SK542004A3 - Polymorph salt of a pyridazinone derivative for the treatment arrhythmia - Google Patents
Polymorph salt of a pyridazinone derivative for the treatment arrhythmia Download PDFInfo
- Publication number
- SK542004A3 SK542004A3 SK54-2004A SK542004A SK542004A3 SK 542004 A3 SK542004 A3 SK 542004A3 SK 542004 A SK542004 A SK 542004A SK 542004 A3 SK542004 A3 SK 542004A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- ethyl
- chloro
- pyridazinone
- dimethoxyphenyl
- fumarate
- Prior art date
Links
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 title claims abstract description 9
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 22
- GFNWSKLPHRHAOE-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;4-chloro-5-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCNC1=C(Cl)C=NNC1=O GFNWSKLPHRHAOE-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims abstract description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 63
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 13
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- UUMQGMCYAJYYQR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCNC1=C(Cl)C=NNC1=O UUMQGMCYAJYYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- -1 sachets Substances 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- URHMBHUFCQCLKG-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1h-pyridazin-6-one Chemical compound O=C1C=CC=NN1.OC(=O)\C=C\C(O)=O URHMBHUFCQCLKG-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- STGNLGBPLOVYMA-MAZDBSFSSA-N (E)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O STGNLGBPLOVYMA-MAZDBSFSSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJWXIRQLLGYIDI-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=NN=CC(Cl)=C1Cl VJWXIRQLLGYIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- JWANNLXCVGJLAS-UHFFFAOYSA-N n'-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN(C)CCCN)C=C1OC JWANNLXCVGJLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
Description
Polymorfná soľ derivátu pyridazinónu na liečenie arytmie
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka polymorfnej soli, spôsobu jej prípravy, farmaceutických kompozícií s jej obsahom a použitia uvedenej polymorfnej soli na liečenie arytmie.
Konkrétne sa predložený vynález týka kryštalickej formy I fumarátu 5chl ór-4-[3-[Λ'-[2-(3,4-d i metoxy fenyl )-e tyl]-jV-met y lamino]-propy lamino]-3[2H]-pyridazinónu, spôsobu jej prípravy, farmaceutických kompozícií s jej obsahom a použitia uvedenej polymorfnej soli na liečenie arytmie.
Doterajší stav techniky
Fumarát 5-chlór-4-[3-[/V-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-iV-metylamino]propylamino]-3-[2//]-pyridazinónu je účinné antiarytmikum, ktoré inhibuje ventrikulárnu a aurikulárnu fibriláciu.
Po prvýkrát bol fumarát 5-chlór-4-[3-[yV-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-Ametylamino]-propylamino]-3-[2íŕ]-pyridazinónu charakterizovaný fyzikálnymi konštantami (teplota topenia) a opísaný v GB 2,262,526 a zodpovedajúcom HU 211,487. Avšak v uvedených prihláškach vynálezu nie je zmienka o kryštalickej forme alebo štruktúre produktu. Podľa spôsobu z GB 2,262,526 sa fumarát 5-chlór-4-[3-[A-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-iV-metylamino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinónu pripraví nasledujúcim spôsobom: 4,5-dichlór-3[27/]-pyridazinón sa nechá reagovať v dioxáne s A’-[2-(3.4-dimetoxyfenyl)etyl]-A-meiyl-1,3-propándiamínotn. potom sa reakčná zmes refluxuje počas 10 hodín. Zmes sa ďalej zahusťuje. Zvyšný olej sa podrobí chromatografii na stĺpci silikagélu a eluuje zmesou etylacetát/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (9:1:0.5). Potom sa z takto získaného produktu pripraví fumarát. V prihláške vynálezu nie je krok, v ktorom dochádza k tvorbe soli. opísaný. Je tu iba uvedené, že soli fumarátu sa topia pri teplote 94 až 96°C.
V patentovej prihláške PCT č. HU-98/00054 je opísaný nový spôsob prípravy 5-chlór-4-[3-[iV-[2-(3,4-dimetoxyfenylj-etyl]-A,-metylamino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinónovej zásady. Hoci je tu uvedené, že zásadu je možné previesť na soli štandardnými spôsobmi, ich príprava tu nie je špecificky opísaná.
Teda príprava fumarátovej soli nebola špecificky opísaná v žiadnej z týchto prihlášok. Podľa našich experimentov sa zistilo, že rozpúšťaním 5chlór-4-[3-[Ar-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-AT-metylamino]-propylamino]-3[2H]-pyridazinónovej zásady v horúcom bezvodom etanole, pridaním fumárovej kyseliny do roztoku a odparením reakčnej zmesi za vákua sa získa biely penový amorfný produkt topiaci sa pri teplote 97 až 99°C. Porovnaním tejto teploty topenia s hodnotou uvedenou v GB 2,262,526 je možné konštatovať, že podľa spôsobu z tohto odkazu sa pripravil amorfný produkt.
Spracovanie (tabletovanie) amorfných aktívnych zložiek do farmaceutických kompozícií je veľmi náročné a závislé od okolností, pretože amorfné látky sa dajú filtrovať a sušiť iba za náročných podmienok, zvyšovanie objemu výroby je náročné a stabilita a skladovateľnosť produktu nie jc vôbec vyhovujúca.
Podstata vynálezu
Cieľom predloženého vynálezu bolo vyvinúť novú formu fumarátu 5chlór-4 -[3- [A,r-[2-(3,4 -di metoxy fenyl )-etyl]-JV-me tyl ami no]-propyl amino] -3[2H]-pyridazinónu, ktorá bude mať výhodné vlastnosti pre tabletovanie, dá sa ľahko filtrovať a sušiť, bude dlho stabilná a ľahko skladovateľná.
