CN1545505A - 用于治疗心律失常的哒嗪酮衍生物的多晶型盐 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的结晶形式I5－氯－4－[3－[N－[2－(3，4－二甲氧基－苯基)－乙基]－N－甲基氨基]－丙基氨基]－3－[2H]－哒嗪酮富马酸盐，其制备方法，含有这种盐的药物组合物和所述新的多晶型用于治疗心律失常的用途。
Description
发明领域
本发明涉及一种新的多晶型盐，其制备方法，含有这种盐的药物组合物，和所述多晶型盐用于治疗心律失常的用途。
更具体地说，本发明涉及新的结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐，其制备方法，含有这种盐的药物组合物和所述新的多晶型用于治疗心律失常的用途。
技术背景
已知5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐是已知有用的抗心律失常药，它抑制心室和心房的纤维性颤动。
在GB 2,262,526和相应的HU 211,487中第一次描述和用物理常数(熔点)表征了5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐。然而，所述专利说明书完全没有提及该产品的任何结晶形式或结构。按照GB 2,262,526的实例，5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐的制备如下：
在二噁烷中将4，5-二氯-3[2H]-哒嗪酮与N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基-1，3-丙二胺反应，随之将该反应混合物回流10小并蒸发。将该残余油在硅柱上经过色谱分析并用9∶1∶0.5的乙酸乙酯、甲醇和浓氢氧化铵的混合物洗脱。然后用由此获得的产物形成富马酸盐。在该专利说明书中没有描述该成盐步骤并且仅公开了该富马酸盐在94-96℃下熔融。
在PCT专利申请HU-98/00054中公开了一种制备5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮碱的新方法。尽管在该文献中提到可以通过本身已知的方法将该碱转变成盐，但是没有具体描述盐的制备。
因此在引证的文献中没有一个以具体的方式具体描述该富马酸盐的制备。根据我们的经验，已发现当将5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮碱溶解在热的无水乙醇中，向该溶液中加入富马酸并在真空下蒸发该反应混合物时，获得一种在97-99℃下熔融的白色发泡无定形产物。将上面的熔点与GB 2,262,526中公开的值比较显示，根据所述文献公开的方法实际上获得的是该无定形产物。
已知由于无定形物质仅能以困难的方式过滤和干燥，因此难以将无定形活性组分制成(例如成片剂)药物组合物而且与环境有关，故其规模化生产遇到困难并且该产物的稳定性和可贮藏性也不令人满意。
发明实质
本发明的目的是开发一种新形式的5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐，它具有良好的成片性能，能够容易地过滤并干燥，长时间保持稳定并且可以容易地贮藏。
上面的目的是通过本发明解决的。
本发明以如下认识为基础：5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐可以满足上面要求的结晶形式制备。
发明详述
本专利说明书中所用的术语“多晶型”涉及该新的结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐。
根据本发明的一个方面，提供了结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐，特征在于使用CuKα辐射测定，该富马酸盐具有表1和图1所示的X-射线粉末衍射图谱：
表1
衍射线的位置和相对强度(＞10％)
| 峰号 | 2θ[deg] | d(hkl)[_] | I(abs)[cts] | I(rel)[％] |
| 1 | 10.84 | 8.1612 | 228 | 17.95 |
| 2 | 14.52 | 6.1006 | 153 | 12.05 |
| 3 | 15.95 | 5.5581 | 785 | 61.81 |
| 4 | 16.45 | 5.3880 | 120 | 9.45 |
| 5 | 17.10 | 5.1846 | 591 | 46.54 |
| 6 | 18.58 | 4.7752 | 544 | 42.83 |
| 7 | 19.26 | 4.6084 | 227 | 17.87 |
| 8 | 20.64 | 4.3043 | 392 | 30.87 |
| 9 | 20.97 | 4.2367 | 699 | 55.04 |
| 10 | 21.85 | 4.0685 | 1117 | 87.95 |
| 11 | 22.72 | 3.9135 | 141 | 11.10 |
| 12 | 23.08 | 3.8537 | 595 | 46.85 |
| 13 | 23.35 | 3.8093 | 1270 | 100.00 |
| 14 | 23.68 | 3.7574 | 377 | 29.69 |
| 15 | 24.52 | 3.6306 | 196 | 15.43 |
| 16 | 24.99 | 3.5638 | 611 | 48.11 |
| 17 | 25.28 | 3.5231 | 268 | 21.10 |
| 18 | 25.80 | 3.4536 | 300 | 23.62 |
| 19 | 26.49 | 3.3653 | 189 | 14.88 |
| 20 | 28.09 | 3.1762 | 222 | 17.48 |
| 21 | 29.27 | 3.0513 | 208 | 16.38 |
| 22 | 32.48 | 2.7567 | 121 | 9.53 |
| 23 | 33.44 | 2.6801 | 144 | 11.34 |
