,
<EMI ID=127.1>
(iii) Masse (méthode FD ) m/e 276 (M+ + 1)
EXEMPLE 20
<EMI ID=128.1>
Dans un mélange de 30 ml d'éthanol et 30 ml d'eau, ont été dissous 5,0 g de (guanidino-2-thiazolyl-4-méthylthio)-3propionimidate de méthyle et après avoir laissé la solution
au repos pendant 20 heures à 40[deg.]C, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu formé a été purifié par une chromatographie sur colonne en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol et recristallisé à partir de méthanol pour fournir 3,2 g de (guanidino-2-thiazolyl-4-
<EMI ID=129.1>
193-194[deg.]C (décomposition).
Analyse élémentaire pour C8H13N50S2 .
<EMI ID=130.1>
EXEMPLE 21
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
dine et après brassage de la solution pendant deux heures à
40[deg.]C, les cristaux déposés ont été recueillis par filtration et recristallisés à partir d'un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle pour fournir 1,65 g de chlorhydrate de
(guanidino-2-thiazolyl-4-méthylthio)-3-propionylsulfamide présentant un point de fusion de 166-167[deg.]C.
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
EXEMPLE 22
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
ensuite 15 ml d'une solution dans le méthanol de 2,88 g de sulfamide ont été ajoutés à la solution sous chauffage au reflux. Après chauffage au reflux pendant environ trois heures, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu a été purifié par une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol (20 : 1 jusqu'à 10 : 1) comme solvant de développement, pour fournir 3,26 g de N-sulfamoyl-
<EMI ID=138.1>
produit présentait les propriétés chimiques et physiques suivantes :
i) Point de fusion : 163-164[deg.]C.
<EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
iii) Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO-d6) 6 :
<EMI ID=141.1>
3,60 (2H, s,
<EMI ID=142.1>
6,45 (1H, s,
<EMI ID=143.1>
iv) Spectre de masse (Méthode FD), m/e 338.
EXEMPLE 23
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1> méthyle et 0,86 g de méthanesulfonamide et, après réaction 'pendant 48 heures à la température ambiante, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu. formé a été ensuite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et de <EMI ID=146.1>
propionamidine amorphe. Le produit présentait les propriétés physio-chimiques suivantes :
<EMI ID=147.1>
2,58 (2H, d, -SCH2CH2- ),
2,78 (2H, d, -SCH2CH2- ),
2,91 (3H, s, -CH3 ), 3,67 (2H, s,
<EMI ID=148.1>
6,50 (1H,
<EMI ID=149.1>
ii) Spectre de masse (méthode El) : m/e 336.
<EMI ID=150.1> propionamidine ainsi obtenue a été dissoute dans de l'acétone et ensuite une solution dans l'acétone de 0,5 g d'acide maléique a été ajoutée goutte à goutte à la solution, ce par quoi des cristaux se sont déposés. Les cristaux ont été recueillis par filtration pour fournir un maléate de
<EMI ID=151.1>
propionamidine. Le produit présentait les propriétés physicochimiques suivantes :
i) Point de fusion : 195-197[deg.]C.
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
EXEMPLE 24
<EMI ID=154.1>
Dans 8 ml de méthanol ont été dissous 800 ml de[(guanidino-2thiazolyl-4)méthylthio]-3-propionimidate de méthyle et 590 mg, de benzènesulfonamide et, après réaction pendant 24 heures à température ambiante, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu formé a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
propriétés physico-chimiques suivantes :
i) Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO-d�) 6 :
2,60 (4H, m,
<EMI ID=157.1>
3,55 (2H, s,
<EMI ID=158.1>
6,40 (1H, s,
<EMI ID=159.1>
7,50 (3H, m,
7,80 (2H, m,
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
EXEMPLE 25
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
thiazolyl-4)méthylthio]-3-propionimidate de méthyle et 0,38 g de méthanesulfonamide et après réaction pendant 48 heures à la température ambiante, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu formé a été ensuite dissous dans 3 ml d'éthanol et la solution a été laissée pour se refroidir, ce par quoi.des cristaux blancs se sont déposés. Les cristaux ont été recueillis par filtration et séchés pour
<EMI ID=164.1>
priétés physico-chimiques suivantes :
i) Point de fusion : 117-118[deg.]C.
