RU2186070C2 - Моносульфат азапептидного производного и содержащая его фармацевтическая композиция, ингибирующая вич-протеазу - Google Patents

Моносульфат азапептидного производного и содержащая его фармацевтическая композиция, ингибирующая вич-протеазу Download PDF

Info

Publication number
RU2186070C2
RU2186070C2 RU2000119792/04A RU2000119792A RU2186070C2 RU 2186070 C2 RU2186070 C2 RU 2186070C2 RU 2000119792/04 A RU2000119792/04 A RU 2000119792/04A RU 2000119792 A RU2000119792 A RU 2000119792A RU 2186070 C2 RU2186070 C2 RU 2186070C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
monosulfate
compound
free base
salt
formula
Prior art date
Application number
RU2000119792/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000119792A (ru
Inventor
Джанак СИНГ
Мадхусудхан ПАДИПЕДДИ
Марк Д. ЛИНДРУД
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22104737&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2186070(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Компани
Application granted granted Critical
Publication of RU2186070C2 publication Critical patent/RU2186070C2/ru
Publication of RU2000119792A publication Critical patent/RU2000119792A/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Описано новое соединение общей формулы I
Figure 00000001

представляющее собой кристаллическую соль моносульфат азапептидного производного, проявляющее высокую скорость растворимости в воде, значительно улучшенную пероральную биодоступность при введении животным по сравнению со свободным основанием. Описана фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного начала соединение формулы I. 2 с.п.ф-лы, 5 ил.

Description

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Область, к которой относится изобретение
Изобретение предлагает новую кристаллическую соль - моносульфат азапептидного ингибитора ВИЧ-протеазы формулы
Figure 00000004

которая проявляет неожиданно улучшенные свойства - растворимость в воде/растворение - по сравнению с другими солями и значительно улучшенную биодоступность при пероральном приеме животными по сравнению со свободным основанием. Таким образом, моносульфат применим для фармацевтических лекарственных форм вышеуказанного ингибитора протеазы, особенно для пероральных лекарственных форм.
2. Уровень техники
Опубликованная РСТ патентная заявка WO 97/40029 раскрывает ряд азапептидных ингибиторов ВИЧ-протеазы, которые, как сообщают, обладают высокой ингибирующей активностью в отношении вируса ВИЧ. Одно из веществ, включенных в объем WO 97/40029, представляет собой соединение, имеющее структурную формулу
Figure 00000005

и химическое название диметиловый эфир [3S-(3R*,8'R*,9'R*,12R*)]-3,12-бис(1,1-диметилэтил)-8-гидрокси-4,11-диоксо-9-(фенилметил)-6-[[4-(2-пиридинил)-фенилметил] -2,5,6,10,13-пентаазатетрадекандиовой кислоты и оценивается как возможный ингибитор второго поколения ВИЧ-протеазы.
WO 97/40029 описывает азапептидные производные, такие как соединение I, в форме оснований, а также различные формацевтически приемлемые соли присоединения. Хотя ряд органических и неорганических кислот упомянут в качестве возможного солеобразующего агента, включая серную кислоту, там нет упоминания моносульфата, который представляет собой предмет данного изобретения.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение предоставляет соль - моносульфат соединения I, имеющий следующую формулу
Figure 00000006

