UA59432C2 - Моносульфат азапептидного похідного та фармацевтична композиція на його основі - Google Patents
Моносульфат азапептидного похідного та фармацевтична композиція на його основі Download PDFInfo
- Publication number
- UA59432C2 UA59432C2 UA2000084931A UA200084931A UA59432C2 UA 59432 C2 UA59432 C2 UA 59432C2 UA 2000084931 A UA2000084931 A UA 2000084931A UA 200084931 A UA200084931 A UA 200084931A UA 59432 C2 UA59432 C2 UA 59432C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- monosulfate
- free base
- formula
- solubility
- water
- Prior art date
Links
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 title abstract description 3
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 title abstract 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract description 27
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- -1 sulfuric acid Chemical class 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMYZHWLYICNGRQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;heptane Chemical compound CCO.CCCCCCC UMYZHWLYICNGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Пропонується кристалічний моносульфат за формулою: , який має несподівано високу швидкість розчинності/розчинення і високу пероральну біодоступність порівняно з вільною основою цього азапептидного інгібітора ВІЛ-протеази.
Description
Опис винаходу
Даним винаходом пропонується нова кристалічна сіль - моноульфат азапептидного інгібітора ВІЛ-протеази за 2 формулою: І й ій
Ах й г) он
АКА
. М і! нот тм У ск осн | в! с о
І яка виказує несподівано підвищені властивості - розчинність у воді/розчинення - порівняно з іншими солями ії значно поліпшену біодоступність при пероральному введенні тваринам порівняно з вільною основою. Таким чином, цей моносульфат може застосовуватися у фармацевтичних лікарських формах вищезазначеного інгібітора протеази і, зокрема, у лікарських формах для перорального введення. с 29 2. Відомі технічні рішення Ге)
Опублікована РСТ заявка на патент УУО 97/40029 розкриває ряд азапептидних інгібіторів ВІЛ-протеази, які, як повідомляється, мають високу гальмуючу активність щодо вірусу ВІЛ. Одна з речовин, що охоплюються об'ємом заявки УУО 97/40029, являє собою сполуку, яка має таку структурну формулу сч зо І / . со
У. р-н чІ
І (22) бн Іс) в)
ХА М осн
М нс см у я З « н ої н о | и | - с ' І . и? сл І со і хімічну назву диметиловий ефір ІЗ5-(3К КО К12К1-3,12-біс(1,1-диметилетилуб-гідрокси-4,11 -діоксо-9-(фенілметил)-6-((4-(2-піридиніл)-фенілметил)-2,5,6,10,13-пентаазатетрадекандіової кислоти Й т» оцінюється як можливий інгібітор другого покоління ВІЛ-протеази. сю 50 У заявці МУО 97/40029 описані азапептидні похідні у формі вільної основи, такі, як сполука І, а також різноманітні фармацевтично прийнятні приєднувальні солі. Хоч у якості можливих солетворних агентів зазначено
ІК) низку органічних і неорганічних кислот, включаючи сірчану кислоту, в ньому немає конкретної згадки про моносульфат, який являє собою предмет даного винаходу.
Даним винаходом пропонується моносульфат сполуки І (див. вище), який має таку формулу:
Ф) іме) 60 б5 й
М З
- о но он он во м Ж ж М. иОСНз . нео ю М НН г: Н т ' . ох | 6)
ТІ
Зазначена вище сполука | являє собою слабку органічну основу з розчинністю у воді менше 1 мкг/мл при 245370. Вільна кристалічна основа у формі суспензії у воді або маслі має малу біодоступність при пероральному введенні тваринам, можливо, через свою надзвичайно низьку розчинність в цих носіях.
Для розробки фармацевтичних рецептур і, зокрема, пероральних лікарських форм активний інгредієнт повинен мати достатню біодоступність при пероральному введенні. Оскільки сполука І у формі вільної основи не має такої біодоступності, авторами даного винаходу були застосовані приєднувальні солі кислот. Окрім моносульфату за даним винаходом оцінювалась низка звичайно застосовуваних солей, які отримуються при приєднанні кислот, і серед них гідрохлорид, бензолсульфонат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, фосфат, СМ нітрат, 1,2-етандисульфонат, ізотіонат і сульфат. Всі ці солі в кристалічній формі виказують знижену о розчинність у воді (1-Змг/мл або менше при 24.-3"С) порівняно з моносульфатом, розчинність якого в тих самих умовах становить приблизно 4-5мг/мл.
