DE1804448A1 - Neue Thiazole,Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung - Google Patents

Neue Thiazole,Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung

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DE1804448A1
DE1804448A1 DE19681804448 DE1804448A DE1804448A1 DE 1804448 A1 DE1804448 A1 DE 1804448A1 DE 19681804448 DE19681804448 DE 19681804448 DE 1804448 A DE1804448 A DE 1804448A DE 1804448 A1 DE1804448 A1 DE 1804448A1
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Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF
PATENTANWÄLTE MÜNCHEN 2. HiLBLESTRASSE
Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapf, 8 MOnchen I1 HilblesrraBe 20 Ihr Zeichen Unser Zeichen
Anwaltsakte 17 66H
John Wyeth & Brother Ltd. Taplowj Maidenhead (Berkshire, Großbritannien)
Datum
2 2. OKT. 1968
Neue Thiazole, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
Die Erfindung betrifft neue 2-Arylthiazole der Formel
R-
worin
909833/U69
9 (0811) '5 16 20 81 Telegramme: PATENTEULE MOnchen Sankt Bayerische Vereinsbank MOnchen 453100 Postscheck: MOnchen £53 43
IL einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, der auch ein Heteroarylrest sein kann;
R„ einen n-Propionsäure- oder Acrylsäurerest oder ein Salz, Ester, Amid oder Hydroxamsäurederivate einer solchen Säure; und
FU ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten, mit der Maßgabe, daß Rp nicht einen n-PropIonsäure- oder Acrylsäurerest bzw. deren Ester bedeutet, falls R. einen unsubstituierten Phenylrest oder einen Mono- oder Dimethoxyphenylrest bedeutet und R., ein Wasserstoffatom ist, sowie von deren Säureadditionssalzen.
Selbstverständlich kann der Rest Rp, falls R^ einen unsubstituierten Phenylrest oder,einen Mono- oder Dimethoxyphenylrest bedeutet und R-, einem Wasserstoffatom entspricht, alle anderen der oben angeführten Bedeutungen haben. So kann R2 beispielsweise den Rest eines Salzes, Amids oder Hydroxamsäurederivates der n-Propionsäure oder der Acrylsäure darstellen. Eine wertvolle neue Verbindung, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich ist, ist z.B. das 2-Phenylthiazol-4-yl-propionamid.
Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Die Verbindungen der Formel I sind pharmazeutisch wirksam und zeichnen sich insbesondere durch ihre entzündungshemmende Wirkung aus. Die Erfindung betrifft demzufolge auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I als bzw. in Arzneimitteln.
Darüberhinaus können die Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte für die Herstellung ähnlicher Verbindungen eingesetzt werden.
- 2a-909833/U69
Als Beispiele für den Rest TL sind zu nennen: Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl- und Pyridylreste. Die Phenylreste können sowohl unsubstituiert als auch substituiert sein. Als Substituenten kommen infrage: Halogene, z.B Fluor, Chlor oder Brom; Alkylreste mit bis zu
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6, vorzugsweise bis zu 4, Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Aethyl-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylreste? Alkoxyreste mit bis zu 6, vorzugsweise bis zu 4, Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxyrestej Nitro-, Amino-, Dialkylamlno, z.B. Dimethylamine-, oder Trlhalogenmethylgruppen, z.B. Trifluorinethylgruppen. Die Naphthyl-, Thienyl-, Furyl- und Pyridylreste können ebenfalls sowohl unsubstituiert als auch substituiert sein, z.B. 1- oder 2-Naphthyl-, 2- oder ^-Thienyl, 2- oder 3-Furyl- oder 2-, 5- oder 4-Pyridyl.