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение иллюстрируется графиками, показывающими:
Фиг. 1 - зависимость растворимости солей, получающихся при присоединении кислот, от величины рН.
Фиг.IIа - физическую стабильность моносульфата.
Фиг.IIв - физическую стабильность гидрохлорида.
Фиг.IIс - физическую стабильность метасульфоната
Фиг.IId- физическую стабильность сульфата.
Соединение I, раскрытое выше, представляет собой слабое органическое основание с растворимостью в воде менее 1 мкг/мл при 24 ±3oС. Кристаллическое свободное основание в виде суспензии в воде или масле обладает малой биодоступностью при пероральном введении животным, возможно, из-за своей чрезвычайно низкой растворимости в этих носителях.
Для разработки фармацевтических рецептур, в частности пероральных лекарственных форм, активный ингредиент должен иметь достаточную биодоступность при пероральном введении. Так как соединение I в виде свободного основания не обладает такой биодоступностью, авторами настоящего изобретения исследовались соли присоединения кислот. Ряд обычно применяемых солей, получающихся при присоединении кислот, такие, например, как гидрохлорид, бензолсульфонат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, фосфат, нитрат, 1,2-этандисульфонат, изэтионат и сульфат, оценивались, помимо моносульфата по данному изобретению. Все эти соли в кристаллической форме проявляют пониженную растворимость в воде (1-3 мг/мл или менее при 24±3oС) по сравнению с моносульфатом, растворимость которого в тех же условиях составляет примерно 4-5 мг/мл.
В твердом состоянии наблюдались превращения, когда соли присоединения других упомянутых кислот суспендировали в воде, возможно, вследствие их диссоциации с образованием свободного основания. В большинстве случаев эти превращения сопровождались образованием геля. В отличие от других вышеупомянутых кислот дополнительный протон моносульфата препятствует превращению в свободное основание, которое, как сказано выше, очень плохо растворимо в воде и обладает слабой биодоступностью при пероральном введении. Необычная растворимость моносульфата в воде подробно представлена далее.
В целом, превращение солей в неионизированную форму и наоборот может быть объяснено на основе теории растворимости в зависимости от рН. Растворимость свободного основания в воде определяли как функцию рН при 24±3oС и она показана ниже на фиг.1. рН, при котором соединение имеет наибольшую растворимость, обозначается рНmax и, как найдено, равно примерно 1,2. В литературе сообщалось, что в случае слабоосновного соединения при рН>pHmax равновесная твердая фаза водной суспензии соединения представляет собой свободное основание. При рН<pHmax равновесное твердое соединение превращается в соответствующую соль. Термин "равновесная твердая фаза" относится к нерастворенному или избыточному твердому веществу в суспензии соединения в воде после времени, достаточного для установления равновесия. Когда соль слабого основания уравновешивается в воде в количестве, превышающем предел ее растворимости (т. е. суспензия соли в воде), величина результирующего рН суспензии может понизиться по обе стороны рНmax в зависимости, среди других факторов, от силы кислоты. Когда величина результирующего рН больше, чем рНmax, взвешенное твердое вещество превращается в свободное основание.
Исследования, проведенные, в частности, с метансульфонатом и гидрохлоридом свободного основания, подтвердили вышеописанные общие выводы, известные из литературы. Эти соли в количествах, превышающих их растворимость, уравновешивались в воде при 24±3oС в течение, по меньшей мере, 24 часов. рН суспензии после установления равновесия был 2,1±0,1, что выше, чем рНmax. Нерастворенные твердые частицы этих суспензий отделяли, сушили на воздухе и идентифицировали. Термическим и элементным анализом нерастворенные твердые вещества из этих соединений были идентифицированы как свободное основание. Такой результат ожидали исходя из кривой рН-растворимости, показанной на вышеприведенном графике (фиг.1), и из литературных данных.
Когда избыток моносульфата достигал равновесного состояния в воде, в твердой фазе, находящейся в равновесии с раствором, происходило изменение. Однако нерастворенная твердая фаза после уравновешивания не была свободным основанием, хотя рН (1,9±0,2) суспензии был выше pHmax и сравним с рН суспензий описанных выше солей - метансульфоната и гидрохлорида. Твердую фазу после, по меньшей мере, 24 часов уравновешивания идентифицировали элементным анализом как гидратированная форма 2:1 соли свободного основания и серной кислоты (называемой сульфатом). Такое поведение моносульфата является неожиданным исходя из теории зависимости рН-растворимости.
