LT4780B - Živ proteazės inhibitoriaus rūgštusis sulfatas - Google Patents
Živ proteazės inhibitoriaus rūgštusis sulfatas Download PDFInfo
- Publication number
- LT4780B LT4780B LT2000067A LT2000067A LT4780B LT 4780 B LT4780 B LT 4780B LT 2000067 A LT2000067 A LT 2000067A LT 2000067 A LT2000067 A LT 2000067A LT 4780 B LT4780 B LT 4780B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- free base
- solubility
- acid
- sulfate
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Išradimo kilmė
1. Išradimo sritis
Šiame išradime pateikiama azapeptidinio ŽIV proteazės inhibitoriaus, kurio formulė:
naujas kristalinis rūgštusis sulfatas, kuris pasižymi nelauktai dideliu tirpumu/ištirpimo greičiu vandenyje, lyginant su kitomis druskomis, ir labai pagerintu peroraliniu bioprieinamumu gyvūnams, lyginant su laisva baze. Taigi, šis rūgštusis sulfatas tinka aukščiau minėto proteazės inhibitoriaus farmacinėms dozuotoms formoms, ypatingai peroralinėms dozuotoms formoms.
2. Ankstesnis technikos lygis
Publikuotoje PCT patentinėje paraiškoje WO 97/40029 aprašoma eilė azapeptidinių ŽIV proteazės inhibitorių, kurie, kaip skelbiama, turi didelį inhibicinio aktyvumo prieš ŽIV virusą laipsnį. Vienas iš agentų, kuris patenka į WO 97/40029 sferą, yra junginys, kurio struktūrinė formulė:
jo cheminis pavadinimas yra [3S-(3R*,8’R*,9’R*,12R*)]-3,12-bis(1,1dimetiletil)-8-hidroksi-4,11-diokso-9-(fenilmetil)-6-[[4-(2-piridinil)-fenilmetil]2,5,6,10,13-pentaazatetradekandikarboksirūgšties dimetilo esteris ir jis įvertinamas kaip galimas antros kartos ŽIV proteazės inhibitorius.
WO 97/40029 aprašomos azapeptidinių darinių, tokių kaip I junginys, laisvos bazės formos ir taip pat įvairios farmaciškai priimtinos adityvinės druskos su rūgštimis. Nors kaip galimi druskas sudarantys agentai yra paminėtos kelios organinės ir neorganinės rūgštys, įskaitant sulfato rūgštį, konkrečiai nepaminėtas rūgštusis sulfatas, kuris yra šios paraiškos objektas.
Išradimo santrauka
Šiame išradime pateikiamas aukščiau nurodyto I junginio rūgštusis sulfatas, kurio struktūrinė formulė:
Smulkus išradimo aprašymas
Aukščiau parodytas I junginys yra silpna organinė bazė, turinti mažesnį nei 1 ųg/ml tirpumą vandenyje 24±3 °C temperatūroje. Kristalinė laisvos bazės forma, kaip suspensija vandenyje arba aliejuje, turi blogą peroralinj bioprieinamumą gyvūnams, tikriausiai dėl jos ypatingai mažo tirpumo šiuose tirpikliuose.
Kuriant farmacines vaistines formas, ypatingai peroralines dozuotas formas, veiklusis ingredientas turi turėti pakankamą bioprieinamumą. Kadangi I junginio laisva bazė neturi tokio bioprieinamumo, šie išradėjai tyrinėjo adityvines druskas su rūgštimis. Apart šio išradimo rūgščiojo sulfato, buvo įvertinta eilė paprastai naudojamų adityvinių druskų su rūgštimis, kaip antai hidrochloridas, benzensulfonatas, metansulfonatas, p-toluensulfonatas, fosfatas, nitratas, 1,2-etandisulfonatas, izetionatas ir sulfatas. Visos šios druskos kristalinėje formoje turėjo mažesnį tirpumą vandenyje (1-3 mg/ml arba mažiau 24±3 °C temperatūroje) negu rūgštusis sulfatas, kurio tirpumas tomis pačiomis sąlygomis buvo apie 4-5 mg/ml.