Besonders zu erwähnen sind Verbindungen, bei denen R, einen Phenyl-, ο- oder p-Chiorphenyl-, p-Fluorphenyl-, o-, m- oder p-Tolyl-p-Methoxyphenyl-, p-Nltrophenyl-, p-Dlmethylamlno-, 1-Naphthyl-, 2-Thienyl- oder m-Trifluormethylphenylrestj R„ einen Acrylsäure- oder n-Propionsäurerest oder den Rest eines Salzes, Esters, Amlds oder Hydroxamsäurederivatee dieser Säuren} und R, bevorzugt Wasserstoff oder einen Methylrest bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss erhalten, indem man ein Thiazol der Formel
II
Ö09833/U69
worin R^ einen durch chemische Umsetzung in den Rest Rg Überführbaren Rest bedeutet» in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der Formel I überführt. "
Die UeberfUhrung kann erfolgen, indem man
a) das entsprechende 4-Formyl- oder 4~Halogenmethyl-thiazol mit einem Malonester oder einem Alkalimetallsalz eines Malonesters zu einer Verbindung umsetzt, bei der Rg den Rest eines n-Proplon- oder Acrylsäureestes bedeutet, und den Ester gegebenenfalls anschliessend verseift}
b) das Ammoniumsalz eines Thiazole der obengenannten Formel durch Erhitzen in eine Verbindung überführt» bei der Rp den Rest eines Acrylsäure- oder Propionsäurearaids bedeutetι
c) das entsprechende 4-Cyanäthyl- oder 4-Cyanäthenyl~thiazol durch Hydrolyse in eine Verbindung überführt, bei der Rp den Rest eines Propionsäure- oder Acrylsäureamlds oder, falls ein Alkohol zugegen ist, den Rest eines Propionsäure- oder Acrylsäureester bedeutet;
d) ein entsprechendes Thiazol-4-yl-acrylsäurehalogenld oder Thiazol-4-yl-propionsäurehalogenld mit Ammoniak umsetzt; oder
β) die entsprechende Thiazol-4-yl-essigsäure der Arndt-Eistert-Reaktion unterwirft.
Die Arndt-Eistert-Reaktion stellt eine Methode dar, die es erlaubt, eine Säure in ihr nächsthöheres Homologes bzw» in die Derivate der homologen Säure, z.B. Ester oder Amide, überzuführen. Dabei spielen
sich die folgenden Reaktionen ab»
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R'COOH + SOCIg > R-COCl + HCl + SOg
R-COCl + 2CH2N2 >■ R-CO-CHN2 + CH^Cl + Ng
R-CO-CHNg + R1OH , R-CHg-COOR1 + Ng
Die Durchführung des Verfahrens a), das sich insbesondere zur Herstellung von Verbindungen eignet, bei denen R2 einem n-Propionsäurerest entspricht, kann z.B. folgendermassen vor sich gehent . Zur Herstellung einer Verbindung, bei der R2 einen n-Propionsäurerest bedeutet, setzt man das entsprechende 4-Halogenmethylthiazol mit einem Alkalimetallsalz, vorzugsweise dem Natriumsalz, eines Malonesters um. Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft durch Erhitzen unter Rückfluss. Dabei entsteht als Gruppe R2 zunächst die Estergruppe. Der Ester kann dann, falls es erwünscht ist, durch Hydrolyse in die freie Säure oder ein anderes Derivat übergeführt werden.
Die 4-Halogenmethyl-thiazole, die für diese Reaktion infrage kommen, k können hergestellt werden, indem man ein Halogenketon der Formel
_ CH — C — CH0HaI' ,
I Il 2
Hal O
5I
worin Hai und Hai1 gleiche oder verschiedene Halogenatome bedeuten, mit einem Thloamid der Formel
S SH
R1-S-NHg^=U R1—4—NH
umsetzt.
