NO315605B1 - Bisulfat av HIV-protease-inhibitor - Google Patents
Bisulfat av HIV-protease-inhibitor Download PDFInfo
- Publication number
- NO315605B1 NO315605B1 NO20003692A NO20003692A NO315605B1 NO 315605 B1 NO315605 B1 NO 315605B1 NO 20003692 A NO20003692 A NO 20003692A NO 20003692 A NO20003692 A NO 20003692A NO 315605 B1 NO315605 B1 NO 315605B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- salt
- free base
- bisulfate
- solubility
- compound
- Prior art date
Links
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims description 38
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 20
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMYZHWLYICNGRQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;heptane Chemical compound CCO.CCCCCCC UMYZHWLYICNGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- -1 sulfate salt Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
BISULFATSALT AV HIV-PROTEASE-INHIB1TOR
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
1. Oppfinnelsesområde
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer det nye krystallinske bisulfatsalt av azapeptid HIV-protease-inhibitoren med formelen
som viser uventede vandige løselighets-oppløsningsegenskaper sammenlignet med andre salter og signifikant forbedret oral biologisk tilgjengelighet i dyr sammenlignet med den fri basen. Bisulfatsaltet er således anvendelig for farmasøytiske doseringsformer av den ovenfor angitte protease-inhibitor, spesielt orale doseringsformer.
2. Teknisk bakgrunn
Publisert PCT-patentsøknad WO97/40029 beskriver en rekke azapeptid-HlV-protease-inhibitorer som er rapportert å ha en høy grad av inhiberende aktivitet mot HIV-viruset. Et av midlene som inngår innenfor omfanget av WO97/40029 er forbindelsen med strukturformelen og det kjemiske navn [3S-(3R<*>. 8'R<*>. 9'R<*>. 12<*>)]-3,12-bis(1,1-dimetytetyi)-8-hydroksy-4,11-diokso-9-(fenylmetyl)-6-[[4-(2-pyridinyl)-fenylmetyl]-2,5,6,10,13-pentaazatetradekanedikarboksylsyre, dimetylester og er under evaluering som en mulig andre generasjons HIV-protease-inhibitor.
WO97/40029 beskriver den fri baseform av azapeptid-derivater så som forbindelse I og også forskjellige farmasøytiske syreaddisjonssalter. Selv om flere organiske og uorganiske syrer er nevnt som mulige saltdannelsesmidler innbefattet svovelsyre, er ikke det spesielle bisulfatsaltet nevnt som er gjenstand for den foreliggende søknad.
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer bisulfatsaltet av forbindelse I ovenfor med strukturformelen
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Forbindelse I som beskrevet ovenfor er en svak organisk base med en vandig løselighet på mindre enn 1 fig/ml ved 24 ±3°C. Den krystallinske fri baseform som en suspensjon i vann elter olje har dårlig oral biologisk tilgjengelighet i dyr, spesielt fordi den er ekstremt lite løselig i disse bærere.
For utvikling av farmasøytiske formuleringer, spesielt orale doseringsformer, må den aktive bestanddel ha tilstrekkelig oral biologisk tilgjengelighet. Da den fri baseform av forbindelse I ikke har noen slik biologisk tilgjengelighet, ble syreaddisjonssalter utforsket av de foreliggende oppfinnere. En rekke vanlig brukte syreaddisjonssalter så som hydrokloridet, benzensulfonatet, metansulfonatet, p-toluensulfonatet, fosfatet, nitratet, 1,2-etandisulfonatet, isetionatet og sulfatet ble evaluert i tillegg til bisulfatet ifølge foreliggende oppfinnelse. Alle disse salter i sin krystallinske form viste lavere vandig løselighet (1-3 mg/ml eller mindre ved 24±3°C) enn bisulfatet som hadde en løselighet under de samme betingelser på ca. 4-5 mg/ml.