本发明的新结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐的粉末衍射图谱是在以下条件下测定的：
设备：PHILIPS-XPERT PW 3710粉末衍射仪
辐射：CuKα(λ：1.54190L)
单色仪：石墨
激发电压：40kV
阳极电流：30Ma
标准参照物质：SRM 675
云母粉(合成氟石墨)，序列号：981307。
连续测定：Θ/2Θ扫描：6.00°-35.00°2Θ
步长：0.04°
样品：表面平坦，宽0.5mm，在石英样品夹持器中，于室温下测定和贮藏。
根据本发明的另一方面，提供了一种制备结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐的方法，它包括：
a)在加热下将5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮和富马酸溶解在一惰性溶剂中，将该溶液慢慢冷却至室温，之后分离该沉淀的结晶多晶型；或者
b)在加热下将无定形5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐溶解在一惰性溶剂中，将该溶液慢慢冷却至室温，之后分离该沉淀的结晶多晶型。
根据方法a)，在加热下，优选在回流温度加热下，将5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮碱和富马酸溶解在一惰性溶剂中。
根据方法a)，使用质子、偶极非质子或非极性溶剂作为惰性溶剂。作为质子溶剂，优选可以使用低级链烷醇(有益地是甲醇或乙醇)或水或其混合物。至于可用于本方法的偶极非质子溶剂，可以提到的有丙酮、乙酸乙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或六甲基磷酰三胺。作为非极性溶剂，可以使用卤代烃(优选二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿)。优选使用甲醇、乙醇、水、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇和水的混合物、乙醇和乙腈的混合物、甲醇和乙酸乙酯的混合物或者乙醇和二氯甲烷的混合物作为惰性溶剂。
在成盐步骤中，5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮碱和富马酸可以优选以等摩尔量使用。
然后将由此获得的富马酸盐溶液慢慢冷却至室温。冷却步骤的时间是1.5-24小时，优选2-5小时。在冷却时结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐沉淀，然后将其分离，优选通过过滤或离心的方式。
根据方法b)，在加热下将无定形的5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐溶解在一惰性溶剂中，然后将该溶液慢慢冷却至室温并将沉淀的结晶多晶型分离。反应条件(惰性溶剂、冷却速度)与方法a)公开的相同。
根据本发明的再一方面，提供了一种药物组合物，它包括结晶形式I 5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐作为活性组分，并混合有惰性、固体或液体药用载体和/或辅助试剂。
本发明的药物组合物可以经口、非肠道、通过吸入或透皮给药。该药物组合物也可以通过注射(优选静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内)或通过吸入(例如鼻内)或透皮给药。
本发明的药物组合物可以优选制成片剂、胶囊、小丸、粉剂、锭剂、小袋、栓剂、可分散颗粒、溶液、乳剂、悬浮液或喷雾剂。
本发明的药物组合物可以通过将结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐与药用可接受的固体或液体载体和/或辅助试剂混合并使该混合物成为盖伦制剂形式制得。
本发明的药物组合物可以通过制药业的常规方法制得。
本发明的药物组合物含有常规药用载体和/或辅助试剂。作为载体，例如可以使用碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低融点蜡、可可脂等。在为胶囊的情况下，载体通常是胶囊的壁，从而不需要其它载体。作为口服形式，也可以提到的有锭剂和小袋。片剂、粉剂、胶囊、小丸、小袋和锭剂是特别适宜口服的固体形式。
栓剂可以含有低融点蜡(例如脂肪酸甘油三酸酯的混合物或可可脂)作为载体。可以通过将该蜡熔融，将活性组分均匀地分布在该熔融物中，将该熔融的均匀混合物倒入适宜大小和形状的模具形式中，并在冷却下使该混合物固化制成栓剂。
可以将该活性组分与适宜载体以合适比例混合并将该混合物压制成适宜形状和大小的片剂来制成片剂。
可以将该细粉活性组分与细粉载体混合制成粉剂。
作为液体药物组合物，可以提到的有任选持续释放的溶液、悬浮液和乳剂。含水溶液和含水丙二醇溶液是有益的。适用于经非肠道给药的液体药物组合物可以优选制成含水聚乙二醇溶液的形式。
适用于口服的含水溶液可以通过将该活性组分溶解在水中并加入适宜的着色剂、芳香剂、稳定剂和增稠剂制得。
适用于口服的含水悬浮液可以通过在有粘性物质(例如天然或人造树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它已知的悬浮剂)的情况下将该活性组分悬浮到水中制成。
另一类固体药物组合物可以在使用之前即刻转变成液体组合物并以液体形式口服到有机体内。溶液、悬浮液和乳剂可以提到的例如有液体给药形式，它除了含有活性组分之外，还可以含有着色剂、芳香剂、防腐剂、缓冲剂、人造或天然甜味剂、分散剂、增稠剂等。
本发明的药物组合物优选以剂量单位形式制成。这些剂量单位含有所需量的活性组分。这些剂量单位可以含有离散量的该组合物的包装投放市场(例如包装片剂、胶囊、或小瓶或安瓿中的粉剂)。术语“剂量”单位是指胶囊、片剂、锭剂、小袋本身，还可以指含有适宜数量的剂量单位的包装。