У твердому стані спостерігали перетворення, коли приєднувальні солі інших згаданих кислот, суспендували у воді, можливо, внаслідок їхньої дисоціації утворювати вільної основи. У більшості випадків ці перетворення Ге супроводжувались утворенням гелю. На відміну від інших вищезгаданих солей додатковий протон моносульфату перешкоджає перетворенню на вільну основу, яка, як зазначалось вище, дуже погано со розчинюється у воді і має малу біодоступність при пероральному введенні. Незвичайна розчинність Й моносульфату у воді докладно розглянута нижче.
В цілому, перетворення солей на неіонізовану форму і навпаки може отримати пояснення на основі теорії Ф розчинності залежно від рН. Розчинність вільної основи у воді визначали як функцію рН при 24-3"С, показану М нижче. Величина рН, при якій сполука має найбільшу розчинність, позначається як рН дах і, як визначено, складає приблизно 1,2. Із літератури відомо, що у випадку слабоосновної органічної сполуки при рНерН дах рівноважна тверда фаза водної суспензії сполуки являє собою вільну основу. При рН «рН дах рівноважна тверда « сполука перетворюється на відповідну сіль. Термін "рівноважна тверда фаза" належить до нерозчинної або надлишкової твердої речовини в суспензії сполуки у воді після закінчення часу, достатнього для встановлення - с рівноваги. Коли сіль слабкої основи зрівноважується у воді у кількості, яка перевищує межу її розчинності а (тобто суспензія солі у воді), величина рН суспензії, що отримується, може знизитись з обох сторін рН тах ,» залежно, поряд з іншими факторами, від сили кислоти. Коли величина рН, що отримується, є більшою, ніж рРНілах, суспендована тверда речовина перетворюється на вільну основу. о З.
Нашх се) їз 2. су 2 2. І - г) 5 7Е 1. . х
Б 1, г . о
Ф! а. о іме) . 0.0 6о в 2 4 в з . РИ б5 І
Дослідження, проведені, зокрема, з метансульфонатом і гідрохлоридом вільної основи, підтвердили вищерозглянуті загальні висновки, відомі з літератури. Ці солі у кількостях, що перевищують їхню розчинність, зрівноважувались у воді при 24537 протягом принаймні 24год. Величина рН суспензій після встановлення рівноваги складала 2,1-40,1, що перевищує рНтау. Нерозчинені тверді частки цих суспензій виділяли, просушували у повітрі і ідентифікували. За допомогою термічного і елементного аналізу було знайдено, що нерозчинені тверді речовини із цих суспензій являли собою вільну основу. Такий результат можна було очікувати, якщо виходити із кривої залежності рН-розчинності, показаної на вищенаведеному графіку, і з літературних даних. 70 Коли надлишок моносульфату досягав рівноважного стану у воді, в твердій фазі, що знаходилась у рівновазі з розчином, виникала зміна. Проте нерозчинена тверда фаза після зрівноваження не являла собою вільну основу, хоч величина рН (1,9:-0,2) суспензії була вищою, ніж рНупах, і порівняною з рН суспензій розглянутих вище солей - метансульфонату і гідрохлориду. Тверду фазу після принаймні 24 годин зрівноважування ідентифікували шляхом елементного аналізу, визначивши її як гідратовану форму 2:1 солі вільної основи і 7/5 бірчаної кислоти (що зветься сульфатом). Якщо виходити із теорії залежності рН-розчинності, то така поведінка моносульфату є несподіваною.
Коли, в свою чергу, надлишок сульфату зрівноважували у воді, в твердій зрівноваженій з розчином фазі виникала зміна. Нерозчинені тверді частки суспензії відділлли, просушували у повітрі і ідентифікували.
