SE447253B

SE447253B - Nya guanidinotiazolforeningar

Info

Publication number: SE447253B
Application number: SE8001691A
Authority: SE
Inventors: Y Hirata; I Yanagisawa; Y Ishii; M Takeda
Original assignee: Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date: 1979-03-06
Filing date: 1980-03-05
Publication date: 1986-11-03
Also published as: DE3008056A1; DE3008056C2; ES8103070A1; GB2052478B; IT8067346A0; IT1165509B; ES489222A0; GB2052478A; PH16099A; CA1145345A; NL8001361A; SE8001691L; US4362736A; FR2450827B1; FR2450827A1; CH644114A5

Description

15 20 25 30 35 447 253 2 Uttrycket "lägre" i de ovan angivna definitionerna avser en rak eller förgrenad kolvätekedja med l-5 kol- atomer. Sålunda avses med en lägre alkylgrupp en metyl- grupp, en etylgrupp, en isopropylgrupp, en butylgrupp, etc; med en lägre alkenylgrupp avses en vinylgrupp, en allylgrupp, en isopropenylgrupp, etc; med en lägre alky- nylgrupp avses en etynylgrupp, en propynylgrupp, en butynylgrupp, etc. Exempel på en lägre alkanoylamino- grupp som är en acetylaminogrupp, en propionylamino- grupp, etc. Exempel på en fenyl~1ägre alkylgrupp är en bensylgrupp, en fenetylgrupp, etc.

Föreningarna med den allmänna formeln I bildar lätt syraadditionssalter och det förekommer även tautomererna N - R 44? l därav vid positionen av -C Å Därför inbegriper N - R2 uppfinningen även syraadditionssalterna och tautomererna därav.

Såsom ovan nämnts bildar guanidinotiazolföre- ningarna enligt uppfinningen lätt syraadditionssalter som kan användas för medicinska ändamål. Som dessa salter finns salterna av guanidinotiazolföreningar med oorganiska syror eller organiska syror, exempelvis hydroklorider, hydrobromider, sulfater etc. Exempel på särskilt användbara organiska syrasaltcr är salterna med alifatiska karboxylsyror, såsom åttiksyra, malein~ syra, fumarsyra etc.

En första egenskap hos föreningarna enligt upp- finningen är att de har en magsyrasekretionsinhiberande aktivitet och denna aktivitet förorsakas inte av en antikolinergisk aktivitet. Eftersom konventionella, kommersiellt tillgängliga magsyrasekretionsinhibitorer för det mesta är baserade på den antikolinergiska aktiviteten och oönskade biverkningar förorsakade av den antikolinergiska aktiviteten har påvisats, LI! 10 20 30 35 447 253 3 är föreningarna enligt uppfinningen användbara som en ny typ av magsyrasekretionsinhibitorer.

En andra egenskap hos föreningarna enligt uppfin- ningen är att de har en aktivitet för inhibering av gastrisk sekretion genom en histamin H2-receptor. Det har föreslagits av Ash och Schild; "Brit. J. of Pharmacol.

Chemother", 21, 427 (1966) samt Black et al.; "Nature“, 336, 385 (l972) att klassificera histaminreceptorer i H1-receptorer och icke H1-receptorer eller H2-recep- torer. Histaminets effekter på magsyrasekretion och hjärtslagsfrekvens i isolerat magsvinsatrium förmedlas av H -receptorn och dessa histamineffekter inhiberas intezav konventionella antihistaminen såsom mepyramin, utan antagoniseras av H2-receptorblockerare såsom meti- amid.

Eftersom ett histamin H2-receptorblockeringsmedel har en aktivitet för inhibering av magsyrans bassekre- tion och magsyrasekretixæn som induceras av gastrin, histamin, metakolin eller mat, kan det användas för be- handling av gastrisk ulcus och duodenal ulcus förorsakad av hypersekretionen av magsyra.

Material som besitter samma egenskaper som före- ningarna enligt uppfinningen är föreningarna i de belgiska patenten nr 804 145; 866 l56; 867 105; 867 594 samt US Patentet nr 3 950 333, etc; men föreningarna enligt föreliggande uppfinning är alla nya föreningar med olika strukturer, och de har fördelaktigare farmakologiska ef- fekter än de kända föreningarna.

Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras oralt eller parenteralt,men oral administrering före- drages. Föreningarna enligt uppfinningen användes i form av de fria baserna eller de farmakologiskt acceptabla salterna därav, och i allmänhet användes de som medi- cinska eller farmaceutiska kompositioner tillsammans med 10 15 20 25 30 i. .,..._...._..._..._.__í...._;...___- .,-_._.. 447 255 4 bärare eller spädmedel, vilka allmänt kan användas för framställning av läkemedel. Ifrâga om oral administrering är det lämpligast att använda de medicinska kompositioner- na enligt uppfinningen i form av kapslar eller tabletter, men de kan användas i form av preparat med fördröjd fri- göring. Därtill kan kompositionerna användas som socker- överdragna preparat eller syrupi. Läkemedelsdoserna vid oral administrering är 50 till 800 mg per dygn och det är lämpligt att administrera läkemedlet i l till 4 dela- de doser.

Föreningarna enligt uppfinningen med den allmänna formeln I är inhibitorer för magsyrasekretion med låg toxicitet, vilket visas med följande test. (i) Magsyrasekretion i bedövade hundar: Blandras-hundar, som vägde 8 till 15 kg, fick fasta i 24 h och bedövades intravenöst med pentobarbital (30 mg/kg). En kanyl av rostfritt stål infördes genom magsäckens ventralvägg efter ligatur av pylorus och esofagus (Okabe, S. et al.: Japan J. Pharmacol. gl, 17-22, l977). Magsaften uppsamlades från den gastriska kanylen genom gravitationsuttömning var 15 min. Test- föreningar gavs intravenöst efter det att gastrisk sek- rction, som índuccrats av en kontinuerlig intravenös infusion av histamin (160 Pg/kg.h% uppnått ett stationärt tillstånd. Magsaftens surhet mättes genom titrering med 0,05n NaOH med användning av en automatisk titrator (Kyoto Electronics Manufacturing Co., AT-107). Procent- inhibition av gastrisk sekretion för varje dos av läke- medel beräknades från skillnaden mellan syraavsöndring före inverkan av läkemedel och minimumsyraavsöndring, som vanligen erhölls inom 45 min efter läkemedelsadmini- streringen. En dos som framkallade 50 % inhibering av syraavsöndringen erhölls från dosgensvarskurvan i vilken inhibitionen uppritades halvlogaritmiskt mot dosen. Er- hållna data visas i tabell I, i kolumn (A). 10 15 20 25 -« ..._._,___,...-._ ______ _, _ ________,,_>, 447 253 5 (ii) Maggyrasekretion i råttor med pylorus-ligatur: Winter hanråttor, som vägde ca 200 q, fick fasta i 24 h, men hade fri tillgång till vatten, före experi- menten i individuella burar. Ligatur av pylorus utfördes under eterbedövning i enlighet med metoden enligt Shay et al. (Gastroenterol. å, 43-61, 1945). Testföreningarna gavs intraduodenalt omedelbart efter det att pylorus- ligatur utförts. Djuren dödades 4 h efter läkemedels- administreringen och maginnehållen uppsamlades. Magsaf- tens surhet mättes genom titrering med 0,05n Na0H med användning av en automatisk titrator (Kyoto Electronics Manufacturing Co., AT-107). Procentinhibering av gastrisk sekretion för varje dos av läkemedlen räknades från syra- avsöndringen hos kontrollgrupper och behandlade grupper.