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BAD ORIGINAL
Das bei der Methode c), die sich ebenfalls insbesondere zur Herstellung von Verbindungen eignet, bei denen R2 einem n-Propionsäurerest entspricht« als Ausgangsmaterial einzusetzende 2-Aryl-4-oyanäthyl-thiazol wird vorteilhaft durch umsetzung eines 2-Aryl-4-halogenäthyl-thiazols mit einem Alkalimetalleyamid erhalten. Die Cyanverbindung kann dann, z.B. durch Hydrolyse« in die freie Säure (d.h. die Propionsäure) übergeführt werden. Die Herstellung des 4-Halogenäthylthiazols kann durch Halogenierung der entsprechenden 4-Hydroxyäthylverbindung erfolgen, welche beispielsweise durch Reduktion dee 4-Essigsäureäthylesters erhalten wird. In ähnlicher Weise kann nan durch Kondensation eines 2-Ary1-4-formylthiazole mit Acetonitril zu dem entsprechenden 2-Aryl-4-oyanoä*thenyl-thiazol gelangen.
Als dritte Methode, die für die Herstellung von Verbindungen geeignet ist, bei denen R2 einen Propionsäurerest bedeutet, ist die tJeberfUhrung der 2-Aryl-thia3ol-4-yl-essigsäure in die entsprechende 4-Propionsäure mit Hilfe der Arndt-Eistert-Reaktion zu nennen. Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der 4-Propionsäureverblndung besteht in der Reduktion der entsprechenden 2-Arylthiazol-4~yl-acrylsäurederivate der Formel I. Die 4-Acrylsäureverbindungen können allgemein durch Kondensation der entsprechenden 2-Aryl-4-formylthiazole mit Malonsäure oder deren Estern hergestellt werden.
Etwa vorhandene Substituenten am Arylrest R1 müssen entweder unter den Reaktionsbedingungen inert sein oder müssen für die Dauer der Umsetzung durch geeignete Schutzgruppen, die nach Beendigung der
äÜäÖ33/ Ί 469
•'.":-Vi BAD ORIGINAL
Reaktion wieder entfernt werden, in an sich bekannter Weiße blockiert werden.
•Die bei den zuvor beschriebenen Verfahren einzusetzenden Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. So sind beispielsweise Verbindungen, bei denen R, einen Phenylrest und R, ein Wasserstoffatom bedeuten, aus der britischen Patentschrift Nr. 1 099 2^9 bekannt. Die übrigen Ausgangsmaterialien können gewöhnlich in ähnlicher Weise unter Verwendung von entsprechenden Verbindungen mit anderen Besten R, und R, hergestellt werden.
Sobald eine Verbindung der Formel I oder ein entsprechendes Nitrll vorliegt« kann dieses ohne Schwierigkeiten in Üblicher Weise in die anderen Derivate übergeführt werden. So kann beispielsweise ein Nitr11 durch Hydrolyse in das entsprechende Amid oder, falls ein Alkohol zugegen ist, in den entsprechenden Ester übergeführt werden·
- Die Hydrolyse des Esters bzw. des Nitrile zur freien Säure oder deren Salzen kann in an sich bekannter Weise erfolgen.
Der Aoyloxymethylester kann aus der Säure oder deren Salzen durch Umsetzung mit einem Acyloxymethylhalogenld erhalten werden.
Das Derivat der Hydroxamsäure kann hergesteEt werden, indem man einen entsprechenden Ester mit Hydroxylamin reagieren lässt.
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BAD
Die Amide lassen sich durch Erhitzen der entsprechenden Ammoniumsalze (Verfahren b) oder vorteilhafter durch Umsetzung der Säurehalogenide mit Ammoniak (Verfahren d) gewinnen. Die Säurehalogenide können dabei z.B. durch Umsetzung einer Säure der Formel I mit Thionylchlorid hergestellt werden* Daraus wird dann durch Umsetzung mit Ammoniak das entsprechende Amid erhalten. Da die Verbindungen der Formel I ein basisches Stickstoffatom enthalten, sind sie zur Salzbildung mit Säuren befähigt« obgleich diese Salze leicht hydrolysiert werden* _, I
Für pharmazeutische Anwendungsgebiete sind Verbindungen der Formel I
zu bevorzugen, bei denen B2 in Form der freien Säure eines Salzes oder eines Amids vorliegt* Als Trägerstoffe für die Herstellung pharina. zeutischer Zubereitungen kommen praktisch alle hierfUr üblichen Materialien infrage; sie können sowohl in fester als auoh in flüssiger Form oder in Form einer fest-flüssigen Mischphase vorliegen. Die Wahl des im Einzelfall zu verwendenden Trägerstoffes richtet sich nach der als Wirkstoff verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung und den pharmazeutischen Richtlinien. Die Zubereitungen können jeweils zu Tabletten* Kapseln« Lösungen oder dergleichen konfektioniert werden.