Термічний і елементний аналіз цієї нерозчиненої твердої фази показав аналогічні аналізу вільної основи го результати, хоч перетворення сульфату на вільну основу було не таким однозначним, як у випадку метансульфонату і гідрохлориду. З точки зору фармацевтики схильність солей до перетворення на вільну основу у водному середовищі не є бажаною через низьку біодоступність вільної основи при пероральному введенні. Таким чином, моносульфат внаслідок своєї унікальної поведінки у воді дає несподівану перевагу.
Властивості розчинності моносульфату у воді були також несподіваними з погляду на взаємодію вільної сч ов основи сполуки І із сірчаною кислотою у воді. Наприклад, розчинність вільної основи у воді складає менше 1 мг/мл при рН - 1,8, одержаної за допомогою сірчаної кислоти, порівняно з розчинністю 4-5мг/мл моносульфату у і) воді при порівняній величині рН. Якщо виходити із теорії залежності рН-розчинності, то слід було очікувати того, що вільна основа і сіль повинні мати подібну розчинність при даній величині рН.
Підвищені властивості розчинності/розчинення моносульфату надають йому підвищеної пероральної с зо біодоступності у тварин порівняно з вільною основою. Було знайдено, що абсолютна пероральна біодоступність моносульфату складає приблизно 20905 у собак при введенні "несформульованої" твердої речовини (не в формі і, препарату) в желатиновій капсулі. У порівнянні з цим кристалічна вільна основа має у собак мінімальну «г пероральну біодоступність.
Окрім оптимальної розчинності, бажаною властивістю лікарських форм солей є також їхня фізична ме) стабільність. Термін "фізична стабільність? означає здатність сольової форми зберігати свою кристалічну ю структуру (включаючи кристалізаційні розчинники, якщо такі є) в умовах зберігання/навантажень. Помітні зміни фізичної природи солі, як показано за допомогою методів термічного аналізу, таких, як диференційна сканувальна калориметрія, не є бажаними. Моносульфатна сіль показала чудову твердотільну фізичну стабільність при зберіганні при 40"С/7595 відносної вологості (КН) протягом 9 місяців, як це можна « спостерігати на І! а. Диференційна сканувальна калориметрія не виявила помітних змін термічних властивостей пл) с навантаженого зразка солі (моносульфату) порівняно з ненавантаженим зразком (зберігання при 2-8"С в закритому упакуванні). З іншого боку метансульфонат, гідрохлорид і сульфат продемонстрували значні зміни ;» термічних властивостей при зберіганні при 40"С/7595 КН протягом лише 2 тижнів, як показано на | Б, с і а. Хоч різниця між солями за їхньою фізичною стабільністю не є явищем незвичайним, схильність тієї чи іншої солі до утворення сольватів (або кристалічних модифікацій), а також її здатність до утримання кристалізаційного с розчинника (фізичну стабільність кристалічних модифікацій) в умовах зберігання/навантаження не можна передбачити. се) щ» о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
0 -1 що
ВШ нет и нин 5 и а ю щ.2 чи - ї ч д жо і о Ї
І ! -5 50 100 150 290 250 о
Температура, "С сч
П а. Фізична стабільність моносульфату. Безперервна лінія належить до ненавантаженого матеріалу. о
Переривчаста лінія належить до матеріалу, який перебував під навантаженням при 40"С/75965 (КН) протягом 9 місяців.
Іе! с со -1 « (22) ка
ОО ю щ
Я р
КЕ « що -3 у т с ;» - й -5 с 50 75 100 125 150 175 200 225 250 0 їх Температура, "С о ПО. Фізична стабільність гідрохлориду (хлористоводневої солі). Безперервна лінія належить до
Із ненавантаженого матеріалу. Переривчаста лінія належить до матеріалу, який перебував під навантаженням при 40"С/7590 (КН) протягом двох тижнів.
Ф) іме) 60 б5 щ- - ч к с-
З
-3 -4
З0 075 100 125 150 1475 200 225 250 0
Температура, "С сч 25 ІП с. Фізична стабільність метансульфонату. Безперервна лінія належить до ненавантаженого матеріалу. о
Переривчаста лінія належить до матеріалу, який перебував під навантаженням при 40"С/75905 (КН) протягом двох тижнів. 0 с со « 5 (22)
Я Іс) щ я . і т « за. - с . "» -10 45 . 1 со 25 50 75 100-125 150 175 200 225 250 їм Температура, "С Щ 2) 20 ПОа. Фізична стабільність сульфату. Безперервна лінія належить до ненавантаженого матеріалу.
