DE3008056A1 - Guanidinothiazolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents
Guanidinothiazolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittelInfo
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- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
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- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
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Description
Guanidinothiazolverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel.
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tokio (Japan)
pie Erfindung betrifft neue Gu*nidinothi*«ole der allgemeinen Formel
iI ) -Y-(CII9) -Λ
worin R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe, Y Schwefel oder eine Methylengruppe, m und η jeweils 1, 2 oder 3 und A
eine ^N~R1 _ oder eine -CONH-Rj-Gruppe bedeutet, in der
\nh-r2
R Wasserstoff, eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine
Ureidogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine niedrige Acylgruppe, eine Acylaminogruppe, eine Arylsulfamoyl(-NH-S02-aryl)gruppe,
eine Aralkylgruppe darstellt; R? bedeutet Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige
Alkenylgruppe, eine niedrige Alkynylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine niedrige Acylgruppe und R3 bedeutet Wasserstoff, eine
niedrige Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Sulfamoylgruppe;
und ihre Säureadditionssalze die zur medizinischen Verwendung geeignet sind.
Gegenstand dor Krfindunr. int auch ein Verfahren zur Herstellung
neuer Guanidinothiazole der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe, Y Schwefel oder eine Methylengruppe, m und η jeweils 1, 2 oder 3 und A
Ν"Κ1 oder eine -CONH-Rj-Gruppe bedeutet, in der
eine
-NH-R2
030038/0724
R1 Wasserstoff, eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine
Ureidogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine niedrige Acylgruppe, eine Acylaminogruppe, eine Arylsulfamoyl(-NH-SOp-aryl)gruppe,
eine Aralkylgruppe oder eine Carboxymethylgruppe darstellt, Rp bedeutet Wasserstoff, eine niedrige
Alkylgruppe, eine niedrige Alkenylgruppe, eine niedrige Alkynylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine niedrige Acylgruppe
und R-z bedeutet Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe, eine
Hydroxylgruppe oder eine Sulfamoylgruppe, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-NIl
worin R1 eine niedrige Alkylgruppe ist, X Sauerstoff, N-R1 oder
N-Rp bedeutet und R, R1, R2, Y, m und η die vorstehend genannte
Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel R1-MH2,
R2-NH2 oder R,-NH2, worin R1, R2 und R-, die vorstehend genannten
Bedeutungen haben, umsetzt.
Eine Ausführungsform des Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-NH /NTT— (CH ) -Y-(CH9) _
H2N S
worin R, R1, R1, Y, m und η die schon genannten Bedeutungen
haben, mit einem Amin der Formel R2-NH2, worin R2 die oben genannte
Bedeutung hat, umsetzt.
Eine andere Ausführungsform des Verfahrens ist dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-NH. //Sr-(CH9) -Y- (CH9) -C ^N~R2
>f |[ 2 m 2 n N
030038/0724
worin R, R1, Rp, Y, m und η die schon genannten Bedeutungen haben,
mit einem Amin der Formel R^-NH-, worin R. die schon genannte
Bedeutung hat, umsetzt.
Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens ist dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-NH. /N-^/ch ) -Y-(CH0) -C^0
worin R, R1, Y, m und η die oben genannten Bedeutungen haben,
mit einem Amin der Formel R^-NHp, worin R-, die schon genannte
Bedeutung hat, umsetzt.
Sie betrifft ferner die Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der neuen, erfindungsgemäß herstellbaren
Guanidinothiazole sowie Arzneimittel die die genannten Guanidinothiazolverbindungen
enthalten.
Mit dem Ausdruck "niedrig" ist eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen gemeint. Beispiele
für niedrige Alkylgruppen sind daher die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die Isopropylgruppe, die Butylgruppe usw.. Beispiele
für niedrige Alkenylgruppen sind die Vinylgruppe, die Allylgruppe,
die Isopropenylgruppe usw.. Niedrige Alkynylgruppen sind die Äthynylgruppe, die Propynylgruppe, die Butynylgruppe usw..
Beispiele für Acylaminogruppen sind niedrige Acy!aminogruppen,
wie die Acetylaminogruppe, die Propionylaminogruppe usw.. Beispiele
für Arylcarbony!aminogruppen sind die Benzoylaminogruppe
usw.. Beispiele für die Aralkylgruppen sind die Benzylgruppe, die Phenäthylgruppe usw.. Beispiele für die Arylsulfamoylgruppe
sind die Phenylsulfamoylgruppe, die Naphthylsulfamoylgruppe usw..
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bilden leicht Säureadditionssalze und es bestehen
tautomere Formen dieser Verbindungen in der _<^
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Stellung. Daher umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Herstellung
der Säureadditionssalze und der tautomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäß herstellbaren Guanidinothiazole können für medizinische Zwecke verwendet
werden. Beispiele für diese. Salze sind Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Hydrochloride, Hydrobromide,
Sulfate usw.. Beispiele für besonders nützliche organische Salze sind die Salze mit aliphatischen Carbonsäuren, wie Essigsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure usw..
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen
eine die Sekretion von Magensäure hemmende Wirksamkeit, die nicht durch eine anticholinergische Wirkung verursacht ist. Da
die bekannten, im Handel erhältlichen Hemmstoffe für die Sekretion
von Magensäure überwiegend auf der anticholinergischen Aktivität basieren und diese Aktivität unerwünschte Nebeneffekte
verursacht, bilden die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen nützliche neue Inhibitoren für die Sekretion von Magensäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die die Sekretion
von Magensäure hemmende Wirksamkeit durch einen Histamin-Ho-Receptor.
Von Ash und Schild in "Brit.J. of Pharmacol. Chemother", 27, 127 (1966) und Black et al. in "Nature", 236,
385 (1972) wurde vorgeschlagen, die Histamin-Receptoren in H1-Receptoren
und nicht H^-Receptoren oder Hp-Receptoren einzuteilen.
Die Wirksamkeit von Histamin auf die Sekretion der Magensäure und die Herzfrequenz im aus Meerschweinchen isolierten
Atrium wird durch den Hp-Receptor vermittelt. Diese Histamineffekte werden durch herkömmliche Antihistamine, wie Mepyramin,
nicht gehemmt, sie werden aber durch Hemmstoffe der H3-Receptoren,
wie beispielsweise Metiamid, antagonisiert.
Nachdem Hemmstoffe für Histamin-Hp-Receptoren sowohl bezüglich
der Grundsekretion von Magensäure als auch der durch Gastrin, Histamin, Methacholin oder Nahrung induzierten Magensäuresekretion
Hemmwirkung besitzen, können sie für die Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, die durch eine
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übermäßige Sekretion von Magensäure verursacht sind, verwendet
werden.
Wirkstoffe mit einem ähnlichen Wirkungsspektrum wie die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind in den BE-PSen
804 145, 866 156, 867 105, 867 594 und der US-PS 3 950 333 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegenüber diesen bekannten Verbindungen neu und haben - verglichen mit den
bekannten Verbindungen - abweichende Strukturen und überlegenere pharmakologische Eigenschaften.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden, wobei die orale Verabreichung
bevorzugt wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der freien Base oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren
Salze in der Regel als medizinische oder pharmazeutische Zusammensetzung mit Trägern oder Verdünnungsmitteln, wie sie
für die Zubereitung von Arzneimitteln üblicherweise verwendet werden, eingesetzt werden. Im Falle einer oralen Verabreichung
ist es besonders günstig, die erfindungsgemäßen Arzneimittel in Form von Kapseln oder Tabletten, gegebenenfalls auch mit verzögerter
Wirkstofffreisetzung, zu verabreichen. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen in Form
von mit Zucker beschichteten Zubereitungen oder als Sirup verwendet werden. Im Falle oraler Verabreichung liegt die täglich
verabreichte Dosis zwischen 50 und 8OO mg, wobei die Gesamtdosis in 1 bis 4 Teildosen verabreicht werden sollte.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als
Inhibitoren für Magensäuresekretion mit niedriger Toxizität wird durch nachstehende Teste erläutert.