Kai kitos aukščiau minėtos adityvines druskos su rūgštimis buvo suspenduojamos vandenyje, buvo stebimos kietafazinės transformacijos tikriausia dėl jų disociacijos susidarant laisvai bazei. Daugumoje atvejų šią transformaciją lydi gelio susidarymas. Skirtingai nuo kitų aukščiau minėtų druskų, papildomas rūgščiojo sulfato protonas apsaugo nuo virsmo j laisvą bazę, kuri, kaip aukščiau minėta, yra labai netirpi vandenyje ir turi mažą peroralinį bioprieinamumą. Neįprastas rūgščiojo sulfato tirpumas vandenyje buvo toliau detaliai tiriamas tokiu būdu.
Bendrai imant, druskų pavertimas nejonizuota forma arba atvirkščiai gali būti aiškinamas remiantis tirpumo priklausomybės nuo pH teorija. Buvo išmatuotas laisvos bazės tirpumas vandenyje kaip funkcija nuo pH 24±3 °C temperatūroje (parodyta žemiau). pH, kuriam esant junginys turi didžiausią tirpumą, žymimas pHmax, ir buvo rasta, kad jis yra apytikriai 1,2. Literatūroje skelbiama, kad esant pH>pHmax silpnai bazinio organinio junginio atveju pusiausvyrinė kieta fazė junginio vandeninėje suspensijoje yra laisva bazė. Kai pH<pHmax, pusiausvyrinė kieta mežiaga pavirsta atitinkama druskos forma. Terminas “pusiausvyrinė kieta fazė” reiškia neištirpusią arba perteklinę kietą medžiagą junginio vandeninėje suspensijoje praėjus pakankamai laiko, kad susidarytų pusiausvyra. Kai silpnos bazės druskos kiekis, viršijantis tirpumo ribą, išlaikomas vandenyje iki pusiausvyros susidarymo (t.y. druskos suspensija vandenyje), gautas suspensijos pH gali atsidurti bet kurioje pHmax pusėje, tarp kitų faktorių, priklausomai nuo rūgšties stiprumo. Jei gautas pH yra didesnis nei pHmax, suspenduota kieta medžiaga pavirsta laisva baze.
Tyrimai, atlikti su šios laisvos bazės metansulfonatu ir ypač su hidrochloridu, patvirtino aukščiau aprašytus bendrus literatūroje paskelbtus duomenis. Šių druskų viršijantys tirpumą kiekiai buvo laikomi vandenyje iki pusiausvyros susidarymo 24±3 °C temperatūroje mažiausiai 24 valandas. Pasiekus pusiausvyrą, suspensijos pH buvo 2,1 ±0,1, kuris yra didesnis nei pHmax· Neištirpusios kietos medžiagos iš šių suspensijų buvo išskirtos, išdžiovintos ore ir charakterizuotos. Pagal terminę ir elementinę analizę neištirpusios kietos medžiagos iš šių suspensijų buvo identifikuotos kaip laisva bazė. Tokios elgsenos buvo galima laukti remiantis aukščiau duotame grafike parodyta tirpumo priklausomybe nuo pH ir literatūroje aprašytais tyrimais.
Kai rūgščiojo sulfato perteklius laikomas vandenyje iki pusiausvyros, kietoje fazėje, esančioje pusiausvyroje su tirpalu, atsiranda pakitimų. Tačiau neištirpusi kieta fazė po pusiausvyros buvo ne laisva bazė, nors suspensijos pH (1,9±0,2) buvo didesnis nei pHmax ir palyginamas su aukščiau aprašytų metansulfonato ir hidrochlorido suspensijų pH. Elementine analize nustatyta, kad kieta fazė po mažiausiai 24 vai laikymo pusiausvyroje yra laisvos bazės formos ir sulfato rūgšties 2:1 druskos (vadinamos sulfatu) hidratuota forma. Išeinant iš tirpumo priklausomybės nuo pH teorijos, ši rūgščiojo sulfato elgsena yra netikėta.