Переривчаста лінія належить до матеріалу, який перебував під навантаженням при 40"С/75905 (КН) протягом г» двох тижнів.
Моносульфат можна отримати шляхом здійснення реакції розчину вільної основи сполуки І із сірчаною кислотою в розчинниках, таких, наприклад, як ацетонітрил, ізопропанол, етанол або ацетон, з наступним 29 виділенням одержаної таким чином солі -моносульфату.
ГФ) Завдяки своїй високій біодоступності, а також високому ступеню кристалічності і високій стабільності, моносульфат є сіллю, підходящою для одержання лікарських форм для перорального введення сполуки І. о Наведені нижче приклади ілюструють одержання окремих рецептур препаратів для перорального введення.
Моносульфат і препарати, що його містять, застосовуються, як описано в УМО 97/40029, для лікування 60 захворювань, викликаних вірусами і, зокрема, ретровірусами, наприклад, вірусом ВІЛ.
Приклад 1
Приготування моносульфату з етанолу
У тригорлову круглодонну колбу, обладнану високою мішалкою і крапельною лійкою, додали при перемішуванні 15,013Зг (0,0213 моля) вільної основи сполуки за формулою І і 113мл етанолу 200 проби. До цієї бо суспензії по краплях, протягом 90 с додали 1,28мл концентрованої сірчаної кислоти. Після додання сірчаної кислоти одержали прозорий розчин бурштинового кольору. Розчин відфільтрували фільтром тонкої очистки Мо1 "Ватман' і промили бмл етанолу 200 проби. До розчину добавили 58мл гептану і 37,5мл (0,25905, мас.) кристалічної затравки сполуки за формулою ІІ і слідом за цим додатково 55мл гептану. Отриману суміш перемішували протягом 6 годин при ЗОбоб/хв. Кристалічну суспензію, що утворилась, відфільтрували, промили 50 мл розчину етанол/гептан (1:1) і просушили у вакуумі при 607С протягом ночі, отримавши 15,11г бажаної кристалічної солі - моносульфату (вихід 88,4мол. 90), яка описується вищенаведеною формулою ІІ.
Характеристичні властивості моносульфату
Елементний аналіз: обчислено для СзяаНеоМеЕО 1,0 Н»ЗО,у: С-56,84; Н-6,78; М-10,37; 8-3,99. 70 Знайдено: С-56,72; Н-6,65; М-10,41; 8-3,83. Т.пл. 19570. НьО-0,2890 (КЕ).
Приклад 2
Приготування моносульфату з ацетону 5М НьЗО, (8,52мл, 42,6мМ) по краплях додали до суспензії вільної основи сполуки за формулою І! (30, Ог, 42,6ММ) в ацетоні (21З3мл); суспензія при цьому була поміщена до масляної бані при температурі 507С і /5 перемішувалась за допомогою механічної мішалки. Практично одразу ж був одержаний прозорий розчин. До розчину добавили кристалічну затравку вільної основи сполуки за формулою ІІ. За дві хвилини утворився осад, який став пастою. Суміш перемішували протягом 1 години при 50"С, 30 хвилин при 25" і 2 години при 0"С. Далі твердий осад відфільтрували, і перший фільтрат використали для того, щоб перенести матеріал, що залишився у колбі, до лійки для фільтрування. Продукт промили ацетоном, після цього гептаном і просушили у вакуумі протягом ночі, одержавши 31,48г (коректований вихід 9295) моносульфату за формулою ІІ, Т.пл. 198-19972 з розкладом.
Елементний аналіз: обчислено для С з8Н5»2МеО; 1,0 НьЗО, 0,2 НьЬО: С-56,59; Н-6,80; М-10,42; 8-3,98;
НьО-0,45.