Hore uvedený zámer bol dosiahnutý podľa predloženého vynálezu.
Podľa predloženého vynálezu je možné fumarát 5-chlór-4-[3-[N-[2-(3,4dimetoxyfenyl)-etyl]-N-metylamíno]-propy lamino]-3-[2H]-pyridazinónu pripraviť v kryštalickej forme, ktorá spĺňa hore uvedené požiadavky.
Podrobný opis vynálezu
Termín polymorfný, ako je uvedený v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na novú kryštalickú formu I fumarátu 5-chlór-4-[3-[N-[2-(3,4-ditnetoxyfenyl)-etyl]-7ť-metylamino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinónu.
V rámci jedného aspektu poskytuje predložený vynález kryštalickú formu I fumarátu 5-chlór-4-[3-[?/-[2-(3,4-dimetoxy fény l)-ety l]-JV-metyl amino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinónu charakterizovanú hodnotami z práškových rontgenových difraktogramov uvedených v tabuľke 1 a na obrázku 1. Hodnoty boli zmerané pomocou žiarenia CuKa:
Tabuľka 1
Poloha difrakčných línií a relatívne intenzity (> 10%)
| Pík č. | 2*th í°] | d(hkl) [Á] | I(abs) [cts] | I(rel) [%] |
| 1 | 10.84 | 8,.1612 | 22 8 | 17.95 i |
| 2 | 14,52 | 6,1006 | 153 | 12,05 |
| n ? | 15,95 | 5,5581 | 785 | 61,81 |
| 4 | 16,45 | 5,3880 | 120 | 9,45 i |
| 5 | 17,10 | 5,1846 | 591 | 46,54 |
| 6 | 18,58 | 4,7752 | 544 | 42,83 |
| 7 | 19,26 | 4,6084 | 227 | 17,87 |
| 8 | 20,64 | 4,3043 | 392 | 30,87 |
| 9 | 20.97 | 4,2367 | 699 | 55,04 i |
| 10 | 21,85 | 4,0685 | 1117 | 87,95 |
| 11 | 22,72 | 3,9135 | 141 | 11,10 |
| 12 | 23,08 | 3,8537 | 595 | 46,85 |
| 13 | 23,35 | 3,8093 | 1270 | 100,00 |
| 14 | 23,68 | 3,7574 | 377 | 29,69 |
| 15 | 24,52 | 3,6306 | 196 | 15,43 |
| 16 | 24,99 | 3,5638 | 611 | 48,11 |
| i 7 | 25.28 | 3.523 1 | 268 | 21,10 |
| 1 8 | 25.80 | 3,4536 | 3 00 | 23,62 ί |
| 19 | 26,49 | 3,3653 | 189 | 14,88 |
| 20 | 28,09 | 3,1762 | 222 | 17,48 |
| 21 | 29,27 | 3,0513 | 208 | 16,38 |
| 22 | 32,48 | 2,7567 | 121 | 9,53 |
| 23 | 33,44 | 2,6801 | 144 | 11.34 |
Práškový rôntgenový difraktogram kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór4-[3-[V-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-;V-metylamino]-propylamino]-3-[277]pyridazinónu bol nameraný za nasledujúcich podmienok:
Prístroj: Philips - XPERT PW 3710 práškový difraktometer
Žiarenie: CuKa (λ: 1.54190L)
Monochromátor: grafit
Excitačné napätie: 40 kV
Prúd na anóde: 30 Ma
Štandardná referenčná látka: SRM 675
Mica Powder (syntetický fluorografit), Ser. No.: 981307.
Meranie bolo kontinuálne: Θ/2Θ scan: 6.00° - 35.00° 2Θ
Veľkosť kroku: 0,04°
Vzorka: Povrchová rovina, šírka 0,5 mm, držiak vzorky z kremeňa, vzorka meraná a skladovaná za izbovej teploty.
V rámci ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález spôsob prípravy kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-[V-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-jVmetylamino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinónu, ktorý zahŕňa
a) rozpustenie 5-chlór-4-[3-[A-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-A-metylamino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinónu a fumarovej kyseliny v inertnom rozpúšťadle pri zahrievaní, pomalé ochladenie roztoku na izbovú teplotu a následne izoláciu precipitovaného kryštalického polymorfu; alebo
b) rozpustenie amorfného fumarátu 5-chlór-4-[3-[A'-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-Ar-metylamino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinónu v inertnom rozpúšťadle pri zahrievaní, pomalé ochladenie roztoku na izbovú teplotu a následne izoláciu precipitovaného kryštalického polymorfu.
Podľa spôsobu z bodu a) sa 5-ch!ór-4-[3-[iV-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]Ar-metylamino]-propylamino]-3-[2H]-pyridazinónová zásada a fumárová kyselina rozpustí v inertnom rozpúšťadle pri zahrievaní, výhodne za teploty refluxu.
Podľa spôsobu z bodu a) sa ako inertné rozpúšťadlo použije protické, dipolárne aprotické alebo nepoláme rozpúšťadlo. Ako protické rozpúšťadlo je možné použiť výhodne nižší alkanol (výhodne metanol alebo etanol) alebo vodu alebo ich zmesi. Z dipolárnych aprotických rozpúšťadiel, ktoré sa môžu použiť v spôsobe, je možné uviesť acetón, etylacetát, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoxid alebo triamid hexametylfosforečnej kyseliny. Ako nepoláme rozpúšťadlo je možné použiť halogénovaný uhľovodík (výhodne dichlórmetán, dichlóretán alebo chloroform). Ako inertné rozpúšťadlo je výhodné použiť metanol, etanol, vodu, acetonitril, etylacetát, dichlórmetán, zmes etanolu a vody. zmes etanolu a acetonitrilu, zmes metanolu a etylacetátu alebo zmes etanolu a dichlórmetánu.
