CZ2004124A3

CZ2004124A3 - Název neuveden

Info

Publication number: CZ2004124A3
Application number: CZ2004124A
Authority: CZ
Inventors: Nagy Péter Kótay; Gyula Simig; József Barkóczy; Királlyi Zsuzsa Szent
Original assignee: EGIS Gyógyszergyár Rt.
Priority date: 2001-07-26
Filing date: 2002-07-26
Publication date: 2004-06-16
Also published as: WO2003010150A1; EP1417179A1; YU7604A; CN1545505A; KR20040030861A; SK542004A3; CA2454774A1; ZA200400483B; JP2004536868A; HUP0103064A3; US20040266772A1; HU0103064D0; IL159967A0; HUP0103064A2; PL365483A1; EA200400222A1

Description

POLYMORFNÍ SŮL DERIVÁTU PYRIDAZINONU PRO LÉČENÍ ARYTMIE

Oblast techniky

Předložený vynález se týká polymorfní soli, způsobu její přípravy, farmaceutických přípravků ji obsahujících a použití uvedené polymorfní soli pro léčení arytmie.

Konkrétně se předložený vynález týká krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3[N-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-N-methylamino]-propylamino]-3-[2/f]-pyridazinonu, způsobu její přípravy, farmaceutických přípravků ji obsahujících a použití uvedené polymorfní soli při léčení arytmie.

Dosavadní stav techniky

Fumarát 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-N-methylamino]propylamino]-3-[2//]-pyridazinonu je účinné antiarytmikum, které inhibuje ventrikulámí a aurikulámí fibrilaci.

Poprvé byl fumarát 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-Vmethylamino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinonu charakterizován fyzikálními konstantami (teplota tání) a popsán v GB 2,262,526 a odpovídajícím HU 211,487. Nicméně v uvedených přihláškách vynálezu není zmíněno nic o krystalické formě nebo struktuře produktu. Podle způsobu z GB 2,262,526 se fumarát 5-chlor-4-[3-[/V-[2-(3,4dimethoxy-fenyl)-ethyl]-A^r-methylamino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinonu připraví následujícím způsobem: 4,5-dichlor-3-[2Z/]-pyridazinon se nechá reagovat v dioxanu s Y-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-/V-methyl-l,3-propandiaminem, načež se reakční směs refluxuje po dobu 10 hodin. Směs se dále zahušťuje. Zbylý olej se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu a eluuje směsí ethylacetát/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (9:1:0,5). Pak se z takto získaného produktu připraví fumarát. V přihlášce vynálezu není krok, ve kterém dochází k tvorbě soli, popsán. Je zde pouze uvedeno, že soli fumarátu tají při teplotě 94 až 96°C.

V patentové přihlášce PCT č. HU-98/00054 je popsán nový způsob přípravy 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-etbyl]-V-methylamino]-propylamino]-3-[2//]pyridazinonové báze. Ačkoliv je zde uvedeno, že bázi lze převést na soli standardními způsoby, jejich příprava zde není specificky popsána.

• · · · · · · ··· • ·· · · · · · · · • · ··· · · ·· · · · · ··· ·· ·· ···· · · ·

Tudíž příprava fumarátové soli nebyla specificky popsána v žádné z těchto přihlášek. Podle našich experimentů bylo zjištěno, že rozpouštěním 5-chlor-4-[3-[iV-[2(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-7V-methylamino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinonové báze v horkém bezvodém ethanolu, přidáním fůmarové kyseliny do roztoku a odpařením reakční směsi za vakua se získá bílý pěno vitý amorfní produkt tající při teplotě 97 až 99°C. Porovnáním této teploty tání s hodnotou uvedenou v GB 2,262,526 lze konstatovat, že podle způsobu z tohoto odkazu se připravil amorfní produkt.

Zpracování (tabletace) amorfních aktivních složek do farmaceutických přípravků je velmi náročné a závislé na okolnostech, protože amorfní látky lze filtrovat a sušit pouze za náročných podmínek, zvyšování objemu výroby je náročné a stabilita a skladovatelnost produktu není vůbec vyhovující.