Знайдено: С-56,66; Н-6,68; М-10,50; 8-4,20; НьО-0,45 (КЕ). с
Приклад З
Приготування моносульфату з ізопропанолу і)
Водний розчин сірчаної кислоти (5,0М, 0,20мл, 1мММ) додали до суспензії вільної основи сполуки за формулою І (0,704г, мМ) в ізопропанолі (4,Омл), охолодженої на льодяній бані. Льодяну баню видалили, і суміш перемішали при кімнатній температурі. Суспензія розчинилась протягом 15 хвилин. До розчину додали с зо кристалічну затравку, як у вищеописаних Прикладах 1 і 2, ії перемішували протягом 5 годин. Твердий осад відфільтрували, і перший фільтрат використали для того, щоб перенести матеріал, що залишився в колбі, до о лійки для фільтрування. Продукт промили гептаном і просушили у вакуумі протягом ночі з одержанням 0,752гГ «г кристалічного моносульфату за формулою ЇЇ з виходом 90905, Т.пл. 160-19072 з розкладом.
Елементний аналіз: обчислено для С з8Н5»2МеО; 1,0 НьЗО, 2,0 НьЬО: С-54,40; Н-6,97; М-10,02; 5-3,82; (22) з5 Нг20-4,29. ю
Знайдено: С-54,25; Н-6,73; М-10,02; 5-3,67; Н»О-4,53 (КЕ).
Рентгенограма кристалів, одержаних із пропанолу, відрізняється від рентгенограми кристалів, одержаних із ацетонітрилу, етанол-гептану або ацетону. Сьогодні вони відомі під назвою кристалів Типу ІІ. Кристали Типу є, очевидно, безводною/десольватованою кристалічною речовиною, тоді як кристали Типу ІЇ являють собою « "ідратовану, гігроскопічну кристалічну форму. з с Приклад 4
Й Приготування капсульованих препаратів моносульфату и?» А. Капсули (50 і 200мг еквіваленту вільної основи)
Капсули призначені для перорального введення. Кожна з них являє собою тверду, желатинова ну, непрозору
Капсулу сірого кольору розміру Мо 0, яка містить моносульфат за формулою 1. Моносульфатний препарат при с цьому має форму сукупності зволожених гранул з лактозою, кросповідоном і стеаратом магнію.
В. Капсули (100 мг еквіваленту вільної основи) і, Капсули призначені для перорального введення. Кожна з них являє собою тверду, желатиновану, непрозору їх капсулу сірого кольору розміру Мо 0, яка містить моносульфат за формулою ІІ, суспендований в Сеїсіге 44/14.
Сеїцсіге 44/14 являє собою насичений полігліколізований гліцерид, який складається із моно-, ди- і о тригліцеридів і моно- і діефірів жирних кислот поліетиленгліколю. Капсули готують, розтоплюючи Сеїисіге 44/14
Ге при 45-70"С з наступним добавленням моносульфату при перемішуванні. Розтоплену суміш заливають у тверді желатиновані капсули, дають їй охолонути і затвердіти.