q pharmakologische Bewertung der Eigenschaften der erflndungsge-
oomäss erhältlichen Verbindungen erfolgte u.a. durch in-vivo-Versuche to
der Methode von Winter et.al* (Proc.Soc.Exp.Biol. Med. 111, (1962)) und Buttle et.al. (Nature 179, 629 (1957)). Die er-
findungsgeraäss erhältlichen Verbindungen wurden dabei oral in Mengen von etwa 30 bis 250 mg/kg, je nach Art der verwendeten Verbindung,
verabreioht und zeigten allgemein eine entzündungshemmende Wirkung.
Wenn die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden* können sie an warmblütige Tiere, z.B. Mäusej Ratten, Kaninchen, Hunde, Katzen und dergl.» allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff verabreicht werden. Die Menge richtet sich dabei nach der Löslichkeit und der chemischen Natur der verwendeten Verbindungen» der gewählten Ver-" abreichungsart und den biologischen Segebenheiten.
Die Verabreichung kann beispielsweise oral unter Verwendung von Exeipientien wie Stärke« Milch, Zucker oder dergl. erfolgen. Ausserdem können die Verbindungen oral in Form von Lösungen oder parenteral durd Injektion verabreicht werden. Für die parenterale Verabreichung können sie in Form einer sterilen Lösung oder Suspension eingesetzt werden, wobei die Lösung zweckmässigerweise noch andere gelöste Stoffe, wie Kochsalz oder Traubenzucker, die die Lösung isotonisch machen, enthält.
Die Dosierung richtet sich nach der Verabreichungsform und der jeweils zur Anwendung kommenden Verbindung. Darüberhinaus richtet si® sich nach dem Behandlungsobjekt. Zm allgemeinen wird die Behandlung mit kleinen Dosen, die merklich unter der optimalen Dosis liegen begonnen. Die Dosierung wird dann allmählich mit kleiner Zuwachsrate gesteigert bis die optimale Wirkung unter den gegebenen !Anständen
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erreicht ist. Im allgemeinen ist es zweckoäiäg, die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in solchen Mengen zu verabreichen« dass eine befriedigende Wirkung erzielt wird, ohne dass es dabei zu unangenehmen oder schädlichen Nebenwirkungen kommt·
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
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BAD OFUGINAL
.ß-(2-Phenylthiazol-4-yl)~propionamid. ·
(a) 30,5 ml rektifiziertes Diäthylmalonat werden langsam zu einer gerührten Natriumäthoxydlösung, die aus 4,6 g Natrium und 10ü ml absolutem Aethanol bei 500C hergestellt worden ist, zugegeben. Zu der Nat riumdiäthylmalonat lösung v/erden 41,5 g 4-Chlormethyl-2-phenylthiazol in 50 ml absolutem Aethanol langsam zugegeben und die Mischung 1 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Eindampfen zur Trockne wird zum Rückstand V/asser zugesetzt und das Produkt in Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird über" MgSO. getrocknet und eingedampft.
Man erhält 65,9 g weissen Feststoff, der mit einer wässrigen Kaliumwird hydroxydlösung (60 g in 120 ml) behandelt/. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt, dann gekühlt und mit konz. HpSO4 angesäuert. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der rohe Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert und liefert 21,3 g (46-#ige Ausbeute) weisse Nadeln, Schmelzpunkt 80-810C, von ß-(2-Phenylthiazol-4-yl)-propionsäure.