Test A: MagensäureSekretion in betäubten Hunden:
Hundebastarde mit einem Gewicht zwischen 8 und 15 Kg wurden 24 Stunden langnüchtern gehalten und mit Pentobarbital
(30 mg/Kg) intravenös betäubt. Nach Ligatur des Pförtners und der Speiseröhre (Okabe, S. et al.: Japan J. Phamacol. 27, 17-22,
1977) wurde eine Kanüle aus rostfreiem Stahl durch die Bauchwand
des Magens eingeführt. Alle I5 Minuten wurde durch die Kanüle Magensaft herausfließen gelassen. Sobald die durch eine
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intravenöse Infusion von Histamin (l6Oyug/kg und h) induzierte
Magensäuresekretion konstant wurde, wurden die zu untersuchenden Verbindungen intravenös verabreicht. Der Säuregehalt des Magensaftes
wurde durch Titrieren mit O,O5n Natronlauge in einem
Titrierautomaten (Kyoto Electronics Manufacturing Co. s AT-107)
bestimmt. Die prozentue'lle Hemmung der Magensäure Sekretion durch
die verabreichten Mengen an Wirkstoffen wurde aus dem Unterschied zwischen der Säurebildung vor der Verabreichung der Testsubstanz
und dem geringsten Säureausstoß, der in der Regel 45 Minuten nach der Verabreichung der Testsubstanz erreicht wurde,
berechnet. Die eine 5O#ige Hemmung des SäureausStoßes bewirkende
Dosis wurde grafisch aus einem Diagramm, in welchem in halblogarithmischem Maßstab die Hemmung gegen die Dosis aufgetragen wurde,
ermittelt. Die erhaltenen Werte sind in Tabelle I - Spalte A zusammengefaßt.
Test B: MagensäureSekretion in Pförtner-ligierten Ratten:
Männlichen Wistar-Ratten mit etwa 200 g Gewicht wurde 24 Stunden lang keine feste Nahrung verabreicht, sie hatten jedoch
vor den Experimenten in den Einzelkäfigen ungehinderten Zutritt zu Wasser. Unter Ätherbet£übung wurde der Pförtner nach der Methode
von Shay et al. (Gastroenterol. £, 43-61, 1945) ligiert.
Unmittelbar nach der Ligatur des Pförtners wurden die Testverbindungen in den Zwölffingerdarm verabreicht. Die Tiere wurden
4 Stunden nach der Verabreichung getötet und der Mageninhalt gesammelt. Der Säuregrad des Magensaftes wurde durch Titration
mit 0,05n Natronlauge in einem Titrierautomaten (Kyoto Electronics Manufacturing Co., AT-107) bestimmt. Die prozentuelle
Hemmung der MagensaftSekretion durch die verabreichten Mengen an
Wirkstoffen wurden aufgrund der Säurebildung bei Blindversuchen und bei behandelten Gruppen von Tieren berechnet. Die ED^0-Werte
wurden nach dem"probit"-Verfahren bestimmt. Die Werte sind
in Tabelle I in Spalte B zusammengefaßt.
Test C: Akute Toxizität bei Mäusen:
Die zu untersuchenden Stoffe wurden männlichen ICR-Mäusen
mit einem Gewicht von etwa 35 g in einer Menge von 0,1 ml/10 mg/
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Pharmakologische Wirkungen von Hj-Hemmern
| t | Verbindung | (Base) | 2 (Base) | H2-hemmende Wirkung | (B) Pförtner-ligierte Ratten ED50 (mg/kg i.d.) . |
(C) LD50(mg/kg i.v. bei Mäusen |
| Beispiel 22. | (Base) | (A) Magensekretion ED50 (,/(.g/kg i.v.) |
0,87 (0,38-1,97) | 244,4 | ||
| Beispiel 23. | (Base) | 8,7+0,5 | 8,9 (3,8-20,8) | 152,1 | ||
| Beispiel 9. | (Base) | 19,1+2,6 | 12,7 (6,0-26,7) | 97,8 | ||
| O to |
Beispiel 3. | 6,4+0,6 | 13,8 (7,2-26,6) | 146,7 | ||
| O c*> |
*1 Verbindung Λ (Base) (Cimetidin ) I |
18^,3+0,7 | ||||
| 00 | Verbindung B | 42,6 (21,8-83,3) | 152,5 | |||
| fO72 | 333,3+42,0 | 49,3 (26,0-93,5) | 94,6 | |||
| 35,2+2,2 | ||||||
*1 chemische Bezeichnung: N-Cyano-N'-methyl-N" {-2-^"(4-methyl-5-imidazb.lyl)methyl-
thiq7äthyl}guanidin (US-PS 3 950 333)
*2 chemische Bezeichnung: 2-Guanidino-4-if2- (2-cyanoguanidlno)äthylthiomethyl7thiazol
(BE-PS 866 156)
10 s intravenös injiziert und die Tiere 7 Tage lang beobachtet. Die LDf-Q-Werte wurden nach dem "up and down"-Verfahren unter
Heranziehung von 10 Tieren bestimmt. Die Werte sind in Tabelle I unter Spalte C zusammengefaßt.
Nachstehend werden die verschiedenen Varianten des erfindungsgemäßen
Verfahrens zur Herstellung der Guanidinothiazole der allgemeinen Formel (I) veranschaulicht.
Variante 1:
H2N'
"2'i,-
In den obigen Formeln bedeutet R1 eine niedrige Alkylgruppe
und R, R1, R2, Y, m und η besitzen die schon genannten
Bedeutungen.
Diese VerfahrensVariante wird entweder durch Umsetzen
der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (IL) und einer reaktiven Menge des Amins der Formel (UI1) oder durch Umsetzen
der Aus gangs Verbindung der allgemeinen Formel (IL) und einer reaktiven Menge des Amins der Formel (IIIp) ausgeführt. Die
Amine der Formeln (HI1) oder (HIp), die bei dieser Verfahrensvariante verwendet werden, sind so ausgewählt, daß die gewünschte
Endverbindung der Formel (I1) durch Umsatz mit der Ausgangsverbindung
H1 oder Up erhalten wird.
Beispiele für Amine der allgemeinen Formel (IH1) sind
Ammoniak (Ammoniumchlorid), ein niedriges Alkylamin, wie Methylamin, Dimethylamin, Äthylamin, 2-Butenylamin usw., ein niedriges
Alkynylamin, wie Propargylamin, Pentynylamin usw., und dgl..
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BAD ORIGINAL
Beispiele für Amine der allgemeinen Formel (HI2) sind
Ammoniak (Ammoniumchlorid), Cyanamid, Harnstoff, Hydroxylamin, o-niedrig Alkylhydroxyamin , wie o-Methy!hydroxylamin, o-Butylhydroxylamin
usw., ein niedriges Acylamin, wie Acetamid usw., Acylhydrazine, wie Acetylhydrazin, Benzoylhydrazin usw., Benzolsulf
onylhydrazin, Semicarbazid, Aralkylamine, wie Benzylamin,
Phenäthylamin usw.; Glycin und dergl..
Die Reaktion wird für gewöhnlich in einem Lösungsmittel ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel,
wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Chloroform, Äther, Tetrahydrofuran, Benzol und dgl.. Es ist bevorzugt, daß diese Lösungsmittel
kein Wasser enthalten. Hinsichtlich der Reaktionstemperatur
gibt es keine besondere Beschränkung, jedoch wird die Reaktion bevorzugt bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung ausgeführt.
Weiter ist es bevorzugt, daß das Reaktionssystem neutral
bis basisch ist.
VerfahrensVariante 2:
R-NIK /AT-(CH0) -Y-(CII0) -C
2 m 2 n ^0-R'
H2N--
R_-NHO III, -Y-(CIIn)_-(
In den obigen Formeln haben R, R1, R·,, Y, m und η die
schon genannten Bedeutungen.