Savo ruožtu, kai sulfato perteklius laikomas vandenyje iki pusiausvyros, kietoje fazėje, esančioje pusiausvyroje su tirpalu, atsiranda pakitimų. Neištirpusi kieta medžiaga buvo išskirta iš suspensijos, išdžiovinta ore ir charakterizuota. Šios neištirpusios kietos fazės terminė ir elementinė analizė buvo panaši į laisvos bazės, nors sulfato virtimas j laisvą bazę nebuvo toks aiškus kaip metansulfonato arba hidrochlorido. Farmaciniu požiūriu druskų polinkis virsti laisva baze vandeninėje aplinkoje yra nepageidautinas dėl laisvos bazės mažo peroralinio bioprieinamumo. Taigi, rūgštusis sulfatas dėl jo unikalios elgsenos tirpumo vandenyje požiūriu turi netikėtą pranašumą.
Rūgščiojo sulfato tirpumo vandenyje elgsena taip pat buvo netikėta, nagrinėjant I junginio laisvos bazės ir sulfato rūgšties sąveiką vandenyje. Pavyzdžiui, laisvos bazės tirpumas vandenyje yra mažesnis nei 1 mg/ml esant pH ~ 1,8, sureguliuotam panaudojant sulfato rūgštį, lyginant su rūgščiojo sulfato 4-5 mg/ml tirpumu vandenyje esant panašioms pH sąlygoms. Remiantis tirpumo priklausomybės nuo pH teorija galima laukti, kad esant duotam pH laisvos bazės ir druskos tirpumas bus panašus.
Padidintas rūgščiojo sulfato tirpumas/ištirpimas duoda įnašą į bioprieinamumo pagerinimą gyvūnams, lyginant su laisva baze. Buvo rasta, kad rūgščiojo sulfato absoliutus peroralinis' bioprieinamumas šunims yra maždaug 20 %, kai jis įvedamas priedų neturinčia kieta forma želatininėje kapsulėje. Lyginant su tuo, kristalinė laisva bazė turėjo minimalų peroralinį bioprieinamumą šunims.
Apart optimalaus tirpumo, kita pageidautina farmacinių druskų formų savybė yra patenkinamas fizinis stabilumas kietoje būsenoje. Terminas “fizinis stabilumas” rodo druskos formos sugebėjimą išlaikyti jos kristalinę struktūrą (įskaitant kristalizacinius tirpiklius, jeigu tokie yra) laikymo/streso sąlygomis. Žymūs druskos formos fizinės prigimties pokyčiai, nustatomi terminiais metodais, tokiais kaip diferencinė skanuojamoji kalorimetrija, yra nepageidautini. Rūgštusis sulfatas turėjo puikų stabilumą kietoje būsenoje, laikant jį 40°C/75 % santykinės drėgmės (SD) sąlygomis net 9 mėnesius, kaip parodyta toliau duodamame Ila brėžinyje. Diferencinė skanuojamoji kalorimetrija neparodė jokių žymių stresą patyrusio rūgščiojo sulfato mėginio terminės elgsenos pokyčių, lyginant su nepatyrusiu streso mėginiu (laikytu 28 °C temperatūroje uždarame konteineryje). Priešingai, metansulfonatas, hidrochloridas ir sulfatas parodė žymius terminės elgsenos pokyčius, laikant juos 40 °C/75 % SD tik dvi savaites, kaip parodyta llb, c ir d. Nors druskų formų fizinio stabilumo skirtumai nėra neįprasti, konkrečios druskos polinkis sudaryti solvatus (arba kristalines modifikacijas) ir jos sugebėjimas išlaikyti kristalizacijos tirpiklį (kristalinės modifikacijos fizinis stabilumas) laikymo/streso sąlygomis negali būti iš anksto numatytas.
lla. Rūgščiojo sulfato fizinis stabilumas. Ištisinė linija reiškia streso nepatyrusią medžiagą. Punktyrinė linija reiškia medžiagą, palaikytą 40 °C/75 % SD 9 mėnesius.