V kroku, v ktorom dochádza k tvorbe soli, sa výhodne 5-chlór-4-[3-[7V[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-Ar-metylamino]-propylamino]-3-[2/7]-pyridazinónová zásada a fumárová kyselina použijú v ekvimolárnom množstve.
Takto vzniknutý fumarátový roztok sa potom pomaly ochladí na izbovú teplotu. Čas chladenia sa pohybuje od 1,5 do 24 hodín, výhodne 2 - 5 hodín. Pri chladení kryštalickej formy I dochádza k precipitácii fumarátu 5-chlór-4-[3-[Ar[2-(3,4-dim.etoxyfenyl)-etyl]-jV-metylamino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazínóΊ nu. Tento precipitát sa následne izoluje, výhodne filtráciou alebo centrifugáciou.
Podľa spôsobu z bodu b) sa amorfný fumarát 5-chlór-4-[3-[7V-[2-(3,4dimetoxy fenyl)-etyl]-Ν'-mety lamino]-propyl amino]-3- [2//]-pyridazinónu rozpustí v inertnom rozpúšťadle pri zahrievaní, roztok sa potom pomaly ochladí na izbovú teplotu a precipitovaný kryštalický polymorf sa izoluje. Reakčné podmienky (inertné rozpúšťadlo, rýchlosť ochladenia) sú rovnaké ako v spôsobe z bodu a).
Podľa ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu kryštalickú formu I fumarátu 5-chlór-4-[3-[N-[2-(3,4dimetoxy fény l)-etyl]-N-mety lamino]-propy lamino]-3-[2//]-pyridazinónu ako aktívnej zložky v prímesi s inertnými, pevnými alebo tekutými farmaceutickými nosičmi a/alebo pomocnou látkou.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu je možné podávať perorálne, parenterálne, inhaláciou alebo transdermálne. Farmaceutické kompozície je možné tiež podávať injekciou (výhodne intravenózne, intramuskulárne, intrakutánne, subkutánne, intraduodenálne alebo intraperitoneálne) alebo inhaláciou (napr. intranazálne) alebo transdermálne.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu je možné výhodne pripraviť vo forme tabliet, kapsulí, piluliek, práškov, pastiliek, vrecúšok, čapíkov, dispergovateľných granulí, roztokov, emulzií, suspenzii alebo spreja.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu je možné pripraviť zmiešaním kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-[N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-N-metylamino]-propylamino]-3-[2H]-pyridazinónu s farmaceutický prijateľnými pevnými aiebo tekutými nosičmi a/alebo pomocnými látkami a prevedením zmesi na galenickú formu.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu je možné pripraviť štandardnými spôsobmi z farmaceutickej výroby.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu obsahujú bežné farmaceutické nosiče a/alebo pomocnú látku. Ako nosič je možné použiť napríklad uhličitan horečnatý. magnéziumstearát, mastenec, sacharózu, laktózu, pektín, dextrín, škrob, želatínu, tragant, metylcelulózu, karboxymetylcelulózu sodnú, vosk s nízkou teplotou topenia, kakaové maslo, atď. V prípade kapsulí nosič je všeobecne stenou, takže už nie je potrebný ďalší nosič. Ako perorálnu dávkovaciu formu možno uviesť aj pastilku a vrecúško. Tablety, prášky, kapsule, pilulky, vrecúška a pastilky sú pevné formy obzvlášť vhodné na perorálne podanie.
Čapíky môžu obsahovať ako nosiče vosky s nízkou teplotou topenia (napr. zmesi triglyceridov mastných kyselín alebo kakaového masla), čapíky je možné pripraviť rozohriatím vosku, homogénnou distribúciou aktívnej zložky v tavenine, naliatím tekutej homogénnej zmesi do lisovacích foriem vhodnej veľkosti a formy a za chladenia sa zmes nechá stuhnúť.
Tablety je možné pripraviť zmiešaním aktívnej zložky s vhodnými nosičmi v príslušnom pomere a lisovaním zmesi do tabliet s vhodnou formou a veľkosťou.
Prášky sa pripravia zmiešaním jemne rozomletej aktívnej zložky s jemne rozomletými nosičmi.
Ako tekuté farmaceutické kompozície je možné uviesť voliteľne roztoky s postupným uvoľňovaním, suspenzie a emulzie. Výhodné sú vodné roztoky a roztoky vodného propylénglykolu. Tekuté farmaceutické kompozície vhodné na parenterálne podanie je možné výhodne pripraviť vo forme vodných roztokov polyetylénglykolu.
Vodné roztoky vhodné na perorálne podanie je možné pripraviť rozpustením aktívnej zložky vo vode a pridaním vhodných farbiacich, aromatizačných, stabilizačných a zahusťovacích prostriedkov.
Vodné suspenzie vhodné na perorálne podanie je možné pripraviť suspendovaním aktívnej zložky vo vode v prítomnosti viskóznej látky (napr. priro9 dzenej alebo umelej gumy, živice, metylcelulózy, karboxymetylcelulózy sodnej alebo iných známych suspendačných prostriedkov).