Podstata vynálezu

Záměrem předloženého vynálezu bylo vyvinout novou formu fumarátu 5-chlor-4[3-(//-(2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-//-methyl amino] -propylamino] -3 - [277] pyridazinonu, která bude mít výhodné vlastnosti pro tabletaci, bude ji snadné filtrovat a sušit, bude dlouho stabilní a snadno skladovatelná.

Shora uvedený záměr byl dosažen podle předloženého vynálezu.

Podle předloženého vynálezu lze fumarát 5-chlor-4-[3-[//-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-//-methylamino]-propylamino]-3-(2//]-pyridazinonu připravit v krystalické formě, která splňuje shora uvedené požadavky.

Podrobný popis vynálezu

Termín polymorfní, jak je uveden v předloženém vynálezu, se vztahuje na novou krystalickou formu I fumarátu 5-chlor-4-[3-[//-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-//methylamino] -propylamino] -3-(2//] -pyridazinonu.

V rámci jednoho aspektu poskytuje předložený vynález krystalickou formu I fumarátu 5-chlor-4-(3-(A^r-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-//-methylamino]-propylamino]3-(2//]-pyridazinonu charakterizovanou hodnotami z práškových rentgenových difřaktogramů uvedených v tabulce 1 a na obrázku 1. Hodnoty byly změřeny pomocí záření CuKa:

Tabulka 1

Poloha difrakčních linií a relativní intenzity (> 10%)

Pík č.	2*th [deg]	d(hkl) [A]	I(abs) [cts]	I(rel) [%]
1	10,84	8,1612	228	17,95
2	14,52	6,1006	153	12,05
3	15,95	5,5581	785	61,81
4	16,45	5,3880	120	9,45
5	17,10	5,1846	591	46,54
6	18,58	4,7752	544	42,83
7	19,26	4,6084	227	17,87
8	20,64	4,3043	392	30,87
9	20,97	4,2367	699	55,04
10	21,85	4,0685	1117	87,95
11	22,72	3,9135	141	11,10
12	23,08	3,8537	595	46,85
13	23,35	3,8093	1270	100,00
14	23,68	3,7574	377	29,69
15	24,52	3,6306	196	15,43
16	24,99	3,5638	611	48,11
17	25,28	3,5231	268	21,10
18	25,80	3,4536	300	23,62
19	26,49	3,3653	189	14,88
20	28,09	3,1762	222	17,48
21	29,27	3,0513	208	16,38
22	32,48	2,7567	121	9,53
23	33,44	2,6801	144	11,34

• · ·· · · · · · • ··· · · · · ···· ··· ·· · · ··«· · ·

Práškový rentgenový difraktogram krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[7V[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-/V-methylamino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinonu byl naměřen za následujících podmínek

Přístroj: Philips - XPERT PW 3710 práškový difraktometr

Záření: CuKa (λ: 1.54190L)

Monochromátor: grafit

Excitační napětí: 40 kV

Proud na anodě: 30 Ma

Standardní referenční látka: SRM 675

Mica Powder (syntetický fluorografit), Ser. No.: 981307.

Měření bylo kontinuální: Θ/2Θ scan: 6.00° - 35.00° 2Θ

Velikost kroku: 0,04°

Vzorek: Povrchová rovina, šířka 0,5 mm, držák vzorku z křemene, vzorek měřen a skladován za pokojové teploty.

V rámci dalšího aspektu poskytuje předložený vynález způsob přípravy krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-V-methylamino]propylamino]-3-[2/7]-pyridazinonu, který zahrnuje

a) rozpuštění 5-chlor-4-[3-[/V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-7Vmethylamino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinonu a fumarové kyseliny v inertním rozpouštědle při zahřívání, pomalé ochlazení roztoku na pokojovou teplotu a následně izolaci precipitovaného krystalického polymorfu; nebo

b) rozpuštění amorfního fumarátu 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)ethyl]-/V-methylamino]-propylamino]-3-[27/]-pyridazinonu v inertním rozpouštědle při zahřívání, pomalé ochlazení roztoku na pokojovou teplotu a následně izolaci precipitovaného krystalického polymorfu.

Podle způsobu z bodu a) se 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-Vmethylamino]-propylamino]-3-[2íZ]-pyridazinonová báze a fumarová kyselina rozpustí v inertním rozpouštědle při zahřívání, výhodně za teploty refluxu.

