CN105859611A - 一种阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的制备方法 - Google Patents

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CN105859611A CN201610236185.5A CN201610236185A CN105859611A CN 105859611 A CN105859611 A CN 105859611A CN 201610236185 A CN201610236185 A CN 201610236185A CN 105859611 A CN105859611 A CN 105859611A
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Abstract

本发明公开了一种阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶的制备方法，包括如下步骤：a）将阿扎那韦游离碱置于乙醇中，室温下搅拌，然后滴加浓硫酸，将反应液加热搅拌，再加入惰性溶剂，冷却结晶，过滤后干燥得到阿扎那韦乙醇合物E型结晶；其中浓硫酸的摩尔浓度优选为15～18.4mol/L；b）将步骤1）得到的阿扎那韦乙醇合物E型结晶置于丙酮中，加热回流搅拌，冷却过滤后干燥得到阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶。本发明的转晶制备方法，提高了工艺的可操作性，改善了产品外观性状，提高了产品的质量和纯度。

Description

一种阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体是一种阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶的制备方法。
背景技术
硫酸阿扎那韦（Atazanavir Sulfate），商品名锐艾妥（Reyataz），由百时施贵宝公司研制开发，于2003年六月经美国FDA批准上市，主要与其他抗逆转录病毒药物联合治疗HIV病毒感染。
硫酸阿扎那韦或阿扎那韦硫酸氢盐，化学名称为(3S, 8S, 9S, 12S)-3,12-双(1,1-二甲基乙基)-8-羟基-4, 11-二氧代-9-(苯甲基)-6-[[4-(2-嘧啶)苯基]甲基]-2, 5,6, 10, 13-五氮杂十四烷二酸二甲酯硫酸盐（1∶1），结构如下所示：
。
阿扎那韦硫酸氢盐存在包括水合物、溶剂合物在内的多种晶型。其药用晶型为无水、非溶剂化的晶型A（US 6087383首次报道其晶型和制备方法）。
US 6087383 公开了阿扎那韦硫酸氢盐的I型（后被称为A型）和Ⅱ型结晶，其中I型为无水、非溶剂化晶型；Ⅱ型为水合吸湿性晶型。WO 2005108349 公开了阿扎那韦硫酸氢盐的C模式和E3 晶型，C模式为水合物晶型，E3为三乙醇溶剂合物晶型。
US 6087383 公开了制备晶型A的方法：在 50℃下，将5M 硫酸滴加到阿扎那韦丙酮的悬浮液中，加入阿扎那韦游离碱晶种析晶，得到阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶。WO2005108349 对此方法做出改进：将阿扎那韦游离碱溶解在丙酮和NMP的混合溶剂中，按三次方程速度分批加入浓硫酸，然后加入晶种，逐渐析晶。
以上方法都是用丙酮直接成盐形成A型结晶，有如下缺陷：难过滤；易吸潮；工艺稳定性较差；对阿扎那韦游离碱纯度要求高（单杂0.1%，总杂小于1.0%），滴加浓硫酸的速度要求苛刻（三次结晶技术或改良的三次结晶技术），根据三次方程以增加的速率加入硫酸，操作麻烦难以控制。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶的制备方法，该方法使用转晶工艺，操作简便，易于控制，便于工业化生产。