<EMI ID=165.1>
2,60 (2H, m,
<EMI ID=166.1>
2,80 (2H, m,
<EMI ID=167.1>
2,92 (3H, s, S02CH3 ),
3,66 (2H, s,
<EMI ID=168.1>
6,50 (1H, s,
<EMI ID=169.1>
EXEMPLE 26
<EMI ID=170.1>
Dans 10 ml de méthanol ont été dissous 1 g de �(guanidino-2-
<EMI ID=171.1>
de p-aminobenzènesulfonamide et, après réaction pendant 48 heures à température ambiante, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu formé a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en
<EMI ID=172.1>
10 : 1) pour fournir 1,2 g de N-(p-aminobenzènesulfonyl-
<EMI ID=173.1> forme solide amorphe. Le produit présentait des propriétés physico-chimiques suivantes :
Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO-d6) 6 :
2,50 (2H, m,
<EMI ID=174.1>
2,64 (2H, m,
<EMI ID=175.1>
3,56 (2H, s,
<EMI ID=176.1>
5,68 (2H, s,
<EMI ID=177.1>
6,40 (1H, s,
<EMI ID=178.1>
6,54 (2H, d,
<EMI ID=179.1>
6,80 (4H, s,
<EMI ID=180.1>
7,44 (2H, d,
<EMI ID=181.1>
7,74 , 8,38 (2H, s,
<EMI ID=182.1>
EXEMPLES 27 et 28
En suivant les mêmes procédures que dans l'Exemple 26 les composés suivants ont été préparés.
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1>
propionamidine.
Amine utilisée dans la réaction : H2NS02NH2.
Propriétés physico-chimiques du produit :
i) Point de fusion : 163-164[deg.]C (recristallisé à partir de
méthanol).
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
Exemple 28 :
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
butyramidine.
Amine utilisée dans la réaction : H2NS02NH2
Propriétés physico-chimiques du produit,:
i) Point de fusion : 159-161[deg.]C (recristallisé à partir
d'éthanol).
<EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
EXEMPLES 29-32
En suivant la même procédure que dans l'Exemple 23 les composés suivants ont été préparés :
Exemple 29
<EMI ID=192.1>
<EMI ID=193.1>
propionamidine.
b) son maléate.
Amine utilisée pour la réaction : H2NS02NHCH2
<EMI ID=194.1>
Propriétés physico-chimiques des produits :
a)
i) Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO-d6) :
<EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
<EMI ID=198.1>
3,60 (2H, s,
<EMI ID=199.1>
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1>
6,46 (1H , s,
<EMI ID=202.1>
6,82 (4H, s,
<EMI ID=203.1>
7,18 (1H, q,
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
b)
i) Point de fusion : 160-162[deg.]C.
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
Exemple 30 :
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
propionamidine.
b) Son maléate.
<EMI ID=210.1>
\CH3 Propriétés physico-chimiques des produits :
a)
<EMI ID=211.1>
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
2,5-2,8
<EMI ID=214.1>
3,64 (2H, s,
<EMI ID=215.1>
6,50 (1H,
<EMI ID=216.1>
6,84 (4H, s,
<EMI ID=217.1>
7,70, 8,36
<EMI ID=218.1>
b)
i) Point de fusion : 183-186[deg.]C.
<EMI ID=219.1>
<EMI ID=220.1>
<EMI ID=221.1>
a)
<EMI ID=222.1>
<EMI ID=223.1>
méthylthiol-3-propionamidine.
Amine utilisée pour la réaction : H2NS02CF3.
i) Point de fusion : 168-170[deg.]C (recristallisé à partir de méthyléthylcétone).
<EMI ID=224.1>
<EMI ID=225.1>
Exemple 32:
<EMI ID=226.1>
<EMI ID=227.1>
propionamidine.
b) Son maléate.
<EMI ID=228.1>
Propriétés physico-chimiques des produits :
a)
i) Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO-d6) .
6 : 2,45 (2H, d, NHCH3 ),
2,55 (2H, m,
<EMI ID=229.1>
2,70 (2H, m,
<EMI ID=230.1>
3,60 (2H, s,
<EMI ID=231.1>
6,46 (1H, s,
<EMI ID=232.1>
6,46 (1H, q,
<EMI ID=233.1>
6,80 (4H, s,
<EMI ID=234.1>
7,48, 8,26 (2H, s,
b)
<EMI ID=235.1>
i) Point de fusion : 181-184[deg.]C.
<EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1>
EXEMPLE 33
Composition médicinale ---- comprimé pour administration orale.