Diese Variante wird ausgeführt, indem man die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II,) und eine reaktive Menge
des Amins der Formel (III,) umsetzt. Die Ausgangsverbindung der
Formel (II,) wird durch herkömmliche Hydrolysierung der Ausgangsverbindung
der Formel (H1) oder (H2) erhalten, worin R1 oder
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Rp Wasserstoff bedeutet. Beispiele für Amine der allgemeinen
Formel (III,) sind Ammoniak, ein niedriges Alkylamin, wie Methylamin,
Äthylamin, Isopropylamin usw., Hydroxylamine und dgl.. Hinsichtlich
der Reaktionsbedingungen gilt das zuvor zur Variante 1
Gesagte.
Neben diesen beiden Varianten gibt es andere Varianten für die Herstellung der erfindungsgemäß angestrebten Verbindung. Beispielsweise
können R^ oder R2 im gewünschten Produkt der allgemeinen
Formel (I) wechselweise ineinander umgewandelt werden. Hierzu gibt es folgende Möglichkeiten:
(i) Die Verbindung der allgemeinen Formel (I)
i Δ nie* ^J^ ^1
x κ axe Q^ ι _ Gruppe bedeutet und R1 für eine Carba-
moylgruppe steht) wird erhalten, indem man trockenen Chlorwasserstoff
durch die in einem Alkohol enthaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) leitet, worin R1 eine Cyanogruppe bedeutet, und
dabei kühlt oder indem man die erwähnte Verbindung mit konzentrierter Salzsäure behandelt.
(ii) Die Verbindung der allgemeinen l'Ormel (I),
worin A für die C^N"R1 _Gruppe steht und R1 und Rp die glei-
R2 Χ d
chen niedrigen Acylgruppen bedeuten, wird hergestellt, indem man
ein niedriges Acylhalogenid mit der Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, umsetzt.
(iii) Die Verbindung der allgemeinen Formel (I), worm A eine _c^ -Gruppe bedeutet, in der R1. für -SO0NH0
steht, wird hergestellt, indem man die Verbindung der allgemeinen
Formel (I), in der A für die .C^N"R1 _Gruppe steht und R
^NHR
eine Sulfamoylgruppe und R2 Wasserstoff bedeuten, hydrolysiert.
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BAD ORIGINAL
Nachstehend werden einige Beispiele für das
erfindungsgemäße Herstellungsverfahren angegeben. In
diesen Beispielen bedeuten mp, Anal., NMR und Kass.
Schmelzpunkt, Elementaranalyse, magnetisches Kernresonanz
spek-erum bzw. Massenspektrum.
.. w /C=W"""V JL-CH9SCH9CH9C^
¥ %^ 2 λ. l NNH^
In 35 jnl Methanol wurden 4,72 g Methy1-3-
aufgelöst und zur so erhaltenen Lösung 25 ml-einer
Methanollösung von fi'eiem Hydroxylamin zugegeben, das
durch Behandlung von 1,2 g Hydroxylaminhydrochlorid ·
mit 0/93 g Natriuinmethoxid hergestellt wurde. Nachdem
die Mischung 2 Stunden Icing bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatografie
unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform und Methanol als Entwickler gereinigt. Durch Umkristallisieren aus
Methanol-Aceton erhielt man 1,3 g 3-Z~(2-Guanidinothiazol~
4-yl)methylthio7propionamido>:im. Das Produkt hatte
folgende Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 177 - 179° C (Zersetzung).
Elementaranalyse für CgH-^KVOS2
| 34 | C | % | 5 | H | % | N | /14 | % | |
| berechnet: | 34 | ,46 | % | 5 | ,24 | % | 30 | ,06 | % |
| gefunden: | /78 | ,23 | 30 | ||||||
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte Methy1-3
£{2-guanidinothiazol-4-yl)methyIthiojpropionimidat wurde
wie folgt angegeben hergestellt:
C) CH2SCH2CH2CN
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xn einer Mischung aus 4 90 ml Wasser und 3 20 ml Äthanol wurden 98,1 g S-(2-Air.inotniazol-4-ylr.ethyl) isothioharnstoff-2-hydrochlorid (vgl. "J. Amer. Cherc. Soc", 68,
2155-2159(194G)) in Stickstoffatmosphäre aufgelöst und die
Mischung nach Zusatz von 37 g Chlorpropionitril auf 0-10 C abgekühlt und eine Lösung von 45,1 g Natriumhydroxid
in 450 ml Wasser zugetropft. Hierauf wurde die Mischung zunächst 1 Stunde lang bei O- 10° C und dann
eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsprodukt viermal mit je 600 ml Chloroform extrahiert.
Die Chloroformphase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wurcO
die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und die gebildeten Kristalle abfiltriert. Man erhielt 47,2 g
3-(2-Aminothiazol-4-ylinethylthio)propionitril mit einem Schmelzpunkt von 104 - 106° C.
(b)
(b)
j ^N -γ— CH2SCH2CH2CN
,·-CONHCNH —^ J
In 500 ml Aceton wurden 50 g S-(2-Aminothiazol-4-ylmethylthio)propionitril
aufgelöst und die Mischung nach Zusatz von 45 g Benzoylisocyanat 5 Stunden lang unter
Rückflußkühlen gekocht. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingeengt und die gebildeten Kristalle
abfiltriert. Man erhält 79,4 g 3-/2-(3-Benzoylthioureido)thiazol·
4-ylmethylthiq7propionitril in Form nadeiförmiger Kristalle
init einem Schmelzpunkt von 158-160 C.
.-^ JJ N ^^CH2SCH2CH2CN
H2NCNH-C' Jj
In einer Mischung aus 1400 ml Aceton und 350 ml Methanol wurden 80 g 3-/2-(4-Benzoylthioureido)thiazol-4-ylmethylthio7propionitril
aufgelöst und die Mischung nach Zusatz einer Lösung von 20 g Kaliumcarbonat in 300 ml Wasser
5 Stunden lang bei 50° C gerührt. Hierauf wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand
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in 2.000 .ml Eiswasser eingetragen, 24 Stunden lang gerührt
und die Kristalle abfiltriert. Kan erhält 53,3 g 3-(2-ThioureidothiazoI-2-ylniethylthio)
propionitril mit einem
■Schmelzpunkt von 135-137 C.
(d) SCH
"j 3 ^N ^^ CH2SCH2 CK2CN
HNCJiH \ If
N=C-JiH ■—^ Jj
In 200 ml Äthanol wurden 15 g 3-(2-Thioureidothiazol-4-ylmethylthio)propionitril
aufgelöst und die Mischung nach Zusatz von 12,4 g Methyljodid unter
Rückflußkühlung 1 Stunde lang erhitzt. Hierauf wurde das Lösungsmittel unter vermindert.em Druck eingeengt und
die gebildeten Kristalle abfiltriert. Man erhält 20,9 g 3-/2-(S-Methylisothioureido)thiazol-4-ylmethylthio7-propionitril-Hydrojodid
mit einem Schmelzpunkt von 148 - 149° C (Zersetzung) .
(.) H^ y OH2SCH2OH2CN
In 200 ml 17 g (1,0 Mol) Ammoniak enthaltendem Methanol wurden 20 g (0,05 Mol) 3-/2-(S-Methylisothio-
ureido) thiazol-4-ylme thy lthio_7propionitril-Eydro jodid
und 2,68 g (0,05 Mol) Ammoniumchlorid aufgelöst. Die Mischung wurde in einem verschlossenen Rohr 15 Stunden lang
auf 8O - 90° C erhitzt.
Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der
Rückstand wurde mit 200 ml V7asser versetzt und die Mischung durch Zusatz einer gesättigten, wässerigen Kaliumcarbonatlösung
alkalisch gemacht. Der braune Niederschlag wurde abfiltriert, an der Luft getrocknet und aus Aceton umkristallisiert.
Man erhält 6,2 g 3-(2-Guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionitril
mit einem Schmelzpunkt von 132° C. (f)
2 >C=N
H2N
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In einer Mischung von 60 ml wasserrreiem Methanol
und 120 ml wasserfreiem Chloroform wurden 10 g 3-(2-Guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionitril
aufgelöst und die Lösung nach Abkühlung auf 0 - 10° C in Stickstoffatmosphäre und
dreistündigem Durchleiten trockenen Chlorwasserstoffgases
in einem geschlossenen Gefäß 20 Stunden bei 0 - 4° C stehengelassen.
