CN111349042B - 一种阿扎那韦单晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种应用于化学制药领域中的一种从阿扎那韦单晶及制备方法，所述阿扎那韦单晶在X射线单晶衍射仪上测得该晶体属于单斜晶系，晶胞参数包括：
Figure DDA0001913540030000011
α＝90.000(5)°，β＝96.227(5)°，γ＝90.000(5)°；所述晶体学数据包括：Space group＝P2(1),
Figure DDA0001913540030000012
Z＝2,Dc/g cm‑3＝1.202,F(000)＝756,Tmin:＝0.9700,Tmax＝0.9719,Goodness of fit on F2＝1.012,R1[I≥2σ(I)]a)＝0.0628,wR2[I≥2σ(I)]a)＝0.1357,R1(all data)a)＝0.1748,wR2(all data)a)＝0.1823；所述方法单晶制备方法以阿扎那韦粗品出发，重结晶制备药用阿扎那韦单晶，包括采用醇类溶剂和滴加正己烷进行重结晶，通过控制正己烷的量可以很好的得到用于符合制剂要求的阿扎那韦结晶产物。该晶体是一种纯度高、较均匀粒度分布的良好晶型，稳定性与硫酸阿扎那韦晶型A一致,优于无定型阿扎那韦无定形粉末。

Description

一种阿扎那韦单晶及其制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体的说是一种阿扎那韦单晶结构及其制备方法。
背景技术
硫酸阿扎那韦(商品名的英文名为Reyataz，中文名为锐艾妥)为白色或浅黄色结晶性粉末,最初由瑞士的诺华(Novartis)公司研制，后授权给德国百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb，简称BMS),并由其研发至上市,化学结构式见式I。
Figure BDA0001913540010000011
阿扎那韦是一种氮杂肽类HIV-1蛋白酶抑制剂,其选择性抑制HIV-1感染细胞中病毒Gag和Gag-Pol多聚蛋白的特定加工过程，从而阻断成熟病毒的形成。在2003年7月，在美国首次上市用于治疗HIV-1感染。硫酸阿扎那韦胶囊是每日单剂量的第一个被批准的蛋白酶抑制剂。在2006年8月，FDA批准300mg胶囊用于治疗HIV-1感染，随后在2008年6月，欧盟批准阿扎那韦300mg胶囊与其他抗病毒药物进行联用。在2011年10月，BMS计划将阿扎那韦与全球最大艾滋病药物生产商之一的吉列德科学公司(Gilead Science)的抗艾新药Cobicistat进行每日一次，每次一片的复方制剂研究。硫酸阿扎那韦与利托那韦可形成复方Synthivan,该产品已经在印度获批上市。
阿扎那韦粘性较大，稳定性较差，鉴于该化合物的药学价值，获得纯度高、稳定性高、具有确定晶型的产品是很有必要的。阿扎那韦的硫酸盐形式的晶体制备方法有较多的报道，CN103664753报道了本品原料存在包括水合物、溶剂合物在内的多种晶型形式。主要有A型、Ⅱ型、C型、E3型、H1型、B型、P型和无定形几种，其中前四种晶型是由百时美施贵宝公司申请的。原料的药用晶型是无水、非溶剂化的晶型I(后被称为A型)。I型为无水、非溶剂化晶型；Ⅱ型为水合吸湿性晶型，C模式为水合物晶型，E3为三乙醇溶剂合物晶型。可发挥其主要药用活性的阿扎那韦晶型还没发现有相关报道。
发明内容
本发明目的是一种阿扎那韦单晶结构及制备方法。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种阿扎那韦单晶，阿扎那韦单晶属于单斜晶系，晶胞参数包括：
Figure BDA0001913540010000021
Figure BDA0001913540010000022
β＝96.227(5)°，γ＝90.000(5)°。
所述阿扎那韦单晶其晶体学数据包括：Space group＝P2(1),
Figure BDA0001913540010000023
Figure BDA0001913540010000024
Z＝2,Dc/g cm-3＝1.202,F(000)＝756,Tmin:＝0.9700,Tmax＝0.9719,Goodness of fit onF2＝1.012,R1[I≥2σ(I)]a)＝0.0628,wR2[I≥2σ(I)]a)＝0.1357,R1(all data)a)＝0.1748,wR2(all data)a)＝0.1823。
一种阿扎那韦单晶制备方法，以阿扎那韦无定形粉末为原料采用单一醇类溶剂滴加正己烷进行重结晶，获得用于符合制剂要求的无水单晶产物。所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
具体为：
1)将原料阿扎那韦无定形粉末与醇类溶剂在70-90℃下加热溶解；其中，每1克阿扎那韦无定形粉末溶解于3-30mL溶剂；
2)上述原料加热溶解后温度降至40-50℃时，加入活性炭，在该温度下继续搅拌0.5-1小时，而后过滤收集滤液；
3)将上述滤液自然降温至15-20℃时，搅拌条件下滴加正己烷，而后继续搅拌20-40分钟后，静止48-72小时析出阿扎那韦无色透明单晶；其中，正己烷与阿扎那韦无定形粉末的体积质量比(ml/g)比为1:2-5。
所述步骤1)将原料阿扎那韦无定形粉末与醇类溶剂在75-80℃下加热溶解；其中，每1克阿扎那韦无定形粉末溶解于10-20mL溶剂。
所述步骤1)每1克阿扎那韦无定形粉末溶解于15mL溶剂中。
所述步骤3)中正己烷与阿扎那韦无定形粉末的体积质量比(ml/g)比为1:2-3。
本发明所具有的优点：
本发明单晶制备方法及后处理方式也相对较简单，采用醇类溶剂滴加正己烷进行重结晶，通过控制正己烷的量可以很好的得到用于符合制剂要求的阿扎那韦单晶。
本发明的阿扎那韦单晶纯度高、较均匀粒度分布的良好晶型、稳定性与硫酸阿扎那韦晶型A一致，且优于无定型阿扎那韦无定形粉末，进而为更多的制剂组合形式提供更多的空间。
附图说明
图1为本发明实施例提供的阿扎那韦的单晶分子结构图。
图2为本发明实施例提供的阿扎那韦的单晶堆积图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的单晶结构及制备方法进行详细的说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：乙醇作为溶剂加正己烷后结晶
将阿扎那韦无定形粉末12.0g和无水乙醇180mL一并加入至500mL的茄形瓶中，加热至内温75℃至全部溶解后，停止加热，待温度降温至45℃时，加入0.15g活性炭，继续搅拌0.5小时，直接过滤除去活性炭得到滤液。滤液自然降至内温至16-18℃时，向滤液中滴加正己烷30mL，继续搅拌20分钟后，停止搅拌并静止50小时析出阿扎那韦无色透明单晶。过滤、干燥即可得到无色阿扎那韦单晶9.9g，纯度为99.8％，收率82.50％，m.p.：201～202℃。
实施例2：异丙醇作为溶剂加正己烷后结晶
将阿扎那韦无定形粉末9.5g和异丙醇237mL一并加入至500mL的茄形瓶中，加热至内温75℃至全部溶解后，停止加热，待温度降温至50℃时，加入0.10g活性炭，继续搅拌0.5小时，直接过滤除去活性炭得到滤液。滤液自然降至内温至18-20℃时，向滤液中滴加正己烷47mL，继续搅拌20分钟后，停止搅拌并静止65小时析出阿扎那韦无色透明单晶。过滤、干燥即可得到无色阿扎那韦单晶7.4g，纯度为99.7％，收率78.1％，m.p.：200～202℃。
实施例3：X射线单晶衍射测试
将上述获得阿扎那韦的单晶结构利用Bruker SMART 1000CCD面探衍射仪进行测试，采用波长为
Figure BDA0001913540010000031
的MoKα射线，ω扫面方式。利用SAINT程序对所收集的衍射点进行数据还原，用SADABS程序进行数据校正。基于全角最小二乘的方法，利用SHELXTL 5.1程序包，用直接法在差值傅立叶图上找出全部非氢原子的坐标，然后将所有的非氢原子都采用各向异性精修，阿扎那韦的单晶晶体学参数列于表1，分子结构图和堆积图参见图1和图2。
表1
Figure BDA0001913540010000041
Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|，wR2＝[Σw(Fo 2-Fc 2)2/Σw(Fo 2)2]1/2.
实施例4：
阿扎那韦单晶稳定性实验：
在温度40℃，湿度60％的实验条件下分别测定硫酸阿扎那韦晶型A、上述实施例获得阿扎那韦单晶和阿扎那韦无定形粉末的稳定性(参见表2)。
Figure BDA0001913540010000042
由表2可见本发明中的阿扎那伟单晶较原有的硫酸阿扎那伟晶型A和阿扎那伟无定形粉末的具有更好的稳定性。
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (4)