Composition pour 1000 comprimés :
<EMI ID=238.1>
Les composants indiqués ci-dessus ont été mis sous forme de granulés par un procédé usuel en utilisant une pâte d'amidon comme liant et ensuite moulés sous forme de comprimés présentant chacun un diamètre de 9,5 mm.
<EMI ID=239.1>
Composition médicinale ----- formulation pour injection.
<EMI ID=240.1>
L'eau distillée pour injection a été ajouté au composé actif et le composé actif a été dissous tandis que l'on faisait 'circuler de l'azote gazeux pour fournir une solution présentant une concentration de 13% (concentration de 10% comme base). Après filtration de la solution sur un filtre bactérien, des doses de 2 ml de solution ont été versées dans des ampoules de 2,2 ml à l'état stérile,et, après avoir remplacé l'air dans l'ampoule par de l'azote, l'ampoule a été scellée.
EXEMPLE 35
<EMI ID=241.1>
Dans 10 ml d'une solution dans du méthanol de 2,5 g de
(guanidino-2-thiazolyl-4 )-5-pentanimidate de méthyle a été ajouté 0,6 g de cyanamide et la solution a été brassée à température ambiante pendant 1, 5 heures. Le solvant a été éliminé par distillation et au résidu ont été ajoutés 10 ml d'acétone. Les cristaux précipités ont été éliminés par filtration et le produit a été purifié en utilisant un mélange diméthylformamide-eau. Le produit purifié a été dissous dans un mélange de 0,7 ml d'acide acétique, 8 ml d'éthanol et 16 ml d'eau et à la solution, 11,6 ml d'une solution normale de NAOH ont été ajoutés. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration pour fournir 1,9 g de N-cyano-(guanidino-2-thiazolyl-4-)-5-pentanamidine.
i) Point de fusion : 195-196[deg.]C.
<EMI ID=242.1>
<EMI ID=243.1>
De plus, le (guanidino-2-thiazolyl-4-)-5-pentanimidate de méthyle utilisé comme matériau brut dans cet exemple a été préparé par le procédé suivant.
<EMI ID=244.1>
Dans 300 ml d'une solution dans de l'éther de diazométhane préparée à partir de 43 g de p-tosyl-N-méthyl-N-nitrosoacétamide ont été ajoutés goutte à goutte sous brassage 30 ml d'une solution dans de l'éther de 8 g de chlorure de chloro-5-
<EMI ID=245.1>
repos à la même température pendant deux heures. De l'acide chlorhydrique gazeux a été, passé à travers la solution réac-=.
<EMI ID=246.1>
même température pendant 0,5 heure. A la solution ont été ajoutés goutte à goutte 100 ml d'eau et la couche d'éther
a été séparée. La couche aqueuse a été de plus extraite deux fois, chaque fois avec 100 ml d'éther. Les couches d'éther ont été combinées et la solution d'éther obtenue a été séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, le solvant a été éliminé par distillation et le résidu a été distillé sous pression réduite pour fournir 8,2 g de dichloro-1,6-hexanone-2 présentant un point d'ébullition de 120 à 125[deg.]C (14 mm Hg).
<EMI ID=247.1>
Dans 200 ml d'une solution dans de l'acétone de 23,5 g de
<EMI ID=248.1>
thiourée et la solution a été brassée pendant deux jours. Le solvant a été éliminé par distillation et le résidu a été purifié par une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol comme solvant de développement pour fournir du chlorhydrate de guanidino-2-(chloro-4-butyl)-4-thiazole,(ce produit présente un point de fusion de 113 à 114[deg.]C après recristallisation à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther). Ce chlorhydrate a été dissous dans 300 ml d'eau et à la solution ont été ajoutés
100 ml d'une solution aqueuse de 17,4 g de carbonate de potassium. La solution obtenue a été extraite trois fois, chaque fois avec 500 ml, 200 ml et 200 ml de chloroforme. La solution extraite a été combinée et séchée sur du carbonate de potassium anhydre et le solvant a été éliminé par distillation.
Les cristaux obtenus ont été recristallisés à partir d'un mélange d'éther et de n-hexane pour fournir 20 g de guanidino-2-(chloro-4-butyl)-4-thiazole présentant un point de fusion de 83 à 84[deg.]C.