Hernach wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 200 ml Eiswasser
gegossen, das 30 g Kaliumcarbonat enthielt. Das so erhaltene Gemisch wurde dreimal mit 150 ml 20 % Methylalkohol enthaltendem
Chloroform extrahiert.
Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 10,3 g Methyl~3-/"(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthiQ_7propioniinidat.
Nach der in Beispiel 1 angegebenen
Arbeitsweise wurde die folgende Vex-bindung hergestellte
CHCOOH
CHCOOH
propionamidoxim-Maleat.
Für die Reaktion v/urde als Ainin H2KOCH3 eingesetzt,
Die hergestellte Verbindung hatte die folgenden Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 161 - 164° C.
Elementaranalyse für c-14H2i°6N6S2^H2O:
C K K
berechnet: 3£
gefunden: 38 704y£
030038/0724
BAD ORIGINAL
CHoS CHoCHoC^
H2K, ^ "^ 2 2 2
1,9 g Äthyl-3-/~(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthiq7propionimidat
wurden mit 10 ml einer Lösung von 0,28 g Cyanaraid in Äthanol versetzt und die Mischung über
Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch
abdestilliert und der so erhaltene Rückstand durch Silica-Gel-Säulenchromatografie
unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol als Entwieklerlösung gereinigt.
Man erhält 1,35 g N-Cyano-3-/"(2-guanidinothiazol-4-yl)~
methylthio_7propionainidin. Das Produkt hatte die folgenden
Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 102,5 - 104° C (nach Umkristallisieren aus Methanol-Jither) .
Elementaranalyse für CqH1-^N7S5:
C H Ii
berechnet: 3ßji55° 4,62?ό 34.
gefunden: 37,64/fe 4,52$£ 34,
Beispiele 4-8:
Nach der in Beispiel 3 angegebenen
Arbeitsweise wurden folgende Verbindungen hergestellt: Beispiel 4:
N- (2-Propinyl) -3-Z"(2-guanidinothiazol-4-yl) methylthioy-
propionaraidin.
Bei der Reaktion wurde als Amin H2NCH2C=CH eingesetzt.
Die Verbindung hatte folgende Eigenschaften: Massenspektrum: m/e 296(21 )
NMR-Spektrum (DMSO-dg + CD3OD)
Bz 2,30 (2H, t I
j.SCH2CH2) 2,53 (IK, t, CH2CECH)
2,70 i2H» 0^0038/072 A
BAD ORIGINAL
3,60 <2H, S, >~CK2S-)f 3,70 (2H1 d, KCH-CS3H),
6;4δ (IE, S, A )
S ^7
Beispiel 5: "
_NH^
N-Be.nzyl-3-/"(2-guanidinothiazol-4-yl)raethyl-l_hiq7~
propionanidin.
Das bei der Reaktion eingesetzte Aiuin war
Die Verbindung hatte die folgenden Eigenschaften: Massenspektrum: in/e 241
NMR-Spektrum (DMSO-dß):
&z 2,36 (2H, t
NMR-Spektrum (DMSO-dß):
&z 2,36 (2H, t
2,75 (2H, t
4,17 (2H, S, KCH2-<O;
. 7,30 (5H1 S, J/~\h )-6:
), 67«5 (IE, S,
H2N^
3-/"(2-Guanidinothiazol-4-yl)methylthio7propion&itiidi:
Hydrochlorld.
Bei der Reaktion wurde KH4Cl als Amin eingesetzt.
Die Verbindung hatte die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt: 109 - 112° C.
Elementaranalyse für CoH1 ^N,-S-,Cl:
Elementaranalyse für CoH1 ^N,-S-,Cl:
berechnet:
gefunden:
Beisüiel 7:
2 ^c
gefunden:
Beisüiel 7:
2 ^c
32^,33^
28,5l£
2δ,2δ£
H.NHCO
030038/0724
BAD ORIGINAL
propionarddrazon-
Das bei der Reaktion eingesetzte Axin war l·
Die Verbindung hatte die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt: 103 - 106° C.
Elementar analyse für c-j5H-j9K7OS2:
Elementar analyse für c-j5H-j9K7OS2:
C K K
berechnet: 27,72V 5,01^ 25,91?*
gefunden: 47,43^ 5,0OyS 25,72&
Beispiel 8:
H2N
CH2SCH2CH2C^*
2 2 2 ^N-NHCOCH-
N-Acety1-3-/12-guanidinothiazol-4-yl)methylthio7-
propionauidrazon.
Das bei der Reaktion eingesetzte Amin war H2NKHCOCH3
Die Verbindung hatte folgende Eigenschaften: Schmelzpunkt: 163 - 166° C.
Elementaranalyse für Cj0H1J-N^OS2:
CKN
berechnet: 38,0c1·;', 5,43£ 31T°S£
gefunden: 37,66'^ 5,62?S 3C,
Beispiel 9:
H N ^N^/CH?SCH?CH9Civ »2HC1
H2N S
In einer Mischung aus 15 ml Äthanol und 10 ml
In einer Mischung aus 15 ml Äthanol und 10 ml
Chloroform v/urden 0/5 g N-Cyano-3-/"(2-guanidinothiazol-4-yl)-jnethylthio7propionamidin
aufgelöst und das Reaktionsgemisch nach eineinhalbstündigem Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoffgas
unter Kühlung mit Eiswasser unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Äthanol versetzt
und die Mischung erneut unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde in wenig Äthanol aufgelöst
030038/0724
BAD ORIGINAL
und nach Zusatz von Äther über Nacht stehengelassen. Die dabei, gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und man erhielt
0,55 g K-Carbanioyl-3-/"(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio7-propionair.idin-Dihydrochlorid.
Die hergestellte Verbindung hatte die folgenden Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 171 - 17 3° C. Elementaranalyse für C9H17N7S
2ö,73£
4,53% 26,19£
4,64f° 25,78£
berechnet: gefunden: Beispiel 10
CtKKH
IiK2
In 30 ml Äthanol wurden 6,4 g Methyl-3-(2-
methylguanidinothiazol-4-ylme thy lthio) propionirnidat aufgelöst
und die Mischung nach Zusatz von 0,9 g Cyanamid 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Lösungsmittel unter
verniindertem Druck abdestilliert wurde. Der so erhaltene
Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform und Methanol als Entwicklungsflüssigkeit
gereinigt und aus Äthanol umkristallisiert. Man
erhält 2 g N-Cyano-3-(2-methylguanidinothiazol-4-y
line thy lthio) propionamidin mit einem Schmelzpunkt von 144 - 145° C.
Elementaranalyse für C-JO H15N7S2:
CHH
berechnet: gefunden: Beispiel 11:
CH3NH
40
40,13>
5^0ötS 32
NCONH
CH5SCH0CH9C
.2HCl
030038/0724
BAD ORIGINAL
In einer Mischung aus 20 ml Ethanol, 30 ml Chloro;
und 10 ml Methanol wurde 1 g K-Cyanc-3~(2-methylguanidinc-•thiazol-4-ylmethylthio)propionamidin
aufgelöst. Nach dem Kühlen der Lösung auf O - 5° C und einstündigem Durchleiten
von Chlorwasserstoffgas wurden die Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,2 g N-Carbamoyl-3-(2-methylguanir.inothiazol-4-ylmethylthio)propionamidin-Dihydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 180 - 182° C.