本发明采用如下技术方案：一种阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶的制备方法，包括如下步骤：a）将阿扎那韦游离碱置于乙醇中，室温下搅拌，然后滴加浓硫酸，将反应液加热搅拌，再加入惰性溶剂，冷却结晶，过滤后干燥得到阿扎那韦乙醇合物E型结晶；b）将步骤1）得到的阿扎那韦乙醇合物E型结晶置于丙酮中，加热回流搅拌，冷却过滤后干燥得到阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶。
所述步骤a）中乙醇与阿扎那韦游离碱的体积重量比为1～100ml:1g，优选1～20ml:1g，更优选为5～10ml:1g。
所述步骤a）中，浓硫酸与阿扎那韦游离碱的摩尔比是1:1～1.1:1。
所述步骤a）中，惰性溶剂选自正庚烷、正己烷、环己烷、甲苯中的一种，优选正庚烷，惰性溶剂与阿扎那韦游离碱的体积重量比为5～100ml:1g，优选为5～15ml:1g，更优选为5～10ml:1g。
所述步骤a）中，在析出晶体过程之前或之中加入阿扎那韦乙醇合物E型结晶作为晶种，该晶种与阿扎那韦游离碱的摩尔比是0.02:1～0.04:1。
所述步骤a）中，成盐的温度是30℃到50℃。
所述步骤b）中，丙酮与阿扎那韦乙醇合物E型结晶的体积重量比为5～50ml:1g，优选为10～20ml:1g。
本发明还提供一种阿扎那韦乙醇合物E型结晶，其粉末X射线衍射图谱中，衍射角度2θ在6.8、8.3、12.1、18.7、19.1 度处有主峰。
上述阿扎那韦乙醇合物E型结晶，其粉末X射线衍射图谱中，衍射角度2θ在9.4、12.9、16.9、20.9、21.3度处有吸收峰。
上述阿扎那韦乙醇合物E型结晶，其分子中乙醇结合量占5%-15%。
本发明具有如下优点： 1）乙醇合物E型结晶易过滤；2）乙醇除杂能力强于丙酮；3）制备方法操作简便，易于控制，便于工业化生产；4）对ATV17纯度要求较低（98%即可），而且产品收率高，可达90%或更高，提高了产品的质量和纯度；5）本发明工艺采用转晶精制的方法，制得的阿扎那韦硫酸氢盐A晶型，性状良好，不易吸潮变黄，粒度均匀，晶型纯度高，HPLC纯度可达99.9%以上或更高，单一杂质均小于0.1%，其他各项技术指标均达到药典要求。
本发明中，术语“阿扎那韦游离碱”或“阿扎那韦”可互换使用，是指化合物 (3S,8S, 9S, 12S)-3，12-双(1, 1-二甲基乙基)-8-羟基-4, 11-二氧代-9-(苯甲基)-6-[[4-(2-嘧啶)苯基]甲基]-2, 5, 6, 10, 13-五氮杂十四烷二酸二甲酯。
原料阿扎那韦游离碱可通过常规方法获得，也可以通过购买获得。
硫酸阿扎那韦或阿扎那韦硫酸氢盐是阿扎那韦的药用盐。
附图说明
图1是本发明的阿扎那韦硫酸氢盐A晶型的XRD图谱；
图2是本发明的阿扎那韦硫酸氢盐A晶型的DSC图谱；
图3是本发明的阿扎那韦硫酸氢盐A晶型的TG 图谱；
图4是本发明的阿扎那韦乙醇合物E型结晶的XRD图谱；
图5是本发明的阿扎那韦乙醇合物E型结晶的DSC图谱；
图6是本发明的阿扎那韦乙醇合物E型结晶的TG 图谱；
图7是本发明的阿扎那韦硫酸氢盐A晶型、阿扎那韦乙醇合物E型结晶混合（50-50）的XRD 图谱；
图8是本发明实施例1阿扎那韦乙醇合物E型结晶的HPLC 图谱；
图9是本发明实施例2阿扎那韦乙醇合物E型结晶的HPLC 图谱；
图10是本发明实施例1阿扎那韦硫酸氢盐A晶型的HPLC 图谱；
图11是本发明实施例2阿扎那韦硫酸氢盐A晶型的HPLC 图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
以下各实施例HPLC测定方法如下：
高效液相色谱仪配备紫外检测器