Fast-fase-transformasjon ble observert når de andre syreaddisjons-salter nevnt ovenfor ble oppslemmet i vann, sannsynligvis på grunn av deres dissosiasjon under dannelse av den fri base. I de fleste tilfeller fulgtes denne transformasjonen av geldannelse. Til forskjell fra de andre saltene nevnt ovenfor, forhindrer det ekstra protonet i bisulfatsaltet omdannelsen i den fri base, hvilken, som nevnt ovenfor, er meget uløselig i vann og har dårlig oral biologisk tilgjengelighet. De uvanlige løselighetsegenskapene til bisulfatet i vann er videre anskueliggjort i det følgende.
Generelt kan omdannelse av salter til den ikke-ioniserte form eller motsatt vei forklares på grunnlag av pH-løselighetsteori. Løseligheten av den fri base i vann ble bestemt som en funksjon av pH ved 24 ±3°C og er vist nedenunder. Den pH ved hvilken forbindelsen viser den høyeste løselighet er referert til som pHmaks °9 b'e funnet å være ca. 1,2. Det er blitt rapportert i litteraturen at ved pH > pH av en svakt basisk organisk forbindelse er likevektsfastfasen i en vandig suspensjon av forbindelsen den fri base. Ved pH < pHmaks går likevektsfast-stoffet over i den tilsvarende saltform. Uttrykket Tikevektsfastfase" refererer til det ikke-oppløste eller overskudd av faststoff i en suspensjon av forbindelsen i vann etter tilstrekkelig ekvilibreringstid. Når et salt av en svak base ekvilibreres i vann i en mengde som overskrider dens løselighetsgrense (dvs. en suspensjon av salt i vann), kan den resulterende pH i suspensjonen falle på hver side av pHmaKs avhengig av syrens styrke blant andre faktorer. Når den resulterende pH er større enn pH^g, går det oppslemmede faststoff over i den fri base.
Undersøkelser utført med metansulfonat og hydrokloridsalter spesielt, av den fri base bekreftet de ovenfor beskrevne generelle resultater som er rapportert i litteraturen. Mengder i overskudd av løseligheten av disse salter ble ekvilibrert i vann ved 24±3°C i minst 24 timer. pH i suspensjonen etter ekvilibrering var 2,1 ±0,1, som er større enn pH^. De uløste faststoffer fra disse suspensjoner ble isolert, lufttørket og karakterisert. Ved termisk og element-analyse ble de uløste faststoffer fra disse suspensjoner identifisert som den fri base. Denne egenskap ble forventet basert på pH-løselighetsprofilen som er vist i kurven ovenfor og undersøkelsene som er rapportert i litteraturen.
Når en overskuddsmengde av bisulfatsaltet ble ekvilibrert i vann, opptrådde en modifikasjon i den faste fase i likevekt med løsning. Imidlertid var den uløste, faste fase etter ekvilibrering ikke den fri base, selv om pH (1,9 ±0,2) av suspensjonen var større enn pH^, og sammenlignbar med pH i suspensjonene av metansulfonat og hydrokloridsaltene beskrevet ovenfor. Den faste fase, etter minst 24 timers ekvilibrering, ble identifisert ved elementanalyse som en hydratisert form av 2:1 salt av den fri baseform og svovelsyre (referert til som sulfatsaltet). Denne egenskapen til bisulfatsaltet er uventet basert på pH-løselighetsteorien.
Når en overskuddsmengde av sulfatsaltet igjen ble ekvilibrert i vann, opptrådde en modifikasjon i den faste fase i likevekt med løsning. Det uløste faststoffet fra denne suspensjonen ble isolert, lufttørket og karakterisert. Termisk og elementanalyse av denne uløste fastfase liknet på den fri basens, selv om omdannelsen av sulfatsaltet til den fri basen ikke var så definitiv som for metansulfonat- og hydrokloirdsaltene. Fra et farmasøytisk synspunkt er saltenes tendens til å omdannes til den fri base i et vandig miljø ikke ønskelig på grunn av den lave orale biologiske tilgjengeligheten til den fri base. Således var bisulfatsaltet på grunn av sine enestående løselighetsegenskaper i vann, uventet overlegent.