ED5o-värden bestämdes genom probitmetoden. Erhâllna data visas i tabell I, i kolumn (B). (iii) Akut toxicitet i möss: Läkemedel injicerades intravenöst i ICR-hanråttor, som vägde ca 35 g, vid en takt av 0,1 ml/10 g/lO s och djuren hölls under uppsikt i 7 dygn. LDSO-värden bestäm- des genom upp- och ned-metoden med användning av 10 djur.

Erhållna data visas i tabell I, i kolumn (C). 447 255 Awmﬁ www un wmucoumm mxmﬂmﬂmm umﬁﬂcw waﬂawnmm xwﬁmæu :mv HonmﬂvﬁaæßmëoﬂuﬁæuwÅocwøﬁcmømonmæulmvlmuuwnoøﬂwﬂømnmlm “såna uxmﬁﬁmm Nx »QH WH UÉ |eox mwﬁﬁmm mcﬂcwumw mnnww ßmmuqw _~mm omm M nu uwuawumm mo uwﬁﬁnw wnﬂnwumw xmﬂmwu :mv nﬁwﬂnmømñﬂwuwﬁoﬂuﬁæpwæ^H>HoN«øﬁaﬁ|m|H>»wa|«vH|~|~=z-H>»@a|.z|o=m>u|z “mama »xmﬂawm Ha @_«m ^m_mm|o_@~v ~_@« ~_~ M ~_mm ^mmnv Nx m m=ﬁcw~nm _ _ _ Aøﬂøﬂpøeﬂuv m Nmﬁ Am mwlæ ﬂmv w_Nw o_~« H m_mmm ﬁmmnv Hx 4 mzwnwumm mcwcwunm nanm >_wvﬂ ^w_wNIw_>v æ_mH >_O H m_wa Åwmnv m Hmmšmxm w_>m ^>_w~|O_mV >_NH m_O H w_w ^mmQv m Hmmšmxm nmmnﬁaøﬂmmmø umﬂﬂcm mcﬂcmumm mwnä ﬁ ^.>.ﬂ ^.U.ﬂ mx\mEv Omcm nav _ ^.>.ﬁ mx\mmv omnm mx\mEV Omnq AUV Lﬁﬁmäuøﬁæm wmë uouumm ﬁmv Goﬂumnxmm Mmﬂnuwmw ^ Hmumuﬁ>ﬁuxm mxmﬂwoaoxmåumm mmumumxooﬁnlmm H Aﬂmmmﬁ 447 253 7 Guanidinotiazolföreningarna enligt fÖre1í99ande UPP' finning med den allmänna formeln I kan framställas genom följande förfaranden.

Framställningsförfarande 1: R-NH N (cu ) -Y-(cn ) -C4N'R1 >c=N- H N 5 2 nl I/o-R' n-NH N (cn ) -Y-(cna -c \C=N_ "zN/ S II 2 2 RI-NH2 III 2 \J r n-ml _ _ _ øN-R \C_N / I (cu2)mY (cu2)n c\ 1 Il / " "H42 H N 2 25 I de ovan angivna formlerna betecknar R' en lägre alkylgrupp och R, Rl, R2, Y, m och n har samma betydel- ser som ovan angivits.

Detta förfarande utföres antingen genom att utgångs- materialföreningen med formeln IIl bringas att reagera 30 med en reaktiv mängd av aminen med formeln IIIl, eller att utgångsmaterialföreningen med formeln II2 bringas att reagera med en reaktiv mängd av aminen med formeln III2. De i. ovan angivna förfarandenanvända aminerna med formlerna IIII eller III2 är de som har förmåga att ge 35 den önskade produkten I genom reaktion med utgångsmate- rialföreningen II1 eller II2. lO 15 20 25 30 35 447 25:, 8 Exempel på föreningarna med formeln IIIl är ammoniak (ammoniumklorid); en lägre alkylamin såsom metylamin, dimetylamin, etylamin, isopropylamin, etc; en lägre alkenylamin såsom allylamin, 2-butenylamin, etc; en lägre alkynylamin såsom propargylamin, pentynylamin, etc; och liknande. Exempel på föreningarna med formeln III2 är ammoniak (ammoniumklorid); cyanamid, urea; hydroxyl- amin; en o~lägre alkylhydroxylamin såsom o-metylhydroxy1- amin, o-butylhydroxylamin, etc; en lägre acylamin såsom acetamid, etc; acylhydrazin såsom acetylhydrazin, ben- soylhydrazin, etc; bensensulfonylhydrazin, semikarbazid; aralkylamin såsom bensylamin, fenetylamin, etc; glycin; och liknande.

Reaktionen utföres vanligen i ett lösningsmedel, och lämpliga lösningsmedel inbegriper exempelvis orga- niska lösningsmedel såsom metanol, etanol, isopropanol, kloroform, eter, tetrahydrofuran, bensen, etc. Det före- drages att dessa lösningsmedel inte innehåller vatten.

Det finns ingen särskild begränsning vad gäller reak- tionstemperaturen, men reaktionen utföres företrädesvis vid rumstemperatur eller under upphettning. Det är även föredraget att reaktionssystemet är i ett neutralt till basiskt tillstånd.

Framställningsförfarande'2: II R-NH\C_N (CHQm-Y-(cxxQn-Cfgáz' / .3 ' 112m a ns-Naz 1113 o n-mx N (en ) -Y-(ca ) -cå \c=u_ H2N// 3 _ 10 15 20 25 30 35 447 253 9 I de ovan angivna formlerna har R, R', R3, Y, m och n samma betydelser som ovan. _ Detta förfarande utföres genom att utgångsmaterial- föreningen med formeln II3 bringas att reagera med en reaktiv mängd av aminen med formeln III3. Utgångsmate- rialföreningen med formeln II3 erhålles genom hydrolys på ett konventionellt sätt av utgângsmaterialföreningen med formeln IIl eller II2, där Rl eller R2 är en väte- atom. Exempel på aminen med formeln III3 är ammoniak; en lägre alkylamin såsom metylamin, etylamin, isopropyl- amin, etc; hydroxylamin; och liknande. Reaktionsbetingel- serna, såsom reaktionslösningsmedlet, reaktionstempera- turen, etc är samma som de för framställningsförfaran- det 1.

Därtill finns andra förfarande för framställning av den önskade produkten enligt uppfinningen, såsom ett för- farande för inbördes omvandling av Rl eller R2 i den önskade produkten I, och liknande. Exempelvis finns föl- jande förfaranden: (i) Den önskade produkten med formeln I (i det fall där N - Rl A betecknar gruppen -C ), i vilken Rl är en NH - R2 karbamoylgrupp, erhålles genom att torr klorvätegas bubblas genom en alkohol som innehåller föreningen med formeln I, i vilken Rl är en cyanogrupp, under kylning eller behandling av nämnda förening med koncentrerad klorvätesyra. (ii) Den önskade produkten med formeln I (i det fall där N - Rl A betecknar gruppen -C ), i vilken Rl och R2 NH ~ R2 betecknar samma lägre acylgrupp, erhålles genom att en lägre acylhalogenid bringas att reagera med föreningen med formeln I, i vilken både Rl och R2 betecknar en väte- atom. 10 15 20 25 30 35 447 255 10 .(iii) Den önskade produkten med formeln I (i det fall /0 där A betecknar gruppen -C'// ), i vilken R3 be- NH - R3 tecknar -SOZNHZ, erhålles genom hydrolys av föreningen med formeln I i det fall där A betecknar gruppen -C/N -' Rl \NH - 122 R2 betecknar en väteatom. , där Rl betecknar en sulfamoylgrupp och Förfarandet enligt uppfinningen belyses ytterligare med följande exempel. I exemplen är smp, Anal., NMR och Mass. förkortningar för smältpunkt, elementaranalysvär- den, kärnspinnresonansspektrum respektive masspektrum.