Ďalší typ pevných farmaceutických prípravkov je možné konvertovať na tekuté prípravky tesne pred použitím a perorálne podávať do organizmu v tekutej forme. Roztoky, suspenzie a emulzie uvedené vyššie, napr. tekuté formy podania, ktoré môžu obsahovať okrem aktívnej zložky farbiace prostriedky, aromatizačné prostriedky, konzervačné prostriedky, pufre, umelé alebo prirodzené sladidlá, dispergačné prostriedky, zahusťovadlá, atď.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa výhodne pripravia v jednotkovej dávkovacej forme. Tieto jednotkové dávkovacie formy obsahujú požadované množstvo aktívnej zložky. Jednotkové dávky môžu byť distribuované na trh v baleniach, ktoré obsahujú diskrétne množstvo prípravkov (napr. balené tablety, kapsule alebo prášky vo fľaštičkách alebo ampulkách). Termín jednotková dávka sa vzťahuje na kapsule, tablety, pastilky, vrecúška a tiež na balenie, ktoré obsahuje vhodné množstvo jednotkových dávok.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu prípadne obsahovať jednu alebo viac ďalších farmaceutických aktívnych zložiek zlučiteľných s kryštalickou formou I fumarátu 5-chlór-4-[3-[ÍV-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-jV-metylamino]-propylamino]-3-[2H]-pyridazinónu.
Denná dávka kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-[ľV-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-A/'-metylamino]-propylamino]-3-[2ŕf]-pyridazinónu podľa predloženého vynálezu závisí od konkrétnych podmienok (napr. závažnosti choroby, ktorá má byť liečená, stavu a telesnej hmotnosti pacienta, atď.) a je stanovená lekárom.
V rámci ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález kryštalickú formu I fumarátu 5-chlór-4-[3-[íV-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-N'-metylamino]propylamino]-3-[2//]-pyridazinónu na použitie ako farmaceutický aktívnej zložky.
V rámci ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález použitie kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-[W-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-yY10 metylamino]-propylamino]-3-[2ŕí]-pyridazinónu na prípravu farmaceutických kompozícií ako antiarytmík.
V rámci ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález použitie kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-(W-[2-(3.4-dimetoxyfenyl)-etyl]-V-metyi_ amino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinónu na liečenie arytmie.
V rámci ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález spôsob liečenia arytmie, ktorý zahŕňa podanie farmaceutický aktívneho množstva kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-[A'-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-yV-metylamÍno]propylamino]-3-[2/7]-pyridazinónu pacientovi, ktorý takéto liečenie potrebuje.
Predložený vynález bude opísaný ďalej detailnejšie na nasledujúcich príkladoch uskutočnenia, ktoré nemajú predložený vynález nijako limitovať.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-[/V-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]-jV-metylamino]-propylamino]-3-[2H]-pyridazinónu
Do 3,8 g (0.01 mol) 5-chlór-4-[3-[V-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etylj-Ar-metylamino]-propylamino]-3-[2/7]-pyridazinónovej zásady sa najskôr pridá zmes 30 ml metanolu a 60 ml etylacetátu, potom 1,16 g (0,01 mol) bezvodej kyseliny fumárovej. Reakčná zmes sa za miešania zahrieva do varu počas 10 minút, potom počas 2 hodín za miešania ochladí na izbovú teplotu, pričom z roztoku začne vypadávať kryštalický polymorf formy I. Takto vzniknutá suspenzia sa mieša pri izbovej teplote počas 3 hodín. Precipitované kryštály sa filtrujú a sušia pri teplote 40°C za vákua, čím sa získa 4.22 g kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-[/V-[2-(3, 4-di metoxy fény l)-et y lj-V-me ty laminoj-propylamino]-3-[2H]-pyridazinónu ako bieleho produktu. Výťažok 85 %. Teplota topenia: 1 77-1 78°C.
Príklad 2
Príprava kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-[JV-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]-V-metylamino]-propylamino]-3-[2/7]-pyridazinónu
Do 3,8 g (0,01 mol) 5-chlór-4-(3-[V-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-V-metylamino]-propylamino]-3-(2//]-pyridazinónovej zásady sa najskôr pridá zmes 50 ml metanolu a 10 ml vody, potom 1,16 g (0,01 mol) bezvodej kyseliny fumárovej. Reakčná zmes sa za miešania zahrieva do varu počas 10 minút, potom počas 3 hodín za miešania ochladí na izbovú teplotu, pričom z roztoku začne vypadávať kryštalický polymorf formy 1. Takto vzniknutá suspenzia sa mieša pri izbovej teplote počas 4 hodín. Precipitované kryštály sa filtrujú a sušia pri teplote 40°C za vákua, čím sa získa 4,42 g kryštalickej formy I fumarátu 5chlór-4-[3-[V-[2-(3,4-di metoxy fény l)-e tyl]-/V-me tylami no]-propyl amino]-3[22/j-pyridazinónu ako bieleho produktu. Výťažok 89 %. Teplota topenia: 177178°C.
Príklad 3
Príprava kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-[V-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyI]-V-metylamino]-propylamino]-3-[2/7]-pyridazinónu
Do 3,8 g (0,01 mol) 5-chlór-4-[3-[Aľ-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-V-mety lamino]-propylamino]-3-[2H]-pyridazinónovej zásady sa najskôr pridá zmes 5 ml etanolu a 30 ml vody, potom 1,16 g (0,01 mol) bezvodej kyseliny fumárovej. Reakčná zmes sa za miešania zahrieva do varu počas 10 minút, potom počas 1 hodiny za miešania ochladí na izbovú teplotu, pričom z roztoku začne vypadávať kryštalický polymorf formy I. Takto vzniknutá suspenzia sa mieša pri izbovej teplote počas 8 hodín. Precipitované kryštály sa filtrujú a sušia pri teplote 40°C za vákua, čím sa získa 3,98 g kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4- [3 -[A'-[2-(3,4-dimetoxy fenyl )-etyl]-V-metyl amino j-propylamino]-3-[2/7]-pyridazinónu ako bieleho produktu. Výťažok 80 %. Teplota topenia: 177-178°C.