Когда, в свою очередь, избыток сульфата уравновешивали в воде, в твердой уравновешенной с раствором фазе происходило изменение. Нерастворенные частицы суспезии отделяли, сушили на воздухе и идентифицировали. Термический и элементный анализ этой нерастворенной твердой фазы был аналогичен анализу свободного основания, хотя превращение сульфата в свободное состояние было не таким однозначным, как в случае метансульфоната и гидрохлорида. С фармацевтической точки зрения склонность солей к превращению в свободное состояние в водной среде не является желательным из-за низкой биодоступности свободного основания при пероральном введении. Следовательно, моносульфат, вследствие своего уникального поведения в водном растворе, дает неожиданное преимущество.
Свойство растворимости моносульфата в воде также было неожиданным, если принимать во внимание взаимодействие свободного основания I и серной кислоты в воде. Например, растворимость свободного основания в воде составляет менее 1 мг/мл при рН ~ 1,8, достигнутом с помощью серной кислоты, по сравнению с растворимостью - 4-5 мг/мл - моносульфата в воде при сравнимом значении рН. Если исходить из теории рН-растворимости, следовало бы ожидать, что свободное основание и соль должны иметь сходную растворимость при данном значении рН.
Повышенные свойства растворимость/растворение моносульфата приводят к повышенной пероральной биодоступности у животных по сравнению со свободным основанием. Было обнаружено, что абсолютная пероральная биодоступность моносульфата равна примерно 20% у собак при введении "несформулированного" твердого вещества (не в виде состава) в желатиновой капсуле. По сравнению с этим кристаллическое свободное основание имеет минимальную пероральную биодоступность у собак.
Помимо оптимальной растворимости другим желательным свойством лекарственных форм солей является физическая стабильность. Термин "физическая стабильность" показывает на способность соли сохранять свою кристаллическую структуру (включая, если таковые есть, кристаллизационные растворители) в условиях хранения/нагрузок. Заметные изменения физической природы соли, как показано термическими методами, такими как дифференциальная сканирующая калориметрия, нежелательны. Соль - моносульфат - показала прекрасную физическую стабильность при хранении при 40oС/75% относительной влажности (RH) в течение 9 месяцев, как показано ниже на Фиг. IIа. Дифференциальная сканирующая калориметрия не выявила заметных изменений термических свойств напряженного образца (образца под нагрузкой) соли - моносульфата - по сравнению с образцом без нагрузки (хранение при 2-8oС в закрытой упаковке). С другой стороны, метансульфонат, гидрохлорид и сульфат продемонстрировали значительные изменения термических свойств при хранении при 40oС/75% RH в течение всего двух недель, как показано на Фиг.IIb, c и d. Хотя различие физической стабильности солей не является необычным, склонность конкретной соли образовывать сольваты (или кристаллические модификации) и ее способность удерживать кристаллизационный растворитель (физическая стабильность кристаллических модификаций) в условиях хранения/нагрузки нельзя предсказать заранее.
Моносульфат можно получать реакцией раствора свободного основания соединения I с серной кислотой в растворителях, таких, например, как ацетонитрил, изопропанол, этанол или ацетон, и затем выделять полученную таким образом соль - моносульфат.
Из-за своей высокой биодоступности, также как и высокой степени кристалличности и высокой стабильности, соль-моносульфат пригодна для получения лечебных форм соединения I для перорального введения. Следующие далее примеры иллюстрируют получение отдельных рецептур для перорального введения.
Соль-моносульфат и ее рецептуры применяют, как описано в WO 97/40029 для лечения заболеваний, вызванных вирусами, особенно ретровирусами, например, такими, как вирус ВИЧ.
ОПИСАНИЕ КОНКРЕТНЫХ ВАРИАНТОВ
Пример 1
Приготовление соли - моносульфата из этанола