EXEMPEL l . S H2N \ C=N á I] ánou HZN / N cH2scH2cH2c\_ “Ha I 35 ml metanol löstes 4,72 g metyl-3-[(2-guanidino- tiazol-4-yl)metyltiolpropionimidat och därpå sattes till lösningen 25 ml av en metanollösning av fri hydroxylamin, som framställts genom behandling av 1,2 g hydroxylamin- hydroklorid med 0,93 g natriummetoxid. Efter omröring av blandningen i 2 h vid rumstemperatur avdestillerades lös- ningsmedlet under reducerat tryck, och den bildade åter- stoden renades genom kolonnkromatografi med användning av ett blandat lösningsmedel av kloroform och metanol som ett framkallningslösningsmedel samt omkrista11isa~ tionlnrmetanol-aceton för att ge 1,3 g 3-[(2-guanidino~ 10 15 20 25 30 447 253 ll tiazol-4-yl)metyltio]propionamidoxim. Produkten hade följande fysikalisk-kemiska egenskaper: <1) smp: 171-179°c (sönaerdelning) (2) Elementaranalys för C8Hl4N60S2.l/4H2O 34,46 % C 5,24 % H 30,14 % N 34,78 % C 5,23 % H 30,06 % N I detta exempel använda utgångsmaterialet metyl-3- Beräknat: Funnet: -[(2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio]propionimidat fram- ställdes genom följande metod. (a) N CH2SCH2CH2CN H2N~f<í - _ s _ I en blandning av 490 ml vatten och 320 ml etanol löstes 98,1 g S-(2-aminotiazol-4-ylmetyl)isotiourea-2-hydro- klorid (se, “J. Amer. Chem. Soc.", §§, 2155-2159 (1946)) i kvävgasström och efter tillsättning av 37,0 g kloro- propionitril kyldes blandningen till O-lO°C, och till blandningen sattes droppvis en lösning av 45,1 g natrium- hydroxid i 450 ml vatten. Därpå omrördes blandningen i 1 h vid 0-lO°C samt ytterligare i 1 h vid rumstempera- tur, varpå den bildade produkten extraherades 4 ggr med 600 ml kloroform varje gång.

Det erhållna kloroformskiktet tvättades med vatten och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Därpå av- dunstades lösningsmedlet under reducerat tryck och de bildade kristallerna uppsamlades genom filtrering för att ge 47,2 g 3-(2-aminotiazol-4-ylmetyltio)propio- nitril, som hade en smp av 104-l06°C. 10 15 20 25 30 35 447 2535 12 (b) S I! ' N cnzscnzcnzcn ,com¶cNH-< :ﬂ/ I 500 ml aceton löstes 50 g S-(2-aminotiazol-4-yl- metyltio)propionitril och efter tillsättning av 45 g bensoylísocyanat återflödeskokades blandningen under *upphettning i 5 h. Därpå avdunstades lösningsmedlet under reducerat tryck och de bildade kristallerna upp- samlades genom filtrering för att ge 79,4 g av nålkristal- ler av 3-[2-(3-bensoyltioureido)tiazol-4-ylmetyltio]- propionitril, som hade en smp av 158-l60°C. (c) S n HZNCNH ;ﬂ// S CH2SCH2CH2CN I en blandning av 1400 ml aceton och 350 ml meta- nol löstes 80 g 3-[2-(3-bensoyltioureido)tiazol-4-yl- metyltio]propionitril och efter tillsättningen av en lösning av 20 g kaliumkarbonat i 300 ml vatten omrördes blandningen i 5 h vid 50°C. Därpå avdunstades lösnings- medlet under reducerat tryck, och den bildade återstoden sattes till 2000 ml isvatten, varpå blandningen omrördes i 24 h. De bildade kristallerna uppsamlades genom filtre- ring för att ge 53,3 g 3-(2-tioureidotiazol-4-ylmetyltio)- propionitril, som hade en smp av 135-l37°C. 5 10 15 20 25 30 35 447 253 13 (d) SICH3 N cnzscnzclxzcn Høec-nn jf/ __ HI S I 200 ml etanol löstes l5 g 3-(2-tioureidotiazol- -4-ylmetyltio)propionitril,och efter tillsätunng av]2,4 g metyljodid äterflödeskokades blandningen under upphett- ning i l h. Därpå avlägsnades lösningsmedlet under redu- cerat tryck och de bildade kristallerna uppsamlades genom filtrering för att ge 20,9 g 3-[2-(S~metyliso~ tioureido)tiazol~4-ylmetyltio]propionitril-hydrojodid, som hade en smp av 148-l49oC (sönderdelning). (e) N< :ﬂ/ cnzscﬂzcnzcn / ï H2” s g I 200 ml metanol som innehöll 17,0 g (1,0 mol) ammonium löstes 20 g (0,05 mol) 3-[2-(S-metylisotio- ureido)tiazol-4-ylmetyltioIpropionitril-hydrojodid och 2,68 g (0,05 mol) ammoniumklorid. Lösningen upphettades i ett förseglat rör till 80-90°C under l5 h.

Efter kylning av reaktionsblandningen avdestillera- des lösningsmedlet under reducerat tryck. Till den erhåll- na återstoden sattes 200 ml vatten, och blandningen gjor- des alkalisk genom tillsättning av en mättad vattenlös- ning av kaliumkarbonat. Den bildade bruna fällningen upp- samlades genom filtrering, lufttorkades och omkristalli- serades ur aceton för att ge 6,2 g 3-(2-guanidinotiazo1- -4-ylmetyltio)propionitril, som hade en smp av 132°C. 10 15 20 25 30 35 0447 253 14 ' s H N 2 :>C=N'”<;š ;;n\\\ U NH H2N 0 N cnzscn CH c*9 (f) 2 2 \*ocH 3 I en blandning av 60 ml vattenfri metanol och 120 ml vattenfri kloroform löstes 10 g 3-(2-guanidino- tiazol-4-ylmetyltio)propionitril, och efter kylning av lösningen till O-l0°C i kvävgasström och genombubb- ling av en torr klorvätegas under 3 h fick lösningen stå 1 ett slutet kärl vid o-4°c 1 zo h. Därpå avdestil- lerades lösningsmedlen under reducerat tryck, och den koncentrerade återstoden hälldes i 200 ml isvatten som innehöll 30 g kaliumkarbonat, varpå blandningslösningen extraherades 3 ggr med 150 ml kloroform som innehöll 20 % metylalkohol.

Det organiska skiktet torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck för att ge l0,3 g metyl-3-[(2-guanidino-I tiazol-4-yl)metyltio]propionimidat. Éššëšššlå Genom att följa reaktionsförfarandet i exempel l framställdes följande förening- s _' _ 11211? C=N4< ï NOCF H N 4* °3 -f .CH en c 2 N cxzs 2 2 \\NH cacoon 1% u cncoou o-metyl-3~[(2-guanidinotiazol-4-gl)metyltiolpropionamid- oxim-maleat. 447 253 15 Den för reaktionen använda aminen var HZNOCH3 Produktens fysikalisk-kemiska egenskaper: (1) smp= 161-1e4°c (2) Elementaranalys för Cl4H2lO6N6S2 %IäO: 5 Beräknat: 38,00 % C 5,01 % H 18,99 % N funnet: _ 38,04 % c 4,94 % H 19,31 æ N EXEMPEL 3 ' NH lo H N N cH son ce c" 2 2 2 * _2 :>c=N-<ﬁí ::ﬂ//6 2 **NcN HZN . 3 15 Till 1,9 g etyl-3-[(2-guanidinotiazol-4~yl)metyl- tio]-propionimidat sattes 10 ml av en etanollösning av 0,28 g cyanamid och blandningen fick stå över natten vid rumstemperatur. Därpå avdestillerades lösningsmedlet från reaktionsblandningen under reducerat tryck, och den er- 20 hållna återstoden renades genom silikagelkolonnkromato- grafi med användning av en lösningsmedelsblandning av kloroform och metanol som framkallningslösningsmedel för att ge 1,35 g N-cyano-3~[(2~guanidinotiazol-4-yl)metyl- tio]propionamid. Produkten uppvisade följande fysikalisk- 25 -kemiska egenskaper: (1) Smp: 102,5-lO4°C (omkristalliserad ur metanol-eter) (2) Elementaranalys för C9Hl3N7S2: Beräknat: 38,15 % C 4,62 % H 34,60 % N Funnet: 37,84 % C 4,59 % H 34,26 % N 30 EXEMPEL 4-8 Genom att följa reaktionsförfarandet i exempel 3 framställdes följande föreningar: ...._._._.--_~...-..~>_._.....- r tls 447 253 16 EXEMPEL 4 : H N N' cH2scH2 s 2 \C_N , H N/ _ 2 s NH cH c/ 2 lo' tiolpropíønamidin.