Príklad 4
Príprava kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-[Vľ-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]-V-metylamino]-propylamino]-3-[2/7]-pyridazinónu
Do 3,8 g (0,01 mol) 5-chlór-4-[3-[jV-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-V-metylamino]-propylamino]-3-[2/7]-pyridazinónovej zásady sa najskôr pridá 60 ml vody, potom 1.16 g (0,01 mol) bezvodej kyseliny fumárovej. Reakčná zmes sa za miešania zahrieva do varu počas 10 minút, potom počas 2 hodín za miešania ochladí na izbovú teplotu, pričom z roztoku začne vypadávať kryštalická forma l fumarátu 5-chlór-4-[3-[jV-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-2V-metylamino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinónu. Takto vzniknutá suspenzia sa mieša pri izbovej teplote počas 5 hodín. Precipitované kryštály sa filtrujú a sušia pri teplote 40°C za vákua, čím sa získa 3.93 g bielej kryštalickej formy I fumarátu 5chl ór-4 - [3-[ V-[2-(3,4-di metoxyfenyl )-etyl]-Vr-me ty lam ino]-propylamino]-3[2/Tj-pyridazinónu ako bieleho produktu. Výťažok 79 %. Teplota topenia: 177178°C.
Príklad 5
Príprava kryštalickej formy í fumarátu 5-chlór-4-(3-[V-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]-N- metylamino]-propyl amino]-3- [2/7]-pyridazinónu
Do 3,8 g (0,01 mol) 5-chlór-4-[3-[.'V-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-V-metylamino]-propylamino]-3-[2/í]-pyridazinónovej zásady sa najskôr pridá zmes 250 ml acetonitrilu a 200 ml etanolu, potom 1,16 g (0,01 mol) bezvodej kyseliny fumárovej. Reakčná zmes sa za miešania zahrieva do varu počas 10 minút, potom počas 1 hodiny za miešania ochladí na izbovú teplotu, pričom z roztoku začne vypadávať kryštalická forma I fumarátu 5-chlór-4-[3-[V-[2-(3,4dimetoxyfenyi)-etyl]-V-metylamino]-propylamino]-3-[27/]-pyridazinónu. Takto vzniknutá suspenzia sa mieša pri izbovej teplote počas 5 hodín. Precipitované kryštály sa filtrujú a sušia pri teplote 40°C za vákua, čím sa získa 4,57 g kryštalickej formy 1 fumarátu 5-cblór-4-[3-[N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-.VnietylamÍno]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinónu ako bieleho produktu. Výťažok 92 %. Teplota topenia: 177-178°C.
Príklad 6
Príprava kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-[?/-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]-V-mety lamino]-propyl amino]-3-[2H]-pyridazinónu
Do 3,8 g (0,01 mol) 5-chlór-4-[3-[V-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-/V-metylamino]-propylamino]-3-[2H]-pyridazinónovej zásady sa najskôr pridá zmes 250 ml dichlórmetánu a 350 ml etanolu, potom 1,16 g (0,01 mol) bezvodej kyseliny fumárovej. Reakčná zmes sa za miešania zahrieva do varu počas 10 minút, potom počas 1 hodiny za miešania sa ochladí na izbovú teplotu, pričom z roztoku začne vypadávať kryštalická forma I fumarátu 5-chlór-4-[3-[V-[2(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-V-mety lamino]-propy 1 amino] -3 -[2 H]-pyridazinónu. Takto vzniknutá suspenzia sa mieša pri izbovej teplote počas 5 hodín. Precipitované kryštály sa filtrujú a sušia pri teplote 40°C za vákua, čím sa získa 4,08 g kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-[V-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]-V-metylamino]-propylamino]-3-[2/7]-pyridazinónu ako bieleho produktu. Výťažok 82 %. Teplota topenia: 177-178°C.
Príklad 7
Príprava kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-[V-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl ]-A'-metyl amino]-propy lamino]-3- [2HI-pyridazinónu
5-Chlór-4-[3-[V-[2-(3.4-dimetoxyfenyl)-etyl]-A'-mety lamino]-propy lamíno]-3-[2//]-pyridazinónovej zásady (3,8 g, 0,01 mol) sa rozpustí v 53 ml bezvodého etanolu, potom sa pridá 1,16 g (0,01 mol) bezvodej kyseliny fumárovej pri teplote 77°C. Reakčná zmes sa za miešania zahrieva do varu počas 10 mi14 nút, potom počas 2 hodín za miešania ochladí na izbovú teplotu. Precipitované kryštály sa filtrujú a sušia pri teplote 40°C za vákua, čím sa získa 4,86 g kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-[W-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-jVmetylamino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinónu ako bieleho produktu. Výťažok 97,8 %. Teplota topenia: 177-178°C.