В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную высокой мешалкой и капельной воронкой, добавляют при перемешивании 15,013 г (0,0213 моль) свободного основания соединения I и 113 мл этанола пробы 200. К этой суспензии добавляют по каплям в течение 90 секунд 1,28 мл концентрированной серной кислоты. После добавления серной кислоты получают раствор прозрачного янтарного цвета. Раствор отфильтровывают через фильтр тонкой очистки 1 Ватман и промывают 5 мл этанола пробы 200. К раствору добавляют 58 мл гептана и 37,5 мг (0,25 вес. %) кристаллической затравки соединения формулы II и затем дополнительно 55 мл гептана. Полученную смесь перемешивают в течение 6 часов при 300 об/мин. Полученную кристаллическую суспензию фильтруют и промывают 50 мл смеси этанол/гептан (1:1) и сушат в вакууме при 60oС в течение ночи с получением 15,11 г требуемой кристаллической моносульфатной соли (выход 88,4 мол. %), имеющей вышеприведенную формулу II.
Характеристические свойства моносульфатной соли
Элементный анализ. Вычислено для С38Н52N6О• 1,0 Н2SО4,%: С 56,84; Н 6,78; N 10,37; S 3,99.
Найдено,%: С 56,72; Н 6,65; N 10,41; S 3,83.
Т. пл. 195oС.
Н20=0,28% (KF).
Пример 2
Приготовление соли - моносульфата из ацетона
5М H2S04 (8,52 мл, 42,6 мМ) добавляют по каплям к суспензии свободного основания соединения формулы I (30,0 г, 42,6 мМ) в ацетоне (213 мл), перемешиваемой с помощью механической мешалки и помещенной в масляную баню с температурой 50oС. Почти немедленно получают прозрачный раствор. К раствору добавляют затравку кристаллов свободного основания соединения формулы II. Через две минуты образуется осадок, который становится пастой. Смесь перемешивают в течение одного часа при 50oС, 30 минут при 25oС и в течение 2 часов при 0oС. Раствор отфильтровывают и первый фильтрат используют для того, чтобы перенести оставшийся в колбе материал в воронку для фильтрования. Продукт промывают ацетоном, затем гептаном и сушат в вакууме в течение ночи с получением 31,48 г (исправленный выход 92%) моносульфатной соли формулы II1, т.пл. 198-199oС с разл.
Элементный анализ. Вычислено для С38Н52N6О7•1,0 Н2SO4•0,2 Н2О,%: С 56,59; Н 6,80; N 10,42; S 3,98; Н2О 0,45.
Найдено,%: С 56,66; Н 6,78; N 10,50; S 4,20; H2O 0,45 (KF).
Пример 3
Приготовление соли - моносульфата из изопропанола
Водную серную кислоту (5,0 М, 0,20 мл, 1 мМ) добавляют к суспензии свободного основания соединения формулы I (0,704 г, 1 мМ) в изопропаноле (4,0 мл), охлажденной на ледяной бане. Ледяную баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре. Суспензия растворяется в течение 15 минут. К раствору добавляют затравку кристаллов, как в вышеописанных Примерах 1 или 2, и перемешивают в течение 5 часов. Твердый осадок отфильтровывают и первый фильтрат используют для того, чтобы перенести оставшийся в колбе материал в воронку для фильтрования. Продукт промывают гептаном и сушат в вакууме в течение ночи с получением 0,752 г кристаллической моносульфатной соли формулы II, выход 90%, т.пл. 160-190oС с разл.
Элементный анализ. Вычислено для С38Н52N6О7•1,0 H2SO4•2,0 Н2О,%: С 54,40; Н 6,97; N 10,02; S 3,82; Н2О 4,29.
Найдено,%: С 54,25; Н 6,73; N 10,02; S 3,67; Н20 4,53 (KF).
Рентгенограмма кристаллов, полученных из изопропанола, отлична от рентгенограммы кристаллов, полученных из ацетонитрила, этанола-гептана или ацетона. В настоящее время их называют кристаллами Типа II. Кристаллы Типа I, по-видимому, являются безводным/десольватированным кристаллическим веществом, тогда как кристаллы Типа II представляют собой гидратированную, гигроскопическую кристаллическую форму.
Пример 4
Приготовление капсулированных рецептур соли - моносульфата
А. Капсулы (50 и 200 мг эквивалента свободного основания)
Капсулы предназначены для перорального приема, при этом капсула представляет собой твердую желатиновую непрозрачную капсулу серого цвета размера 0, содержащую моносульфат формулы II, рецептура которого представляет собой совокупность увлажненных гранул с лактозой, кросповидоном и стеаратом магния.
В. Капсулы (100 мг эквивалента свободного основания)
Капсулы предназначены для перорального приема, при этом капсула представляет собой твердую желатиновую непрозрачную капсулу серого цвета размера 0, содержащую моносульфат формулы II, взвешенный в Gelucire 44/14. Gelucire 44/14 представляет собой ненасыщенный полигликолизированный глицерид, состоящий из моно-, ди- и триглицеридов и моно- и диэфиров жирных кислот и полиэтиленгликоля. Капсулы готовят, расплавляя Gelucire 44/14 при 45-70oС с последующим добавлением соли - моносульфата при перемешивании. Расплавленную смесь заливают в твердые желатиновые капсулы, дают охладиться и затвердеть.