本发明的药物组合物可以任选含有一种或多种可以与结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐相容的其它药用活性组分。
本发明的结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐的每日剂量取决于所给情形的环境(例如待治疗的疾病的严重程度、患者的身体状况和体重等)并且由医师决定。
根据本发明的又一方面，提供了结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐，它用作药用活性组分。
根据本发明的又一方面，提供了结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐用于制备抗心律失常药物组合物的用途。
根据本发明的又一方面，提供了结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐用于治疗心律失常的用途。
根据本发明的又一方面，提供了心律失常的治疗方法，它包括向需要这种治疗的患者给予药用活性量的结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐。
本发明的更详细的描述参见以下实施例，但是其保护范围并不限于所述实施例。
实施例1
结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨
基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐的制备
首先向3.8g(0.01mol)的5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮碱中加入30ml甲醇和60ml乙酸乙酯的混合物，之后加入1.16g(0.01mol)无水富马酸。在搅拌下将该反应混合物加热至沸腾持续10分钟，然后在2小时内在搅拌下冷却至室温，同时用结晶形式I多晶型接种该溶液。在室温下将由此获得的悬浮液搅拌3小时。将沉淀的结晶过滤并在40℃下真空干燥。由此获得4.22 g结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐白色产物。产率85％，mp.：177-178℃。
实施例2
结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨
基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐的制备
首先向3.8g(0.01mol)的5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮碱中加入50ml甲醇和10ml水的混合物，之后加入1.16g(0.01mol)无水富马酸。在搅拌下将该反应混合物加热至沸腾持续10分钟，然后在3小时内在搅拌下冷却至室温，同时用结晶形式I多晶型接种该溶液。在室温下将由此获得的悬浮液搅拌4小时。将沉淀的结晶过滤并在40℃下真空干燥。由此获得4.42g白色结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐白色产物。产率89％，mp.：177-178℃。
实施例3
结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨
基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐的制备
首先向3.8g(0.01mol)的5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮碱中加入5ml乙醇和30ml水的混合物，之后加入1.16g(0.01mol)无水富马酸。在搅拌下将该反应混合物加热至沸腾持续10分钟，然后在1小时内在搅拌下冷却至室温，同时用结晶形式I多晶型接种该溶液。在室温下将由此获得的悬浮液搅拌8小时。将沉淀的结晶过滤并在40℃下真空干燥。由此获得3.98g白色结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐。产率80％，mp.：177-178℃。
实施例4
结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨
基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐的制备
首先向3.8g(0.01mol)的5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮碱中加入60ml水，之后加入1.16g(0.01mol)无水富马酸。在搅拌下将该反应混合物加热至沸腾持续10分钟，然后在2小时内在搅拌下冷却至室温，同时用结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐接种该溶液。在室温下将该悬浮液搅拌5小时。将沉淀的结晶过滤并在40℃下真空干燥。由此获得3.93g白色结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐。产率79％，mp.：177-178℃。
实施例5
结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨
基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐的制备
首先向3.8g(0.01mol)的5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮碱中加入250ml乙腈和200ml乙醇的混合物，之后加入1.16g(0.01mol)无水富马酸。在搅拌下将该反应混合物加热至沸腾持续10分钟，然后在1小时内在搅拌下冷却至室温，同时用结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐接种该溶液。在室温下将由此获得的悬浮液搅拌5小时。将沉淀的结晶过滤并在40℃下真空干燥。由此获得4.57g白色结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐。产率92％，mp.：177-178℃。