Den för reaktionen använda aminen var: Produktens fysikalisk-kemiska egenskaper: (1) Masspektrum: m/e 296 (M+) (2) NMR-spektra (DMSO-d + CD30D) 5: 2,30 (2H, t 6 2 * Ncázcacn N-(2-propinyl)-3-[(2-guanidinøtiazol-4-yl)metyl- H NCHZCEH 2 scH cnz), 2,83 (ln, t, cnzcecg) 2 2,70 (ZH, t -2 3,60 (zu, s, >cg2s"), 3,70 (za, a, men cšcn), 20 6,48 (111, s, Ä ) S H EXEMPEL_5: 25 N32 1' 30 - N ca scH cH c' HZN\G=N í :ü/ 2 2 \\NCH2_© ' s N-bensyl-3-[(2-guanidinotíazol-4-yl)metyltio]- propionamidin.

Den för reaktionen använda aminen var: 35 Hzncﬂz 10 15 20 25 30 35 447 253 17 Produktens fysikalisk-kemiska egenskaper: (1) Masspektrum: m/e 241 (M-NHZCHZCGHS) (2) NMR-spektra (DMSO-d6): 'en 2,38 (za, t \ _ scnzcnz), 3,60 (zu, s, /cazs ), 2,15 (za, t 4,17 (za, s, Ncgz / \ ), 6,45 (m, s, ), 7130 (SH, S I).

H H EXEMPEL 5: m2 ' N cH scH cH c” H2N\ chN _ 2 z 2 \NH f _ H2N s 3-[(2-guanidinotiazol-4-yl)met§ltio]propionamidin- ~hydroklorid.

Den för reaktionen använda aminen var: NH4Cl .HCl Produktens fysikalisk-kemiska egenskaper: (1) smp: 1o9-11z°c. (2) Elementaranalys för C8Hl5N6S2Cl: Beräknat: 32,59 % C 5,13 % H 28,51 % N Funnet: 32,33 % C 5,01 % H 28,28 % N EXEMPEL 7: N32 ' N Å en scH cH c” H2N\C__N 2' 2 2 “ramen-Q H N/ _ ~ z s _ _ - N-bensoyl-3-[(2-guanidinotiazol-4-yl)mety1tio]- propionamidrazon. 10 15 20 25 30 35 447 253 18 Produktens fysikalisk-kemiska egenskaper: (1) smp= 103-1os°c (2) Elementaranalys för Cl5Hl9N70S2: seräknaw; 41,73 s c 5,o1 s H 25,97 a; N Funnet: 47,43 % C 5,00 % H 25,72 % N EXEMPELV 82 /f NH? N cn scH en c ﬂzNx 2 2 2 \\ N-Nncocu , ,c=N 3 H N 2 s _ N-acetyl-3~[(2-guanidinotiazol-4-yl)metyltiolpropion- amidrazon.

Den för reaktionen använda aminen var: H2NNHCOCH3 Produktens fysikalisk-kemiska egenskaper: (1) smp: 1e3-1se°c. (2) Elementaranalys för Cl0Hl7N7OS2: Beräknat: 38,08 % C 5,43 % H 31,09 % N Funnet: 37,85 % C 5,62 % H 30,73 % N EXEMPEL 9 - NH cnzscn cH c” 2 .2Hc1 2 2 “Ncomiz N < If H2N s I en blandning av l5 ml etanol och 10 ml kloroform löstes 0,5 g N-cyano-3~[(2-guanidinotiazol-4~yl)metyl~ tiolpropionamidin oàiefterdet att torr klorvätegas bubb- lats igenom lösningen i 1,5 h under kylning med isvat- ten koncentrerades reaktionsblandningen under reducerat tryck. Till återstoden sattes lO ml etanol, varpå bland- ningen åter koncentrerades under reducerat tryck. Den bildade återstoden löstes i en liten mängd etanol, och efter tillsättning av eter fick blandningen stå över natten, varpå de bildade kristallerna uppsamlades genom 10 15 20 25 30 35 447 253 19 filtrering för att ge 0,55 g N-karbamoyl-3~[(2-guanidino- tiazol-4-yl)metyltiojpropionamidin-di-hydroklorid. Pro- dukten uppvisade följande fysikalisk-kemiska egenskaper: (1) smp: 171--173°c (2) Elementaranalys för C9Hl7N7S2OCl2: Beräknat: 28,88 % C 4,58 % H 26,19 % N Funnet: 28,73 % C 4,64 % H 25,78 % N EXEMPEL 10 s _ en Im _ 3 >c..-.N~< l âNcN Nßz N cH2scH2cH2c\ :m2 I 30 ml etanol löstes 6,4 g metyl-3-(2-metylguani- dinotiazol-4-ylmetyltio)propionimidat och efter tillsätt- ning av 0,9 g cyanamid samt omröring av blandningen i 2 h vid rumstemperatur avdestillerades lösningsmedlet under reducerat tryck. Därpå renades den erhållna åter- stoden genom kolonnkromatografi med användning av en blandning av kloroform och metanol som framkallningslös- ningsmedel och âterkristallisation ur etanol för att ge 2,0 g N-cyano-3-(2-metylguanidinotiazol-4-ylmetyltio)- propionamidin, som hade en smp av 144-l45°C.

Elementaranalys för CloHl5N7S2: Beräknat: 40,39 % C 5,08 % H 32,97 % N Funnet: 40,13 % C 5,00 % H 32,68 % N ggrzmpsr, 11 CH NH s 3 Nx-Nrá l NcouH /' _ ' /' 2 NHZ N cH2scH2cH2c 10 15 20 25 , -..__.__.._.-_.- .. 447 '253 20 I en blandning av 20 ml etanol, 30 ml kloroform, och l0 ml metanol löstes 1,0 g N-cyano-3-(2-metylguani-H dinotiazol-4-ylmetyltio)propionamidin och efter kyl- ning av lösningen till O-5°C samt genombubbling av klor- vätegas under l h avdestillerades lösningsmedlet under reducerat tryck. Den bildade återstoden omkristallisera- des ur etanol för att ge 1,2 g N~karbamoyl-3-(2-metyl- guanidinotiazol-4-ylmetyltio)-propionamidin-dihydro- klorid, som hade en smp av 180-l82°C.