Claims (1)

1. Моносульфат азапептидного производного, имеющий формулу
Figure 00000007

2. Фармацевтическая композиция, ингибирующая ВИЧ-протеазу, содержащая соединение по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
RU2000119792/04A 1998-01-20 1998-12-22 Моносульфат азапептидного производного и содержащая его фармацевтическая композиция, ингибирующая вич-протеазу RU2186070C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7196898P 1998-01-20 1998-01-20
US60/071,968 1998-01-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2186070C2 true RU2186070C2 (ru) 2002-07-27
RU2000119792A RU2000119792A (ru) 2002-08-10

Family

ID=22104737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000119792/04A RU2186070C2 (ru) 1998-01-20 1998-12-22 Моносульфат азапептидного производного и содержащая его фармацевтическая композиция, ингибирующая вич-протеазу

Country Status (39)

Country Link
US (1) US6087383A (ru)
EP (1) EP1056722B1 (ru)
JP (2) JP4860037B2 (ru)
KR (1) KR100559283B1 (ru)
CN (1) CN1116282C (ru)
AR (1) AR014417A1 (ru)
AT (1) ATE219057T1 (ru)
AU (1) AU735875B2 (ru)
BG (1) BG64774B1 (ru)
BR (1) BR9814736A (ru)
CA (1) CA2317736C (ru)
CO (1) CO4970820A1 (ru)
CZ (1) CZ293507B6 (ru)
DE (1) DE69806067T2 (ru)
DK (1) DK1056722T3 (ru)
EE (1) EE04434B1 (ru)
EG (1) EG23936A (ru)
ES (1) ES2178300T3 (ru)
GE (1) GEP20033026B (ru)
HK (2) HK1033667A1 (ru)
HU (1) HU227196B1 (ru)
IL (2) IL137384A0 (ru)
LT (1) LT4780B (ru)
LV (1) LV12522B (ru)
MY (1) MY114838A (ru)
NO (1) NO315605B1 (ru)
NZ (1) NZ504417A (ru)
PE (1) PE20000185A1 (ru)
PL (1) PL190744B1 (ru)
PT (1) PT1056722E (ru)
RO (1) RO118869B1 (ru)
RU (1) RU2186070C2 (ru)
SK (1) SK283975B6 (ru)
TR (1) TR200001876T2 (ru)
TW (1) TW531531B (ru)
UA (1) UA59432C2 (ru)
UY (1) UY25345A1 (ru)
WO (1) WO1999036404A1 (ru)
ZA (1) ZA9956B (ru)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6960664B2 (en) 2001-05-22 2005-11-01 Pharmacia & Upjohn Company Aza hydroxylated ethyl amine compounds
US7193065B2 (en) * 2001-07-13 2007-03-20 Roche Diagnostics Operations, Inc. Protease inhibitor conjugates and antibodies useful in immunoassay
US7157561B2 (en) * 2001-07-13 2007-01-02 Roche Diagnostics Operations, Inc. Methods of inhibiting transmission of a costimulatory signal of lymphocytes
CN105596356A (zh) * 2003-01-14 2016-05-25 吉里德科学公司 用于联合抗病毒治疗的组合物和方法
TW200534879A (en) * 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
CN101565398B (zh) * 2004-05-04 2011-12-14 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 制备阿扎那韦硫酸氢盐的方法和新的形式
US7829720B2 (en) * 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US20050288343A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-29 Andrew Rusowicz Process of preparing substituted carbamates and intermediates thereof
TWI415635B (zh) * 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
US7642049B2 (en) 2006-06-30 2010-01-05 Bristol-Myers Squibb Company Method for identifying HIV-1 protease inhibitors with reduced metabolic affects through detection of human resistin polymorphisms
US20090306112A1 (en) * 2006-07-21 2009-12-10 Gilead Sciences, Inc. Antiviral protease inhibitors
BG66056B1 (bg) * 2006-10-05 2010-12-30 Красимир ДЕЧЕВ Метод и инсталация за производство на трисезонна добавка към дизелово гориво