实施例6
结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨
基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐的制备
首先向3.8g(0.01mol)的5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮碱中加入250ml二氯甲烷和350ml乙醇的混合物，之后加入1.16g(0.01mol)无水富马酸。在搅拌下将该反应混合物加热至沸腾持续10分钟，然后在1小时内在搅拌下冷却至室温，同时用结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐接种该溶液。在室温下将由此获得的悬浮液搅拌5小时。将沉淀的结晶过滤并在40℃下真空干燥。由此获得4.08g白色结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐。产率82％，mp.：177-178℃。
实施例7
结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨
基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐的制备
将3.8g(0.01mol)的5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮碱溶解在53ml热的无水乙醇中，之后在77℃下加入1.16g(0.01mol)无水富马酸。在搅拌下将该反应混合物加热至沸腾持续10分钟，然后在2小时内在搅拌下冷却至室温。将沉淀的结晶过滤，用-些乙醇洗涤并在40℃下真空干燥。由此获得4.86g白色结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐。产率97.8％，mp.：177-178℃。
实施例8
结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨
基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐的制备
在回流温度加热下将4.97g(0.01mol)无定形的5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐溶解在30ml甲醇和60ml乙酸乙酯的混合物中。在2小时内在搅拌下将该混合物冷却至室温。用结晶形式I多晶型接种该溶液。将沉淀的结晶过滤并在40℃下真空干燥。由此获得3.53g白色结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐。产率71％，mp.：177-178℃。
实施例9
结晶形式I 5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨
基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐的制备
在回流温度加热下将4.97g(0.01mol)无定形的5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐溶解在50ml乙醇和10ml水的混合物中。在1小时内在搅拌下将该反应混合物冷却至室温。用结晶形式I多晶型接种该溶液。将沉淀的结晶过滤并在40℃下真空干燥。由此获得4.42g白色结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐。产率89％，mp.：177-178℃。
实施例10
结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨
基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐的制备
在回流温度加热下将4.97g(0.01mol)无定形的5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐溶解在5ml乙醇和30ml水的混合物中。在1小时内在搅拌下将该混合物冷却至室温。用结晶形式I多晶型接种该溶液。将沉淀的结晶过滤并在40℃下真空干燥。由此获得3.98g白色结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐。产率80％，mp.：177-178℃。
实施例11
结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨
基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐的制备
在回流温度加热下将4.97g(0.01mol)无定形的5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐溶解在60ml水中。在2小时内在搅拌下将该混合物冷却至室温。用结晶形式I多晶型接种该溶液。将沉淀的结晶过滤并在40℃下真空干燥。由此获得3.93g白色结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐。产率79％，mp.：177-178℃。
实施例12
结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨
基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐的制备
在回流温度加热下将4.97g(0.01mol)无定形的5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐溶解在250ml乙腈和200ml乙醇的混合物中。在1小时内在搅拌下将该混合物冷却至室温。用结晶形式I多晶型接种该溶液。将沉淀的结晶过滤并在40℃下真空干燥。由此获得4.57g白色结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐。产率92％，mp.：177-178℃。