Elementaranalys för CloHl9N70S2Cl2.l/2H20: Beräknat 30,23 % C 5,07 % H 24,68 % N Funnet 30,52 % C 5,06 % H 24,41 % N EXEMPEL 12 H N I S 4 zlæcm-á ]]\ Hg CH CánNHSOZfQ H2 N CH2SC 2 2 ~\NH27 I 49 ml metanol löstes 2,0 g metyl-3-(2-guanidino- tiazol-4-ylmetyltio)propionimidat och 1,21 g bensensul- fonylhydrazin, och efter omröring av lösningen under 24 h vid rumstemperatur avdestillerades lösningsmedlet under reducerat tryck. Den bildade återstoden renades genom kolonnkromatografi med användning av en blandning av kloroform och metanol som framkallningslösningsmedel för att ge 1,2 g N-bensensulfonyl~3~(2-guanidinotiazol-4- -ylmetyltio)propionamidrazon, som hade en smp av 159,5-161°c__ Elementaranalys för Cl4Hl9N702S3: 40,66 % C 4,63 % H 40,30 % C 4,54 % H 23,71 % N 23,46 % N Beräknat: Fllnnêt i 10 15 20 25 30 35 447 255 21 EXEMPEL 13 s , Hzlkc N / = /Ncﬂzcoon H2N N cH2scH2cH2c_\ m2 I 20 ml metanol suspenderades 2 g metyl-3-(2-guaní- dinotiazol-4-ylmetyltio)propionimidat, varpå en lösning av 0,5 g glycin i 5 ml vatten sattes till suspensionen.

Efter omröring av blandningen i 2 h vid rumstemperatur avdestillerades lösningsmedlet under reducerat tryck.

Den bildade återstoden omkristalliserades ur en bland- ning av vatten och aceton för att ge 1,0 g 3-(2-guani- dinotiazol-4-ylmetyltio)propionamidinoglycin, som hade en smp av 140-14l°C (sönderdelning).

Elementaranalys för CloHl6N6O2S2.2% H20= 33,65 % C 5,79 % H 23,55 % N 33,82 % C 5,43 % H 23,65 % N Beräknat Funnet EXEMPEL 14 S .

HQN )c.-N IL / NcN / HQ* N cnzscnzcnzc \ m íCN I 35 ml metanol löstes 5,1 g metyl-3-(2-guanidino- tiazol-4-metyltio)propionimidat och efter tillsättning av 0,9 g cyanamid till lösningen samt omröring av bland- ningen i 24 h vid rumstemperatur avdestillerades lös- ningsmedlet under reducerat tryck. Därpå renades den bildade återstoden genom kolonnkromatografi med använd- ning av en blandning av kloroform och metanol som fram- kallningslösningsmedel. Sålunda erhölls 4,8 g N-cyano-3- -(2-guanidinotiazol-4-ylmetyltio)propionamidin och 0,3 g N,N'-dicyano~3-(2-guanidinotiazol~4-yl)metyltiopropionami~ din, som hade en smp av 223-224OC (sönderdelning). 10 15 20 25 30 35 447 '253 22 Mass. (Fn metod); m/e 309 (M++ 1) NMR (d6DMs0): 6 2,5-2,8 (4H, m, -scgzcgz-), 3,75 (2H, s, -çgzs-) 7,10 (ln, S, g ), 8,10 (4H, bs, gl §2N\ 2 /C=N-).

EQN s H N H 2 >c=n< l %NncoNH2 HZN N CH2SCH2CH2C\\NH Till en lösning av 246,6 mg kalium-tert-butoxid i 10 ml vattenfri metanol sattes 245,3 mg semikarbazid- -hydroklorid under iskylning. Efter omröring av bland- ningen i 10 min vid rumstemperatur sattes en lösning av 540 mg metyl-3-[(2-guanidinotiazol-4-yl)tiometyl]- -propionimidat till blandningen. Efter omröring av bland- ningen i 2 dygn vid rumstemperatur avdestillerades lös- ningsmedlet under reducerat tryck. Den bildade återsto- den renades genom silikagelkolonnkromatografi med använd- ning av en blandning av kloroform och metanol för att ge 0,4 g N-karbamoylamino-3-(2-guanidinotiazol-4-yl)- metyltiolpropionamidin. Produkten löstes i 5 ml metanol och 0,4 g maleinsyra sattes till lösningen, varpå bland- ningen omrördes i 10 min. Lösningsmedlet avdestillerades, 20 ml aceton sattes till återstoden och olösliga fastämnen frånfiltrerades för att ge 0,3 g N-karbamoylamino-3-[(2- -guanidinotiazol-4-yl)metyltio]propionamidin-dimaleat- -monohydrat, som hade en smp av 109-lll°C. 10 15 20 25 30 35 447 253 23 Elementaranalys för Cl7H26N8S20: Beräknat: 36,04 % C 4,59 % H 19,79 % N 11,30 % S Funnet: 36,01 % C 4,53 % H 19,55 % N 11,37 % S EXEMPEL 16 5 .- H N . 2 >C=N§ l áncu H21! N cnzscﬁzcnzc \ NHCH3 Till 5,2 g metyl-N~cyano-3-[(2-guanidinotiazol-4-yl)- metyltiolpropíonimidat sattes 50 ml av en metanollösning av 40 % metylamin, varpå lösningen fick stå i 20 h vid rumstemperatur. Lösningsmedlet avdestillerades under redu- cerat tryck. Den bildade återstoden renades genom kolonn- kromatografi med användning av en blandning av kloroform och metanol som framkallningslösningsmedel. Den på detta sätt renade produkten omvandlades till maleatet i aceton och omkristalliseradesmnrmetanol för att ge 1,0 g N-cyano- -N'-3-(2-guanidinotiazol-4-ylmetyltio)propionamidin som hade en smp av l59~l6l°C.

Elementaranalys för Cl6H2lN7O6S2.l/2H2O: 39,99 % C 4,61 % H 20,40 % N Funnet: 39,89 % C 4,69 % H 20,24 % N Det i detta exempel som utgångsmaterial använda metyl-{N-cyano~3-[(2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio¶}- propionimidatet erhölls genom följande metod.

I en blandning av 90 ml torr kloroform och 40 ml torr metanol löstes 7,5 g 3-(2-guanidinotiazol-4-yl- Beräknat: metyltio)propionitril. Efter kylning av lösningen till O-lO°C i kvävgasström och genombubbling av 25 g klorväte- gas fick lösningen stå under 48 h vid 0-1000. Därpå av- destillerades lösningsmedlet under reducerat tryck, och den bildade återstoden löstes i 50 ml torr metanol. Efter tillsättning av 1,3 g cyanamid omrördes blandningen i 10 15 20 25 30 35 447 253 24 3,5 h vid rumstemperatur. Därpå avdunstades lösningsmed- let under reducerat tryck, och efter tillsättning av 50 ml isvatten med däri löst l2 g kaliumkarbonat till den bildade återstoden, extraherades produkten 3 ggr med 50 ml kloroform varje gång. Det bildade extraktet torkades med vattenfritt magnesiumsulfat och därpå av- destillerades lösningsmedlet under reducerat tryck.

EXEMPEL 17 H2” s i I cacooß >C=N~§ /NHC0CH3 _ E H _ H2N _ N m2scH2cﬁ2cs 2 cHcooH NCOCHB I 10 ml dimetylformamid löstes 1,2 g 3-[2-guanidino- tiazol-4-ylmetyltioIpropionamidin och efter tillsättning av 0,4 g trietylamin till lösningen samt kylning av bland- ningen under l5°C sattes droppvis en lösning av l,4 g acetylklorid i 3 ml kloroform till blandningen. Därpå om- rördes blandningen i 30 min vid rumstemperatur och sedan avdestillerades lösningsmedlet. Till den bildade åter- stoden sattes en lösning av 0,8 g kaliumkarbonat i 2 ml vatten. Efter avdestillering av vatten underkastades åter- stoden silikagelkolonnkromatografi och produkten framkal- lades med en blandning av kloroform och metanol.

Elueringsmedlet avdestillerades för att ge 0,3 g N,N'- -diacetyl-3-(2-guanidinotiazol-4-ylmetyltio)propionamidin.