Podle způsobu z bodu a) se jako inertní rozpouštědlo použije protické, dipolámí aprotické nebo nepolární rozpouštědlo. Jako protické rozpouštědlo lze použít výhodně nižší alkanol (výhodně methanol nebo ethanol) nebo vodu nebo jejich směsi. Z dipolámí ch aprotických rozpouštědel, které se mohou použít ve způsobu, lze uvést aceton, ethylacetát, acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo triamid hexamethylfosforečné kyseliny. Jako nepolární rozpouštědlo lze použít halogenovaný uhlovodík (výhodně dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform). Jako inertní rozpouštědlo je výhodné použít methanol, ethanol, vodu, acetonitril, ethylacetát, dichlormethan, směs ethanolu a vody, směs ethanolu a acetonitrilu, směs methanolu a ethylacetátu nebo směs ethanolu a dichlormethanu.

V kroku, ve kterém dochází k tvorbě soli, se výhodně 5-chlor-4-[3-[7V-[2-(3,4dimethoxy-fenyl)-ethyl]-/V-methylamino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinonová báze a fumarová kyselina použijí v ekvimolámím množství.

Takto vzniklý fumarátový roztok se pak pomalu ochladí na pokojovou teplotu. Doba chlazení se pohybuje od 1,5 do 24 hodin, výhodně 2-5 hodin. Při chlazení krystalické formy I dochází k precipitaci fumarátu 5-chlor-4-[3-[7V-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-7V-methylamino]-propylamino]-3-[2H]-pyridazinonu. Tento precipitát se následně izoluje, výhodně filtrací nebo centrifugách

Podle způsobu z bodu b) se amorfní fůmarát 5-chlor-4-[3-[7V-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-A-methylamino]-propylamino]-3-[2/J]-pyridazinonu rozpustí v inertním rozpouštědle při zahřívání, roztok se pak pomalu ochladí na pokojovou teplotu a precipitovaný krystalický polymorf se izoluje. Reakční podmínky (inertní rozpouštědlo, rychlost ochlazení) jsou stejné jako ve způsobu z bodu a).

Podle dalšího aspektu poskytuje předložený vynález farmaceutický přípravek obsahující krystalickou formu I fumarátu 5-chlor-4-[3-[7V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]/V-methylamino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinonu jako aktivní složky v příměsi s inertními, pevnými nebo tekutými farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnou látkou.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu lze podávat perorálně, parenterálně, inhalací nebo transdermálně. Farmaceutické přípravky lze také podávat injekcí (výhodně intravenózně, intramuskulámě, intrakutánně, subkutánně, intraduodenálně nebo intraperitoneálně) nebo inhalací (např. intranazálně) nebo transdermálně.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu lze výhodně připravit ve formě tablet, kapslí, pilulek, prášků, pastilek, taštiček, čípků, dispergovatelných granulí, roztoků, emulzí, suspenzí nebo spreje.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu lze připravit smícháním krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-Vmethylamino]-propylamino]-3-[2H]-pyridazinonu s farmaceuticky přijatelnými pevnými nebo tekutými nosiči a/nebo pomocnými látkami a převedením směsi na galenickou formu.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu lze připravit standardními způsoby z farmaceutické výroby.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu obsahují obvyklé farmaceutické nosiče a/nebo pomocnou látku. Jako nosič lze použít například uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, sacharózu, laktózu, pektin, dextrin, škrob, želatinu, tragant, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu sodnou, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo, atd. V případě kapslí vytváří nosič obecně stěnu takovým způsobem, že již není třeba dalšího nosiče. Jako perorální dávkovači formu lze zmínit rovněž pastilku a taštičku. Tablety, prášky, kapsle, pilulky, taštičky a pastilky jsou pevné formy zejména vhodné pro perorální podání.

Čípky mohou obsahovat jako nosiče vosky s nízkou teplotou tání (např. směsi triglyceridů mastných kyselin nebo kakaového másla). Čípky lze připravit rozehřátím vosku, homogenní distribucí aktivní složky v tavenině, nalití tekuté homogenní směsi do lisovacích forem vhodné velikosti a formy a za chlazení se směs nechá ztuhnout.

Tablety lze připravit smícháním aktivní složky s vhodnými nosiči v příslušném poměru a lisováním směsi do tablet vhodné formy a velikosti.