(b) IC ml rektifiziertes Thionylchlorid werden zu 6,78 g 2-Phenyl-
.thiazol-4-ylpropionsäure zugesetzt,und man erhält eine rote Lösung, die 2 Stunden bei 4C-50°C gerührt wird. Das überschüssige Thionylchlnri wird eingedampft und der erhaltene rote Feststoff in 20 ml Dioxan suspendiert, worauf er mit 10 ml Ammoniaklösung (spez.Gew. 0,880) behandelt wird. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei 8U0C gerührt und filtriert. Es ergibt das Amid als gelben Feststoff (3,0 g, 44,5-$ige Ausbeute). Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man prismatische
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Px.
Kristalle, Schmelzpunkt 121-122°C. 1804448
Für C12H12N2OS berechnet: C 62,0 £ H 5,2 % N 12,1 # S- 13,8 f> gefunden: C 62,1 5g H 5,2 $ N 12,1 % S 13,9 %
Beispiel 2
ß-(2-Phenylthiazol-4-yl)-acrylamid.
(ä) 5,42 g 4-Formyl-2-phenylthiazol, 3,0 g Malonsäure und 2,5 ml
Pyridin in 25· ml absolutem Aethanol werden 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Aethanol gewaschei und unter Vakuum getrocknet. Man erhält 4,1 g (62Joige Ausbeute) ß-(2-Phenyl thiazol-4-yl)-acrylsäure, Schmelzpunkt 194-195°C.
(b) ' ' 7,7 g der Säure aus (ä) werden mit thionylchlorid und anschliessend 'mit wässriger Ammoniaklösung unter Verwendung des in Beispiel l(b) beschriebenen Verfahrens behandelt. Man erhält 7,3 g (95-#ige Ausbeute) des gewünschten Amids ,, Schmelzpunkt 158-159°C.
Für C12H10N2US berechnet: C 62,6 f> H 4,4 # N 12,2 5δ S 12,95 # gefunden: C 62,8 % H 4,55$ N 12,1 % S 14,05 %
Beispiel 3
ß-[2-{p-Chlorphenyl)-thiazol-4-yl]-pr.r»pionsäure.
(a) 102 g p-Chlorthinbenzamid und 76 g sym-Dichloraceton werden
getrennt in kleinen Mengen Aceton gelöst und die Lösungen darauf gemischt. Nach 16 Stunden bei Zimmertemperatur wird der erhaltene kristalline Feststoff filtriert, mit Aceton gewaschen und dann zu 1 Liter Methanol zugegeben. Man lässt das Lösungsmittel zwei Stunden rückfliesse dampft fast vollständig ein und verdünnt mit Natriurabicarbonatlösung. Der erhaltene Feststoff wird filtriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält 128 g (90-$ige Ausbeute) 4-Chlormethyl-'2-(p-chlorphenylJthiazol, Schmelzpunkt 8O-81°C. 90983 3/1469
Für C10H7Cl2NS berechnet: C 49,2$ H 2,9# N 5,5$ S 13;1.# Cl 29,1 % gefunden: C 49,3$ H 3,0$ N 5,5$ S 13,0 ?S Cl 29,0 <p
(b) 100 g des Chlormethylderivats aus Teil (a) dieses Beispiel
werden mit Natriumdiäthylmalonat wie in Beispiel 1 (a) umgesetzt. Der erhaltene Diester wird hydrolysiert und decarboxyliert. Man erhält 50,5 g (68~$ige Ausbeute) der gewünschten Säure, Schmelzpunkt 113-114°C (aus Benzol).
Für C10H12ClNU2S berechnet: C 53,8 # H 3,8$ N 5,3$
gefunden: C 53,9 % H 3,7 # N 5,3 #
I' Beispiel 4
ß-[2-(p-Chlorphenyl)-thiazol-4-yl]-propionamid.
26,8 g der Säure aus Beispiel 3 werden zum gewünschten Amid (11,7 g, 44-#ige Ausbeute) wie in Beispiel l(b) beschrieben umgewandelt ' Schmelzpunkt 173-174°C (aus Benzol).