Produkten sattes till en lösning av 0,2 g maleinsyra i- lO ml aceton, efterföljt av omröring i 30 min vid rums- temperatur. Den bildade fällningen uppsamlades genom fil- trering för att ge 0,2 g N,N'-diacetyl-3-(2-guanidino- tiazol-4-ylmetyltio)propionamidin.l/Zmaleat.H20, som hade en smp av 180-l8l°C. 10 15 20 25 30 35 447 253 25 Elementaranalys för Cl4H22N6S205: Beräknat: 40,19 % C 4,52 % H 20,00 % N 15,30 % S Funnet: 39,91 % C 4,53 % H 20,01 % N 15,27 % S EXEMPEL 18 S H2N>c=1w«§ l 40 -Hci HZN N CH2SCH2CH2C\\NHCH3 I 30 ml av en metanollösning av 40 % metylamin löstes 3 g metyl-3-(2-guanidinotiazol-4-ylmetyltío)propionat.

Efter det att lösningen fått stå 24 h vid rumstemperatur avdestillerades lösningsmedlet under reducerat tryck.

Den bildade återstoden renades genom kolonnkromatografi med användning av en blandning av kloroform och metanol som framkallningslösningsmedel. Den sålunda renade pro- dukten omvandlades till hydrokloriden genom behandling med klorvätesyra och omkristallisation ur en blandning av isopropanol och etylacetat för att ge 1,5 g N-metyl-3*(2- ~guanidinotiazol-4-ylmetyltio)propionamid-hydroklorid, som hade en smp av 126-l27°C.

Elementaranalys för C9Hl6N50S2Cl Beräknat: 34,89 % C 5,20 % H 22,60 % N Funnet: 34,51 % C 5,19 % H 22,55 % N Det i detta exempel som utgångsmaterial använda metyl~3-(2~guanidinotiazol-4-ylmetyltio)propionatet fram- ställdes enligt följande metod.

I en blandning av 60 ml metanol och 120 ml kloro- form löstes 10 g 3-(2-guanidinotiazol-4-ylmetyltio)propio- nitril och efter kylning av lösningen till O-lO°C genom- bubblades 30 g klorvätegas, varpå lösningen fick stå 20 h vid O-l0oC. Till reaktionsblandningen sattes 0,7 ml vatten, och efter det att blandningen fått stå under 20 h vid rumstemperatur sattes reaktionsblandningen till 10 15 20 25 30 447 253 26 250 ml isvatten som innehöll 120 g kaliumkarbonat samt extraherades 4 ggr med 100 ml varje gång av kloroform som innehöll 20 % metanol. Det erhållna extraktet koncentre- rades under reducerat tryck och återstoden renades genom kolonnkromatografi med användning av en blandning av klo- roform och metanol som framkallningslösningsmedel för att ge 5,0 g metyl-3-(2-guanidinotiazol-4-ylmetyltio)- propionat, som hade en smp av 106-lO7°C.

EXEMPEL 19 ' s H2N)c=N-< l fo HZN N cH2scH2cH2c\\ NHOH .

Genom att följa samma förfarande som i exempel 18, varvid dock hydroxylamin användes istället för metyl- amin, erhölls 3-(2~guanidinotiazol-4-ylmetyltio)propion- hydroxamsyra.

Produkten hade följande fysikalisk-kemiska egen- skaper: (1) smp= 155-1ss°c (2) NMR (DMSO-d ) O 5: 2,24 (ZHÉ t, -Cgz-Cífí_ ) 2,66 (za, t, -scgzcnz-) 3,58 (2H, s, -og 25") 6,48 (lH, $'\<\5Tg N (3) Mass. (Fn metod) m/e 276 (mf + 1) 10 15 20 25 30 35 447 253 27 EXEMPEL 20 S H N ' ' I 2 \c=N-< l âo HZN/ N cH2scH2cH2c\NH I en blandning av 30 ml etanol och 30 ml vatten 2 löstes 5,0 g metyl-3-(2-guanidinotíazol-4-ylmetyl)- tio)propionimidat. Efter det att lösningen fått stå i 20 h vid 40°C avdestillerades lösningsmedlet under redu- cerat tryck. Den bildade återstoden renades genom kolonn- kromatografi med användning av en blandning av kloroform och metanol och omkristalliserades ur metanol för att ge 3,2 g 3-(2-guanidinotiazol-4-ylmetyltio)propionamid, som hade en smp av 193-1940 (sönderdelning).

Elementaranalys för C8Hl3N50S2: 37,05 % C 5,05 % H 36,97 % C 5,06 % H 27,00 % N 26,84 % N Beräknat Funnet: EXEMPEL 21 ' s H N 2 >°=N“< 4° HZN _ N cH2scH2cH2c\ NHSO2NH2 "HCl I 50 ml ln HCl löstes 2,5 g N-sulfamoyl-3-(2-guani- dinotiazol-4-ylmetyltio)propionamidin och efter omröring av lösningen i 2 h vid 4o°c uppsamlades de bildade kristallerna genom filtrering samt omkristalliserades ur en blandning av metanol och etylacetat för att ge 1,65 g 3-(2-guanidinotiazol-4-ylmetyltio)propionyl- sulfamid-hydroklorid, som hade en smp av 166-l67°C.

Elementaranalys för C8Hl5N603S3Cl.H2O: 24,46 % C 4,36 % H 21,39 % N 24,78 % c 4,23 f: H2 21,61 s; N Beräknat Funnet n N N 4 i 3 ::c=N__ 1121» ß s Sv* ~ S I 1% . __.. _ _ ._ ._._......__._..____..._...._ _ .___. _ . 447 253 28 EXEMPEL 22 NH /,NCN 4 11/ Hzh I l0 ml metanollösning av 2,5 g metyl-5-(2-guanidino- tiazol-4-yl)pentanoimidat sattes 0,6 g cyanamid. Lösningen 10 omrördes vid rumstemperatur i 1,5 h. Lösningsmedlet av- destillerades och till återstoden sattes 10 ml aceton.

De utfällda kristallerna frånfiltrerades och produkten renades med användning av dimetylformamid-vatten. Den renade produkten löstes i en blandning av 0,7 ml ättik- l5 syra, 8 ml etanol och 16 ml vatten och till lösningen sattes ll,6 ml ln Na0H-lösning. De utfällda kristaller- na uppsamlades genom filtrering för att ge 1,9 g N-cyano-5-(2-guanidinotiazol-4-yl)pentanoamidin. (1) smp: 195~19e°c 20 (2) Elementaranalys för CloH15N7S Beräknat 45,27 % C 5,70 0 H 36,95 % N Funnet 45,13 % C 5,82 % H 36,62 % N Det som utgångsmaterial i detta exempel använda metyl-5-(2-guanidinotiazol-4-yl)pentanoimidatet fram- \0 25 ställdes genom följande metod. (a) Cl(CH2)4C0Cl ----A Cl(CH2)4COCH2Cl I 300 ml eterlösning av diazometan, framställd från 43 g p-tosyl-N-metyl-N-nitrosoacetamid, sattes droppvis under omröring 30 ml av eterlösning av 8 g 5-klorvaleryl- 30 klorid vid -5°- OOC. Lösningen fick stå vid samma tempe- ratur i 2 h. Klorvätegas bubbladesgenom reaktionslösningen vid OOC och lösningen fick stå vid samma temperatur i 0,5 h. Till lösningen sattes l00 ml vatten och eterskik- tet separerades. Det vattenhaltiga skiktet extraherades 35 vidare 2 ggr med 100 ml eter varje gång. Eterskiktena sam- 10 15 20 25 30 35 447 253 29 manfördes och den erhållna eterlösningen torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avdestille- rades och återstoden destillerades under reducerat tryck för att ge 8,2 g 1,6-diklor~2-hexanon, som hade en smp av 12o-125°c (14 mm Hg) . (b) I . H2N\ /N (C112) 401 c1cn co(cn ) c1 f-ﬁ c=N | -Hc1 2 2 4 f “zN s I 200 ml acctonlösning av 23,5 g l,6-dik1or-2-hexa- non sattes 16,4 g guanyltiourea och lösningen omrördes i 2 dygn. Lösningsmedlet avdestillerades och återstoden renades genom silikagelkolonnkromatografi med användning av en blandning av kloroform och metanol som framkall- ningslösningsmedel för att ge 2-guanidino-4-(4-klor- butyl)tiazol-hydroklorid (denna produkt hade en smp av 113-ll4°C efter omkristallisation ur en blandning av etanol och eter). Denna hydroklorid löstes i 300 ml vat- ten och till lösningen sattes 100 ml vattenlösning av 17,4 g kaliumkarbonat. herades 3 ggr med 500 ml, 200 ml och 200 ml kloroform.