Ilb. Hidrochlorido fizinis stabilumas. Ištisinė linija reiškia streso nepatyrusią medžiagą. Punktyrinė linija reiškia medžiagą, palaikytą 40 °C/75 % SD 2 savaites.
lle. Metansulfonato fizinis stabilumas. Ištisinė linija reiškia streso nepatyrusią medžiagą. Punktyrinė linija reiškia medžiagą, palaikytą 40 °C/75 % SD 2 savaites.
Ild. Sulfato fizinis stabilumas. Ištisinė linija reiškia streso nepatyrusią medžiagą. Punktyrinė linija reiškia medžiagą, palaikytą 40 °C/75 % SD 2 savaites.
Rūgštusis sulfatas gali būti pagaminamas paruošiant I junginio laisvos bazės tirpalą su sulfato rūgštimi tirpikliuose, tokiuose kaip acetonitrilas, izopropanolis, etanolis arba acetonas, po to išskiriant tokiu būdu pagamintą rūgštųjj sulfatą.
Dėl didelio bioprieinamumo bei jo gero kristališkumo ir stabilumo rūgštusis sulfatas labai tinka gaminant I junginio peroralinės dozuotas formas. Toliau duodami pavyzdžiai iliustruoja būdingų peroraliniu vaisto formų paruošimą.
Rūgštusis sulfatas ir jo vaisto formos yra naudojamos, kaip aprašyta WO 97/40029, ligų, kurias sukelia virusai, ypatingai retrovirusai, kaip antai ŽIV virusas, gydymui.
Konkrečių įgyvendinimo variantų aprašymas pavyzdys
Rūgščiojo sulfato gavimas Iš etanolio j 500 ml talpos trigurklę apvaliadugnę kolbą su viršuje esančiu maišikliu ir lašinamuoju piltuvu maišant pridedama 15,013 g (0,0213 mol) I junginio laisvos bazės ir 113 ml 200 standarto stiprumo etanolio, j šią suspensiją per 90 sekundžių sulašinama 1,28 ml koncentruotos sulfato rūgšties. Sulašinus sulfato rūgštį, gaunamas skaidrus gintaro spalvos tirpalas. Šis tirpalas greitai nufiltruojamas, naudojant #1 Vatmano filtrinj popierių ir perplaunama 5 ml 200 standarto stiprumo etanolio, j šj tirpalą pridedama 58 ml heptano ir 37,5 mg (0,25 % pagal masę) II formulės junginio kristalų kristalizacijos centrų sudarymui, po to dar 55 ml heptano. Gautas mišinys maišomas 6 vai. 300 aps/min. greičiu. Susidariusi kristalų suspensija nufiltruojama, plaunama 50 ml etanolio/heptano (1:1) tirpalo, ir išdžiovinus per naktį vakuume 60 °C temperatūroje gaunama 15,11 g norimo kristalinio rūgščiojo sulfato (88,4 mol.% išeiga), turinčio aukščiau parodytą II formulę.
Charakterizuojančios rūgščiojo sulfato savybės
Analizė. Apskaičiuota pagal C38H52N6O · 1,0 H2SO4: C, 56,84; H, 6,78; N, 10,37; S, 3,99. Rasta: C, 56,72; H, 6,65; N, 10,41; S, 3,83.
Lyd. temp. 195,0°.