Prášky se připraví smícháním jemně rozemleté aktivní složky s jemně rozemletými nosiči.

Jako tekuté farmaceutické přípravky lze uvést volitelně roztoky s postupným uvolňováním, suspenze a emulze. Výhodné jsou vodné roztoky a roztoky vodného propylenglykolu. Tekuté farmaceutické přípravky vhodné pro parenterální podání lze výhodně připravit ve formě vodných roztoků polyethylenglykolu.

Vodné roztoky vhodné pro perorální podání lze připravit rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodných barvicích, aromatizačních, stabilizačních a zahušťovacích prostředků.

Vodné suspenze vhodné pro perorální podání lze připravit suspendováním aktivní složky ve vodě v přítomnosti viskózní látky (např. přirozené nebo umělé gumy, pryskyřice, methylcelulózy, karboxymethylcelulózy sodné nebo jiných známých suspendačních prostředků).

• « · ·

Další typ pevných farmaceutických přípravků lze konvertovat na tekuté přípravky těsně před použitím a perorálně podávat do organizmu v tekuté formě. Roztoky, suspenze a emulze uvedené výše, např. tekuté formy podání, které mohou obsahovat kromě aktivní složky barvicí prostředky, aromatizační prostředky, konzervační prostředky, pufry, umělá nebo přirozená sladidla, dispergační prostředky, zahušťovadla, atd.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se výhodně připraví v jednotkové dávkovači formě. Tyto jednotkové dávkovači formy obsahují požadované množství aktivní složky. Jednotkové dávky mohou být distribuovány na trh v balení, která obsahují diskrétní množství přípravků (např. balené tablety, kapsle nebo prášky ve lahvičkách nebo ampulkách). Termín jednotková dávka se vztahuje na kapsle, tablety, pastilky, taštičky a také na balení, která obsahují vhodné množství jednotkových dávek.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou případně obsahovat jednu nebo více dalších farmaceutických aktivních složek slučitelných s krystalickou formou I fumarátu 5-chlor-4-[3-[/V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-/V-methylamino]propylamino]-3-[2//]-pyridazinonu.

Denní dávka krystalické formy I fůmarátu 5-chlor-4-[3-[/V-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-7V-methylamino]-propy]amino]-3-[2/Y]-pyridazinonu podle předloženého vynálezu závisí na konkrétních podmínkách (např. závažnosti nemoci, která má být ošetřena, stavu a tělesné hmotnosti pacienta, atd.) a je stanovena lékařem.

V rámci dalšího aspektu poskytuje předložený vynález krystalickou formu I fůmarátu 5 -chlor-4- [3 - [/V- [2 - (3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl] -TV-methylamino] -propyl amino] 3-[2//]-pyridazinonu pro použití jako farmaceuticky aktivní složky.

V rámci dalšího aspektu poskytuje předložený vynález použití krystalické formy I fůmarátu 5-chlor-4-[3-[jV-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-/V-methylamino]-propylamino]3-[2//]-pyridazinonu pro přípravu farmaceutických přípravků jako antiarytmik.

V rámci dalšího aspektu poskytuje předložený vynález použití krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4- [3 - [W- [2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-/V-methylamino]-propylamino]3-[2/7]-pyridazinonu pro léčení arytmie.

V rámci dalšího aspektu poskytuje předložený vynález způsob léčení arytmie, který zahrnuje podání farmaceuticky aktivního množství krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4[3-[A- [2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl] -/V-methylamino]-propylamino] -3 -[2/7] pyridazinonu pacientovi při potřebě takového ošetření.

• · • · • ·· ·· · ···· ·· · · · · · · · ···· ··· ·· ·« ···· ·· ·

Nyní bude předložený vynález popsán detailněji na následující příkladech provedení, které nemají předložený vynález nikterak limitovat.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-Vmethylamino] -propy lamino] -3 - [277] -pyridazinonu

Do 3,8 g (0,01 mol) 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-Vmethylamino]-propylamino]-3-[277]-pyridazinonové báze se nejprve přidá směs 30 ml methanolu a 60 ml ethylacetátu, poté 1,16 g (0,01 mol) bezvodé kyseliny fumarové. Reakční směs se za míchání zahřívá k varu po dobu 10 minut, pak během 2 hodin za míchám ochladí na pokojovou teplotu, přičemž z roztoku začne vypadávat krystalický polymorf formy I. Takto vzniklá suspenze se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Precipitované krystaly se filtrují a suší při teplotě 40°C za vakua, čímž se získá 4,22 g krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[7V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-7Vmethylamino]-propylamino]-3-[277]-pyridazinonu jako bílého produktu. Výtěžek 85 %. Teplota tání: 177-178°C.