Den erhållna lösningen extra- Den extraherade lösningen kombinerades och torkades över vattenfritt kaliumkarbonat, varpå lösningsmedlet avdestil- lerades. De erhållna kristallerna omkristalliserades ur en blandning av eter och n-hexan för att ge 20 g 2-guani- dino-4*(4-klorbutyl)tiazol med en smp av 83-84°C. (c) , N (en ) c1 ' N xx2x~\ / / 2 4 Hank / /C::N I _______> / :N w H N ' - S ' H N 2 S (CH2)4CN 10 15 20 25 30 447 .253 30 I 24 ml dlmetylsulfoxid sattes 4,9 g natriumcyanid, och den erhållna blandningen upphettades vid 70°C. Under omröring sattes 19,5 g 2-guanidino-4-(4-klorbutyl)tiazol till lösningen vid 70-75°C. Lösningen omrördes vid samma temperatur i 3 h. Reaktionslösningen kyldes och 100 ml kloroform sattes till lösningen. Efter frånfiltrering av det olösta materialet renades återstoden genom silika- gelkolonnkromatografi med användning av en blandning av kloroform och metanol som framkallningslösningsmedel för att ge 15 g 2~guanidino-4-(4-cyanobutyl)tiazo1. Produk- ten hade en smp av 104-l05°C efter omkristallisation ur en blandning av etylacetat och n-hexan. (d) nu 4 - æ H N N (CH ) c 2 \c=;q / 2 4 \ocn 3 112m/ ' _ - S _ lO g 2-guanidino-4-(4-cyanobutyl)tiazol suspende- rades i en blandning av 60 ml metanol och 110 ml kloro- form. Klorvätegas bubblades genom lösningen under om- röring vid -5 till 5°C i 2 h. Den resulterande lösningen fick stå vid s°c 1 2 dygn, varpå lösningsmealet avaestil- lerades. Återstoden suspenderades i en blandning av kloroform och metanol och suspensionen hälldes i isvat- ten som innehöll 60 g kaliumkarbonat. Kloroformskiktet separerades och det vattenhaltiga skiktet extraherades ytterligare 3 ggr med 150 ml kloroform varje gång.

Extrakten sammanfördes och torkades över vattenfritt kaliumkarbonat. Lösningsmedlet avdestillerades för att ge ll g metyl-5-(2-guanidinotiazol-4-yl)pentanoimidat med en smp av 143-l45°C. 10 15 20 25 30 35 447 253 31 BXEMPEL 23 Ncu' H N n (cnzrlﬁ 2 ~\ =, / \\NH //C h I 2 ngn s 0 ' Nconn N (cr: ) cá 2 "2N\ / 2 4 Nm - /,C=N | 2 -2uc1 HZN - S - - 1 g N-cyano-5-(2-guanidinotiazol-4-yl)pentanoamidin suspenderades i en blandning av 20 ml metanol och 30 ml kloroform. Klorvätegasbubblades genom suspensionen under 1,5 h vid -5 till 5°C, och reaktionslösningen koncentre- rades under reducerat tryck. Den oljiga återstoden om- kristalliserades ur en blandning av metanol och eter som innehöll en liten mängd vatten för att ge 1,1 g N-karbamoyl-5-(2-guanidinotiazol-4~yl)pentanoamidín~di- hydroklorid-monohydrat med en smp av 148-l50°C.

Elementaranalys för CloHl7N7OS.2HC1.H2O Beräknat 32,09 % c 5,65 % H 26,20 % N runner 32,10 % c 5,65 % H 26,06 % N Nu 49.

H2N\\ _ /F ' ' ' (CH2)4C\\NH H N/ C=N' l 2 -ucl 2 S I 5 ml metanollösning av 0,64 g metyl-5-(2-guanidino- tiazol-4-yl)pentanoimidat sattes 0,084 g ammoniumklorid _. ..._.....__ ___...__._..___..-------- 10 15 20 25 30 35 447 253 32 och lösningen omrördes vid rumstemperatur över natten.

Till reaktionslösningen sattes 5 ml aceton och de utfäll- da kristallerna uppsamlades genom filtrering. De erhållna kristallerna omkristalliserades ur vattenhaltig etanol för att ge 0,37 g 5-(2-guanidinotiazol-4-yl)pentanoami- din-hydroklorid.

Elementaranalys för C9Hl6N6S.HC1 Beräknat 39,06 % C 6,19 % H 30,36 % N Funnet 39,16 % C 6,30 % H 30,17 % N EXEMPEL 25 NCH CECII 4? 2 N (en ) c - N 2 4 \ cn-coon “2 \c=,, uzN/ g s . i _ , cu-cpoxx I 5 ml metanol löstes 0,64 g metyl-5-(2-guanidino- tiazol-4-yl)pentanoimidat, varpå 0,09 g propargylamin sattes till lösningen, varefter den fick stå över nat- ten vid rumstemperatur. Lösningsmedlet avdestillerades och återstoden renades genom silikagelkolonnkromatografi med användning av kloroform-metanol-trietylamin som framkallningslösningsmedel. Den erhållna oljiga produk- ten löstes i aceton och till lösningen sattes acetonlös- ning av 0,4 g maleinsyra. De utfällda kristallerna upp- samlades genom filtrering och omkristalliserades ur eta- nol för att ge 0,14 g N-propargyl-5-(2-guanidinotiazol- -4-yl)pentanoamidin-dimaleat.

Elementaranalys för C2oH26N608S 47,05 % C 5,13 % H 16,46 % N Funnet 46,75 % C 5,20 % H 16,34 % N Genom att följa reaktionsförfarandet i ovan angivna exempel (med användning av H2NCH2-<:::> ), erhölls Beräknat 10 15 20 25 30 35 4-47 253 33 N-bensyl-5-(2-guanidinotiazol-4-yl)pentanoamidindimaleat med en smp av 92-94°C.

N (ca ) c/NCHZQ - u N 2 4 , cﬂ-coon 2 >==~~¿/ EF m* - 2 u u N , cH-coon 2 S Elementaranalys för C24H3oN608S Beräknat 51,24 % C 5,37 % H 14,94 % N Funnet 50,76 % C 5,35 % H 14,82 % N EXEMPEL 26 ¿NNHC0çH3.

' N (ca ) c . n2N\ l 2 4.\NH C= I 2 a N/ 2 5 I 5 ml metanol löstes 0,64 g metyl-5-(2-guanidino- tiazol-4~yl)pentanoimidat och 0,27 g acetylhydrazin sattes till lösningen. Reaktionslösningen omrördes vid rumstemperatur över natten ooh de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering. Den erhållna produkten tvättades med etanol-eter för att ge 0,27 g N-acetyl- -5-(2-guanidinotiazol-4-yl)pentanoamidrazon med en smp av 1s1-1s9°c.