实施例13
结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨
基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐的制备
在回流温度加热下将4.97g(0.01mol)无定形的5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐溶解在250ml二氯甲烷和350ml乙醇的混合物中。在1小时内在搅拌下将该混合物冷却至室温。用结晶形式I多晶型接种该溶液。将沉淀的结晶过滤并在40℃下真空干燥。由此获得4.08g白色结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐。产率82％，mp.：177-178℃。
Claims (17)
1、结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐，特征在于使用CuKα辐射测定，该富马酸盐具有表1和图1所示的X-射线粉末衍射图谱：
表1
衍射线的位置和相对强度(＞10％)
峰号
2θ[deg]
d(hkl)[_]
I(abs)[cts]
I(rel)[％]
1
10.84
8.1612
228
17.95
2
14.52
6.1006
153
12.05
3
15.95
5.5581
785
61.81
4
16.45
5.3880
120
9.45
5
17.10
5.1846
591
46.54
6
18.58
4.7752
544
42.83
7
19.26
4.6084
227
17.87
8
20.64
4.3043
392
30.87
9
20.97
4.2367
699
55.04
10
21.85
4.0685
1117
87.95
11
22.72
3.9135
141
11.10
12
23.08
3.8537
595
46.85
13
23.35
3.8093
1270
100.00
14
23.68
3.7574
377
29.69
15
24.52
3.6306
196
15.43
16
24.99
3.5638
611
48.11
17
25.28
3.5231
268
21.10
18
25.80
3.4536
300
23.62
19
26.49
3.3653
189
14.88
20
28.09
3.1762
222
17.48
21
29.27
3.0513
208
16.38
22
32.48
2.7567
121
9.53
23
33.44
2.6801
144
11.34
2、一种制备如权利要求1的结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐的方法，它包括：
a)在加热下将5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮和富马酸溶解在一惰性溶剂中，将该溶液慢慢冷却至室温，之后分离该沉淀的结晶多晶型；或者
b)在加热下将无定形5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐溶解在一惰性溶剂中，将该溶液慢慢冷却至室温，之后分离该沉淀的结晶多晶型。
3、如权利要求2的方法，包括使用质子、偶极非质子或非极性溶剂或其混合物作为惰性溶剂。
4、如权利要求3的方法，包括使用低级链烷醇或水或其混合物作为质子溶剂，
5、如权利要求4的方法，包括使用甲醇或乙醇作为低级链烷醇。
6、如权利要求2的方法，包括使用丙酮、乙酸乙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或六甲基磷酰三胺作为偶极非质子溶剂。
7、如权利要求2的方法，包括使用卤代烃作为非极性溶剂。
8、如权利要求7的方法，包括使用二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿作为卤代烃。
9、如权利要求2-8任一项的方法，包括使用甲醇、乙醇、水、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇和水的混合物、乙醇和乙腈的混合物、甲醇和乙酸乙酯的混合物或者乙醇和二氯甲烷的混合物作为惰性溶剂。
10、一种药物组合物，它包括结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐作为活性组分，并混合有惰性、固体或液体药用载体和/或辅助试剂。
11、一种药物组合物，以经口、经非肠道、透皮或通过吸入给药的形式存在。
12、如权利要求11的药物组合物，以片剂、胶囊、小丸、粉剂、锭剂、小袋、栓剂、可分散颗粒、溶液、乳剂、悬浮液或喷雾剂的形式存在。
13、如权利要求10的药物组合物的制备方法，包括：将结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐与药用可接受的固体或液体载体和/或辅助试剂混合并使该混合物成为盖伦制剂形式。
14、结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐，用作药用活性组分。
15、结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐用于制备抗心律失常药物组合物的用途。
16、结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐用于治疗心律失常的用途。
17、心律失常的治疗方法，包括给予需要这种治疗的患者药用活性量的结晶形式I5-氯-4-[3-[N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基]-3-[2H]-哒嗪酮富马酸盐。
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