Claims (2)
- Формула винаходу Ф) ГІ 1. Моносульфат азапептидного похідного, який має формулу: 60 б5/ . М в) он вв Й М осн з» НО тю со М Е м п о, Ох (Фе)
- 2. Фармацевтична композиція, яка інгібує ВІЛ-протеазу і яка містить сполуку за п. 1 їі фармацевтично прийнятний носій. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ор науки України. с о с со « (22) ІС в) ші с ;» 1 се) щ» о 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7196898P | 1998-01-20 | 1998-01-20 | |
| PCT/US1998/027382 WO1999036404A1 (en) | 1998-01-20 | 1998-12-22 | Bisulfate salt of hiv protease inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA59432C2 true UA59432C2 (uk) | 2003-09-15 |
Family
ID=22104737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000084931A UA59432C2 (uk) | 1998-01-20 | 1998-12-22 | Моносульфат азапептидного похідного та фармацевтична композиція на його основі |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6087383A (uk) |
| EP (1) | EP1056722B1 (uk) |
| JP (2) | JP4860037B2 (uk) |
| KR (1) | KR100559283B1 (uk) |
| CN (1) | CN1116282C (uk) |
| AR (1) | AR014417A1 (uk) |
| AT (1) | ATE219057T1 (uk) |
| AU (1) | AU735875B2 (uk) |
| BG (1) | BG64774B1 (uk) |
| BR (1) | BR9814736A (uk) |
| CA (1) | CA2317736C (uk) |
| CO (1) | CO4970820A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ293507B6 (uk) |
| DE (1) | DE69806067T2 (uk) |
| DK (1) | DK1056722T3 (uk) |
| EE (1) | EE04434B1 (uk) |
| EG (1) | EG23936A (uk) |
| ES (1) | ES2178300T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20033026B (uk) |
| HK (2) | HK1033667A1 (uk) |
| HU (1) | HU227196B1 (uk) |
| IL (2) | IL137384A0 (uk) |
| LT (1) | LT4780B (uk) |
| LV (1) | LV12522B (uk) |
| MY (1) | MY114838A (uk) |
| NO (1) | NO315605B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ504417A (uk) |
| PE (1) | PE20000185A1 (uk) |
| PL (1) | PL190744B1 (uk) |
| PT (1) | PT1056722E (uk) |
| RO (1) | RO118869B1 (uk) |
| RU (1) | RU2186070C2 (uk) |
| SK (1) | SK283975B6 (uk) |
| TR (1) | TR200001876T2 (uk) |
| TW (1) | TW531531B (uk) |
| UA (1) | UA59432C2 (uk) |
| UY (1) | UY25345A1 (uk) |
| WO (1) | WO1999036404A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA9956B (uk) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2448084A1 (en) * | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Aza hydroxylated ethyl amine compounds |
| US7157561B2 (en) * | 2001-07-13 | 2007-01-02 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Methods of inhibiting transmission of a costimulatory signal of lymphocytes |
| US7193065B2 (en) * | 2001-07-13 | 2007-03-20 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Protease inhibitor conjugates and antibodies useful in immunoassay |
| EP3025718A1 (en) * | 2003-01-14 | 2016-06-01 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
| TW200534879A (en) * | 2004-03-25 | 2005-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Coated tablet formulation and method |
| CN1980666B (zh) * | 2004-05-04 | 2011-03-30 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 制备阿扎那韦硫酸氢盐的方法和新的形式 |
| US20050256314A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-17 | Soojin Kim | Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical |
| US7829720B2 (en) * | 2004-05-04 | 2010-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms |
| US20050288343A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-29 | Andrew Rusowicz | Process of preparing substituted carbamates and intermediates thereof |
| TWI415635B (zh) * | 2004-05-28 | 2013-11-21 | 必治妥施貴寶公司 | 加衣錠片調製物及製備彼之方法 |
| US7642049B2 (en) | 2006-06-30 | 2010-01-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for identifying HIV-1 protease inhibitors with reduced metabolic affects through detection of human resistin polymorphisms |
| EP2069303B1 (en) * | 2006-07-21 | 2016-03-30 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral protease inhibitors |
| BG66056B1 (bg) * | 2006-10-05 | 2010-12-30 | Красимир ДЕЧЕВ | Метод и инсталация за производство на трисезонна добавка към дизелово гориво |
| AU2008267048C1 (en) | 2007-06-12 | 2013-01-17 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Azapeptide derivatives |
| SI2170292T1 (sl) * | 2007-06-22 | 2014-05-30 | Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland | Tabletirani sestavki, ki vsebujejo atazanavir |
| AU2008268627A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Tableted compositions containing atazanavir |