色谱柱：YMC-Pack Pro C18 RS 250*4.6mm，5µm；检测波长：248 nm；流速：1.0ml/min；柱温：40℃；进样量：10µL；流动相A：水（0.1% TFA）；流动相B：乙腈/四氢呋喃（100:10）；
梯度洗脱：
；
平衡时间：5min；运行时间：55min。
实施例1
阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶的制备方法，包括如下步骤：
a）室温（25℃）下将化合物阿扎那韦游离碱 (100.0g, 142mmol)和乙醇 (750mL) 加入三口瓶 (1000mL) 中，维持温度25-30oC搅拌30分钟，反应液呈白色或类白色混悬液，向反应液缓慢滴加浓硫酸 (8.6mL, 0.05mL/s)，溶液逐渐变澄清，将溶液加热至35-40 oC，加入阿扎那韦乙醇合物E型结晶作为晶种（4.26 mmol），搅拌15-20min，加入正庚烷750ml（1小时）搅拌，冷却至15-25oC，将生成的结晶混合物搅拌6-8小时，过滤收集固体，滤饼用乙醇/正庚烷=1:1 (10mL) 洗涤，干燥后，得约102g白色或类白色粉末状固体阿扎那韦乙醇合物E型结晶，HPLC纯度99.90%，最大单杂0.03%，非对映异构体和对映异构体未检出；GC溶剂残留及TGA（0-180℃）失重显示分子中乙醇结合量为9.3%。；
b）20℃下将化合物阿扎那韦乙醇合物E型结晶(100g, 124.5mmol) 和丙酮 (1.5L) 加入三口瓶 (2L) 中，搅拌打浆30min，溶液有一个全溶过程，随后析出白色晶体。升温至回流，回流打浆2h。自然降温至10-20℃，继续搅拌析晶，打浆5小时，过滤收集固体，滤饼依次用丙酮 (100mL)、正庚烷 (100mL)洗涤，减压50-60℃干燥后，得86g白色或黄白色粉末状阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶，两步收率75.5%，HPLC纯度99.97%，最大单杂0.01%。
实施例2
a）室温（22℃）下将化合物阿扎那韦游离碱 (100.0g, 142mmol)和乙醇 (500mL) 加入三口瓶 (1000mL) 中，维持温度22-30oC搅拌30分钟，反应液呈白色或类白色混悬液，向反应液缓慢滴加浓硫酸 (8.3mL, 0.05mL/s)，溶液逐渐变澄清，将溶液加热至30-35 oC，加入阿扎那韦乙醇合物E型结晶作为晶种（2.84 mmol），搅拌15-20min，加入正庚烷600ml（1小时）搅拌，冷却至15-25oC，将生成的结晶混合物搅拌6-8小时，过滤收集固体，滤饼用乙醇/正庚烷=1:1 (10mL) 洗涤，干燥后，得约100g白色或类白色粉末状固体阿扎那韦乙醇合物E型结晶。HPLC纯度99.87%，最大单杂0.04%，非对映异构体和对映异构体未检出；GC溶剂残留及TGA（0-180℃）失重显示分子中乙醇结合量为5.6%；
b）22℃下将化合物阿扎那韦乙醇合物E型结晶(100g, 124.5mmol) 和丙酮 (0.5L) 加入三口瓶 (2L) 中，搅拌打浆40min，溶液有一个全溶过程，随后析出白色晶体，升温至回流，回流打浆2h，自然降温至10-20℃，继续搅拌析晶，打浆5小时，过滤收集固体，滤饼依次用丙酮 (100mL)、正庚烷 (100mL)洗涤，减压50-60℃干燥后，得80 g白色或黄白色粉末状,阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶，两步收率70.2%，HPLC纯度99.99%，最大单杂0.01%。
实施例3