Príklad 8
Príprava kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-[jV-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]-V-metylamino]-propylamino]-3-[2/f|-pyridazinónu
Amorfný fumarát 5-chlór-4-[3-[V-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-.V-metylamino]-propylamino]-3-[27f]-pyridazinónu (4,97 g, 0,01 mol) sa rozpustí pri zahrievaní do refluxu v zmesi 30 ml metanolu a 60 ml etylacetátu. Potom sa zmes počas 2 hodín za miešania ochladí na izbovú teplotu, pričom z roztoku začne vypadávať kryštalický polymorf formy I. Precipitované kryštály sa filtrujú a sušia pri teplote 40°C za vákua, čím sa získa 3,53 g kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-[V-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-V-metylamino]-propylamino]-3-[2/T]-pyridazinónu ako bieleho produktu. Výťažok 71 %. Teplota topenia: J 77-1 78°C.
Príklad 9
Príprava kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-[?V-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]-.V-metylamino]-propylamino)-3-[2//]-pyridazinónu
Amorfný fumarát 5-chlór-4-[3-[yV-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-Vr-metylamino]-propylamino]-3-[2/7j-pyndazinónu (4,97 g, 0,01 mol) sa rozpustí pri zahrievaní do refluxu v zmesi 50 ml etanolu a 10 ml vody. Potom sa zmes počas 2 hodín za miešania ochladí na izbovú teplotu, pričom z roztoku začne vypadávať kryštalický polymorf formy I. Precipitované kryštály sa filtrujú a sušia pri teplote 40°C za vákua, čím sa získa 4,42 g kryštalickej formy I fumarátu 515 ch 1 ór-4 - [3 - [N- [2 - (3,4-di metoxy fény l)-e tyl]-N-met y 1 am i no]-propyl amino]-3[277]-pyridazinónu. Výťažok 89 %. Teplota topenia: 177-178°C.
Príklad 10
Príprava kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-[N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)e tyl]-N-metylamino]-propyl amino]-3-[2/7]-pyridazinónu
Amorfný fumarát 5-chlór-4-[3-[N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-N-metylamino]-propylamino]-3-[27f]-pyridazinónu (4,97 g, 0,01 mol) sa rozpustí pri zahrievaní do refluxu v zmesi 5 ml etanolu a 30 ml vody. Potom sa zmes počas 1 hodiny za miešania ochladí na izbovú teplotu, pričom z roztoku začne vypadávať kryštalický polymorf formy I. Precipitované kryštály sa filtrujú a sušia pri teplote 40°C za vákua, čím sa získa 3,98 g bielej kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-[N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-N-metylamino]-propylamino]-3-[277]-pyridazinónu. Výťažok 80 %. Teplota topenia: 177-178°C.
Príklad 11
Príprava kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-[N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)ety 1 ]-N-mety 1 amino]-pro pylami no]-3-[277]-pyridazinónu
Amorfný fumarát 5-chlór-4-[3-[N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-N-metylamino]-propylamino]-3-[277]-pyridazinónu (4,97 g, 0,01 mol) sa rozpustí pri zahrievaní do refluxu v 60 ml vody. Potom sa zmes počas 2 hodín za miešania ochladí na izbovú teplotu, pričom z roztoku začne vypadávať kryštalický polymorf formy I. Precipitované kryštály sa filtrujú a sušia pri teplote 40°C za vákua, čím sa získa 3,93 g bielej kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3[N- [2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-N-metylamino] -propyl amino] -3 -[277]-pyri dazinónu ako bieleho produktu. Výťažok 79 %. Teplota topenia: 177-178°C.
Príklad 12
Príprava kryštalickej formy ί fumarátu 5-chlór-4-[3-[A'-[2-(3,4-dimetoxyfenyljetyl]-yV-metylamino]-propy lamino] -3 -[2/fj-pyridazinónu
Amorfný fumarát 5-chlór-4-[3-[TV-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-Ar-metylamino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinónu (4,97 g, 0,01 mol) sa rozpustí pri zahrievaní do refluxu v zmesi 250 ml acetonitrilu a 200 ml etanolu. Potom sa zmes počas 1 hodiny za miešania ochladí na izbovú teplotu, pričom z roztoku začne vypadávať kryštalický polymorf formy I. Precipitované kryštály sa filtrujú a sušia pri teplote 40°C za vákua, čim sa získa 4,57 g kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-[V-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-jV-metylamino]-propylamino]-3-[2/y]-pyridazinónu. Výťažok 92 %. Teplota topenia: 177-178°C.