Příklad 2

Příprava krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[/V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-7Vmethylamino] -propy lamino] -3 - [277] -pyridazinonu

Do 3,8 g (0,01 mol) 5-chlor-4-[3-[ÍV-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-7Vmethylamino]-propylamino]-3-[277]-pyridazinonové báze se nejprve přidá směs 50 ml methanolu a 10 ml vody, poté 1,16 g (0,01 mol) bezvodé kyseliny fumarové. Reakční směs se za míchání zahřívá k varu po dobu 10 minut, pak během 3 hodin za míchání ochladí na pokojovou teplotu, přičemž z roztoku začne vypadávat krystalický polymorf formy I. Takto vzniklá suspenze se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Precipitované krystaly se filtrují a suší při teplotě 40°C za vakua, čímž se získá 4,42 g krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3 -[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-V-methylamino] -propylamino] 3-[277]-pyridazinonu jako bílého produktu. Výtěžek 89 %. Teplota tání: 177-178°C.

• · · · * • · • ·

Příklad 3

Příprava krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-Vmethylamino] -propy lamino] -3 - [2 77] -pyridazinonu

Do 3,8 g (0,01 mol) 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-Vmethylamino]-propylamino]-3-[277]-pyridazinonové báze se nejprve přidá směs 5 ml ethanolu a 30 ml vody, poté 1,16 g (0,01 mol) bezvodé kyseliny fumarové. Reakční směs se za míchání zahřívá k varu po dobu 10 minut, pak během 1 hodiny za míchání ochladí na pokojovou teplotu, přičemž z roztoku začne vypadávat krystalický polymorf formy I. Takto vzniklá suspenze se míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin. Precipitované krystaly se filtrují a suší při teplotě 40°C za vakua, čímž se získá 3,98 g krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-V-methylamino]-propylamino]3-[2//]-pyridazinonu jako bílého produktu. Výtěžek 80 %. Teplota tání: 177-178°C.

Příklad 4

Příprava krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-Vmethy lamino] -propy lamino] -3 - [277] -pyridazinonu

Do 3,8 g (0,01 mol) 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-Vmethylamino]-propylamino]-3-[277]-pyridazinonové báze se nejprve přidá 60 ml vody, poté 1,16 g (0,01 mol) bezvodé kyseliny fumarové. Reakční směs se za míchání zahřívá k varu po dobu 10 minut, pak během 2 hodin za míchání ochladí na pokojovou teplotu, přičemž z roztoku začne vypadávat krystalická forma I fumarátu 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4dimethoxy-fenyl)-ethyl] - V-methy lamino] -propy lamino] -3 - [277] -pyridazinonu. T akto vzniklá suspenze se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin. Precipitované krystaly se filtrují a suší při teplotě 40°C za vakua, čímž se získá 3,93 g bílé krystalické formy I fumarátu 5 -chlor-4- [3 - [V- [2-(3,4-dimethoxy-feny l)-ethyl]-V-methylamino] -propylamino] 3-[277]-pyridazinonu jako bílého produktu. Výtěžek 79 %. Teplota tání: 177-178°C.

Příklad 5

Příprava krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-Vmethylamino]-propylamino]-3-[277]-pyridazinonu • · « ·

Do 3,8 g (0,01 mol) 5-chlor-4-[3-[7V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-Vmethylamino]-propylamino]-3-[277]-pyridazinonové báze se nejprve přidá směs 250 ml acetonitrílu a 200 ml ethanolu, poté 1,16 g (0,01 mol) bezvodé kyseliny filmařové. Reakční směs se za míchání zahřívá k varu po dobu 10 minut, pak během 1 hodiny za míchání ochladí na pokojovou teplotu, přičemž z roztoku začne vypadávat krystalická forma I fumarátu 5-chlor-4-[3-[7V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-V-methylamino]-propylamino]3-[277]-pyridazinonu. Takto vzniklá suspenze se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin. Precipitované krystaly se filtrují a suší při teplotě 40°C za vakua, čímž se získá 4,57 g krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-iVmethylamino]-propylamino]-3-[277]-pyridazinonu jako bílého produktu. Výtěžek 92 %. Teplota tání: 177-178°C.