Løselighetsegenskapene til bisulfat i vann var også uventet i betraktning av samvirke av forbindelse I fri base og svovelsyre i vann. Løselighetsegenskapene til bisulfatsaltet i vann var også uventet i betraktning av samvirke av forbindelse I fri base og svovelsyre i vann. For eksempel viste den fri base en løselighet på mindre enn 1 mg/ml i vann ved pH på -1,8 justert med svovelsyre, sammenlignet med 4-5 mg/ml løselighet av bisulfatsaltet i vann ved sammenlignbare pH-betingelser. Basert på pH-løselighetsteori, forventes den fri base og saltet å vise lignende løselighet ved en gitt pH.
De økede løselighets/oppløselighets-egenskaper av bisulfatet bidrar til dets bedrede orale biologiske tilgjengelighet hos dyr i forhold til den fri base.
Den aboslutte orale biologiske tilgjengelighet av bisulfatsaltet ble funnet å være ca 20% hos hunder, og når de administreres i ikke-formulert fast form plassert i en gelatinkapsel. Til sammenligning, hadde den krystallinske fri base minimal oral biologisk tilgjengelighet i hunder.
I tillegg til den optimale løselighet, er tilfredsstillende fysikalsk stabilitet i fast tilstand en annen ønskelig egenskap hos farmasøytiske saltformer. Uttrykket "fysikalsk stabilitet" indikerer saltets evne til å bibeholde sin krystallstruktur (inneholdende eventuelle krystalliseringsløsningsmidler) under lagrings/stress-betingelser. Lignende forandringer i den fysikalske natur av saltformen som indikert ved termiske metoder, så som "differential scanning calotimetry" er uønsket. Bisulfatsaltet viste fremragende fysikalsk stabilitet i fast tilstand ved lagring ved 40°C/75% relativ fuktighet (RH) i så lenge som 9 måneder som vist i Ila nedenfor. "Differential scanning calorimetry" avslørte ingen signifikante forandringer i de termiske egenskapene til den stressede prøve av bisulfatsaltet sammenlignet med en ikke-stressert prøve (lagret ved 2-8°C i en lukket beholder). Metansulfonatet, hydrikloridet og sulfatsaltene derimot, viste signifikante forandringer i sine termiske egenskaper ved lagring ved 40°C/75% RH i så kort tid som 2 uker, som vist i lib, c og d. Skjønt forskjeller i fysikalsk stabilitet av saltformer ikke er uvanlige, kan ikke et spesielt salts tendens til å danne solvater (eller krystallmodifikasjoner) og dets evne til å beholde krystalliseringsløsningns-midlet (den fysikalske stabilitet av krystallmodifiseringer) under lagrings-/stress-betingelser forutsies apriori.
Ila. Fysikalsk stabilitet av bisulfatsaltet. Den heltrukne linje representerer det ikke-stressede materialet. Den hakkede linje representerer materialet stresset ved 40°C/75% RH i 9 måneder.
Itb. Fysikalsk stabilitet for hydrokloridsaltet. Den heltrukne linje representerer det ikke-stressede materialet. Den hakkede linje representerer materialet stresset ved 4C<T>C/ 75 % RH i 2 uker.
lic. Fysikalsk stabilitet for metansulfonatsattet. Den heltrukne linje representerer ikke-stresset materiale. Den hakkede linje representerer materiale stresset ved 40°C/75% RH i to uker.
Ild. Fysikalsk stabilitet for sulfatsaltet. Den heltrukne linje representerer ikke-stresset materiale. Den hakkede linje representerer materialet stresset ved 40°C/75% RH i to uker.
Bisulfatsaltet kan fremstilles ved å danne en løsning av fri base av forbindelse I med svovelsyre i løsningsmidler så som acetonitril, isopropanol, etanol eller aceton, og deretter isolere det derved produserte bisulfatsalt.