| MX2009013461A (es) * | 2007-06-22 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Composiciones comprimidas que contienen atazanavir. |
| US20100178340A1 (en) * | 2007-06-22 | 2010-07-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Tableted compositions containing atazanavir |
| AR067183A1 (es) * | 2007-06-29 | 2009-09-30 | Gilead Sciences Inc | Composiciones terapeuticas y metodos, usos y equipos |
| KR20100028656A (ko) * | 2007-06-29 | 2010-03-12 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 치료 조성물 및 그의 용도 |
| EP2288593A1 (en) * | 2008-05-08 | 2011-03-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of 3,4-epoxy-2-amino-1-substituted butane derivatives and intermediate compounds thereof |
| EP2391350A1 (en) | 2008-12-18 | 2011-12-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Atazanavir formulations |
| EP2376452A4 (en) | 2009-01-12 | 2012-08-29 | Hetero Research Foundation | NEW SULFATE POLYMORPH OF ATAZANAVIR |
| US8497383B2 (en) | 2009-05-27 | 2013-07-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HIV protease inhibitors |
| EP2272830A1 (en) | 2009-06-18 | 2011-01-12 | Esteve Química, S.A. | Preparation process of an antivirally heterocyclic azahexane derivative |
| WO2011027324A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of atazanavir sulfate |
| KR101835893B1 (ko) | 2009-10-26 | 2018-04-19 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 인테그라제 억제제를 함유하는 고형 제약 조성물 |
| WO2011080562A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Hetero Research Foundation | Novel aza-peptides containing 2,2-disubstituted cyclobutyl and/or substituted alkoxy benzyl derivatives as antivirals |
| AP3551A (en) | 2010-01-27 | 2016-01-18 | Viiv Healthcare Co | Antiviral therapy |
| US20130005780A1 (en) | 2010-03-01 | 2013-01-03 | Lupin Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol |
| WO2011127244A2 (en) | 2010-04-09 | 2011-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | ATAZANAVIR SULFATE FORMULATIONS WITH IMPROVED pH EFFECT |
| CA2849546A1 (en) | 2010-09-28 | 2012-04-05 | Ratiopharm Gmbh | Dry processing of atazanavir |
| WO2013014633A1 (en) | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of atazanavir or its bisulfate salt |
| US8461347B2 (en) | 2011-08-05 | 2013-06-11 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparing form A of atazanavir sulfate |
| US9133157B2 (en) | 2011-10-26 | 2015-09-15 | Merck Canada Inc. | HIV protease inhibitors |
| US9382207B2 (en) | 2012-08-24 | 2016-07-05 | Laurus Labs Private Limited | Process for the preparation of atazanavir bisulfate |
| WO2014036690A1 (zh) * | 2012-09-04 | 2014-03-13 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 制备阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的方法 |
| WO2014125270A1 (en) | 2013-02-12 | 2014-08-21 | Cipla House | Process for preparing atazanavir sulphate |
| CN104250224A (zh) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | 上海威智医药科技有限公司 | 阿扎那韦富马酸盐及其制备和应用 |
| CN104250225A (zh) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | 上海威智医药科技有限公司 | 阿扎那韦磷酸盐及其制备和应用 |
| CN104250223B (zh) * | 2013-06-28 | 2017-04-12 | 上海威智医药科技有限公司 | 阿扎那韦氢溴酸盐及其制备和应用 |
| CN105859611A (zh) * | 2016-04-18 | 2016-08-17 | 上海现代制药海门有限公司 | 一种阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的制备方法 |
| CN109251165B (zh) * | 2018-10-02 | 2022-09-23 | 国药集团川抗制药有限公司 | 阿扎那韦达二4-氨基苯磺酸盐及其制备方法 |
| CN111349042B (zh) * | 2018-12-20 | 2023-07-14 | 陕西理工大学 | 一种阿扎那韦单晶及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW409125B (en) * | 1996-04-22 | 2000-10-21 | Novartis Ag | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
| US5849911A (en) * | 1996-04-22 | 1998-12-15 | Novartis Finance Corporation | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
-
1998
- 1998-12-21 US US09/217,538 patent/US6087383A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 EP EP98964878A patent/EP1056722B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 BR BR9814736-6A patent/BR9814736A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-22 JP JP2000540121A patent/JP4860037B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 CZ CZ20002564A patent/CZ293507B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 WO PCT/US1998/027382 patent/WO1999036404A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-22 CA CA002317736A patent/CA2317736C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 DK DK98964878T patent/DK1056722T3/da active