1.一种阿扎那韦单晶，其特征在于：阿扎那韦单晶属于单斜晶系，晶胞参数包括：a＝15.352(5)Å，b＝5.910(5)Å，c＝21.590(5)Å，α＝90.000(5) °，β＝96.227(5)°，γ＝90.000(5)°。
2.根据权利要求1所述的阿扎那韦单晶，其特征在于：所述阿扎那韦单晶其晶体学数据包括：Space group＝P2(1), V/Å3＝1947.3(18), Z＝2, D c /g cm-3＝1.202, F(000)＝756, T min:＝0.9700, T max＝0.9719, Goodness of fit on F 2＝1.012, R 1[I ³ 2s(I)]a)＝0.0628, wR 2 [I ³ 2s(I)]a)＝0.1357, R 1(all data)a)＝0.1748, wR 2(all data)a)＝0.1823。
3.一种权利要求1所述的阿扎那韦单晶制备方法，其特征在于：以阿扎那韦无定形粉末为原料采用单一醇类溶剂滴加正己烷进行重结晶，获得用于符合制剂要求的无水单晶产物；
所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；
1）将原料阿扎那韦无定形粉末与醇类溶剂在70-90℃下加热溶解；其中，每1克阿扎那韦无定形粉末溶解于3-30mL溶剂；
2）上述原料加热溶解后温度降至40-50℃时，加入活性炭，在该温度下继续搅拌0.5-1小时，而后过滤收集滤液；
3）将上述滤液自然降温至15-20℃时，搅拌条件下滴加正己烷，而后继续搅拌20-40分钟后，静止48-72小时析出阿扎那韦无色透明单晶；其中，正己烷与阿扎那韦无定形粉末的体积质量比为1mL：2-5g。
4.根据权利要求3所述的阿扎那韦单晶制备方法，其特征在于：
所述步骤1）每1克阿扎那韦无定形粉末溶解于15mL溶剂中；
所述步骤3）中正己烷与阿扎那韦无定形粉末的体积质量比为1mL：2-3g。
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