MX2009013565A (es) * 2007-06-12 2010-06-02 Concert Pharmaceuticals Inc Derivados de azapeptidos.
DE602008005462D1 (de) * 2007-06-22 2011-04-21 Bristol Myers Squibb Co Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
AU2008268537B2 (en) * 2007-06-22 2012-11-01 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Tableted compositions containing atazanavir
ES2360336T3 (es) * 2007-06-22 2011-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Composiciones en comprimidos que contienen atazanavir.
MX2009013504A (es) * 2007-06-22 2010-03-26 Bristol Myers Squibb Co Composiciones comprimidas que tienen atazanavir.
CA2691736A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Combination of 6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid and lopinavir for the treatment of a viral infection in a human
TW200914011A (en) * 2007-06-29 2009-04-01 Gilead Sciences Inc Therapeutic compositions and methods
US20110178305A1 (en) * 2008-05-08 2011-07-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of 3,4-epoxy-2-amino-1-substituted butane derivatives and intermediate compounds thereof
WO2010070611A1 (en) 2008-12-18 2010-06-24 Ranbaxy Laboratories Limited Atazanavir formulations
WO2010079497A2 (en) * 2009-01-12 2010-07-15 Hetero Research Foundation Novel polymorph of atazanavir sulfate
EP2435037B1 (en) 2009-05-27 2014-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
EP2272830A1 (en) 2009-06-18 2011-01-12 Esteve Química, S.A. Preparation process of an antivirally heterocyclic azahexane derivative
WO2011027324A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of atazanavir sulfate
MX345227B (es) 2009-10-26 2017-01-20 Merck Sharp & Dohme Corp * Composiciones farmaceuticas solidas que contienen un inhibidor de la integrasa.
WO2011080562A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Hetero Research Foundation Novel aza-peptides containing 2,2-disubstituted cyclobutyl and/or substituted alkoxy benzyl derivatives as antivirals
CA3003988C (en) 2010-01-27 2020-01-07 Viiv Healthcare Company Combinations for use in the inhibition of hiv-1
WO2011107843A2 (en) 2010-03-01 2011-09-09 Lupin Limited Process for the preparation of atazanavir sulfate substantially free of diastereomers
WO2011127244A2 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Bristol-Myers Squibb Company ATAZANAVIR SULFATE FORMULATIONS WITH IMPROVED pH EFFECT
EA201390464A1 (ru) 2010-09-28 2013-08-30 Рациофарм Гмбх Способ сухой обработки атазанавира
WO2013014633A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of atazanavir or its bisulfate salt
US8461347B2 (en) 2011-08-05 2013-06-11 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing form A of atazanavir sulfate
EP2771332B1 (en) 2011-10-26 2016-06-29 Merck Canada Inc. Thiophen and thiazol sulfonamid derivatives as HIV protease inhibitors for the treatment of AIDS
EP2888230A4 (en) 2012-08-24 2017-07-19 Laurus Labs Private Limited Improved process for the preparation of atazanavir bisulfate
WO2014036690A1 (zh) * 2012-09-04 2014-03-13 上海迪赛诺化学制药有限公司 制备阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的方法
WO2014125270A1 (en) 2013-02-12 2014-08-21 Cipla House Process for preparing atazanavir sulphate
CN104250223B (zh) * 2013-06-28 2017-04-12 上海威智医药科技有限公司 阿扎那韦氢溴酸盐及其制备和应用