Für C12H11ClN2CS berechnet: C54,O£H4,l£jtlOf5£
gefunden: C 53,7 # H 4,1 % N 10,2 %
Beispiel 5
Die nachstehend angegebenen Verbindungen können gemäss den obigen Angaben hergestellt werden:
ß-( 2-Phenylthiazrkl-4-yl) -propionsäureäthylester ß-(2-Phenylthiazol-4-yl)«-prnpionsäureacetoxymethylester ß-(2-Phenylthiazol-4-yl)-propionhydroxam;. .säure ß-[2-(2f-Chlörphenyl)-thiazol-4-yl]-propionsäure ß«*[2-(4T -Dimethylaminr>phenyl)-thiazr»l-4-yl]-propionsäure ß-[2-(4*-Flunrphenyl)-thiazol-4-yl]-propionsäure. ß-[2-(4*-Bromphenyl)-thiazol-4-yl]-propionsäure
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. BAD ORIGJNAL
ß^2-)2'-Tolyl)-thiazol-4-yl !-Propionsäure ß-f2-(3*-Tolyl)-thiazol-4-yl!-propionsäure ß-[2-(4*-Tolyl)-thiazol-4-yl.!-|»ropionsäure ß-[2-(4f-Methoxyphenvl)-thiazol-4-yl!-propionsäure ß-[2-(4*-Nitrophenyl)-thiazol-4-yl!-propionsäure ß-[2-(lf-Haphthvl)-thiazol-4-yl]-propionsäure ß-[2-(2f-Naphthyl)-thiazol-4-yl!-propionsäure ß-[2-('2f -Thienyl)-thiazol-4-yl3-2propionsäure ß-[2-(3t-Trifluormethylphenyl)-thiazol-4-yl!-propionsäure ß-[2-{3»-Furyl)-thiazol-4-vl!-propionsäure ß-[2-(4»-Pyridyl)-thiazol-4-yl!-propionsäure . . ... . ß-[2-(2' -Methyl-4* -chlorphenylj-thiazol^-yl!-propionsäure und ß-[5-Methyl-2-phenylthiazol-4-yl!-propionsäure
Die beiden nachfolgenden Beispiele zeigen typische Mischungen, wie sie aus den erfindungsgemässen hergestellten Verbindungen hergestelltwerden können:
Beispiel A
ß-(2-Phenylthiaznl-4-yl)-prr.p1onamid · 125 mg Milchzucker ... 120 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Die Bestandteile werden gut gemischt und dann in 25U mg-Portionen in Hartgelatinekapseln eingefüllt.
Beispiel B
ß-(2-Phenylthiaznl-4-yl)-prr»pionamid 125 mg
Milchzucker ICu mg
"Avicel" 3ü mg
Getrocknete Maisstärke 40mg
Magnesiumstearat 5 mg
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• ·
Durch Mahlen der vorstehend genannten Stoffe auf eine Teilchengrösse von 0,4 mm Durchmesser, Sieben durch ein Sieb mit 0,4 mm. lichter Maschenweite, Mischen des gemahlenen Materials mit den anderen Bestandteilen und Komprimieren werden Tabletten der obigen Mischung hergestellt.
Tabletten und Kapseln können in ähnlicher Weise unter Verwendung anderer Verbindungen der Formel I hergestellt werden. .
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BAD ORIGINAL

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung neuer Thiazole der Formel
    (D
    worin ...