På grunn av dets høye biologiske tilgjengelighet samt dets gode krystallinitet og stabilitet, er bisulfatsaltet meget anvendelig ved fremstilling av orale doseringsformer av forbindelse I. Eksemplene som følger illustrerer fremstilling av representative orale formuleringer.
Bisulfatsaltet og formuleringer derav anvendes som beskrevet i WO97/40029 for behandling av sykdommer forårsaket av virus, spesielt retrovirus så som HIV-viruset.
BESKRIVELSE AV SPESIFIKKE UTFØRELSESFORMERM
Eksempel 1
Fremstillin<g> av bisulfatsalt fra etanol
Til en 500 ml tre-halset rundkolbe utstyret med en rører på oversiden og dråpetrakt, sattes 15,013g (0,0213 mol) fri base forbindelse I og 113 ml 200 proof etanol under røring. Ti) denne suspensjonen sattes 1,28 ml konsentrert svovelsyre dråpevis over 90 sekunder. Etter tilsetning av svovelsyre, oppnåddes en klar, ravfarget løsning. Løsningen ble filtrert ved bruk av #1 Whatman filterpapir og vasket med 5 ml 200 proof etanol. Til denne løsningen sattes 58 ml heptan og 37,5 mg (0,25 vekt%) podingskrystaller av forbindelsen med formel II, etterfulgt av 55 ml ytterligere heptan. Den resulterende blanding ble rørt i 6 timer ved 300 opm. Den resulterende krystallinske oppslemming ble filtrert og vasket med 50 ml etanol/heptan (1:1) løsning og tørket under vakuum ved 60°C natten over, hvilket ga 15,11 g av det ønskede krystallinskee bisulfatsalt (88,4 mol% utbytte) med formel II ovenfor.
Karakteriserende egenskaper for bisulfatsaltet
Anal. Ber. for CWHJ460 • 1,0 H2S04: C, 56,84; H, 6,78; N, 10,37; S, 3,99. Funnet: C, 56,72; H, 6,65; N, 10,41; S, 3,83.
smp: 195,0°C.
H2O=0,28%(KF).
Eksempel 2
Fremstilling av bisulfatsalt fra aceton
5M H2S04 (8,52 ml, 42,6 mm) ble satt dråpevis til en suspensjon av den fri baseforbindelse med formel I (30,0 g, 42,6 mm) i aceton (213 ml), rørt mekanisk i et 50°C oljebak. En klar oppløsning med oppnådd nesten umiddelbart. Løsningen ble podet med krystaller av den fri baseforbindelse med formel II. Atter to minutter ble en felling dannet som ble en pasta. Blandingen ble rørt ved 50°C i 1 time, og ved 25°C i 30 minutter og ved 0°C i 2 timer. Det faste stoff ble filtrert, og det første filtratet ble brukt til å overføre det gjenværende materialet i kolber til fift-trakten. Produktet ble vasket med aceton, deretter heptan, og dørket under vakuum over natten, hvilket ga 31,48 g (korrigert utbytte 92%) av bisulfatsaltet med formel II, smp. 198-199 °C spaltning.
Anal. Kalkulert. Cj,HKNA • 1,0 H2S04 • 0,2 H20: C, 56,59; H, 6,80; N, 10,42; S, 3,98; H20, 0,45.
Funnet: C, 56,66; H, 6,78; N, 10,50; S, 4,20; HzO, 0,45 (KF).
Eksempel 3
Fremstilling av bisulfatsalter fra isopropanol
Vandig svovelsyre (5,0 M, 0,20 ml, 1 mM) ble satt til en suspensjon av den fri baseforbindelse med formel I (0,704 g, 1,00 nM) i isopropanol (4,0 ml) avkjølt i et isbad. Isbadet ble fjernet og blandingen rørt ved romtemperatur. Suspensjonen var gått i løsning etter 15 minutter. Løsningen ble podet med krystaller fremstilt som i Eksemplene 1 eller 2 ovenfor og rørt i 5 timer. Det faste stoff ble filtrert, og filtratet ble brukt til å overføre det faste stoff fra kolben til trakten. Produktet ble vasket med heptan og tørket under vakuum, hvilket ga 0,752 g krystallinsk bisulfatsalt med formel II, utbytte 90%. smp. 160-190°C, spaltning.
