DE3332138A1 - 2,4-substituierte thiazolderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

2,4-substituierte thiazolderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE3332138A1
DE3332138A1 DE19833332138 DE3332138A DE3332138A1 DE 3332138 A1 DE3332138 A1 DE 3332138A1 DE 19833332138 DE19833332138 DE 19833332138 DE 3332138 A DE3332138 A DE 3332138A DE 3332138 A1 DE3332138 A1 DE 3332138A1
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Tsuyoshi Nagano Tomiyama
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Kotobuki Seiyaku Co Ltd
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Kotobuki Seiyaku Co Ltd
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    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

EUROPEAN PATENTATTORNEYS d.pl.-chem. dr.e. fre.hekr von pechmann
„U _ DR.-ING. DIETER BEHRENS
D1PL.-ING.J DIPL.--WIRTSCH.-ING. RUPERT GOBTZ
lA-57 513 D-8000 MÜNCHEN
SCHWEIGERSTRASSE 2
Anm.: Kotobuki Seiyaku
telefon: (089)661051 telegramm: protectpatent
TELEX: 514070
Beschreibung
2,4-substituierte Thiazolderivate, Verfahren
zu deren Herstellung und diese enthaltende
Arzneimittel
Die Erfindung betrifft eine Gruppe von neuen Thiazolderivaten mit pharmakologischen Eigenschaften und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I
CH„-S-R2-NH-R3 (D
1 2
in der R eine Ν,Ν-Di-nieder-alkyl-aminogruppe, R eine niedere Alkylogruppe, R die Gruppe „
-C-B.
bedeutet (wobei A =N-CN oder =0 ; B -NH-D (D = nieder-
0 0 .
Alkyl oder Cyclohexyl), || oder || ist
-CH2-C-C-CH3
-C-NH.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Säureadditionssalze sind therapeutisch wirksame Substanzen, die eine Antihistaminaktxvitat besitzen und besonders die Magensekretion hemmen. Sie können peroral oder par-
enteral verabreicht werden.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II
S~
1 2
(in der R und R die oben angegebene Bedeutung haben) umgesetzt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Y R3 (III)
(in der Y eine Methylthio- oder Hydroxygruppe und R
A
die Gruppe \\ (A und B wie oben angegeben) bedeu-
tet. -C"B
Besonders kann eine Verbindung der Formel I, bei der R die Gruppe A ist, auch erhalten werden durch Um-
-C-NH-D
setzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der Formel k
CH3-S-C-S-CH3
(wobei A die oben angegebene Bedeutung hat) und Kondensation der erhaltenen Verbindung der Formel 30
/3
(ο
Ai -
1 2
(in der R , R und A die oben angegebene Bedeutung haben) mit einem Amin der Formel
H2N-D (V)
(wobei D die oben angegebene Bedeutung hat).
Die Verbindung der Formel II wird hergestellt durch Umwandlung von 2-Amino-4-chlor-thiazol-hydrochlorid (VI) zu 2-(Dialkylamino-formylamidino)-4-chlormethylthiazol (VII) durch eine Vilsmeier Reaktion und anschließende Umsetzung mit 2-Mercaptoalkyl-amin entsprechend dem folgenden Schema
, c u „ Vilsmeier- ,
ι -Il Reagens J^
H2N
(VI)
2-Hercaptoalkylamin
j» Rl-CH=IT^N ^ CH2-S-R2-NH2
(II) (wobei R und R' niedere Alkylgruppen bedeuten).
Zur Herstellung der Vilsmeier Reagentien wird Ν,Ν-Di-niederalykl-formamid ( R\N_CHo)
umgesetzt mit einem Halogenierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dioxan unter Kühlung. Als Halogenierungsmittel werden Phosphoroxy-chlorid, Thionyl-chlorid und Phosphortrichlorid verwendet.