Příklad 6

Příprava krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[7V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-Vmethylamino] -propylamino] -3 -[277] -pyridazinonu

Do 3,8 g (0,01 mol) 5-chlor-4-[3-[A'-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-Vmethylamino]-propylamino]-3-[277]-pyridazinonové báze se nejprve přidá směs 250 ml dichlormethanu a 350 ml ethanolu, poté 1,16 g (0,01 mol) bezvodé kyseliny filmařové. Reakční směs se za míchání zahřívá k varu po dobu 10 minut, pak během 1 hodiny za míchání se ochladí na pokojovou teplotu, přičemž z roztoku začne vypadávat krystalická forma I fumarátu 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-7V-methylamino]propylamino]-3-[277]-pyridazinonu. Takto vzniklá suspenze se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin. Precipitované krystaly se filtrují a suší při teplotě 40°C za vakua, čímž se získá 4,08 g krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]7V-methylamino]-propylamino]-3-[277]-pyridazinonu jako bílého produktu. Výtěžek 82 %. Teplota tání: 177-178°C.

Příklad 7

Příprava krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[7V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-7Vmethylamino] -propylamino] -3 - [277] -pyridazinonu

5-Chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-.V-methylamino]-propylamino]-3[277]-pyridazinonové báze (3,8 g, 0,01 mol) se rozpustí v 53 ml bezvodého ethanolu, poté se přidá 1,16 g (0,01 mol) bezvodé kyseliny filmařové při teplotě 77°C. Reakční směs se za míchání zahřívá k varu po dobu 10 minut, pak během 2 hodin za míchání ochladí na pokojovou teplotu. Precipitované krystaly se filtrují a suší při teplotě 40°C za vakua, čímž se získá 4,86 g krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[/V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)ethyl]-V-methylamino]-propylamino]-3-[277]-pyridazinonu jako bílého produktu. Výtěžek

97,8 %. Teplota tání: 177-178°C.

Příklad 8

Příprava krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[/V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-Vmethy lamino] -propy lamino] -3 - [2 H] -pyridazinonu

Amorfní fumarát 5-chlor-4-[3-[A-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-A-methylamino]propylamino]-3-[277]-pyridazinonu (4,97 g, 0,01 mol) se rozpustí při zahřívání k refluxu ve směsi 30 ml methanolu a 60 ml ethylacetátu. Pak se směs během 2 hodin za míchání ochladí na pokojovou teplotu, přičemž z roztoku začne vypadávat krystalický polymorf formy I. Precipitované krystaly se filtrují a suší při teplotě 40°C za vakua, čímž se získá 3,53 g krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-/Vmethylamino]-propylamino]-3-[277]-pyridazinonu jako bílého produktu. Výtěžek 71 %. Teplota tání: 177-178°C.

Příklad 9

Příprava krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[A-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-Amethylamino] -propylamino] -3 -[277] -pyridazinonu

Amorfní fumarát 5-chlor-4- [3 - [TV- [2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethy 1]-A-methylamino] propylamino]-3-[277]-pyridazinonu (4,97 g, 0,01 mol) se rozpustí při zahřívání k refluxu ve směsi 50 ml ethanolu a 10 ml vody. Pak se směs během 2 hodin za míchání ochladí na pokojovou teplotu, přičemž z roztoku začne vypadávat krystalický polymorf formy I. Precipitované krystaly se filtrují a suší při teplotě 40°C za vakua, čímž se získá 4,42 g krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[A-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-A12 methylamino]-propylamino]-3-[277]-pyridazinonu. Výtěžek 89 %. Teplota tání: 177178°C.