CN104250225A (zh) * 2013-06-28 2014-12-31 上海威智医药科技有限公司 阿扎那韦磷酸盐及其制备和应用
CN104250224A (zh) * 2013-06-28 2014-12-31 上海威智医药科技有限公司 阿扎那韦富马酸盐及其制备和应用
CN105859611A (zh) * 2016-04-18 2016-08-17 上海现代制药海门有限公司 一种阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的制备方法
CN109251165B (zh) * 2018-10-02 2022-09-23 国药集团川抗制药有限公司 阿扎那韦达二4-氨基苯磺酸盐及其制备方法
CN111349042B (zh) * 2018-12-20 2023-07-14 陕西理工大学 一种阿扎那韦单晶及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW409125B (en) * 1996-04-22 2000-10-21 Novartis Ag Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
US5849911A (en) * 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
LV12522A (en) 2000-08-20
HK1033458A1 (en) 2001-08-31
BR9814736A (pt) 2000-10-24
PT1056722E (pt) 2002-09-30
NO20003692L (no) 2000-07-19
SK283975B6 (sk) 2004-06-08
EE04434B1 (et) 2005-02-15
LT4780B (lt) 2001-04-25
MY114838A (en) 2003-01-31
GEP20033026B (en) 2003-07-25
CZ20002564A3 (cs) 2000-10-11
PL190744B1 (pl) 2006-01-31
ZA9956B (en) 2000-07-05
RO118869B1 (ro) 2003-12-30
TW531531B (en) 2003-05-11
HUP0101389A2 (hu) 2001-08-28
WO1999036404A1 (en) 1999-07-22
SK10622000A3 (sk) 2001-02-12
PE20000185A1 (es) 2000-05-14
AU735875B2 (en) 2001-07-19
CZ293507B6 (cs) 2004-05-12
JP2002509136A (ja) 2002-03-26
DE69806067T2 (de) 2003-01-23
HUP0101389A3 (en) 2003-07-28
UY25345A1 (es) 2000-12-29
EP1056722B1 (en) 2002-06-12
DK1056722T3 (da) 2002-09-30
TR200001876T2 (tr) 2000-11-21
IL137384A0 (en) 2001-07-24
KR100559283B1 (ko) 2006-03-15
NO20003692D0 (no) 2000-07-19
LV12522B (en) 2000-10-20
JP4860037B2 (ja) 2012-01-25
CA2317736A1 (en) 1999-07-22
US6087383A (en) 2000-07-11
AU2010199A (en) 1999-08-02
EE200000798A (et) 2002-06-17
CO4970820A1 (es) 2000-11-07
NO315605B1 (no) 2003-09-29
PL342019A1 (en) 2001-05-07
AR014417A1 (es) 2001-02-28
LT2000067A (en) 2000-11-27
ES2178300T3 (es) 2002-12-16
EP1056722A4 (en) 2001-01-10
EG23936A (en) 2008-01-14
BG64774B1 (bg) 2006-03-31
NZ504417A (en) 2001-09-28
EP1056722A1 (en) 2000-12-06
IL137384A (en) 2006-08-01
KR20010034221A (ko) 2001-04-25
UA59432C2 (ru) 2003-09-15
DE69806067D1 (de) 2002-07-18
CA2317736C (en) 2004-11-02
HU227196B1 (en) 2010-10-28
CN1116282C (zh) 2003-07-30
JP2009102357A (ja) 2009-05-14
CN1283188A (zh) 2001-02-07
HK1033667A1 (en) 2001-09-14
BG104618A (en) 2001-02-28
ATE219057T1 (de) 2002-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2186070C2 (ru) Моносульфат азапептидного производного и содержащая его фармацевтическая композиция, ингибирующая вич-протеазу
EP0277738B1 (en) Anhdrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide
JP2008514691A (ja) 薬学的に純粋な非晶質塩酸ドネペジルを製造するための精製されたマレイン酸ドネペジルの使用
AU2003251974B2 (en) Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate
JPS6054316A (ja) 虚血性心臓疾患治療剤
CA2372238C (en) Polymorphs of a crystalline azabicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions
CZ321095A3 (en) Heterocyclic compounds
MXPA00006747A (en) Bisulfate salt of hiv protease inhibitor
CZ2004124A3 (cs) Název neuveden
EA008141B1 (ru) Способ получения малеата амлодипина
BG62228B2 (bg) безводна кристална натриева сол на 5-хлор-3-(2-теноил)-2- оксиндол-1-карбоксамид
SI21068A2 (sl) Amlodipin maleat ali njegova kislinska adicijska sol

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20140521