/4
Die Umsetzung der Verbindung VII mit 2-Mercapto-alkylamin wird in Gegenwart einer äquimolaren Menge Natrium-methoxid oder Natrium-ethoxid in Alkohol unter Erwärmen(soweit erforderlich,durchgeführt. 5
Verbindungen der Formel III, bei denen Y eine Methylthiogruppe ist, sind unter anderem Dimethyl-N-cyanimidthiocarbonat, N-Cyano-N-alkylamidino-thiomethyl, 1,1-Dicyano-2,2-dimethylthioethylen und 1,1-Dicyano-2-methylamino-2-methylthioethyl. Die Umsetzung dieser Verbindungen, die eine Methylgruppe enthalte^ mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II wird bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt. .
Wie im Falle der Umsetzung von Dimethyl-N-cyanimiddithiocarbonat zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel III, die eine Methylthiogruppe besitzt, kann die Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel V durchgeführt werden unter Bildung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I.
Die Umsetzung des Amins der allgemeinen Formel V wird durchgeführt unter Anwendung eines Überschusses des Amins allein bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen oder in Gegenwart eines Silbersalzes wie Silbernitrat.
Die Verbindungen, bei denen Y eine Hydroxygruppe ist,umfassen Acetylglykol-säure und Oxaminsäure. In diesem Falle kann die Umsetzung der Verbindung III, die eine Hydroxygruppe enthält mit der Verbindung II durchgeführt werden mit Hilfe von Dehydratisierungsmitteln
/5
wie Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol oder Diphenylphosphorylazid oder durch das Verfahren der
gemischten Anhydride unter Verwendung von Ethylchlorformiat oder Propylchlorformiat in Gegenwart einer
Base.
Die Reinigung und Abtrennung der Endprodukte wird
durchgeführt durch Extraktion, Umkristallisieren
oder Säulenchromatographie. Diese Endprodukte werden in die entsprechenden Säureadditionssalze durch übliche Verfahren umgewandelt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Bezugsbeispiel 1
2-(N,N-Dimethylformyl-amidino)-4-chlormethyl-thiazol
Zu einer mit Eiswasser gekühlten Lösung von 8,77 g
Dimethylformamid in 35 ml Tetrahydrofuran wurden 9,20 g Phosphoroxychlorid in 21 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 30 min zugetropft. Nach 3 0 min langem Rühren bei Raumtemperatur wurden zu dem Reaktionsgemisch 7,4 g
2-Amino-4-chlormethyl-thiazol in 28 ml Tetrahydrofuran gegeben und anschließend über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampf^ dann 20 ml Wasser zugegeben und mit NaOH alkalisch gemacht. Nach Extrahieren mit Chloroform und Waschen mit einer gesättigten Natriumchloridlösung wurde die organische
Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der
Rückstand kristallisierte beim Stehen bei Raumtemperatur aus und ergab 8,8 g des gewünschten Produktes.
/6
-Sf-
M.S. (m/e): 204 (M+)
-1
IR: 3040, 1620, 1505, 1470, 1435, 1410 cm
Bezugsbeispiel 2
2-(Ν,Ν-Diethylformylamidino)-4-chlormethyl-thiazol
Nach dem Verfahren des Bezugsbeispiels 1 unter Verwendung von 3,03 g Diethylformamid anstelle von Dimethylformamid erhielt man 1,83 g 2-(N,N-Diethylformylamidino)-4-chlormethyl-thiazol.
-1
M.S. (m/e): 231 (M+)
IR: 3060, 2960, 2850, 1660, 1600 cm
Bezugsbeispiel 3
2-(Ν,Ν-Diethylformy1amidino)-4-(2-aminoethyl)thiomethyl-thiazol
Zu einer in Eiswasser gekühlten Lösung von O.T 54 g metallischem Natrium in 18 ml Ethanol wurden 1,35 g Cystamin zugegeben und dann unter Rühren N,N-Diethylamidino-4-chlor-thiazol. Nachdem das Gemisch über Nacht gerührt worden war, wurden 18 ml Wasser zugegeben, mit Natriumchlorid gesättigt und dann mit
Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 1,81 g einer öligen Substanz.