H2O = 0,28 % (KF).
pavyzdys
Rūgščiojo sulfato gavimas iš acetono
J 50 °C alyvos vonioje esančią mechaniniu maišikliu maišomą I formulės junginio laisvos bazės (30,0 g, 42,6 mM) suspensiją acetone (213 ml) sulašinama 5M H2SO4 (8,52 ml, 42,6 mM). Beveik momentaliai gaunasi skaidrus tirpalas, j šj tirpalą kristalizacijos centrų sudarymui pridedama II formulės junginio. Po dviejų minučių susidaro nuosėdos, kurios pavirsta pasta. Šis mišinys maišomas 50 °C temperatūroje vieną valandą, 25 °C temperatūroje 30 minučių ir 0 °C temperatūroje 2 valandas. Kieta medžiaga nufiltruojama ir pirmasis filtratas panaudojamas perkelti kolboje likusiai medžiagai j filtravimo piltuvą. Produktas plaunamas acetonu, po to heptanu, ir išdžiovinus per naktį vakuume gaunama 31,48 g (koreguota išeiga 92 %) II formulės rūgščiojo sulfato; lyd. temp. 198-199 °C (skyla).
Analizė. Apskaičiuota pagal C38H52N6O · 1,0 H2SO4 · 0,2 H2O; C, 56,59; H,
6,80; N, 10,42; S, 3,98; H2O, 0,45. Rasta; C, 56,66; H, 6,78; N, 10,50; S, 4,20;
H2O, 0,45 (KF).
pavyzdys
Rūgščiojo sulfato gavimas iš izopropanolio j atšaldytą ledo vonioje I formulės junginio laisvos bazės (0,704 g, 1,00 mM) suspensiją izopropanolyje (4,0 ml) pridedama sulfato rūgšties (5,0 M, 0,20 ml, 1 mM). Ledo vonia nuimama, ir mišinys maišomas kambario temperatūroje. Po 15 minučių suspensija ištirpsta. į tirpalą kristalizacijos centrų sudarymui pridedama kristalų, gautų pagal 1 ir 2 pavyzdžiuose aprašytas metodikas, ir maišoma 5 valandas. Kieta medžiaga nufiltruojama, ir
I filtratas panaudojamas kietai medžiagai perkelti iš kolbos j piltuvą. Perplovus produktą heptanu ir išdžiovinus vakuume, gaunama 0,752 g II formulės kristalinio rūgščiojo sulfato; išeiga 90 %, lyd. temp. 160-190 °C (skyla).
Analizė. Apskaičiuota pagal C3eH52N6O · 1,0 H2SO4 · 2,0 H2O: C, 54,40; H,
6,97; N, 10,02; S, 3,82; H2O, 4,29. Rasta: C, 54,25; H, 6,73; N, 10,02; S, 3,67;
H2O, 4,53 (KF).
Iš izopropanolio gauti kristalai turėjo miltelių Rentgeno spindulių difrakcijos vaizdą besiskiriantį nuo kristalų, gautų iš acetonitrilo, etanoiioheptano arba acetono, vaizdo. Jie pavadinti II tipo kristalais. I tipo kristalai yra bevandenė desolvatuota kristalinė medžiaga, tuo tarpu kai II tipo kristalai yra hidatuotos, higroskopinės kristalinės formos.
pavyzdys
Rūgščiojo sulfato kapsulių tipo vaisto formos pagaminimas
A. Kapsulės (50 ir 200 mg laisvos bazės ekvivalentas)
Pateikiamos peroralinio vartojimo kapsulės, kur kapsulė yra #0 dydžio, pilka, neskaidri, kieta želatininė kapsuke, turinti II formulės rūgščiojo sulfato, paruošto drėgno granuliavimo būdu su laktoze, krospovidonu ir magnio stearatu.
B. Kapsulės (100 mg laisvos bazės ekvivalentas)
Pateikiamos peroralinio vartojimo kapsulės, kur kapsulė yra #0 dydžio, pilka, neskaidri, kieta želatininė kapsuke, turinti II formulės rūgščiojo sulfato, suspenduoto Gelucire 44/14. Gelucire 44/11 yra sotus poliglikolintas gliceridas, susidedantis iš mono-, di- ir trigliceridų ir mono- ir di-riebaių rūgščių polietilenglikolio esterių. Kapsulės pagaminamos sulydant Gelucire 44/11 45-70 °C temperatūroje, po to maišant pridedama rūgščiojo sulfato. Sulydytu mišiniu užpildomos kietos želatininės kapsulės ir paliekamos atvėsti ir sukietėti.