    R, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, der auch ein
    Heteroarylrest sein kann; Rg einen n-Propionsäure- oder Acrylsäurerest oder den Rest
    eines Salzes« Esters, Amide oder Hydroxamsäurederivates einer solchen Säure} und R, ein Wasseratoffatora oder einen Niederalkylrest nit I bis 4
    Kohlenstoffatomen bedeuten«
    mit der Massgabe» dass Rg nicht einen n-Propionsäure- oder Acrylsäurerest bzw. deren Ester bedeutet« fall· R1 einen unsubstituierten Phenyl rest oder einen Mono- oder Dimethoxyphenylrest bedeutet und R, tinea Wasserstoffatom entspricht« sowie von deren Säureadditionesalzen» dadurch gekennzeichnet» das· man ein Thiaxol der Formel
    (II) ,
    R1
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    worin Rh einen durch chemische Umsetzung in die Gruppe R. überfUhrbaren Rest bedeutet, in eine Verbindung der Formel (I) überführt, indem man
    a) das entsprechende 4-Formyl- oder 4-Halogenmethyl-thiazol mit einem Malonester oder einem Alkalimetallsalz eines Malonesters zu einer Verbindung umsetzt, bei der Rp den Rest eines n-Propion- oder Aorylsäureesters bedeutet und den Ester gegebenenfalls an sohllessend verseift;
    b) das Ammoniumsalz eines Thiazole der obengenannten Formel durch Erhitzen in eine Verbindung überführt, bei der R2 den Rest eines Acrylsäure- oder Propionsäureamids bedeutet;
    c) das entsprechende 4-Cyanäthyl- oder 4-Cyanäthenyl-thiazol durch Hydrolyse in eine Verbindung überführt, bei der R« den Rest eines Propionsäure- oder Acrylsäureamids oder, falls ein Alkohol zugeger. 1st« den Rest eines Propion- oder Aorylsäureesters bedeutet;
    d) ein entsprechendes Thiazol-4-yl-aorylsäurehalogenid oder Thiazol-4-yl-propionsäurehalogenid mit Ammoniak umsetzt; oder
    ·) dl· entsprechende Thiszol-4-yl-essigsäur· der Arndt-Eistert-Reaktion unterwirft»
    und dass mr gegebenenfalls ein Aorylaäurederivat der Formel (I) zu •in·» Propionsäur«derivat reduziert und/oder einen Ester der Formel (Ϊ) alt Hydroxylamin zu de» entsprechenden Hydroxamsäur ©derivat umsetz: und/oder dl· erhaltendverbindungen In die entsprechenden Säureaddltionssalse überführt.
    2· Thiazole der Formel
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    BAD ORIGINAL
    ρ | ■ "·' m -Ij Ji Ui ! ··!! : ■ iiiiii · ΐΐϋΐϋΐ,ίϋιιιιιιιιΐΐΝ.ΐϋΐ,,Η ft ! \ !H1HI - ' '"'·'■ · "' ir« ■ IiSf '
    .·) . 180*448
    R, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, der auoh ein Hetero-
    arylrest sein kann; (
    Rp einen n-Propionsäure- oder Acrylsäurerest oder den Rest eines Salzes« Esters, Amids oder Hydroxamsäurederivates einer solchen Säureι und
    R, ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
    bedeuten« mit der Massgabe« dass R- nioht einen n-Propionsäure- oder Aorylsäurerest bzw. deren Ester bedeutet, falls R1 einen unsubetituierten Phenylrest oder einen Mono- oder Dimethoxyphenylrest bedeutet und R, einem Wasserstoffatom entspricht. '
    J. ß-(2-Phenylthiazol-4-yl)-propionamid.
    4. ß-<2-Phenylthiazol-4-yl)-aorylamid.
    5· ß-/j&- (p-Chlorphenyl) -thiazol -4 -yl7~ propionsäure.
    6. β -/&- (p-Chlorphenyl)-thiazol-4-ylZ-propionaaiid.
    HÜ9833/U69
DE19681804448 1967-10-26 1968-10-22 β-(2-p-Chlorphenyl-thiazol-4-yl)-acrylsäure, pharmazeutisch verträgliche Salze davon und Verfahren zur Herstellung der Verbindung Expired DE1804448C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB48640/67A GB1237194A (en) 1967-10-26 1967-10-26 Pharmaceutical compositions containing 2-arylthiazoles

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