Príklad 13
Príprava kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-[A'-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]-Aľ-metylamino]-propy lamino]-3 -[277]-pyridazinónu
Amorfný fumarát 5-chlór-4-[3-[;V-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-AÄ-metylamino]-propylamino]-3-[277]-pyridazinónu (4,97 g, 0,01 mol) sa rozpustí pri zahrievaní do refluxu v zmesi 250 ml dichlórmetánu a 350 ml etanolu. Potom sa zmes počas 1 hodiny za miešania ochladí na izbovú teplotu, pričom z roztoku začne vypadávať kryštalický polymorf formy I. Precipitované kryštály sa filtrujú a sušia pri teplote 40°C za vákua, čím sa získa 4.08 g kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-[V-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-Ar-metylamino]propylamino]-3-[277]-pyridazinónu. Výťažok 82 %. Teplota topenia: 177178°C.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kryštalická forma I ľumarátu 5-ehlór-4-[3-[Aľ-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]-V-metylamino]-propylarnino]-3-[2//]-pyridazinónu charakterizovaná hodnotami z práškových rôntgenových difraktrogramov uvedených v tabuľke 1 a na obrázku 1 zmeranými pomocou žiarenia CuKa:Tabuľka 1Poloha difrakčných línií a relatívne intenzity (> 10%)
Pík č. 2*th [°] d(hkl) [Á] I(abs) [cts] I(rel) [%] 1 10,84 8,1612 228 17,95 2 14,52 6,1006 153 12,05 3 15,95 5,5581 785 61.81 4 16,45 5,3880 120 9,45 5 17,10 5,1846 591 46,54 6 18,58 4,7752 544 42,83 7 19,26 4,6084 227 17,87 8 20,64 4,3043 392 30,87 9 20,97 4,2367 699 55,04 10 21,85 4,0685 1117 87,95 1 1 22,72 3,9135 141 1 1,10 12 23,08 3,8537 595 46,85 13 23,35 3.8093 1270 100,00 14 23,68 3,7574 377 29.69 1 5 24,52 3.6306 196 15.43 16 24,99 3,5638 61 1 48,1 1 17 25,28 3.5231 268 21,10 18 25,80 3.4536 300 23.62 19 26,49 3.3653 189 14,88 20 28,09 3,1762 222 17,48 21 29.27 3.0513 208 16,38 22 32,48 2,7567 121 9,53 23 33,44 2,6801 144 11.34 - 2. Spôsob prípravy kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-[JV-[2-(3,4dimetoxyfenyl)-etyl]-yV-metylamino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinónu, podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňaa) rozpustenie 5-chlór-4-[3-[AV[2-(3.4-dimetoxyfenyl)-etyl]-vV-metylamino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinónu a fumárovej kyseliny v inertnom rozpúšťadle pri zahrievaní, pomalé ochladenie roztoku na izbovú teplotu a následne izoláciu precipitovaného kryštalického polymorfu; alebob) rozpustenie amorfného fumarátu 5-chlór-4-[3-[Ar-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-jV-metylamino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinónu v inertnom rozpúšťadle pri zahrievaní, pomalé ochladenie roztoku na izbovú teplotu a následne izoláciu precipitovaného kryštalického polymorfu.
- 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým. že zahŕňa použitie protického, dipolárneho aprotického alebo nepolárneho rozpúšťadla alebo ich zmesi ako inertného rozpúšťadla.
- 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie nižšieho alkanolu alebo vody alebo ich zmesi ako protického rozpúšťadla.
- 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie metanolu alebo etanolu ako nižšieho alkanolu.
- 6. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie acetónu, etylacetátu, acetonitrilu, dimetylformamidu, dimetylsulfoxidu alebo triamidu hexametylfosforečnej kyseliny ako dipolárneho aprotického rozpúšťadla.
- 7. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie halogénovaného uhľovodíka ako nepolárneho rozpúšťadla.
- 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie dichlórmetánu, dichlóretánu alebo chlorformu ako halogénovaného uhľovodíka.
- 9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 8, vyznačujúci sa tým. že zahŕňa použitie metanolu, etanolu, vody, acetonitrilu, etylacetátu, dichlórmetánu, zmesi etanolu a vody, zmesi etanolu a acetonitrilu, zmesi metanolu a etylacetátu alebo zmesi etanolu a dichlórmetánu ako inertného rozpúšťadla.
- 10. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa kryštalickú formu I fumarátu 5-chlór-4-[3-[jV-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-jV-metylamino]-propylamino]-3-[2//]-pyridazinónu ako aktívnu zložku v prímesi s inertnými, pevnými alebo tekutými farmaceutickými nosičmi a/alebo pomocnou látkou.
- 11. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že je vo forme na perorálne, parenterálne, transdermálne podanie alebo na inhaláciu.
- 12. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že je vo forme tabliet, kapsulí, piluliek, práškov, pastiliek, vrecúšok, čapíkov, dispergovateľných granúl, roztokov, emulzií, suspenzií alebo spreja.
- 13. Spôsob prípravy farmaceutických kompozícií podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zmiešanie kryštalickej formy I fumarátu 5chlór-4-[3-[Ar-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl j ^V-m e ty la mi no]-propy lamino]-3-[2Fŕ]-pyridazinónu s farmaceutický prijateľnými pevnými alebo tekutými nosičmi a/alebo pomocnými látkami a uvedenie zmesi do galenickej formy.
- 14. Kryštalická forma I fumarátu 5-chlóro-4-[3-[A'-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]-A'r-metylamino]-propyIamino]-3-[2/r|-pyridazinónu na použitie ako farmaceutický aktívnej zložky.
- 15. Použitie kryštalickej formy 1 fumarátu 5-chloro-4-[3-[:V-[2-(3,4-dimetoxy fenyl)-ety 1]-N-metyl amino]-propy lamino]-3-[2H]-pyridazinónu na prípravu antiarytmických farmaceutických kompozícií.
- 16. Použitie kryštalickej formy I fumarátu 5-chlór-4-[3-[N-[2-(3,4-dimetoxy fenyl)-e ty l]-N-mety lamino]-propy lamí no]-3-[2N]-pyridazinónu na liečenie arytmie.