Příklad 10

Příprava krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-Vmethylamino] -propy lamino] -3 - \2H\ -pyridazinonu

Amorfní fumarát 5 -chlor-4- [3 - [V- [2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-TV-methylamino] propylamino]-3-[277]-pyridazinonu (4,97 g, 0,01 mol) se rozpustí při zahřívání k refluxu ve směsi 5 ml ethanolu a 30 ml vody. Pak se směs během 1 hodiny za míchání ochladí na pokojovou teplotu, přičemž z roztoku začne vypadávat krystalický polymorf formy I. Precipitované krystaly se filtrují a suší při teplotě 40°C za vakua, čímž se získá 3,98 g bílé krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[TV-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-TVmethylamino]-propylamino]-3-[277]-pyridazinonu. Výtěžek 80 %. Teplota tání: 177178°C.

Příklad 11

Příprava krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-Vmethylamino]-propylamino]-3-[277]-pyridazinonu

Amorfní fumarát 5-chlor-4- [3 - [TV- [2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-TV-methylamino] propylamino]-3-[277]-pyridazinonu (4,97 g, 0,01 mol) se rozpustí při zahřívání k refluxu v 60 ml vody. Pak se směs během 2 hodin za míchání ochladí na pokojovou teplotu, přičemž z roztoku začne vypadávat krystalický polymorf formy I. Precipitované krystaly se filtrují a suší při teplotě 40°C za vakua, čímž se získá 3,93 g bílé krystalické formy I fumarátu 5chlor-4- [3 - [TV-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-TV-methylamino] -propylamino] -3 - [277] pyridazinonu jako bílého produktu. Výtěžek 79 %. Teplota tání: 177-178°C.

Příklad 12

Příprava krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[TV-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-TVmethy lamino] -propylamino] -3 - [277] -pyridazinonu

Amorfní fumarát 5-chlor-4-[3-[TV-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-TV-methylamino]propylamino]-3-[277]-pyridazinonu (4,97 g, 0,01 mol) se rozpustí při zahřívání k refluxu ve

směsi 250 ml acetonitrilu a 200 ml ethanolu. Pak se směs během 1 hodiny za míchání ochladí na pokojovou teplotu, přičemž z roztoku začne vypadávat krystalický polymorf formy I. Precipitované krystaly se filtrují a suší při teplotě 40°C za vakua, čímž se získá 4,57 g krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-Vmethylamino]-propylamino]-3-[2í/]-pyridazinonu. Výtěžek 92 %. Teplota tání: 177178°C.

Příklad 13

Příprava krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-Vmethylamino] -propylamino] -3 - [2//] -pyridazinonu

Amorfní fumarát 5 -chlor-4- [3 - [V- [2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-V-methy lamino] propylamino]-3-[2/7]-pyridazinonu (4,97 g, 0,01 mol) se rozpustí při zahřívání k refluxu ve směsi 250 ml dichlormethanu a 350 ml ethanolu. Pak se směs během 1 hodiny za míchání ochladí na pokojovou teplotu, přičemž z roztoku začne vypadávat krystalický polymorf formy I. Precipitované krystaly se filtrují a suší při teplotě 40°C za vakua, čímž se získá 4,08 g krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-Vmethylamino]-propylamino]-3-[2í/]-pyridazinonu. Výtěžek 82 %. Teplota tání: 177178°C.

Claims

1. Krystalická forma I fumarátu 5-chlor-4-[3-[7V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-2Vmethylamino]-propylamino]-3-[277]-pyridazinonu charakterizovaná hodnotami z práškových rentgenových difřaktrogramů uvedených v tabulce 1 a na obrázku 1 změřenými pomocí záření CuKa:

Tabulka 1

Poloha difrakčních linií a relativních intenzit (> 10%)

Pík č. 2*th [deg] d(hkl) [A] I(abs) [cts] I(rel) [%] 1 10,84 8,1612 228 17,95 2 14,52 6,1006 153 12,05 3 15,95 5,5581 785 61,81 4 16,45 5,3880 120 9,45 5 17,10 5,1846 591 46,54 6 18,58 4,7752 544 42,83 7 19,26 4,6084 227 17,87 8 20,64 4,3043 392 30,87 9 20,97 4,2367 699 55,04 10 21,85 4,0685 1117 87,95 11 22,72 3,9135 141 11,10 12 23,08 3,8537 595 46,85 13 23,35 3,8093 1270 100,00 14 23,68 3,7574 377 29,69 15 24,52 3,6306 196 15,43 16 24,99 3,5638 611 48,11 17 25,28 3,5231 268 21,10 18 25,80 3,4536 300 23,62 19 26,49 3,3653 189 14,88