a）室温（22℃）下将化合物阿扎那韦游离碱 (100.0g, 142mmol)和乙醇 (2000mL) 加入三口瓶 (5000mL)中，维持温度22-30oC搅拌30分钟，反应液呈白色或类白色混悬液，向反应液缓慢滴加浓硫酸 (8.8mL, 0.05mL/s)，溶液逐渐变澄清，将溶液加热至40-45 oC，加入阿扎那韦乙醇合物E型结晶作为晶种（5.68 mmol），搅拌15-20min，加入正庚烷1600ml（1小时）搅拌，冷却至15-25oC，将生成的结晶混合物搅拌6-8小时，过滤收集固体，滤饼用乙醇/正庚烷=1:1 (10mL) 洗涤，干燥后，得约100g白色或类白色粉末状固体阿扎那韦乙醇合物E型结晶。HPLC纯度99.80%，最大单杂0.05%，非对映异构体和对映异构体未检出；GC溶剂残留及TGA（0-180℃）失重显示分子中乙醇结合量为12.5%；
b）22℃下将化合物阿扎那韦乙醇合物E型结晶 (100g, 124.5mmol) 和丙酮 (3.0L)加入三口瓶 (5L) 中，搅拌打浆40min，溶液有一个全溶过程，随后析出白色晶体。升温至回流，回流打浆2h。自然降温至10-20℃，继续搅拌析晶，打浆5小时。过滤收集固体，滤饼依次用丙酮 (200mL)、正庚烷 (200mL)洗涤，减压50-60℃干燥后，得78g白色或黄白色粉末状,阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶，两步收率68.5%，HPLC纯度99.90%，最大单杂0.02%。
实施例4
a）室温（25℃）下将化合物阿扎那韦游离碱 (100.0g, 142mmol)和乙醇 (1000mL) 加入三口瓶 (5000mL) 中，维持温度25-30oC搅拌30分钟，反应液呈白色或类白色混悬液，向反应液缓慢滴加浓硫酸 (7.7mL, 0.05mL/s)，溶液逐渐变澄清，将溶液加热至45-50 oC，加入阿扎那韦乙醇合物E型结晶作为晶种（5.68 mmol），搅拌15-20min，加入正庚烷1000ml（1小时）搅拌，冷却至15-25oC，将生成的结晶混合物搅拌6-8小时，过滤收集固体，滤饼用乙醇/正庚烷=1:1 (10mL) 洗涤，干燥后，得约101g白色或类白色粉末状固体阿扎那韦乙醇合物E型结晶，HPLC纯度99.78%，最大单杂0.07%，非对映异构体和对映异构体未检出；GC溶剂残留及TGA（0-180℃）失重显示分子中乙醇结合量为8.5%；
b）25℃下将化合物阿扎那韦乙醇合物E型结晶(100g, 124.5mmol) 和丙酮 (1.0L) 加入三口瓶 (2L) 中，搅拌打浆40min，溶液有一个全溶过程，随后析出白色晶体。升温至回流，回流打浆2h。自然降温至10-20℃，继续搅拌析晶，打浆5小时。过滤收集固体，滤饼依次用丙酮 (200mL)、正庚烷 (200mL)洗涤，减压50-60℃干燥后，得85g白色或黄白色粉末状,阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶，两步收率75%，HPLC纯度99.92%，最大单杂0.02%。
实施例5
a）室温（23℃）下将化合物阿扎那韦游离碱 (100.0g, 142mmol)和乙醇 (10L) 加入三口瓶 (50L) 中，维持温度25-30oC搅拌20-30分钟，反应液呈白色或类白色混悬液，向反应液缓慢滴加浓硫酸 (8.8mL, 0.05mL/s)，溶液逐渐变澄清，将溶液加热至35-40 oC，加入阿扎那韦乙醇合物E型结晶作为晶种（5.68 mmol），搅拌15-20min，加入正庚烷10 L（3小时）搅拌，冷却至15-25oC，将生成的结晶混合物搅拌6-8小时，过滤收集固体，滤饼用乙醇/正庚烷=1:1 (20mL) 洗涤，干燥后，得约101g白色或类白色粉末状固体阿扎那韦乙醇合物E型结晶，HPLC纯度99.85%，最大单杂0.04%，非对映异构体和对映异构体未检出；GC溶剂残留及TGA（0-180℃）失重显示分子中乙醇结合量为10.2%；