<EMI ID=249.1>
Dans 24 ml de diméthylsulfoxyde ont été ajoutés 4,9 g de cyanure de sodium et le mélange obtenu a été chauffé à 70[deg.]C. Sous brassage, 19,5 g de guanidino-2-(chloro-4-butyl)-4thiazole ont été ajoutés à la solution à 70-75[deg.]C et la ,solution a été brassée à la même température pendant trois heures. La solution de la réaction a été refroidie et 100 ml de chloro-forme ont été ajoutés à la solution. Après élimination par filtration des matériaux non dissous, le résidu a été purifié par une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol comme solvant de développement pour fournir 15 g de guanidino-2-(cyano-4butyl)-4-thiazole. Le produit présentait un point de fusion de 104-105[deg.]C après recristallisation à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane.
<EMI ID=250.1>
10 g de guanidino-2-(cyano-4-butyl)-4-thiazole ont été mis en suspension dans un mélange de 60 ml de méthanol et 110 ml de chloroforme et on a fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux à travers la solution sous brassage entre -5 et 5[deg.]C pendant deux heures. La solution résultante a été laissée au repos à 5[deg.]C pendant deux jours et le solvant a été éliminé par distillation. Le résidu a été mis en suspension dans un mélange de chloroforme et de méthanol et la suspension a été versée dans de l'eau glacée contenant 60 g de carbonate de potassium. La
-couche de chloroforme a été séparée et la couche aqueuse a été extraite ensuite trois fois avec chaque fois 150 ml de chloroforme. Les extraits ont été combinés, séchés sur du carbonate de potassium anhydre.
Le solvant a été éliminé par distillation pour fournir 11 g de (guanidino-2-thiazolyl-4)-5-pentanimidate de méthyle présentant un point de fusion de 143-145[deg.]C.
EXEMPLE 36.
<EMI ID=251.1>
1 g de N-cyano-(guanidino-2-thiazolyl-4)-5-pentanamidine a été mis en suspension dans un mélange de 20 ml de méthanol et 30 ml de chloroforme. On a fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux à travers la suspension pendant 1,5 heure entre -5 et 5[deg.]C et la solution de la réaction a été concentrée sous pression réduite. Le résidu huileux a été recristallisé à partir d'un mélange de méthanol et d'éther contenant une petite quantité d'eau pour fournir 1,1 g de dichlorhydrate monohydraté de Ncarbamoyl-(guanidino-2-tiazolyl-4)-5-pentanamidine présentant un point de fusion de 148-150[deg.]C.
<EMI ID=252.1>
<EMI ID=253.1>
EXEMPLE 37
<EMI ID=254.1>
1,3 g de (guanidino-2-thiazolyl-4)-5-pentanimidate de méthyle et 1,1 g de sulfamide ont été dissous dans 4,3 ml de méthanol et la solution a été laissée au repos toute la nuit à température ambiante. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu a été purifié par une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange d'acétone et de méthanol comme solvant de développement. Les cristaux obtenus ont été dissous dans un mélange
de 0,4 ml d'acide acétique, 4 ml d'éthanol et 8 ml d'eau,
et traités avec du charbon de bois activé. Au filtrat ont été
<EMI ID=255.1>
précipités ont été recueillis par filtration pour fournir 0,70 g de N-sulfamoyl-(guanidino-2-thiazolyl-4)-5-pentanimidine présentant un point de fusion de 156-157[deg.]C.
Analyse élémentaire pour C9H17N702S2
<EMI ID=256.1>
En suivant la même procédure réactionnelle que dans l'Exemple ci-dessus, du N-propylsulfamyl-(guanidino-2-thiazolyl-4)-5pentanamidine présentant un point de fusion de 173-175[deg.]C a
<EMI ID=257.1>
la réaction, durée et condition de la réaction : chauffage au reflux, 5 heures) .
<EMI ID=258.1>
<EMI ID=259.1>
<EMI ID=260.1>
EXEMPLE 38
<EMI ID=261.1>
Dans une solution dans 5 ml de méthanol de 0,64. g de (guanidino-2-thiazol-
<EMI ID=262.1>
d'ammonium et la solution a été brassée à température ambiante toute la nuit. A la solution réactionnelle ont été ajoutés
5 ml d'acétone et les cristaux précipités ont été recueillis par filtration. Les cristaux obtenus ont été recristallisés
à partir d'éthanol aqueux pour fournir 0,37 g de chlorhydrate de (guanidino-2-thiazolyl-4)-5-pentanamidine.