M.S. (m/e): 272 (M+)
IR: 3250, 3080, 2960, 1610 cm"1
Beispiel 1
N-(2-(2-(N,N-DiethyIformylamidino)thiazol-4-yl-methylthio)ethyl)-N'-methylamino-N''-dicyanoguanidin
/7
Stufe 1:
N-(2-(2-(N,N-Diethylformylamidino)thiazol-4-yl-methylthio)ethyl)-N'-cyano-S-methylisothio-harnstoff
Zu einer Lösung von 1,81 g 2-N,N-Diethylformylamidino-4-(2-aminoethyl)thiomethyl-thiazol in 18 ml Ethanol wurden 0,97 g Dimethyl-N-cyanimidodithiocarbonat zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man das gewünschte Produkt erhielt.
-1
M.S. (m/e): 370 (M+)
IR: 3250, 2950, 2170, 1620 cm
T.L.C. (Ethylacetat) : Rf = 0,25
(Dünnschicht-Chromatographie)
15
Stufe 2 :
N-(2-(2-(N,N-Diethylformylamidino)thiazol-4-yl-methylthio)ethyl)-N'-methylamino-N"-cyanoguanidin
0,78 g des Produktes der Stufe 1 wurden in 40 % Methanol, enthaltend 1,9 g Methylamin, gelöst und über Nacht gerührt. Der Rückstand nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches wurde auf eine Silicagelsäule aufgebracht und mit Ethylacetat:Ethanol (2:1) eluiert und ergab 0,59 g des gewünschten öligen Produktes. M.S. (m/e): 353 (M+)
IR: 3250, 2950, 2150, 1660 cm"1
T.L.C. (Ethanol) Rf : 0,70
Beispiel 2
N-(2-(2-(N,N-Diethylformylamidino)thiazol-4-yl-methyl thio)ethyl)-N'-propylamino-N"-cyanoguanidin
/8
• * 1
Zu einer Lösung von 1,0g des Produktes der Stufe 1 des Beispiels 1 in 20 ml Ethanol wurden 0,6 g Silbernitrat und 4,79 g n-Propylamin gegeben und dann über . Nacht gerührt. Die organische Phase wurde von dem unlöslichen Rückstand abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über 30 g Silicagel mit Ethylacetat als EIuents fraktioniert und ergab 0,75 g eines öligen Produktes.
M.S. (m/e): 381 (M+)
IR: 3250, 3040, 2950, 2550, 2160, 1730, 1690, 1620 cm"1 T.L.C. (Ethylacetat) Rf : 0,35
Beispiel 3
N-(2-(2-(N,N-DiethyIformylamidino)thiazöl-4-yl-methyl thio) ethyl )-N'-cyclohexyl-N"-cyanoguanidin
Entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 2, aber unter Verwendung einer äquivalenten Menge Cyclohexylamin anstelle (eines Teils) des n-Propylamins erhielt man ein öliges Produkt.
M.S. (m/e): 421 (M+)
IR: 3250, 2920, 2840, 2150, 1730, 1670 cm"1 T.L.C. (Ethylacetat) Rf : 0,25
Beispiel 4
N-(2-(2-(N,N-Dimethylformylamidino)thiazol-4-yl-methylthio)ethyl)-N'-methyl-N"-cyanoguanidin
Unter Verwendung von 2-N,N-Dimethylamidino-4-(2-aminoethyl)thiomethyl-thiazol das aus dem Produkt des Bezugsbeispiels 1 nach dem Verfahren des Bezugsbeispiels 3 erhalten worden war, erhielt man entspre-
/9
- sr -
chend Beispiel 1 das gewünschte Produkt.
Fp: 173-1740C
IR: 3420, 3300, 3100, 2160, 1630, 1600, 1580, 1530 cm"1
Beispiel 5
N-(2-(2-(N,N-Dimethylformylamidino)thiazol-4-yl-methylthi ο)ethyl)oxamid
1,7 g 2-N,N-Dimethylformylamidino-4-(2-aminoethyl)-thiomethylthiazol das aus dem Produkt des Bezugsbeispiels 1 nach dem Verfahren des Beszugsbeispiels erhalten worden war und 0,6 g Oxamid wurden in 7 ml Diemethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2,0 g Diphenylphosphorsäure in 4,5 ml Dimethylformamid unter Eiswasserkühlung gegeben und anschließend 0,7 g Triethylamin in 4,5 ml Dimethylformamid zugesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Abdekantieren des Reaktionsgemisches in Eiswasser wurde Natriumchlorid zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer 2 %igen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel mit Hilfe von Ethanol als Eluents fraktioniert und ergab 0,12 g des gewünschten Produktes.