Anal. Beregnet for C^NA • 1,0, H2S04 • 2,0 H20; C, 54,40; H, 6,97; N, 10,02; S, 3,82; H20, 4,29.
Funnet: C, 54,25; H, 6,73; N, 10,02; S, 3,67; H20, 4,53 (KF).
Krystallene som oppnåddes fra isopropanol viste et forskjellig røntgenpulverdiffraksjonsmønster fra krystallene oppnådd fra acetonitril, etanolheptan eller aceton. De er referert til som Type-ll krystaller. Type-l-krystaller viser seg å være et vannfritt, desolvatisert krystallinsk materiale, mens Type-ll-krystaller er en hydratisert, hygroskopisk krystallinsk form.
Eksempel 4
Fremstilling av kapselformuleringer av bisulfatsalt
A. Kapsler (50 og 200 mg fri base-ekvivalent).
Kapsler tilveiebringes for oral administrering, hvori kapselen har en størrelse # 0, grå, opak, hardgelatinkapsel inneholdende bisulfatsaltet av formel II formulert som et vått granulat med laktose, krospovidon og magnesiumstearat.
B. Kapsler (100 mg fri base-ekvivalent)
Kapsler fremstilles for oral administrering, hvori kapselen er en størrelse # 0, grå, opak, hardgelatinkapsel inneholdende bisulfatsaltet med formel II oppslemmet i Gelucire 44/14. Gelucire 44/14 er et mettet polyglykolisert glycerid inneholdende mono- gi- og trtglycerider og mono- og di -fettsyreestere av polyetylenglykol. Kapsler fremstilles ved å smelte Gelucire 44/14 ved 45-70°C etterfulgt av tilsetning av bisulfatsaltet under røring. Den smeltede blanding fylles i hårdgelatinkapsler og får avkjøles og størkne.
Claims (2)
1. Bisulfatsalg, karakterisert ved formelen
2. Farmasøytisk doseringsform, karakterisert ved at den omfatter bisulfatsaltet ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7196898P | 1998-01-20 | 1998-01-20 | |
| PCT/US1998/027382 WO1999036404A1 (en) | 1998-01-20 | 1998-12-22 | Bisulfate salt of hiv protease inhibitor |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20003692L NO20003692L (no) | 2000-07-19 |
| NO20003692D0 NO20003692D0 (no) | 2000-07-19 |
| NO315605B1 true NO315605B1 (no) | 2003-09-29 |
Family
ID=22104737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20003692A NO315605B1 (no) | 1998-01-20 | 2000-07-19 | Bisulfat av HIV-protease-inhibitor |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6087383A (no) |
| EP (1) | EP1056722B1 (no) |
| JP (2) | JP4860037B2 (no) |
| KR (1) | KR100559283B1 (no) |
| CN (1) | CN1116282C (no) |
| AR (1) | AR014417A1 (no) |
| AT (1) | ATE219057T1 (no) |
| AU (1) | AU735875B2 (no) |
| BG (1) | BG64774B1 (no) |
| BR (1) | BR9814736A (no) |
| CA (1) | CA2317736C (no) |
| CO (1) | CO4970820A1 (no) |
| CZ (1) | CZ293507B6 (no) |
| DE (1) | DE69806067T2 (no) |
| DK (1) | DK1056722T3 (no) |
| EE (1) | EE04434B1 (no) |
| EG (1) | EG23936A (no) |
| ES (1) | ES2178300T3 (no) |
| GE (1) | GEP20033026B (no) |
| HK (2) | HK1033667A1 (no) |
| HU (1) | HU227196B1 (no) |
| IL (2) | IL137384A0 (no) |
| LT (1) | LT4780B (no) |
| LV (1) | LV12522B (no) |
| MY (1) | MY114838A (no) |
| NO (1) | NO315605B1 (no) |
| NZ (1) | NZ504417A (no) |
| PE (1) | PE20000185A1 (no) |
| PL (1) | PL190744B1 (no) |
| PT (1) | PT1056722E (no) |
| RO (1) | RO118869B1 (no) |
| RU (1) | RU2186070C2 (no) |
| SK (1) | SK283975B6 (no) |
| TR (1) | TR200001876T2 (no) |
| TW (1) | TW531531B (no) |
| UA (1) | UA59432C2 (no) |
| UY (1) | UY25345A1 (no) |
| WO (1) | WO1999036404A1 (no) |
| ZA (1) | ZA9956B (no) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2448084A1 (en) * | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Aza hydroxylated ethyl amine compounds |