Elementaranalyse für C1^H1QN^0SoCl_-vHo0:
berechnet:
gefunden:
Beispiel 12:
gefunden:
Beispiel 12:
H2N
3O,23£
24,66/, 24,41?£
^NNHSO2 XNHo
In 49 ml Methanol wurden 2 g Methy1-3-(2-guaniäinothiazol-4-ylmsthylthio)propionimidat
und 1/21 g Beiizolsulfonylhydrazin aufgelöst und das Lösungsmittel
nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand
wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung eines
Gemisches aus Chloroform und Methanol als Entwicklerflüssigkeit gereinigt. Man erhält 1/2 g N-Benzolsulfonyl-3-(2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionamidrazon
mit
einem Schmelzpunkt von 159,5 - 161 Elementaranalyse für C14
| H K |
C | H N | |
| berechnet: | 40 j £ £>j | 4^63^ 23,7l£ | |
| gefunden: | 40,30* | 4;54?5 23,46^0 | |
| Beispiel 13: | 2N\ | V Jl ^NCH2COOH ^N -^^ CH0SCH0CH0C. |
|
030038/0724
BAD ORIGINAL
In 20 ml Methanol wurden 2 g Methyl-3-(2-
•guanidinothiazol-4-ylnethylthio)propionimidat suspendiert
und die Suspension mit einer Lösung aus 0,5 g Glycin in 5 ml Wasser versetzt. Nachdem die Mischung 2 Stunden lan
bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der gebildete
Rückstand aus einer Mischung von Kasser und Aceton umkristallisiert.
Man erhält 1 g 3-(2-Guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionamidinoglycin
mit einem Schmelzpunkt .141° C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C11-H1 ,NCO_S_-2£-Ho0:
IO 1 ο ο 2 2 * 2
von 140 - .141° C (Zersetzung)
C - K N
berechnet: -n
23,55;" gefunden: ^ ^ ^4355 ^655,
^NCN CH0SCH0CH0C^
2 *■ ■*■ NHCK
In 35 ml Methanol wurden 5,1 g Methyl-3-(2-guanidinothiazol-4-methylthio)
propioniird-dat aufgelöst
und die Lösung nach Zusatz von 0,9 g Cyanamid 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde
unter vermindertem Druck abdestilliert und der so erhaltene Rückstand durch Säulenchromatografie gereinigt,
wobei eine Mischung aus Chloroform und Methanol als Entwicklerflüssigkeit verwendet wurde. Man erhält 4,8 g
N-Cyano-3-(2-guanidinothiazol-4-y!methylthio)propionamidin
und 0,-3 g N,N'-Dicyano-3-(2-guanidinothiazol-4-yl)-methylthiopropionainidin
mit einem Schmelzpunkt von 223 - 224° C (Zersetzung).
Massenspektrum (FD-Verfahren): m/e 309 (M++ 1)
NMR-Spektrum M DMSO):
S 2,5-2,8(4H,ra, -SCH2CH2-), 3,75(2H,s, -CH3S-)
7jlO(lH,s, _^S-jj-H ), 8,10 (4H,bs, "21V^-)
Beispiel 15: ·
030038/0724
BAD ORIGIN*1
sNKCONH2
CH0SCK0CH0C^
2 2 * ^NK2
In eine Lösung von 246,6 mg Kalium-test.-buthoxyl
•in IO ml wasserfreiem 2-lethanol wurden 245,3 mg Semicarbazid-Hydrochlorid
unter Eiskühlung eingetragen. Nachdem die Mischung 10 Minuten lang bei Raumtemperatur
gerührt wurde, wurde eine Lösung von 5.40 mg Methyl-3-/*(2-guanidinothiazol-4-yl)
thiomethyl7propionimidat zugegeben und die Mischung 2 Tage lang bei Raumtemperatur
gerührt. Hierauf wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand
wurde durch Silica-Gel-Säulenchromatografie unter
Verwendung einer Mischung aus Chloroform und Methanol gereinigt- Man erhält 0,4 g N-Carbamoylamino-3-/j[2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio7propionamidin.
Diese Verbindung wurde in 5 ml Methanol aufgelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,4 g Maleinsäure 10 Minuten
lang gerührt. Hierauf wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit 20 ml Aceton versetzt und von unlöslichem
abfiltriert. Man erhält so 0/3 g N-Carbamoylamino-3-/~(2-guanidinoth.icix.ol-4-yl)mpthy!l
thä o7prop.ionnmi da n-Dimaücatmonohyärat
iiu t einem Schmelzpunkt von 109 - 111 C.
Elementaranalyse für C17H2f-NfiS2O:
C H NS
berechnet: 36;04£ 4,595* 19,795* H,30£
gefunden: 36,Qi£ 4,53^ 19,55-/° 11,375*
Beispiel 16:
CK0SCH0CH0C C
5/2 g Methyl-N-cyano-3-£"(2-guanidinothiazol-4-yl)
methylthioypropionimidat wurden mit 50 ml einer 40%igen
Lösung von Methylamin in Methanol versetzt und die Mischung
030038/0724
BAD ORIGINAL
20 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das
Lösungsmittel wurde unter verminderten Druck abdestilliert
und der so gebildete Rückstand durch Säulenchromatografie gereinigt/ wobei tsine.· Mischung aus Chloroform \inCL Methanol
als Entviekler verwendet v?urde. Das so gereinigte Produkt
wurde in Aceton in das Maleat übergeführt und aus Methanol uinkrisüallisiert. Man erhält 1 g K-Cyano-K' -3- (2-guar.idinothiazol-4-ylmethylthio)
propionamidin mit einem Schmelzpunkt von 159 - 161 C.
Elementaranalyse für C. ,H21N7OgS-^H2O:
c H N berechnet: 33^
gefunden: 39;ß9^ 4j69>
20,24?$
Das in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung eingesetzte Methyl- f N-cyano-3-/"(2-guanidinothiazol-4-yl) methylthiq7?
propionimidat wurde w;\e folgt hergestellt:
In einer Mischung aus 90 ml getrocknetem Chloroform und 40 ml getrocknetem Methanol wurden 7,5 g
3-(2-Guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionitril aufgelöst.
Nachdem die Mischung in Stickstoffatmosphäre auf O - 10° C
abgekühlt wurde und durch die Lösung 25 g Chlorwasserstoffgas
geleitet wurden, wurde die Lösung 4 8 Stunden lang bei O - 10 C stehengelassen. Hierauf wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert und der so gebildete Rückstand in 50 ml trockenem Methanol aufgenommen. Die Lösung
V7urde mit 1,3 g Cyanamid versetzt und die Mischung dann 3/5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluß
daran wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Eiswasser, in deia
12 g Kaliumcarbonat aufgelöst waren, versetzt. Das gewünschte Produkt wurde dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert,
die Extrakte vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wurde das Lösungsmittel unter verminderten
Druck abdestilliert.
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BAD ORIGINAL
Beispiel 17:
ΟΝ V1W^ ^-UXi0DUn0UrI0U ο
2 Is 2 2 2 ^KCOCH3 2 ^
In 10 icil Dimethylformamid wurden 1,2 g 3-
/2-Guanidinothiazol-4~y Iinethylthio7propionamiain aufgelöst, die
Lösung mit 0,4 g Triethylamin versetzt und auf unter 15 C
«ibijöHülilt. Hierauf wurde eino Lüevjng von 1,4 g Acetylchloric
in 3 ml Chloroform zugetropft. Iiach beendigter Zugabe
•wurde die Mischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann das Lösungsmittel abdestilliert.
Der so erhaltene Rückstand wurde mit einer Lösung von 0,8 g Kaliumcarbonat in 2 ml Wasser versetzt. Nach dem
Abdestillieren des Wassers wurde der Rückstand einer Silica-Gel-Säulenchromatografie unterzogen, wobei mittels
einer Mischung aus Chloroform und Methanol entwickelt wurde. Das Eluiermittel wurde abdestilli.ert und man erhält
0,3 g N,N'-Diacetyl-3·- (2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio)-propionamidin.
Diese Verbindung wurde in eine Lösung von 0,2 g Maleinsäure in 10 ml Aceton gegeben, worauf 30 Minuten
lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und man erhielt 0,2 g «,N'
guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionamidin-i'Maleat'H:,0
mit einem Schmelzpunkt von 180 - 181° C.