<EMI ID=263.1>
<EMI ID=264.1>
EXEMPLE 39
<EMI ID=265.1>
Dans 5 ml de méthanol ont été ajoutés 0,64 g de (guanidino-2thiazolyl-4)-5-pentanimidate de méthyle et 0,27 g de p-aminobenzènesulfdnamide, et la solution a été chauffée au reflux pendant 5 heures. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu a été purifié par une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange chloroforme-méthanol comme solvant de développement. Le produit obtenu a été dissous dans de l'acétone et une solution dans de l'acétone de 0,4 g d'acide maléïque a été ajoutée à la solution formée. Les cristaux précipités
ont été recristallisés à partir de méthanol-éther pour fournir 0,51 g de maléate de N-(aminobenzènesulfonyl-4)-(guanidino-5thiazolyl-4)-5-pentanimidine présentant un point de fusion
de 143-146[deg.]C.
<EMI ID=266.1>
<EMI ID=267.1>
En suivant la même procédure réactionnelle que dans l'Exemple
<EMI ID=268.1>
maléïque de N-benzênesulfonyl-(guanidino-2-thiazolyl-4)-5pentanimidine présentant un point de fusion de 162-164[deg.]C a été obtenu.
<EMI ID=269.1>
<EMI ID=270.1>
<EMI ID=271.1>
De plus, en suivant la même procédure réactionnelle que ci-
dessus (le réactif : ]
<EMI ID=272.1>
) un sel d'acide
maléique de N-cyclohexylsulfamyl-(guanidino-2-thiazolyl-4)-5-
<EMI ID=273.1>
été obtenu.
<EMI ID=274.1>
<EMI ID=275.1>
<EMI ID=276.1>
EXEMPLE 40
<EMI ID=277.1>
Dans 5 ml de méthanol ont été dissous 0,64 g de (guanidino-2thiazolyl-4)-5-pentanimidate de méthyle et 0,09 g de propargy lamine a été ajouté à la solution qui a été laissée au repos toute la nuit à température ambiante. Le solvant a été éliminé par distillation et le résidu a été purifié par une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant
<EMI ID=278.1>
développement. Le produit huileux obtenu a été dissous dans de l'acétone et,à la solution, une solution dans de l'acétone de 0,4 g d'acide maléique a été ajoutée. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration et recristallisés à partir d'éthanol pour fournir 0,14 g de di-maléate de N-propargyl-(guanidino-2-thiazolyl-4)-5-pentanamidine.
<EMI ID=279.1>
<EMI ID=280.1>
En suivant la même procédure que dans l'Exemple ci-dessus
(le réactif :
<EMI ID=281.1>
, du di-maléate de N-benzyl-
(guanidino-2-thiazolyl-4)-5-pentanamidine présentant un point de fusion de 92-94[deg.]C a été obtenu.
<EMI ID=282.1>
<EMI ID=283.1>
<EMI ID=284.1>
EXEMPLE 41
<EMI ID=285.1>
Dans 5 ml de méthanol ont été ajoutés 0,17 g d'éthane-
<EMI ID=286.1>
imidate de méthyle et la solution a été chauffée au reflux pendant 5 heures. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu a été purifié par une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange chloroforme-méthanol comme solvant de développement pour fournir 0,36 g de N-éthyl-sulfonyl-(guanidino-2thiazolyl-4)-pentanamidine présentant un point de fusion de
115-116[deg.]C.
<EMI ID=287.1>
<EMI ID=288.1>
<EMI ID=289.1>
<EMI ID=290.1>
Dans 5 ml de méthanol a été dissous 0,64 g de (guanidino-2thiazolyl-4-)-5-pentanimidate de méthyle, et 0,27 g d'acétylhydrazine a été ajouté à la solution. La solution réactionne lle a été brassée à température ambiante toute la nuit et les cristaux précipités ont été recueillis par filtration. Le produit obtenu a été lavé avec un mélange d'éthanol et d'éther pour fournir 0,27 g de N-acétyl-(guanidino-2-thiazolyl-4)-5pentanamidrazone présentant un point de fusion de 157-159[deg.]C.
Analyse élémentaire pour C11H19N70S
<EMI ID=291.1>
En suivant la même procédure réactionnelle que dans l'Exemple
<EMI ID=292.1>
sentant un point de fusion de 206-207[deg.]C a été obtenue.