b）25℃下将化合物阿扎那韦乙醇合物E型结晶(100g, 124.5mmol) 和丙酮 (2.0L) 加入三口瓶 (5L) 中，搅拌打浆40min，溶液有一个全溶过程，随后析出白色晶体。升温至回流，回流打浆2h。自然降温至10-20℃，继续搅拌析晶，打浆5小时。过滤收集固体，滤饼依次用丙酮 (200mL)、正庚烷 (200mL)洗涤，减压50-60℃干燥后，得82g白色或黄白色粉末状,阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶，两步收率72%，HPLC纯度99.91%，最大单杂0.02%。
实施例6
a）室温（23℃）下将化合物阿扎那韦游离碱 (100.0g, 142mmol)和乙醇 (1000mL) 加入三口瓶 (2000mL) 中，维持温度22-30oC搅拌30分钟，反应液呈白色或类白色混悬液，向反应液缓慢滴加浓硫酸 (8.8mL, 0.05mL/s)，溶液逐渐变澄清，将溶液加热至35-40 oC，加入阿扎那韦乙醇合物E型结晶作为晶种（4.26 mmol），搅拌15-20min，加入正庚烷1000ml（1小时）搅拌，冷却至15-25oC，将生成的结晶混合物搅拌6-8小时，过滤收集固体，滤饼用乙醇/正庚烷=1:1 (10mL) 洗涤，干燥后，得约102g白色或类白色粉末状固体阿扎那韦乙醇合物E型结晶。HPLC纯度99.80%，最大单杂0.07%，非对映异构体和对映异构体未检出；GC溶剂残留及TGA（0-180℃）失重显示分子中乙醇结合量为5.6%；
b）23℃下将化合物阿扎那韦乙醇合物E型结晶 (100g, 124.5mmol)和丙酮 (5.0L) 加入三口瓶 (10L) 中，搅拌打浆40min，溶液有一个全溶过程，随后析出白色晶体，升温至回流，回流打浆2h，自然降温至10-20℃，继续搅拌析晶，打浆5小时，过滤收集固体，滤饼依次用丙酮 (200mL)、正庚烷 (200mL)洗涤，减压50-60℃干燥后，得83g白色或黄白色粉末状阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶，两步收率73%，HPLC纯度99.92%，最大单杂0.02%。
实施例7
公斤级实验 合成阿扎那韦晶型A：
a）30L洁净反应釜中抽入6.0 Kg无水乙醇，投入1.0Kg 阿扎那韦游离碱（ATV17），20-25℃下搅拌30分钟，得到浆状物，0.05mL/s滴加155g浓硫酸，控制内温20-25℃，滴毕升温至25-30℃保持15分钟，得到澄清透明液体，过滤除去机械杂质，用0.5Kg无水乙醇洗涤反应釜并淋洗，将滤液转入30L洁净反应釜中，搅拌升温至40-45℃，加入2g阿扎那韦乙醇合物E型结晶作为晶种，10分钟内再加入5.6Kg正庚烷，自然降温至室温，再降温至10-20℃析晶过夜，离心；用配制好的0.4Kg无水乙醇与0.4Kg正庚烷的混合溶液洗涤反应釜并淋洗滤饼，离心，得1.3Kg ATV粗品湿品，55℃鼓风干燥，得1.2Kg ATV粗品，收率105.3% (阿扎那韦乙醇合物E型结晶)。HPLC纯度99.82%，最大单杂0.07%，非对映异构体和对映异构体未检出；GC溶剂残留及TGA（0-180℃）失重显示分子中乙醇结合量为5.6%；
b）30L洁净反应釜中抽入11.7 Kg丙酮，投入1.0 Kg ATV粗品，升温至内温55℃回流，保持2小时，降温至内温10-20℃，保温5小时，离心；用0.8Kg丙酮洗涤反应釜并淋洗滤饼，离心，再用0.8Kg正庚烷洗涤反应釜并淋洗滤饼，离心，得1.6Kg ATV湿品，减压55℃干燥12小时，得830g ATV，收率83%，粉碎机粉碎后得到白色固体，成盐加转晶精制总收率87.4%。HPLC纯度99.98%，最大单杂0.01%，非对映异构体和对映异构体未检出。
本发明提供的阿扎那韦硫酸氢盐A晶型的制备方法，通过对阿扎那韦硫酸氢盐A晶型的制备工艺优化，解决了现有工艺路线产品难过滤、易吸潮、工艺稳定性差、产品性状差杂质较多等技术问题，提高了工艺的可操作性，改善了产品外观性状，提高了产品的质量和纯度。

Claims (14)

1.一种阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a）将阿扎那韦游离碱置于乙醇中，室温下搅拌，然后滴加浓硫酸，将反应液加热搅拌，再加入惰性溶剂，冷却结晶，过滤后干燥得到阿扎那韦乙醇合物E型结晶；
b）将步骤1）得到的阿扎那韦乙醇合物E型结晶置于丙酮中，加热回流搅拌，冷却过滤后干燥得到阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶。
2.根据权利要求1所述的一种阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶的制备方法，其特征在于，所述步骤a）中乙醇与阿扎那韦游离碱的体积重量比为1～100ml:1g。
3.根据权利要求2所述的一种阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶的制备方法，其特征在于，乙醇与阿扎那韦游离碱的体积重量比为1～20ml:1g。
4.根据权利要求1所述的一种阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶的制备方法，其特征在于，所述步骤a）中，浓硫酸与阿扎那韦游离碱的摩尔比是1:1～1.1:1。
5.根据权利要求1所述的一种阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶的制备方法，其特征在于，所述步骤a）中，惰性溶剂选自正庚烷、正己烷、环己烷、甲苯中的一种，惰性溶剂与阿扎那韦游离碱的体积重量比为5～100ml:1g。
6.根据权利要求5所述的一种阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶的制备方法，其特征在于，所述步骤a）中，惰性溶剂为正庚烷。
7.根据权利要求1所述的一种阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶的制备方法，其特征在于，所述步骤a）中，在析出晶体过程之前或之中加入阿扎那韦乙醇合物E型结晶作为晶种，该晶种与阿扎那韦游离碱的摩尔比是0.02:1～0.04:1。
8.根据权利要求1所述的一种阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶的制备方法，其特征在于，所述步骤a）中，成盐的温度是30℃到50℃。
9.根据权利要求1所述的一种阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶的制备方法，其特征在于，所述步骤b）中，丙酮与阿扎那韦乙醇合物E型结晶的体积重量比为5～50ml:1g。
10.根据权利要求9所述的一种阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶的制备方法，其特征在于，丙酮与阿扎那韦乙醇合物E型结晶的体积重量比为10～20ml:1g。
11.根据权利要求1所述的一种阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶的制备方法，其特征在于，所述步骤a）中，所述浓硫酸的摩尔浓度为15～18.4mol/L。
12.一种阿扎那韦乙醇合物E型结晶，其特征在于，其粉末X射线衍射图谱中，衍射角度2θ在6.8、8.3、12.1、18.7、19.1 度处有主峰。
13.根据权利要求12所述的一种阿扎那韦乙醇合物E型结晶，其特征在于，其粉末X射线衍射图谱中，衍射角度2θ在9.4、12.9、16.9、20.9、21.3度处有吸收峰。
14.根据权利要求12或13所述的一种阿扎那韦乙醇合物E型结晶，其特征在于，该分子中乙醇结合量占5%-15%。
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