| US7193065B2 (en) * | 2001-07-13 | 2007-03-20 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Protease inhibitor conjugates and antibodies useful in immunoassay |
| US7157561B2 (en) * | 2001-07-13 | 2007-01-02 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Methods of inhibiting transmission of a costimulatory signal of lymphocytes |
| AU2004206827A1 (en) * | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
| TW200534879A (en) * | 2004-03-25 | 2005-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Coated tablet formulation and method |
| US20050256314A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-17 | Soojin Kim | Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical |
| CN1980666B (zh) * | 2004-05-04 | 2011-03-30 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 制备阿扎那韦硫酸氢盐的方法和新的形式 |
| US7829720B2 (en) * | 2004-05-04 | 2010-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms |
| US20050288343A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-29 | Andrew Rusowicz | Process of preparing substituted carbamates and intermediates thereof |
| TWI354569B (en) * | 2004-05-28 | 2011-12-21 | Bristol Myers Squibb Co | Coated tablet formulation and method |
| US7642049B2 (en) | 2006-06-30 | 2010-01-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for identifying HIV-1 protease inhibitors with reduced metabolic affects through detection of human resistin polymorphisms |
| WO2008011117A2 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral protease inhibitors |
| BG66056B1 (bg) * | 2006-10-05 | 2010-12-30 | Красимир ДЕЧЕВ | Метод и инсталация за производство на трисезонна добавка към дизелово гориво |
| US20090036357A1 (en) * | 2007-06-12 | 2009-02-05 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Azapeptide derivatives |
| DE602008005462D1 (de) * | 2007-06-22 | 2011-04-21 | Bristol Myers Squibb Co | Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen |
| AU2008268627A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Tableted compositions containing atazanavir |
| PL2178513T3 (pl) * | 2007-06-22 | 2011-09-30 | Bristol Myers Squibb Holdings Ireland | Kompozycje w tabletkach zawierające atazanawir |
| KR101686243B1 (ko) * | 2007-06-22 | 2016-12-13 | 브리스톨-마이어스 스퀴브 홀딩스 아일랜드 | 아타자나비르를 함유하는 정제 조성물 |
| AP2490A (en) * | 2007-06-29 | 2012-10-04 | Gilead Sciences Inc | Therapeutic compositions and the use thereof |
| BRPI0813000A2 (pt) * | 2007-06-29 | 2014-12-23 | Gilead Sciences Inc | Composições terapêuticas e uso das mesmas |
| WO2009136365A1 (en) * | 2008-05-08 | 2009-11-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of 3,4-epoxy-2-amino-1-substituted butane derivatives and intermediate compounds thereof |
| WO2010070611A1 (en) | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Atazanavir formulations |
| US8552036B2 (en) | 2009-01-12 | 2013-10-08 | Hetero Research Foundation | Polymorph of atazanavir sulfate |
| EP2435037B1 (en) | 2009-05-27 | 2014-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hiv protease inhibitors |
| EP2272830A1 (en) | 2009-06-18 | 2011-01-12 | Esteve Química, S.A. | Preparation process of an antivirally heterocyclic azahexane derivative |
| WO2011027324A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of atazanavir sulfate |
| EP2493312B1 (en) | 2009-10-26 | 2021-10-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Solid pharmaceutical compositions containing an integrase inhibitor |
| WO2011080562A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Hetero Research Foundation | Novel aza-peptides containing 2,2-disubstituted cyclobutyl and/or substituted alkoxy benzyl derivatives as antivirals |