Elementaranalys-för CllHl9N7OS 44,43 % C 6,44 % H 32,97 % N Funnct 44,06 % C 6,37 % H 32,60 % N Genom att följa reaktionsförfarandet i ovan angivna Beräknat exempel (med användning av HZNNHSOZ ), erhölls N-bensensulfonyl-5-(2~guanidinotiazol-4-yl)pentanoamidra~ lO 15 20 25 30 35 447 253 34 zon med en smp av 206-207°C.

K NNH50, H N _ N _ (cnzucf ¿_@ 2 \C_N l NH V _ / " 2 312" s .

Elementaranalys för Cl5H2lN7OáS2 Beräknat 45,55 % C 5,35 % H 24,79 % N Funnet 45,33 % C 5,38 % H 24,79 % N EXEMPEL 27 - i N ' (en c WR / 2 )4 onucns /°=" l 112m . *s Till 0,27 g 5-(2-guanidinotiazol-4-yl)propionsyra~ etylester sattes l ml 40 % metanollösning av metylamin och lösningen fick stå vid rumstemperatur i 2 dygn. De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering och tvättades med metanol samt därpå med eter för att ge 0,21 g N-metyl-5-(2-guanidinotiazol-4-yl)pentansyraamid.

Denna produkt omkristalliserades ur vattenhaltig metanol för att ge den renade produkten med en smp av 228-232°C.

Elementaranalys för ClOH17N5OS 47,04 % C 6,71 % H 27,43 % N 46,86 % C 6,54 % H 27,68 % N Den som utgângsmaterial i detta exempel använda Beräknat Funnet 5-(2-guanidinotiazol-4-yl)pentansyraetylestern framställ- des genom följande metod. 10 15 20 25 30 35 447 253 35 (a) 4¿NH n N N (CH 3 C 2 \ :N H CH 112m/ I 2 3 S 2 g 2-guanidino-4-(4~cyanobutyl)tiazol suspenderades i en blandning av l5 ml etanol och 25 ml kloroform, var- på klorvätegas bubblades genom lösningen under omröring vid -5 till 5OC i 2 h. Den resulterande lösningen fick stå vid 5°C i 4 dygn, varpå lösningsmedlet avdestillera- des under reducerat tryck. Återstoden suspenderades i etanol och suspensionen hälldes i isvatten som innehöll l5 g kaliumkarbonat. De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering och tvättades med vatten samt eter för att ge 2,1 g etyl-5-(2-guanidinotiazol~4-yl)pentanoimidat, med en smp av 138-l39°C. (b) ,Nn (an. ) c/ H N N 2 2 \C=N / I 4 \ocn2cx1 n u/ - 3 2 S “rank . /N (cæzzncoocﬂzcns c=N | u N/ - - 2 s Till 1,2 g etyl-5-(2-guanidinotiazol~4-yl)pentano- imidat sattes 30 ml etanol och 3 ml vatten. Den resul- terande lösningen surgjordes kraftigt med etanolhaltig klorvätesyra och värmdes vid 50°C i 10 min. Efter kylning _.e._...___._._.___._....__._._.._.._..._. i_-_il.._._ _ ..._ i, _.. 10 15 20 25 30 35 447 253 36 sattes 30 ml kloroform och 30 ml vatten till reaktions- lösningen. Lösningen gjordes alkalisk med kaliumkarbonat och kloroformskiktet separerades. Det vattenhaltiga skiktet extraherades vidare 2 ggr med vardera 20 ml kloro- form. Kloroformskikten sammanfördes och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avdestille~ rades under reducerat tryck, och återstoden renades genom kolonnkromatografi med användning av kloroform-metanol som framkallningslösningsmedel för att ge 2,0 g 5-(2- -guanidinotiazol-4-yl)pentansyraetylester. Denna produkt omkristalliserades ur etanol för att ge den renade pro- dukten med en smp av l09~ll0°C.

EXEMPEL 28 ¿;NOH w (cut ) f.

H2N\\ _ / 2 4 *\Nu C_N I 2 H2N/ s O,l3 g hydroxylaminhydroklorid och 0,117 g natrium- hydroxid löstes i 5 ml metylalkohol. Efter tillsättning av 0,64 g metyl-5-(2-guanidinotiazol-4-yl)pentanoimidat fick reaktionsblandningen stå vid rumstemperatur i 3 dygn.

Reaktionsblandningens lösningsmedel avdestillerades och återstoden kristalliserades genom tillsättning av etyl- alkohol och vatten. De erhållna kristallerna löstes i 0,4 ml ättiksyra, 4 ml etylalkohol och 8 ml vatten och behandlades med aktivt kol. Till filtratet sattes 6,6 ml ln natriumhydroxid och de utfâllda kristallerna uppsamla- des genom filtrering för att ge 0,24 g 5-(2-guanidinotia- zol-4~yl)pentanoamidoxim med en smp av 167-16800.

Elementaranalys för C9Hl6N60S 42,17 % c 6,29 % H 42,24 % C 6,39 % H 32,79 % N 32,47 s; n Beräknat Funnêt ..._._....._..._.._..__._.....-_._. _, » __, 10 15 20 25 44.7 253 37 gEMPEL 29 Medicinsk komposition - tablett för oral administre- ring. Komposition för 1000 tabletter: Aktiv komponent 260 g Stärkelse 37 g Mjölksocker 50 g Magnesiumstearat 3 g Angivna komponenterna granulerades på vanligt sätt med användning av stärkelsepasta som ett bindemedel och därpå gjutning till tabletter med 9,5 mm diameter.

QEMPEL 30 Medicinsk komposition - beredning för injektion Komposition för 2 ml injektionslösning Aktiv komponent 260 mg Destillerat vatten för injektion upp till i 2 m1 Destillerat vatten för injektion sattes till den aktiva komponenten och den aktiva komponenten löstes medan kvävgas bubblades därigenom för att ge en lösning med en koncentration av 13 % (en koncentration av 10 % som en bas). Efter filtrering av lösningen med ett bakteriefilter hälldes 2,2 ml av lösningen i en 2 ml ampull under sterila betingelser,och efter ersättning av utrymmet i ampullen med kvävgas försegladešampullen.

Claims

lO 15 20 447 253 38 PATENTKRAV

1. Guanidinotiazolförening med formeln n-NIRCTBJ! (c112)m~Y-(cu2)n-;\ v N/ *2 i vilken R betecknar en väteatom eller en lägre alkyl- grupp, Y betecknar en svavelatom eller en metylengrupp, m och n betecknar vardera ett heltal av l-3, A beteck- N - R1 nar en grupp -Cá%% eller -CONH-R3, där R1 be- \\\NH - R tecknar en väteatom, en âyanogrupp, en karbamoylgrupp, en ureidogrupp, en hydroxylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en lägre acylgrupp, en lägre alkanoylamino- eller bensoylaminogrupp, en fenyl- eller naftylsulfamoyl- grupp, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en karboximetyl- grupp, R2 betecknar en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp, en cyano- grupp, eller en lägre acylgrupp, och R3 betecknar en väteatom, en lägre alkylgrupp, en hydroxylgrupp eller en sulfnmoylgrupp, samt farmakoloqjskt acceptabla syraadditionssalter därav.

2. Förening enligt kravet l, k ä n n e t e c k - n a d därav, att R betecknar en väteatom, Y betecknar N - Rl en svavelatom och A betecknar -C4%? , där R1 . NH - R2 och R2 har samma betydelse som i kravet l.

3. Förening enligt kravet 1, k ä n n e t e c k - n a d därav, att R2 betecknar en väteatom, en lägre alkylgrupp, en cyanogrupp eller en lägre acylgrupp.

4. Förening enligt kravet 1, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den är N-cyano-3-[(2-guanidinotiazol- -4-yl)metyltio]propionamidin. 447 253 39

5. Förening enligt kravet 1, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den är N-karbamoyl-3-[(2-guanidino- tiazol-4-yl)mety1tio]propíonamidín.