Fp: 105-1090C
M.S. (m/e): 315 (M+)
IR: 3300, 2900, 1640, 1540, 1460, 1400 cm"1
Beispiel 6
N- ( 2- ( 2- (Dimethylf ormylamidi.no) thiazol-4-yl-methylthio)ethyl)acetyl-glykol-amid
/10
Zu einer kalten Lösung (0-1O0C) von 1,2 g Acetylglykolsäure in 20 ml Tetrahydrofuran wurden 1,3g Chlorameisensäure-ethyl-ester in 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben und dann zu dieser Lösung 1,1 g Triethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran und das Gemisch 30 min gerührt. Dann wurden 2,5 g 2-N,N-Dimethylformylamidino-4-(2-aminoethyl)thiomethyl-thiazol in 20 ml Tetrahydrofuran zu der Lösung zugesetzt und das Gemisch 2 bis 3 h bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Extraktion auf die im Beispiel 5 angegebene Weise mit Ethylacetat und Abdampfen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel mit Hilfe von Ethylacetat als Eluents fraktioniert und ergab 0,7 g eines öligen Produktes.
M.S. (m/e): 345 (M++l)
IR: 3250, 3050, 2900, 1740, 1620, 1520 cm"1 ■■"■■■·- T.-L.C." (Ethanol) Rf : 0,55
6238

Claims (4)

  1. ftf
    PATENTANWALT^·. "· ' · * ί I "I * I 1» bk.-ing. franz vuesthoff
    WUESTHOFF-v. PECHMANN-BEHRENS-GOETZ Μ>""ι·"ΗΙΑ »«"thop» (,,ϊ7-ΐ,,6)
    DIPL.-ING. GERHAKP PULS (
    EUROPEANPATENTATTORNEYS
    DR.-ING. DIETER BEHRENS
    DIPL.-1NG.J DIPL.-WIRTSCH.-1NG. KUI'ERI
    lA-57 513 D-8000 MÜNCHEN
    , . . SCHWEIGERSTRASSE
    Anm.: Kotobuki Seiyaku
    telefon: (089)662051
    TELEGRAMM: PROTECTPATENT
    Telex: 524070
    Patentansprüche
    T^J 2,4-substituierte Thiazolderivate der allgemeinen Formel
    ? "1
    R1-CH=N'^ ir^CHg-S-lT-NH-R3
    in der R eine Di-nieder-alkylaminogruppe
    2
    R eine niedere Alkylgruppe und
    3 A
    R die Gruppe \\ ist,
    -C-B
    10
    wobei A =N-CN oder =0 und B -NH-D bedeutet (wobei D eine niederv Alkyl- oder Cyclohexylgruppe ist) oder
    n \\
    -CHn-O-C-CH, oder -C-NH0
    die Gruppe n \\
    '2 3 ζ
    sowie deren pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Amin der Formel
    R1^-CH=N N CIl9- S- R2-NH2
    /2
    1 2
    in der R und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt mit einer Verbindung der Formel
    Il
    Y-C-B
    in der Y CH3S- oder HO- bedeutet und A und B die oben angegebene Bedeutung haben.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
    3 A
    Anspruch 1, wobei R die Gruppe j\ bedeutet,
    -C-NH-D
    wobei A und D die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Amin der Formel
    R1^H=N N CH2-S-R2-NH2
    1 2
    wobei R und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt mit einer Verbindung der Formel
    A
    Il
    CH3S - C - SCH
    und die erhaltene Verbindung der Formel 25
    R1^-CH=N
    umsetzt mit einem Amin der Formel 30
    NH2 - D
    /3
    I β ♦ · Jl #>·»*· f J
    9* *♦ · ♦ mm λ λ
  4. 4. Arzneimittel mit die Magensekretion hemmender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben üblichen Trägern und/oder Hilfsmitteln als Wirkstoff einer Verbindung nach Anspruch 1 enthalten.
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