| AU2011209788C1 (en) | 2010-01-27 | 2014-08-28 | Viiv Healthcare Company | Antiviral therapy |
| WO2011107843A2 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Lupin Limited | Process for the preparation of atazanavir sulfate substantially free of diastereomers |
| CN102917695A (zh) | 2010-04-09 | 2013-02-06 | 百时美施贵宝公司 | 具有改进的pH效应的阿扎那韦硫酸盐制剂 |
| CA2849546A1 (en) | 2010-09-28 | 2012-04-05 | Ratiopharm Gmbh | Dry processing of atazanavir |
| WO2013014633A1 (en) | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of atazanavir or its bisulfate salt |
| US8461347B2 (en) | 2011-08-05 | 2013-06-11 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparing form A of atazanavir sulfate |
| EP2771332B1 (en) | 2011-10-26 | 2016-06-29 | Merck Canada Inc. | Thiophen and thiazol sulfonamid derivatives as HIV protease inhibitors for the treatment of AIDS |
| EP2888230A4 (en) | 2012-08-24 | 2017-07-19 | Laurus Labs Private Limited | Improved process for the preparation of atazanavir bisulfate |
| WO2014036690A1 (zh) * | 2012-09-04 | 2014-03-13 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 制备阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的方法 |
| EP2956439B1 (en) | 2013-02-12 | 2019-01-09 | Cipla Limited | Process for preparing atazanavir sulphate |
| CN104250224A (zh) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | 上海威智医药科技有限公司 | 阿扎那韦富马酸盐及其制备和应用 |
| CN104250225A (zh) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | 上海威智医药科技有限公司 | 阿扎那韦磷酸盐及其制备和应用 |
| CN104250223B (zh) * | 2013-06-28 | 2017-04-12 | 上海威智医药科技有限公司 | 阿扎那韦氢溴酸盐及其制备和应用 |
| CN105859611A (zh) * | 2016-04-18 | 2016-08-17 | 上海现代制药海门有限公司 | 一种阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的制备方法 |
| CN109251165B (zh) * | 2018-10-02 | 2022-09-23 | 国药集团川抗制药有限公司 | 阿扎那韦达二4-氨基苯磺酸盐及其制备方法 |
| CN111349042B (zh) * | 2018-12-20 | 2023-07-14 | 陕西理工大学 | 一种阿扎那韦单晶及其制备方法 |
| US12083099B2 (en) | 2020-10-28 | 2024-09-10 | Accencio LLC | Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW409125B (en) * | 1996-04-22 | 2000-10-21 | Novartis Ag | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
| US5849911A (en) * | 1996-04-22 | 1998-12-15 | Novartis Finance Corporation | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
-
1998
- 1998-12-21 US US09/217,538 patent/US6087383A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 JP JP2000540121A patent/JP4860037B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 ES ES98964878T patent/ES2178300T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 PL PL342019A patent/PL190744B1/pl unknown
- 1998-12-22 BR BR9814736-6A patent/BR9814736A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-22 TR TR2000/01876T patent/TR200001876T2/xx unknown
- 1998-12-22 RU RU2000119792/04A patent/RU2186070C2/ru active
- 1998-12-22 CA CA002317736A patent/CA2317736C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 AU AU20101/99A patent/AU735875B2/en not_active Expired
- 1998-12-22 GE GEAP19985466A patent/GEP20033026B/en unknown
- 1998-12-22 CN CN98812741A patent/CN1116282C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 EP EP98964878A patent/EP1056722B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 IL IL13738498A patent/IL137384A0/xx active IP Right Grant
- 1998-12-22 PT PT98964878T patent/PT1056722E/pt unknown
- 1998-12-22 DK DK98964878T patent/DK1056722T3/da active
- 1998-12-22 EE EEP200000798A patent/EE04434B1/xx unknown
- 1998-12-22 HU HU0101389A patent/HU227196B1/hu unknown