- 17. Spôsob liečenia arytmie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie farmaceutický aktívneho množstva kryštalickej formy í fumarátu 5-chlór4-[3- [N-[ 2-(3,4-di metoxy fenyl)-etyl]-N-tne ty lamino]-propy lamino]-3[2/ŕj-pyridazinónu pacientovi, ktorý takéto liečenie potrebuje.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0103064A HUP0103064A3 (en) | 2001-07-26 | 2001-07-26 | Polymorphic form of 5-chloro-4-(3-{[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-amino]-propylamino)-3-(2h)-piridazinone fumarate, its use, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| PCT/HU2002/000076 WO2003010150A1 (en) | 2001-07-26 | 2002-07-26 | Polymorph salt of a pyridazinone derivative for the treatment of arrythmia |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK542004A3 true SK542004A3 (en) | 2004-08-03 |
Family
ID=89979563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK54-2004A SK542004A3 (en) | 2001-07-26 | 2002-07-26 | Polymorph salt of a pyridazinone derivative for the treatment arrhythmia |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040266772A1 (sk) |
| EP (1) | EP1417179A1 (sk) |
| JP (1) | JP2004536868A (sk) |
| KR (1) | KR20040030861A (sk) |
| CN (1) | CN1545505A (sk) |
| CA (1) | CA2454774A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2004124A3 (sk) |
| EA (1) | EA200400222A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0103064A3 (sk) |
| IL (1) | IL159967A0 (sk) |
| PL (1) | PL365483A1 (sk) |
| SK (1) | SK542004A3 (sk) |
| WO (1) | WO2003010150A1 (sk) |
| YU (1) | YU7604A (sk) |
| ZA (1) | ZA200400483B (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227181B1 (en) * | 2002-09-11 | 2010-09-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Use of 5-chloro-4-[3-[n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)]-n-methylamino]-propylamino]-3-(2h)-pyridazinone for producing pharmaceutical compositions having metabolic modulator effect |
| HU227115B1 (en) * | 2003-10-10 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Pellets containing pyridazinone derivative |
| GB201105537D0 (en) * | 2011-03-31 | 2011-05-18 | Vantia Ltd | New process |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU214320B (hu) * | 1991-12-20 | 1998-03-02 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| CA2334220A1 (en) * | 1998-06-05 | 1999-12-16 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of a 3(2h)-pyridazinone- 4-substituted amino- 5-chloro- derivative |
-
2001
- 2001-07-26 HU HU0103064A patent/HUP0103064A3/hu unknown
-
2002
- 2002-07-26 US US10/484,621 patent/US20040266772A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-26 CZ CZ2004124A patent/CZ2004124A3/cs unknown
- 2002-07-26 EP EP02755384A patent/EP1417179A1/en not_active Withdrawn
- 2002-07-26 WO PCT/HU2002/000076 patent/WO2003010150A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-07-26 YU YU7604A patent/YU7604A/sh unknown
- 2002-07-26 CA CA002454774A patent/CA2454774A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-26 PL PL02365483A patent/PL365483A1/xx unknown
- 2002-07-26 JP JP2003515509A patent/JP2004536868A/ja active Pending
- 2002-07-26 IL IL15996702A patent/IL159967A0/xx unknown
- 2002-07-26 KR KR10-2004-7001150A patent/KR20040030861A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-07-26 EA EA200400222A patent/EA200400222A1/ru unknown
- 2002-07-26 SK SK54-2004A patent/SK542004A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-07-26 CN CNA028162587A patent/CN1545505A/zh active Pending
-
2004
- 2004-01-22 ZA ZA200400483A patent/ZA200400483B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1417179A1 (en) | 2004-05-12 |
| YU7604A (sh) | 2006-08-17 |
| WO2003010150A1 (en) | 2003-02-06 |
| PL365483A1 (en) | 2005-01-10 |
| ZA200400483B (en) | 2005-04-22 |
| JP2004536868A (ja) | 2004-12-09 |
| HU0103064D0 (en) | 2001-10-28 |
| CN1545505A (zh) | 2004-11-10 |
| CZ2004124A3 (cs) | 2004-06-16 |
| HUP0103064A2 (hu) | 2003-02-28 |
| US20040266772A1 (en) | 2004-12-30 |
| EA200400222A1 (ru) | 2004-12-30 |
| IL159967A0 (en) | 2004-06-20 |
| KR20040030861A (ko) | 2004-04-09 |
| CA2454774A1 (en) | 2003-02-06 |
| HUP0103064A3 (en) | 2005-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2186765C2 (ru) | Кристаллические модификации 2-амино-4-(4-фторбензиламино)-1-этоксикарбонил-аминобензола и способ их получения (варианты) | |
| KR20080015888A (ko) | 카르베딜올 | |
| CZ200426A3 (cs) | Název neuveden | |
| HU210780B (en) | Process for producing pyrimidindione derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| JPH04230681A (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| NZ243959A (en) | Substituted pyrazine derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| US11786498B2 (en) | Sacubitril calcium salts | |
| SK542004A3 (en) | Polymorph salt of a pyridazinone derivative for the treatment arrhythmia | |
| HU213212B (en) | Process for producing acid additional salts of 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US6538012B2 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| US4206217A (en) | 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds | |
| US4486431A (en) | Cardiotonic use of 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones | |
| AU2002321672A1 (en) | Polymorph salt of a pyridazinone derivative for the treatment of arrythmia | |
| KR20190064589A (ko) | 4-(2-((1r,2r)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-n-메틸피콜린아미드의 결정질 형태 | |
| JPH0586942B2 (sk) | ||
| US6288241B1 (en) | Crystalline polymorphic form of 1-methyl-5-p-toluoylpyrrple-2-acetamidoacetic acid guaiacyl ester (MED 15) | |
| US20060030711A1 (en) | Crystalline polymorph of pipindoxifene hydrochloride monohydrate | |
| AU2001100436A4 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| KR20220141457A (ko) | 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US20060030591A1 (en) | Crystalline polymorph of pipindoxifene hydrochloride monohydrate | |
| US20080262008A1 (en) | Crystalline forms and polymorphs of n-(3-(dimethylamino)propyl)-4-(4-(3-fluoro-4-methoxyphenyl) pyrimidin-2-ylamino) benzenesulfonamide as succinate salts | |
| JPH06211770A (ja) | シアノアミジン誘導体 | |
| JP2013075910A (ja) | 塩およびその結晶変態 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |