TW531531B - Bisulfate salt of HIV protease inhibitor and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents
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Description
531531 Α7 Β7 五、發明説明1( 發明背景 1 ·發明範圍 本發明提供下式之新穎重氮肽Η I V蛋白酶抑制劑的 硫酸氫鹽結晶 h3co 0 人
0
OCHq 在與其他鹽類相較下，該化合物具有意想不到之卓越水溶 性溶解度/溶解性，與其自由鹼相較下並能顯著的改進動 物口服生物效性。因此硫酸氫鹽可作爲上述蛋白酶抑制劑 之藥學劑量形式，特別是口服用劑量形式。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 .技藝背景 在已公佈之PCT專利申請案W〇 97/4002 9中所揭示的一系列重氮肽Η I V蛋白酶抑制劑具有高度 抗Η I V病毒之抑制活性。其中包括於W〇 97/40 〇2 9範圍之一種化合物具有以下之構造式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -4 - 531531 Α7 Β7 五、 發明説明2(
X
H3 C 〇 ΎΟ
其化學名稱爲〔3S—(3R*，8’ R 氺 R氺 ----------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 12R*) 〕一 3，12 —雙（l ，i —二甲基乙基）— 8 -經基一4 ’ 1 1— 一氧基一9 —(苯基甲基）—6 — 6 訂 〔4 一（2 —批陡基）一苯基甲基〕一2 0 3 —戊重氮十四二酸 基酯，目前正對其作 爲第二代Η I V蛋白酶抑制劑之可能性進行評估。 W〇 9 7 / 4 0 0 2 9中揭示重氮肽衍生物，例如 :化合物I之自由鹼形式及其各種醫藥學上可接受的酸加 成鹽。雖然已有多種可能作爲鹽類形成劑的有機及無機酸 (包括硫酸）被提出，但是本申請案之主題硫酸氫鹽卻未 曾被提及。 發明摘要 本發明提供具有下列構造式之上述化合物I的硫酸氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210 X 297公釐） η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -5- 531531 A7 B7 五、發明説明3() 臨〇
tTTL
Π ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 發明詳述 上述所揭示之化合物I爲弱有機鹼，在2 4 土 3 °C水 溶液中之溶解度小於1 m g /m L。其懸浮於水或油中之 自由鹼結晶形式的動物口服生物效性不佳，可能是因爲在 此類賦形藥中其溶解度非常低。 因此爲了開發藥學調配物（特別是口服用劑量形式） ，其有效成份必須具備充份的口服生物效性。由於化合物 I之自由鹼形式不具備此種生物效性，因此本發明者即針 對酸加成鹽進行硏發。除了本發明的硫酸氫鹽之外，對數 種常用之酸加成鹽，例如：氯化氫、苯磺酸鹽、甲烷磺酸 鹽、p —甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、1 ，2 —乙烷二 磺酸鹽、以西塞酸鹽（isethionate)及硫酸鹽均曾進行評估 。所有此等鹽類之結晶形式的水溶性溶解度（在2 4 ± 3 °C下，1 一 3 m g / m L或更低）均比硫酸氫鹽低（在相 同條件下其溶解度約爲4 一 5 m g /m L )。 訂 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 531531 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明4() 當其他上述之酸加成鹽懸浮於水中時，可觀察到固態 轉變，可能係緣自於其解離形成自由鹼。在大多數的例子 中，此類轉變通常伴隨著膠體形成。硫酸氫鹽與上述之鹽 類不同之處，在於其所含有的額外質子使其免於轉變成上 述之自由鹼（具有低水溶性及不足的口服生物效性）。硫 酸氫鹽在水中的優越溶解度將進一步地於下文中說明。 一般而言，鹽類變成非解離形式（反之亦然）之轉換 可以用p Η -溶解度理論加以解釋。在2 4 ± 3 °C下自由 鹼在水中之溶解度可以用下列所顯示之p Η函數測出。化 合物具有最高溶解度時之ρ Η稱爲p H m a χ，約爲1 · 2 。依據文獻報告指出，當ρ Η >弱鹼有機化合物之 p H m a χ時，化合物在水溶性懸浮液中的平衡固相是自由 鹼。ρ Η < p H m a χ時，平衡固相則轉換成其對應鹽形式 。”平衡固相”係指經過充份的平衡時間後存在於懸浮液 中的未溶解或過量固體化合物。當弱鹼鹽以超過其溶解度 極限的數量（即鹽類懸浮在水中）在水中平衡時，其懸浮 液在平衡後之ρ Η會依其他因素中酸之強度而決定落於 ρ H m a χ之任一端。當Ρ Η大於P H m a χ時，此懸浮固體 會轉換成自由鹼。 ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 531531 A7 B7 五、發明説明5()
I----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 尤其是以自由鹼之甲烷磺酸鹽及氯化氫鹽進行實驗時 可証實上述文獻報告中所發現的一般現象。在2 4 ± 3 °C 下將超過溶解度含量之此種鹽類至少平衡2 4小時。懸浮 液在平衡後之P Η爲2 · 1 ± 0 · 1 ，大於p H in a X。此 懸浮液中未溶解之固體形式經過分離、風乾、並進行定性 分析。以熱量分析及元素分析後確認此懸浮液中未溶解之 固體形式爲自由鹼。此現象符合上述p Η -溶解度所顯示 之結果及文獻硏究報告。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4祝格（21〇X297公襲） -8 - 531531 A7 B7 五、發明説明e() 當過量的硫酸氫鹽在水中平衡時，平衡溶液中之固相 會發生改變。但是平衡後未溶解之固相並不是自由鹼，即 使當懸浮液之P Η ( 1 · 9 + 0 · 2 )大於上述甲烷磺酸 鹽及氯化氫鹽懸浮液之P H m a X。在平衡至少2 4小時後 ，固相經以元素分析而確認爲含有自由鹼鹽類形式及硫酸 (意指硫酸鹽）2 : 1之含水形式。硫酸氫鹽的此種性質 則超出P Η -溶解度理論之預測。· 當過量之硫酸鹽於水中平衡後，平衡溶液中之固相會 發生變化。將懸浮液中未溶解之固體形式予以分離、風乾 、並進行定性分析。雖然硫酸鹽轉換成自由鹼不似甲烷磺 酸鹽及氯化氫鹽一般明確，此懸浮液中未溶解之固體形式 在經過熱量分析及元素分析後的發現則類似於自由鹼。從 藥學的觀點而言，鹽類在水溶液中轉換成自由鹼的傾向並 非爲吾人所期待的，此係因自由鹼之口服生物效性低。因 此硫酸氫鹽在水中之獨特溶解性質提供了意想不到的優越 性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 若以化合物I自由鹼與硫酸在水中之交互作用考量’ 則硫酸氫鹽在水中之溶解性質也是出乎意料的。例如：自 由鹼在Ρ Η約1 · 8 (用硫酸調整）之水中其溶解度小於 1 m g / m L，相較之下硫酸氫鹽在類似Ρ Η下之水中的 溶解度爲4 一 5 m g / m L。依據ρ Η -溶解度理目侖所S ，自由鹼及其鹽類在給定的Ρ Η値下應具有類似的溶解度 〇 相較於自由鹼，硫酸氫鹽的較高溶解度/溶解現象可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4祝格（210X297公釐） _ g 531531 A7 B7 五、發明説明τ() 改進動物口服生物效性。根據在犬類身上中用未調配的固 體形式替代明膠膠囊投藥發現，硫酸氫鹽的絕對口服生物 效性約爲2 0 %。相較之下，自由鹼結晶在犬類中之口服 生物效性則非常小。 除了最適之溶解度外，固態作爲藥學鹽類形式的另一 個重要性質係因具有令人滿意的物理穩定性。物理穩定性 係指在貯存/加壓之狀況下鹽類形式維持著結晶構造（包 括在任何溶劑中結晶）的能力。若鹽類形式的物理性質發 生顯著變化（可以熱分析方法展現，例如：微分掃瞄熱量 計）便不理想。硫酸氫鹽在4 0 °C / 7 5 %相對濕度（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R Η )下貯存長達9個月仍具有優越的固態物理穩定性， 如以下I I a所不。由微分掃猫熱量計顯示，相較於未加 壓之樣品（貯在於2 - 8 °C下之密閉容器），加壓後的硫 酸氫鹽樣品其熱性亦無顯著的變化。反之，甲烷磺酸鹽、 氯化氫、及硫酸鹽在4 0 °C / 7 5 % R Η下貯存兩週後， 其熱性即會發生顯著的變化，見I I b、c、及d。雖然 不同鹽類形式的物理穩定性有差異並不特別，然而特定鹽 類形成溶合物（或結晶修飾物）的傾向以及其在貯存/壓 力之條件下保留結晶之溶劑的能力（結晶修飾物之物理穩 定性）卻無法以預測推斷。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（BOX 297公釐） -10- 531531 A7 B7 五、發明説明8()