- 1998-12-22 WO PCT/US1998/027382 patent/WO1999036404A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-22 DE DE69806067T patent/DE69806067T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 KR KR1020007007885A patent/KR100559283B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 RO ROA200000717A patent/RO118869B1/ro unknown
- 1998-12-22 AT AT98964878T patent/ATE219057T1/de active
- 1998-12-22 SK SK1062-2000A patent/SK283975B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 NZ NZ504417A patent/NZ504417A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 UA UA2000084931A patent/UA59432C2/uk unknown
- 1998-12-22 CZ CZ20002564A patent/CZ293507B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-05 MY MYPI99000020A patent/MY114838A/en unknown
- 1999-01-05 ZA ZA9900056A patent/ZA9956B/xx unknown
- 1999-01-12 UY UY25345A patent/UY25345A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-15 TW TW088100623A patent/TW531531B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-17 EG EG5699A patent/EG23936A/xx active
- 1999-01-18 AR ARP990100179A patent/AR014417A1/es active IP Right Grant
- 1999-01-19 CO CO99002578A patent/CO4970820A1/es unknown
- 1999-01-20 PE PE1999000047A patent/PE20000185A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-06 LV LVP-00-78A patent/LV12522B/en unknown
- 2000-07-14 LT LT2000067A patent/LT4780B/lt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-17 BG BG104618A patent/BG64774B1/bg unknown
- 2000-07-19 IL IL137384A patent/IL137384A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-19 NO NO20003692A patent/NO315605B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-26 HK HK01103011A patent/HK1033667A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-15 HK HK01104126A patent/HK1033458A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-17 JP JP2008321240A patent/JP2009102357A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO315605B1 (no) | Bisulfat av HIV-protease-inhibitor | |
| DK200300345U3 (da) | Amlodipinmaleat og farmaceutisk præparat indeholdende amlodipinmaleat | |
| IL178965A (en) | Process for preparing polymorphic forms of crystals of Atazanabir salt bisulfate salt, a new E3 polymorphic form and a pharmaceutical preparation containing E3 | |
| CS265250B2 (en) | Process for preparing anhydrous crystalline natrium salt of 5-chlor-3-/2-thenoyl/-2-oxindol-1-carboxamide | |
| US6821998B2 (en) | Arylamines as inhibitors of chemokine binding to US28 | |
| JPS59141558A (ja) | ２−イミノ−ピロリジン類，その製造法および治療用組成物 | |
| US4563467A (en) | Derivatives of N-iminopyridinium betaines having anti-hypertensive and salidiuretic activity and their preparation | |
| US7241782B1 (en) | Polymorph V of torasemide | |
| US5541184A (en) | S-timolol hemihydrate treatment process | |
| US20030114481A1 (en) | Bis hydrochloride monohydrate salt of RSV fusion inhibitor | |
| MXPA00006747A (en) | Bisulfate salt of hiv protease inhibitor | |
| MXPA01012328A (es) | Polimorfos de un citrato de (2-benzhidril- 1-azabiciclo(2.2.2) oct-3-il- (5-iso- propil-2- metoxibencil) -amina como antagonistas del receptor de nk-1. | |
| AU2007227919B2 (en) | Pharmaceutical composition containing clopidogrel camphorsulfonate or polymorphic forms thereof | |
| US2991288A (en) | Camphidine derivatives | |
| JPH01224361A (ja) | テトラヒドロピリジン誘導体及びその製法 | |
| EA008141B1 (ru) | Способ получения малеата амлодипина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, CH |
|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, CH |
|
| MK1K | Patent expired |