<EMI ID=293.1>
<EMI ID=294.1>
<EMI ID=295.1>
EXEMPLE 43
<EMI ID=296.1>
A 0,27 g d'ester éthylique d'acide (guanidino-2-thiazolyl-.4)propionique-5 a été ajouté 1 ml d'une solution dans du
<EMI ID=297.1>
repos à température ambiante pendant deux jours. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration et lavés avec du méthanol et ensuite de l'éther pour fournir 0,21 g d'amide
<EMI ID=298.1>
produit a été recristallisé à partir de méthanol aqueux pour fournir le produit purifié présentant un point de fusion de
228-232[deg.]C.
<EMI ID=299.1>
<EMI ID=300.1>
De plus, l'ester éthylique d'acide (guanidino-2-thiazolyl-4)pentanoique-5 utilisé comme matériau de départ dans cet exemple a été préparé par le procédé suivant.
<EMI ID=301.1>
2 g de guanidino-2-(cyano-4-butyl)-4-thiazole ont été mis en suspension dans un mélange de 15 ml d'éthanol et 25 ml de chloroforme et on a fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux à travers la solution sous brassage à une température entre
-5[deg.]C et +5[deg.]C pendant deux heures. La solution résultante a été laissée au repos à 5[deg.]C pendant quatre jours et le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mis en suspension dans de l'éthanol et la suspension a été versée dans de l'eau glacée contenant 15 g de carbonate de potassium. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et de l'éther pour fournir <EMI ID=302.1>
<EMI ID=303.1>
<EMI ID=304.1>
résultante a été fortement acidifiée avec de l'acide chlorhydrique éthanolique et a été chauffée à 50[deg.]C pendant 10 mi.nu-tes. Après refroidissement, 30 ml de chloroforme et 30 ml d'eau ont été ajoutés à la solution de la réaction. La solution a été alcalinisée avec du carbonate de potassium et la couche de chloroforme a été séparée. La couche aqueuse a ensuite été extraite deux fois, chaque fois avec 20 ml de chloroforme. Les couches de chloroforme ont été combinées et séchées sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu
a été purifié par une chromatographie sur colonne en utilisant un mélange chloroforme-méthanol comme solvant de développement pour fournir 2,Og d'un ester éthylique d'acide (guanidino2-thiazolyl-4-) pentanoique-5. Ce produit a été recristallisé
à partir d'éthanol pour fournir le produit purifié présentant un point de fusion de 109-110[deg.]C.
EXEMPLE 44
<EMI ID=305.1>
0,13 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,1117 g d'hydroxyde de sodium ont été dissous dans 5 ml d'alcool méthylique. Après avoir ajouté 0,64 g de (guanidino-2-thiazolyl-4)-5pentanimidate de méthyle, le mélange réactionnel a été laissé au repos à température ambiante pendant trois jours. Le solvant du mélange réactionnel a été éliminé par distillation et le résidu a été cristallisé par addition d'alcool éthylique et d'eau. Les cristaux obtenus ont été dissous dans 0,4 ml d'acide acétique 4 ml d'alcool éthylique et 8 ml d'eau et ont été traités avec du charbon de bois actif. Au filtrat ont été
<EMI ID=306.1>
cipités ont été recueillis par filtration pour fournir 0,24 g de (guanidino-2-thiazolyl-4)-5-pentanamidoxime présentant un point de fusion de 167-168[deg.]C.
<EMI ID=307.1>
<EMI ID=308.1>
Revendications
1. Un composé du guanidinothiazole de formule
<EMI ID=309.1>
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, Y représente un atome de soufre ou un groupe méthylène, m et n représentent chacun un nombre entier
de 1 à 3, A représente le groupe représenté par
<EMI ID=310.1>
<EMI ID=311.1>
un groupe cyano, un groupe carbamoyle, un groupe uréido, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur, un groupe acyle inférieur, un groupe acylamino, un groupe arylsulfamoyle, un groupe aralcoyle, un groupe carboxyméthyle, ou le groupe représenté par -S02-R3 (dans lequel R3 représente un groupe alcoyle inférieur, un groupe halogéno-alcoyle inférieur, un groupe aryle substitué ou non substitué, un groupe amino, un groupe mono ou dialcoylamino inférieur, un groupe arylamino
<EMI ID=312.1>
gène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoylène inférieur, un groupe alcynyle inférieur, un groupe cyano ou un groupe acyle inférieur, et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe hydroxyle ou un groupe sulfamoyle) et leurs sels d'addition avec un acide acceptable pharmacologiquement.