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I I a ·硫酸氫鹽的物理穩定性◦實線代表未加壓的材 料。虛線代表在4 (TC/7 5% R Η下加壓9個月之材 料。
I I b . 氯化氫鹽的物理穩定性。實線代表未加壓的材 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -11 - 531531
7 B 五、發明説明9() 料。虛線代表在4 〇 °C / 7 5 % R Η下加壓兩週之材料
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ii lie. 甲烷磺酸鹽的物理穩定性。實線代表未加壓的 材料。虛線代表在4 0 °C / 7 5 % R Η下加壓兩週之材 料。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X 297公釐） -12- 531531 A7 B7 五、發明説明l()) lid. 硫酸鹽的物理穩疋性。實線代表未加壓的材料 。虛線代表在4 0 °C / 7 5 % R Η下加壓兩週之材料。 製備硫酸氫鹽時可將化合物I之自由鹼與硫酸於溶劑 (例如：乙腈、異丙醇、乙醇、或丙酮）中形成溶液，再 將所產生的硫酸氫鹽予以分離。 由於其高生物效性及優良之結晶性及穩定性，硫酸氫 鹽非常適用於製備化合物I的口服用劑量形式。以下實施 例是用來說明代表性口服調配物的製備方式。 用於治療病毒，尤其是由反轉錄病毒（例如：Η I V 病毒）引起之疾病的硫酸氫鹽及其調配物係描述於W〇 97/4 0 029。 特定具體實施例之描述 實施例1 自乙醇中製備硫酸氫鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在頂端配有攪拌器及滴液漏斗之5 0 0 m L三頸圓底 燒瓶中邊攪拌邊加入15 · 013g (0 · 0213 mole )化合物I之自由鹼及1 1 3mL200度之乙醇。在 9 ◦秒內於懸浮液中逐滴加入1 · 2 8 m L之濃硫酸。加 入硫酸後得到澄淸琥珀色之溶液。溶液用# 1 Whatman濾紙 過濾，並用5 m L 2 0 0度之乙醇淸洗。溶液中加入5 8 mL庚烷及37 · 5mg (〇· 25wt%)之式I I化 -13- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 531531 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明A ) 合物晶種，接著再加入5 5 m L之庚烷。所產生之混合物 在3 〇 〇 r p m下攪拌6小時。過濾後所產生之漿狀結晶
用5 0 m L乙醇/庚烷（1 : 1 )溶液淸洗，並在6 0 °C 下以真空乾燥過夜而得到1 5 · 1 1 g之上述式I I之硫 酸氫鹽結晶（產率爲8 8 · 4莫耳百分比）。 硫酸氫鹽之定性 C 3 8 Η 5 2 N 6 0 . 1 · 0H2S〇4之分析預估値：C， 56.84;H，6.78;N，10.37;S， 3.99° 實際値：C，56.72;H，6.65;N， 1〇.41;S，3.83。 m · p · 1 9 5 · Ο 0 H2〇 = 〇.28%(KF) 實施例2 自丙酮中製備硫酸氫鹽 將 5MH2S〇4 (8 · 52mL ，42 · 6mM)逐 滴滴入在5 0 t：油浴下以機械攪拌之式I ( 3 Ο . 〇 g， 42 · 6mM)自由鹼化合物之丙酮（2 1 3mL)溶液 中。幾乎立即得到澄淸溶液。溶液與式I I自由鹼化合物 結晶。兩分鐘後形成沈澱變成糊狀物。混合物在5 0 t下 攪拌一小時，在2 5 °C下3 0分鐘，且在〇 °C下小時。過 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- ----：：------Φ— I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 531531 A7 B7 五、發明説明也 ) 濾固體並用第一次的濾液將燒瓶上殘留的材料移轉至過濾 漏斗。