Elementaranalyse für C14H22N6S2O,.:
CHNS
berechnet: 40,19^ 4,525* 20,00£ 15,
gefunden: 39 j 91/^ 4,53/* 20,0l£ 15,
Beispiel 18:
XPiT CJP^T Pu
UXi0OOn0U1I
>° -HCl
2 .N 2 2 2 \NHCH
In 30 ml einer 40%igen Lösung von Methylamin in Methanol wurden 3 g Methyl-3-(2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionat
aufgelöst und das Lösungsmittel unter ver-
030038/0724
""" ORIGINAL
- 28 mindertem Druck abdestilliert, nachdem die Lösung 24 Stunden ·
lang bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie gereinigt, wobei eine
Mischung aus Chloroform und Methanol zur Entwicklung verwendet wurde. Durch Behandlung mit Salzsäure wurde das so gereinigte
Produkt in das Hydrochlorid umgewandelt und aus einer Mischung ve
Isopropanol und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 1,5 g N-Methyl-3-(2-guanidinpthiazol-4-ylmethylthic)~
propionamid-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 126-127 C.
Elementaranalyse für C9H15K5OS2Cl:
CU) H(U K(U berechnet: 34,89 5,20 22,60
gefunden: 34,51 5,19 .22,55
Das in der vorstehenden Vorschrift als Ausgangsverbindung eingesetzte Methyl-3-(2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionat
wurde wie folgt hergestellt:
In einer Mischung aus 60 ml Methanol und 120 ml Chloroform wurden 10 g 3-(2-Guanidinothiazol-4-ylmethylthio)-propionitril
aufgelöst. Durch die auf O- 10° C gekühlte Lösung wurden 30 g Chlorwasserstoffgas geleitet, worauf die
Lösung 20 Stunden lang bei 0 - 10a C stehengelassen wuiüe,
Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,7 ml Wasser versetzt und
weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hernach wurde das Reaktionsgemisch in 250 ml Eiswasser,
das 120 g Kaliumcarbonat enthielt, gegeben und anschließend viermal mit je 100 ml Chloroform, das 20 % Methanol enthielt,
extrahiert. Die Extrakte wurden unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatografie
gereinigt, wobei eine Mischung aus Chloroform und Methanol zur Entwicklung verwendet wurde. Man erhielt 5 g Methyl-3-(2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio)
propionat mit einem Schmelzpunkt von 106 - 107° C.
Beispiel 19:
HoN
CH0SCH0CH0C ^
* d d NHOH
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BAD ORIGINAL
·. 29 Nach der in Beispiel· 18 angegebenen Arbeitswexse
erhielt man unter Verwendung von Hydroxylamin anstelle von
Methylamin 3-(2-Guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionhydroxaminsäure.
Die Verbindung hatte die folgenden Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 155 - 156 C.
NMR-Spektrum (DKSO-dg):
$; 2,24 <2Hf<
t, -CH2-C^0 )
2,66 (2K, t, -SCH2CH2-)
3,58 (2K, s, -CH2S-)
6,4 8 (IE, s, -<Jp ä
Kasser.spektrum (FD- Verfahr en) : Ve 2 7G (M+ + 1)
Beispiel 20:
In einer Mischung aus 30 ml Äthanol und 30 ml
<j Mftliy.1- 3- (.'J- fju.:nj Ci noUii «r/.cjl-4-yliin.'thyl
thdo) propj onimi c\;\\ rnifrjf·] 'or. t und dar- LcJ
nachdem die Lösung 24 Stunden lang bei 40° C stehengelassen wurde, unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so
gebildete Rückstand wurde durch Säulenchromatografie gereinigt, wobei ein Gemisch aus Chloroform und Methanol
verwendet wurde, und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,2 g 3-(2-Guanidinothiazol-4-ylmethylthio)-propionamid
mit einem Schmelzpunkt von 193 - 194° C
(Zersetzung).
Elementaranalyse für CgH13N^OS2:
berechnet: gefunden:
/ "Tl O HG1
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BAD ORIGINAL
- 39 -
In 50 ml In Salzsäure wurden 2,5 g N-SuIfamoy1-3-(2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionamidin
aufgelöst. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei 40° C gerührt und. die
dabei gebildeten Kristalle abfiltriert. Die Kristalle wurden aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat umkristallisi—,
worauf man 1,65 g 3-(2-Guanidinothiazol-4-y:Lmethylthio)DroDioΓ^--
sulfaISid-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 166 - 167° C '
erhielt.
Elementaranalyse für CgH15N6O3S3CLK2O:
berechnet: ?/ /ac ,.-,-·
• " ^* ί ^i W/· ^i J« '
gefunden: ?/ 7&.-f , „^^ ^ ^
^*»; ι°/: 4.235= 21t6l5i
NH ^,NCN
H0N. .N-^ (CHr.).C^ H9N AK^^ (CU2hC^C
N^
In 10 ml einer Lösung von 2,5 g Methy1-5-(2-uuanicinothiazol-4-yl)pentanoimidat
in Methanol wurden Of6 g Cyanamid eingetragen und die Lösung bei Raumtemperatur
1,5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit 10 ml Aceton
versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und das Produkt unter Verwendung von Dimethylformamid-Wasser
gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in einer Mischung au= 0,7 ml Eisessig, 8 ml Äthanol und 16 ml Viasser aufgelöst
und die Lösung mit 11,6 ml 1n NaOH versetzt, worauf
Kristalle ausfielen, die abfiltriert wurden. Man erhält •1,9 g N-Cyano-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoamidin.
Schmelzpunkt: 195 - 196° C. - .
Elemcntaranalyse für C10H15N7S:
berechnet: 45,27 5,70 36,S5
gefunden: 45,13 5,82 36;52 Das als Ausgangsverbindung eingesetzte Methyl-5-
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BAD ORIGINAL
(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoimidat wurde nach folgender Vorschrift hergestellt:
(a) Cl (CH2) 4COC1
> Cl (CH2) 4COCH2Cl
In 300 ml einer Lösung von Diazomethan in Äther, das aus 43 g p-Tosyl-N-methyl-N-nitrosoacetamid hergestellt
wurde, wurden unter Rühren 30 ml einer Ätherlösung von 8 g 5-Chlorvalerylchlorid bei -5 bis 0° C zugetropft und
die Lösung dann bei dieser Temperatur 2 Stunden lang stehengelassen. Hierauf wurde bei 0° C Chlorwasserstoffgas durch
die Lösung geleitet und die Lösung dann bei dieser Temperatur noch eine halbe Stunde lang stehengelassen. Hierauf wurde die
Lösung mit 100 ml Wasser versetzt und die Ätherphase abgetrennt. Die wässerige Phase wurde zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert.
Die Ätherphasen wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Der Ruchstand wurde unter vermindertem Druck destilliert und
man erhielt 8,2 g 1 ,G-Dichlor-2-hexanon mit einem Siedepunkt
von 120 - 1?Z° C (1,8 kPa).
(b) η μ ,N^ ^ (CH2)4C1
ClCH2CO (CH2 )4C1 >
^CsN—(/ \\ 'HCl
In einer Lösung von 23,5 g 1,6-Dichlor-2-hexanon in 200 ml 7\ceton wurden 16,4 g Guanylthioharnstoff eingetragen
und die Lösung 2 Tage lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Silica-Gel-Säulenchromatografic
gereinigt, wobei eine Mischung aus Chloroform und Methanol zur Entwicklung verwendet wurde. Das so erhaltene
2-Guanidino-4- (4-chlorobutyl) thiazol-Ilydrochlorid besaß nach
dem Umkristallisieren aus einer Mischtmg von Äthanol und Äther
einen Schmelzpunkt von 113 - 114° C. Das Eydrochlorid wurde
in 300 ml Wasser aufgelöst und die Lösung mit 100 ml einer 17,4 g Kaliumcarbonat enthaltenden, wässerigen Lösung versetzt.
Die so erhaltene Lösung wurde dreimal mit je 500 ml, 200 ml und 200 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt,
über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Die so erhaltenen Kristalle
wurden aus einer Mischung aus Äther und η-Hexan uinkristallisiert.