• ·

4 4

4 · 4

20 28,09 3,1762 222 17,48 21 29,27 3,0513 208 16,38 22 32,48 2,7567 121 9,53 23 33,44 2,6801 144 11,34

2. Způsob přípravy krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-2V-methylamino]-propylamino]-3-[277]-pyridazinonu, podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje

a) rozpuštění 5-chlor-4-[3-[2V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-7V-methylamino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinonu a filmařové kyseliny v inertním rozpouštědle při zahřívání, pomalé ochlazení roztoku na pokojovou teplotu a následně izolaci precipitovaného krystalického polymorfu; nebo

b) rozpuštění amorfního fumarátu 5-chlor-4-[3-[2V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)ethyl]-N-methylamino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinonu v inertním rozpouštědle při zahřívání, pomalé ochlazení roztoku na pokojovou teplotu a následně izolaci precipitovaného krystalického polymorfu.

3. Způsob podle nároku 2, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje použití protického, dipolámího aprotického nebo nepolárního rozpouštědla nebo jejich směsi jako inertního rozpouštědla.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že zahrnuje použití nižšího alkanolu nebo vody nebo jejich směsi jako protického rozpouštědla.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje použití methanolu nebo ethanolu jako nižšího alkanolu.

6. Způsob podle nároku 2, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje použití acetonu, ethylacetátu, acetonitrilu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo triamidu hexamethylfosforečné kyseliny jako dipolámího aprotického rozpouštědla.

·« ·« • · · · • · · • · · • · · ·· ··*·

7. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje použití halogenovaného uhlovodíku jako nepolárního rozpouštědla.

8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že zahrnuje použití dichlormethanu, dichlorethanu nebo chlorformu jako halogenovaného uhlovodíku.

9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až 8, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje použití methanolu, ethanolu, vody, acetonitrilu, ethylacetátu, dichlormethanu, směsi ethanolu a vody, směsi ethanolu a acetonitrilu, směsi methanolu a ethylacetátu nebo směsi ethanolu a dichlormethanu jako inertního rozpouštědla.

10. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje krystalickou formu I fumarátu 5-chlor-4-[3-[jV-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-?V-methylamino]propylamino]-3-[277]-pyridazinonu jako aktivní složku v příměsi s inertními, pevnými nebo tekutými farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnou látkou.

11. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že je ve formě pro perorální, parenterální, transdermální podání nebo k inhalaci.

12. Farmaceutický přípravek podle nároku 11, vyznačující se tím, že je ve formě tablet, kapslí, pilulek, prášků, pastilek, taštiček, čípků, dispergovatelných granulí, roztoků, emulzí, suspenzí nebo spreje.

13. Způsob přípravy farmaceutických přípravků podle nároku 10, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[7V-[2-(3,4dimethoxy-fenyl)-ethyl]-/V-methylamino]-propylamino]-3-[2F/]-pyridazinonu s farmaceuticky přijatelnými pevnými nebo tekutými nosiči a/nebo pomocnými látkami a uvedením směsi do galenické formy.

14. Krystalická forma I fumarátu 5-chloro-4-[3-[/V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl]-/Vmethylamino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinonu pro použití jako farmaceuticky aktivní složky.

15. Použití krystalické formy I fumarátu 5-chforo-4-[3-[7V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)ethyl]-V-methylamino]-propylamino]-3-[2/7]-pyridazinonu pro přípravu antiarytmických farmaceutických přípravků.

16. Použití krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4-dimethoxy-fenyl)ethyl]-7V-methylamino]-propylamino]-3-[2/7]-pyridazinonu pro léčení arytmie.

17. Způsob léčení arytmie, vyznačující se tím, že zahrnuje podání farmaceuticky aktivního množství krystalické formy I fumarátu 5-chlor-4-[3-[V-[2-(3,4dimethoxy-fenyl)-ethyl] -V-methy lamino] -propy lamino] -3 -[2/7] -pyridazinonu pacientovi při potřebě takového ošetření.