產物依序用丙酮及庚烷淸洗’在真空下乾燥過夜得 到3 1 · 48g (集合產率9 2%)之式I I硫酸氫鹽， m· ρ · 198 — 199°Cdec。 C 3 8 Η 5 2 N 6 0 7 . 1 · 〇 Η 2 S Ο 4 .〇· 2Η2〇之 分析預估値：c，5 6 · 5 9 ; Η ’ 6 · 8 0 ; Ν， 1〇.42;S，3.98;H2〇，0.45。 實際値：C，56.66;H，6.78; N，l〇.5〇；S，4.20;H2〇，〇.45 (K F )。 實施例3 自異丙醇中製備硫酸氫鹽 將硫酸（5 · Ο Μ，0 · 2 0 m L，1 m Μ )水溶液 在冰浴下加至式I自由鹼化合物（Ο · 7 Ο 4 g， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 · OOmM)之異丙醇（4 · OmL)冰冷溶液中。移 除冰浴，在室溫下攪拌混合物。懸浮液於1 5分鐘後溶解 。將依上述實施例1或2之方法製備的晶種加入溶液中結 晶並攪拌5小時。過濾固體，並用濾液將燒瓶上殘留的材 料倒至漏斗中。產物用庚烷淸洗，在真空下乾燥得到 〇 · 7 5 2 g之式I I硫酸氫鹽結晶，產率9 0 %， m-P.l6〇一 19〇°C，dec. 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15- 531531 A7 B7 彡、發明説明16 ) C 3 8 Η 5 2 N 6 〇 7 . 1 ·〇H2S〇4· 2 · 〇H2〇之 分析預估値：C，54.40;H，6.97;N， l〇.〇2;S，3.82;H2〇，4.29°
實際値：C，5 4 · 2 5 ; Η，6 · 7 3 ; N，10.02;S，3.67;H2〇，4.53(KF )° · 由異丙醇製成的結晶呈現的是粉末x 一射線繞射模式 ，與由乙腈、乙醇-庚烷或丙酮製成的結晶不同。目前稱 其爲I I型結晶。I型結晶呈現出一種無水的/無溶合物 的結晶材料，I I型結晶是含水的、吸濕的結晶形式。 實施例4 製備硫酸氫鹽膠囊調配物 A . 膠囊（相當於5〇及2〇0 mg自由鹼） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 口服用的膠囊其尺寸大小爲# 0、灰色、不透明的硬 明膠膠囊，其內含有與乳糖、可波比同（crospovidone )及 硬酯酸鎂調配成濕造粒之式II硫酸氫鹽。 B . 膠囊（相當於100 mg自由鹼） 口服用的膠囊其尺寸大小爲# 0、灰色、不透明的硬 -16- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） 531531 A7 _ B7 五、發明説明倚 ) 明_膠囊，其內含有懸浮於Gelucire 4 4 / 1 4的式I I 硫酸氫鹽。Gelucire 4 4 / 1 4是一種聚乙二醇化的飽和 甘油酯，內含單、雙、參酸甘油酯和單、雙脂肪酸聚乙二 醇酯。 製備膠囊時，在4 5 — 7 0 °C下將Gelucire 44/ 1 4熔解，再於攪拌下加入硫酸氫鹽。將熔解的混合物塡 入硬明膠膠囊內並待其冷卻硬化。· ^·1ΓΓ---Φ------1T------0, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐）
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- 531531 • - 81 Α8 Β8 C8 D8 r、申請專利範圍 附件2(a): 第奴號專利申請案 中文..申請專利範圍修正本 民國91年7月19日修正 1 . 一種下式之硫酸氫鹽，Y 〇 OCHn H2S04 2 . —種用於抑制Η I V蛋白酶之藥學組成物，其含 有如申請專利範S第1項之硫SI氫®作胃有交女$份及# _ 藥學上可接受的載體’其特徵在於該硫酸氫鹽具有提高之. 水溶解度以改進口服生物性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 531531附件一 A :第88100623號專利申請案中文補充IR圖譜 民國91年7月19日呈
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