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Man erhält 20 g 2-Guanidino-4-(4-chlorobutyl)thiazol mit
einem Schmelzpunkt von 83 - 84° C.
(C)
II W' \
s·
In 24 ml Dimethylsulfoxid wurden 4,9 g Natriumcyanid
eingetragen und-die so erhaltene Mischung auf 7O° C erwärmt.
Unter Rühren wurden bei einer Temperatur zwischen 70 und 75° C 19,5 g 2~Guanidino-4-(4-chlorobutyl)thiazol eingetragen und
die Lösung bei dieser Temperatur 3 Stunden lang gerührt.. Die
Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit 1OO ml Chloroform versetzt. Kach dem Abfiltrieren unlöslicher Anteile wurde
der Rückstand durch Silica-Gei-Säulenchromatografie gereinigt,
wobei eine Mischung aus Chloroform und Methanol zur Entwicklung verwendet wurde. Man erhält 15 g 2-Guanidino-4-(4-cyanobutyl)-thiazol,
-das nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus
Äthylacetat und n-IIexan cinch Schmelzpunkt von 104 - 105° C
besaß.
,NII
(d)
10 g 2-Guanidino-4-(4-cyanobutyl)thiazol wurden in einer Mischung aus 60 ml Methanol und 110 ml Chloroform
suspendiert und unter Rühren bei -5 bis +5° C 2 Stunden lang Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet. Nachdem die
Lösung 2 Tage lang bei 5° C stehengelassen wurde, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in einer
Mischung aus Chloroform und Methanol suspendiert und diese Suspension in Eiswasser, das 60 g Kaliumcarbonat enthielt.
gegossen. Die Chloroformphase wurde abgetrennt und die wässerige Phase noch dreimal mit je 150 ml Chloroform
extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.
Man erhält 11g Methyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoimidat
mit einem Schmelzpunkt von 143-145 C.
030038/0724 BAD ORIGINAL
- 33 -Beispiel 23 :
1 g N-Cyano-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)peni:anoamidin
wurde in einer Mischung aus 20 ml Methanol und 30 ml Chloroform suspendiert. Durch die Suspension wurde
bei -5 bis +5 C 1,5 Stunden lang Chlorwasserstoffgas
geleitet, worauf die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Der oblige Rückstand wurde aus
Methanol und etwas Kasser enthaltendem Äther umkristallisiert,
worauf man 1/1 g N-Carbamoyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)-pentanoainidin-Dihydrochloridmonohydrat
mit einen Schmelzpunkt von 148 - 150° C erhielt.
Elementaranalyse für C1QH--K-OS.2KCl.H_O:
| berechnet: | 32,09 | 5,65 | 26,20 |
| gefunden: | 32,10 | 5;65 | 26,06 |
| Beispiel 2t! |
HCl
In eine Lösung von 0,64 g Methyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoimidat
wurden 0,084 g Amnoniuinchlorid eingetragen und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Die Reaktionlösung wurde mit 5 ml Aceton versetzt
030038/0724
una die ausfallenden Kristalle abfiltriert. Die Kristalle
wurden aus wässerigem Äthanol umkristallisiert und man erhielt 0,37 g 5-(2-Guanidinothiazol-4-yl)pentanoamidin-Hydrochlorid.
Eleinentaranalyse für C9H16NgS.HCl:
berechnet:
gefunden:
gefunden:
39,06 39t16
«2N\
C=N
6T19
6,30
6,30
.NCR2C=CIr
30,36 30,17
CH-COOH 2 11
CII-COOH
In 5 ml !!ethanol wurden 0,64/g Methyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoimidat
aufgelöst und die Lösung mit 0,09 g Propargylamin versetzt/ worauf sie
über Nacht stehengelassen wurde. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Silica-Gel-Säulenchromatografie
unter Verwendung von Chloroform-Methanol-Triäthylamin
zur Entwicklung gereinigt. Das hiebei erhaltene ölige Produkt wurde in Aceton aufgelöst und die Acetonlösung
mit 0,4 g Maleinsäure versetzt. Die dabei ausfallenden
Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert Man erhält 0,14 g N-Propargyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)-pentanoamidindimaleat.
Elementaranalyse für C20H2-NgO8S:
berechnet:
gefunden:
Beispiel 26.i
gefunden:
Beispiel 26.i
C(%)
47,05
5,13
16,46 16r34
CH-COOH
2 K
CH-COOH
030038/0724
Nach der in Beispiel 25 angegebenen Arbeitsweise
erhielt man unter Verwendung von J1 NqH _^~^\ als Amin
N-Benzyl-5- (2-guanidinothiazol-4-yl) pentanoamidindiiaaleat
mit einem Schmelzpunkt von 9.2 - 94° C.
CII-COOH
Elementaranalyse für C24H3OK6°8S:
berechnet: 51>24 ' 5,37 14,94
_ gefunden: 50,76 5,35 14p82
^.KXHCOCIL
Il2N
In 5 ml Methanol wurden 0,64 «3 Methyl-5-(2-guanidincthiazol-4-yl)pentanoimiäat
aufgelöst und zur Lösung 0,27 g Acetylhydrazin hinzugefügt. Das Reaktiosisgemisch wurde
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und die dabei entstandenen
Kristalle abfiltriert. Das so erhaltene Produkt wurde mit Xthanol-Äther gewaschen. Kan. erhielt 0,27 g
N-Acetyl-5- (2-guanidinothiazol-4-yl)perEtanoamidrazon
mit einem Schmelzpunkt von 157-159 C. Elementaranalyse für
| c i*) | £ | E (%) | K | (%) | |
| berechnet: | 44,43 | 6 | ,44 | 32 | ,97 |
| gefunden: | 44;06 | ,37 | 32 | ,60 | |
030038/07 2 4
3008055
- 56 Beispiel . 28:
(CH0) ,Ci
Nach der in Beispiel 44 angegebenen Arbeitsweise erhielt man unter Verwendung von H kkHSO —vv
K-Benzolsulfony1-5-(2-guanidinothiazol-4-y1)pentanoamidrazon
Schmelzpunkt von 206
Elementaranalyse für
Elementaranalyse für
mit einem Schmelzpunkt von 206 - 207° C
| berechnet: | 45 | ,55 | 5 | ,35 | 24,79 |
| gefunden: | 45 | ,33 | 5 | ,38 | 24,79 |
| Beispiel 29: |
0,27 g 5-(2-Guanidinothiazol-4-yl)propionsäureäthylester wurden mit 1 ml einer 40%igen Lösung von
Methylamin in Methanol versetzt und die Lösung 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die dabei ausfallenden
Kristalle wurden abfiltriert und mit Methanol und dann mit Äther gewaschen. Man erhielt 0,21 g N-Methyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoylsäureamid,
das aus wässerigem Methanol umkristallisiert wurde und dann einen Schmelzpunkt von 228 - 232° C besaß.
Elementaranalyse für C10H17N^OS:
berechnet: 47,04 . 6r71 27,43
gefunden: 46786 6,54 27,68
0 30038/07 2 A BAD ORIGINAL
- 37 Der in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung
'eingesetzte 5-(2-Guanidinothiazol-4-yl)pentanoylsäureäthylester
wurde nach folgender Vorschrift hergestellt: (a)
^OCH2CH3
In einem Gemisch axis 15 ml Äthanol und 25 ml
Chloroform wurden 2 cj 2-Guanidino-4-(4-cyanobutyl) thiazol
suspendiert und 2 Stunden lang bei -5 bis +5° C unter Rühren Chlorwasserstoffgas durch die Suspension geleitet.
Die dabei entstehende Lösung wurde 4 Tage lang bei 5 C stehengelassen und das Lösungsmittel hernach unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthanol suspendiert und die Suspension auf 15g
Kaliumcarbonat enthaltendes Eiswasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert und mit Wasser
und Äther gewaschen. Man erhält 2/1 g Xthyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)pentanoimidat
mit einem Schmelzpunkt von 138 - 139° C.