- 1998-12-22 GE GEAP19985466A patent/GEP20033026B/en unknown
- 1998-12-22 RO ROA200000717A patent/RO118869B1/ro unknown
- 1998-12-22 PT PT98964878T patent/PT1056722E/pt unknown
- 1998-12-22 KR KR1020007007885A patent/KR100559283B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 DE DE69806067T patent/DE69806067T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 HU HU0101389A patent/HU227196B1/hu unknown
- 1998-12-22 AT AT98964878T patent/ATE219057T1/de active
- 1998-12-22 CN CN98812741A patent/CN1116282C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 UA UA2000084931A patent/UA59432C2/uk unknown
- 1998-12-22 EE EEP200000798A patent/EE04434B1/xx unknown
- 1998-12-22 RU RU2000119792/04A patent/RU2186070C2/ru active
- 1998-12-22 IL IL13738498A patent/IL137384A0/xx active IP Right Grant
- 1998-12-22 TR TR2000/01876T patent/TR200001876T2/xx unknown
- 1998-12-22 NZ NZ504417A patent/NZ504417A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 AU AU20101/99A patent/AU735875B2/en not_active Expired
- 1998-12-22 PL PL342019A patent/PL190744B1/pl unknown
- 1998-12-22 SK SK1062-2000A patent/SK283975B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 ES ES98964878T patent/ES2178300T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-05 ZA ZA9900056A patent/ZA9956B/xx unknown
- 1999-01-05 MY MYPI99000020A patent/MY114838A/en unknown
- 1999-01-12 UY UY25345A patent/UY25345A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-15 TW TW088100623A patent/TW531531B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-17 EG EG5699A patent/EG23936A/xx active
- 1999-01-18 AR ARP990100179A patent/AR014417A1/es active IP Right Grant
- 1999-01-19 CO CO99002578A patent/CO4970820A1/es unknown
- 1999-01-20 PE PE1999000047A patent/PE20000185A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-06 LV LVP-00-78A patent/LV12522B/en unknown
- 2000-07-14 LT LT2000067A patent/LT4780B/lt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-17 BG BG104618A patent/BG64774B1/bg unknown
- 2000-07-19 NO NO20003692A patent/NO315605B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-07-19 IL IL137384A patent/IL137384A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-26 HK HK01103011A patent/HK1033667A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-15 HK HK01104126A patent/HK1033458A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-17 JP JP2008321240A patent/JP2009102357A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA59432C2 (uk) | Моносульфат азапептидного похідного та фармацевтична композиція на його основі | |
| ES2229342T3 (es) | Sales de mesilato de 5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona(=ziprasidona),su preparacion y uso como antagonista de dopamina d2. | |
| PL142748B1 (en) | Process for preparing novel salts of 5-methoxy-2-//(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl/sulfinyl/ -1h-benzimidazole | |
| UA44718C2 (uk) | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА МЕТАНСУЛЬФОНАТНОЇ СОЛІ 7-([1<font face="Symbol">a</font>,5<font face="Symbol">a</font>,6<font face="Symbol">a</font>]-6-АМІНО-3-АЗАБІЦИКЛО[3.1.0]ГЕКС-3-ІЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНІЛ)-1,4-ДИГІДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО МАЄ ПРОТИБАКТЕРІАЛЬНУ АКТИВНІСТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ БАКТЕРІАЛЬНОЇ ІНФЕКЦІЇ | |
| ES2622480T3 (es) | Formas cristalinas del compuesto 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina | |
| ES2209110T3 (es) | Nuevos derivados de acidos aninoalcano sulfonicos, fosfonicos y fosfinicos, su preparacion y su uso como medicamentos. | |
| CA2372238C (en) | Polymorphs of a crystalline azabicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions | |
| ES2210853T3 (es) | Nueva forma polimorfica cristalina del ester guaiacilico de acido 1-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetamidoacetico (med 15). | |
| US2991288A (en) | Camphidine derivatives | |
| MXPA00006747A (en) | Bisulfate salt of hiv protease inhibitor | |
| IE47354B1 (en) | Substituted 2-aminomethylphenyl sulfamates,process for preparing,and pharmaceutical compositions containing the same | |
| IT8224625A1 (it) | Sale metilglucamminico del flurbiprofen dotato di attivita' terapeutica e procedimento per la sua preparazione |