(CK2J4COOCH2CH3
1,2 g Äthyl-5-(2-guanidinothiazol-4-yl)-pentanoimidat
wurden mit 30 ml Äthanol und 3 ml Viasser ve.rsetzt. Die dabei entstehende Lösung wurde ir.it äthanolischer
030038/0724
Salzsäure stark angesäuert ur.d 10 Minuten lang auf 50° C
erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung rait
30 ml Chloroform und 30 ml Wasser versetzt. Nach dem
Alkalischmachen der Lösung mit Kaliumcarbonat wurde
die Chloroformphase abgetrennt. Die wässerige Phase wurde zweimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert.
Die Chloroforir.phasen wurden vereinist, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene
Rückstand wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Chloroform-Methanol als Entwickler
gereinigt. Man erhält 2 g 5-(2-Guanidinothiazol-4-yl)-pentanoylsäureäthylester. Das Produkt wurde aus Äthanol
umkristallisiert und hatte dann einen Schmelzpunkt von 109 - 110° C.
0,13 g Hydroxylamin-Hydrochlorid und O1117 g
Natriumhydroxid wurden in 5 ml Methylalkohol aufgelöst. Nach Zugabe von 0/64 g Methyl-5-(2-guanidinothiazol—4-yl)-pentanoimidat
wurde die Reaktionsmischung 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Aus dem Reaktionsgemisch
wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe von Äthylalkohol und Wasser kristallisiert.
Die so erhaltenen Kristalle wurden in 0,4 ml Eisessig, 4 ml Äthylalkohol und 8 ml Wasser aufgelöst und mit
Aktivkohle behandelt. Das Filtrat wurde mit 6,6"ml In Natronlauge behandelt und die Kristalle abfiltriert.
Man erhielt 0,24 g 5- (2-Guanidinothiazol-4;-yl)pentanoamidoxim
mit einem Schmelzpunkt von 167 - 168° C.
Elementaranalyse für CgH-gNgOS:
C(%) H (%) ν (%) berechnet: A2jll ^29
030038/0724
gefunden: 42;24 6,39 32,47
- Beispiel. 315-
Ar zneiir.itteJ-Tablette für die. orale Verabreichung.
Zusammensetzung^ für 1 .000"'-TaB!fetten:
Wirkkoiaponente .,,,'. , ,, 260 g
Stärke 37 y
Milchzucker 50 g
Magnesiumstearat 3 g
Die zuvor genannten Komponenten wurden auf übliche Art und Weise unter Verwendung von Stärke als Binder
granuliert und dann zu Tabletten mit je 9,5 mm Durchmesser geformt.
Arzneimittel-Zubereitung für die Injektion. Zusammensetzung für 2 ml Injektionslösung:
■Wirkkomponente 260 mg
destilliertes Wasser zur
Injektion auf 2 ial
Dac destillierte Wasser zur Injektion wurde zur Wirkkomponente gegeben und die Wirkkomponente unter
Stickstoffatmosphäre im Wasser aufgelöst, wodurch man
eine Lösung von 13 % (eine Konzentration von 10 % als Base) erhält. Nach dem Filtrieren der Lösung durch ein
Bakterienfilter wurden 2 ml der Lösung in eine 2 ml-Ampulle
unter sterilen Bedingungen abgefüllt und nachdem der Freiraum in der Ampulle mit Stickstoff gefüllt wurde,
wurde die Ampulle zugeschmolzen.
BAD ORIGINAL
030038/0724 OR/g/nal inspected
Claims (14)
1. Guanidinothiazole der allgemeinen Formel
R-NII χ /^T- (CH->) m- Y- (CII2) η"Λ
worin R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe, Y Schwefel oder eine Methylengruppe, m und η jeweils einen Wert von 1,
/N—R
oder 3 und A eine „q^^ 1 _ oder eine -CONH-R, -Gruppe bedeu-
oder 3 und A eine „q^^ 1 _ oder eine -CONH-R, -Gruppe bedeu-
\NH-R2
tet, in der R1 Wasserstoff, eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe,
eine Ureidogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine niedrige Acylgruppe, eine Acylaminogruppe,
eine Arylsulfamoylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Carboxymethylgruppe darstellt, R2 Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe,
eine niedrige Alkenylgruppe, eine niedrige Alkynylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine niedrige Acylgruppe und R, Wasserstoff,
eine niedrige Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine SuI-famoylgruppe
bedeutet und ihre pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 worin R ein Wasserstoffatom,
Y ein Schwefelatom und A die Gruppierung _c^ 1 bedeuten,
worin R^ und R? die schon genannte Bedeutung haben.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R2 ein V/ass erst off atom,
eine niedrige Alkylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine niedrige Acylgruppe bedeuten.
1I. N-Cyano-3- C(2-guanidinothiazol-il-yl)methylthiolpropionamidin,
5. N-Carbamoyl-3-C(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthioJpropionamidin.
6. Arzneimittel, welches als Wirkstoff eine Guanidinothiazolverbindung der Formel
030038/0724
enthält, worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe
bedeutet, Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe darstellt, m und η jedes einen Wert von 1-3 bedeutet, A die
Gruppierung _ς^ " 1 oder -CONH-R, darstellt worin R1 ein
^NH-R2
Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, eineCarbamoylgruppe, eine
Ureidogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine niedrige Acylgruppe, eine Acylaminogruppe, eine Arylsui·*
famoylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Carboxymethylgruppe darstellt, R2 ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe,
eine niedrige Alkenylgruppe, eine niedrige Alkynylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine niedrige Acylgruppe ist, und R, ein Wasserstoff
atom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Sulfamoy!gruppe darstellt oder deren nichttoxisches Säureadditionssalz
und einen pharmazeutisch zulässigen Träger oder Verdünnungsmittel.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6, worin die Arzneimittelzubereitung
noch mindestens eine andere aktive Komponente oder Komponenten enthält.
8. Verfahren zur Herstellung neuer Guanidinothiazole der allgemeinen
Formel
worin R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe, Y Schwefel oder eine Methylengruppe, m und η jeweils den Viert 1, 2 oder 3
und A eine „tft^ 1 _ oder eine -CONH-R3-Gruppe bedeutet, in
der R1 Wasserstoff, eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine
Ureidogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine niedrige Acylgruppe, eine Acylaminogruppe, eine·Arylsulfamoylgruppe,
eine Aralkylgruppe, eine Carboxymethylgruppe darstellt, R2 bedeutet Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe, eine
niedrige Alkenylgruppe, eine niedrige Alkynylgruppe, eine Cyano-
030038/072A
gruppe oder eine niedrige Acylgruppe und FU bedeutet Viasserstoff,
eine niedrige Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine SuIfamoylgruppe,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
m 2 η
worin R1 eine niedrige Alkylgruppe ist, X Sauerstoff, N-FL oder
N-R2 bedeutet und R, R1, Rp, Y, m und η die schon genannte Bedeutung
haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel R1-NHp,
R2-NH2 oder R^-NIL·, worin R1, R2 und R-, die vorstehend genannten
Bedeutungen haben, umsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-NH /^TT-(CH ) -Y-(CII9) -C
worin R, R1, R1, Y, m und η die schon genannten Bedeutungen
haben, mit einem Amin der Formel R3-NH2, worin R2 die schon
genannte Bedeutung hat, umsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-NHx //*~~~~T~'(-Cll2^^-Υ~^0ΙΙ2^ n-C^N~R2
H2N s
worin R, R1, R2, Y, m und η die schon genannten Bedeutungen
haben, mit einem Amin der Formel R1-NH2, worin R1 die schon
genannte Bedeutung hat, umsetzt.
030038/0724
11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R, R1, Y, m und η die schon genannten Bedeutungen haben,
mit einem Amin der Formel R-,-ΝΗρ, worin R, die schon genannte
Bedeutung hat, umsetzt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung in einem wasserfreien, organischen Lösungsmittel vornimmt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung bei Raumtemperatur oder un ter Erwärmung durchführt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet,
daß die Umsetzung unter neutralen oder basischen Bedingungen durchgeführt wird.
030038/0724
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