Claims (2)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
- 2. Farmacinė dozuota forma, besiskirianti tuo, kad į ją įeina rūgštusis sulfatas pagal 1 punktą ir farmaciškai priimtinas nešiklis.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7196898P | 1998-01-20 | 1998-01-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT2000067A LT2000067A (lt) | 2000-11-27 |
| LT4780B true LT4780B (lt) | 2001-04-25 |
Family
ID=22104737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT2000067A LT4780B (lt) | 1998-01-20 | 2000-07-14 | Živ proteazės inhibitoriaus rūgštusis sulfatas |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6087383A (lt) |
| EP (1) | EP1056722B1 (lt) |
| JP (2) | JP4860037B2 (lt) |
| KR (1) | KR100559283B1 (lt) |
| CN (1) | CN1116282C (lt) |
| AR (1) | AR014417A1 (lt) |
| AT (1) | ATE219057T1 (lt) |
| AU (1) | AU735875B2 (lt) |
| BG (1) | BG64774B1 (lt) |
| BR (1) | BR9814736A (lt) |
| CA (1) | CA2317736C (lt) |
| CO (1) | CO4970820A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ293507B6 (lt) |
| DE (1) | DE69806067T2 (lt) |
| DK (1) | DK1056722T3 (lt) |
| EE (1) | EE04434B1 (lt) |
| EG (1) | EG23936A (lt) |
| ES (1) | ES2178300T3 (lt) |
| GE (1) | GEP20033026B (lt) |
| HK (2) | HK1033667A1 (lt) |
| HU (1) | HU227196B1 (lt) |
| IL (2) | IL137384A0 (lt) |
| LT (1) | LT4780B (lt) |
| LV (1) | LV12522B (lt) |
| MY (1) | MY114838A (lt) |
| NO (1) | NO315605B1 (lt) |
| NZ (1) | NZ504417A (lt) |
| PE (1) | PE20000185A1 (lt) |
| PL (1) | PL190744B1 (lt) |
| PT (1) | PT1056722E (lt) |
| RO (1) | RO118869B1 (lt) |
| RU (1) | RU2186070C2 (lt) |
| SK (1) | SK283975B6 (lt) |
| TR (1) | TR200001876T2 (lt) |
| TW (1) | TW531531B (lt) |
| UA (1) | UA59432C2 (lt) |
| UY (1) | UY25345A1 (lt) |
| WO (1) | WO1999036404A1 (lt) |
| ZA (1) | ZA9956B (lt) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA03010733A (es) * | 2001-05-22 | 2004-07-01 | Upjohn Co | Compuestos de etilamina aza-hidroxilados. |
| US7193065B2 (en) * | 2001-07-13 | 2007-03-20 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Protease inhibitor conjugates and antibodies useful in immunoassay |
| US7157561B2 (en) * | 2001-07-13 | 2007-01-02 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Methods of inhibiting transmission of a costimulatory signal of lymphocytes |
| ATE398455T1 (de) * | 2003-01-14 | 2008-07-15 | Gilead Sciences Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie |
| TW200534879A (en) * | 2004-03-25 | 2005-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Coated tablet formulation and method |
| US20050256314A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-17 | Soojin Kim | Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical |
| US7829720B2 (en) * | 2004-05-04 | 2010-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms |
| CN1980666B (zh) * | 2004-05-04 | 2011-03-30 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 制备阿扎那韦硫酸氢盐的方法和新的形式 |
| US20050288343A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-29 | Andrew Rusowicz | Process of preparing substituted carbamates and intermediates thereof |
| TWI415635B (zh) * | 2004-05-28 | 2013-11-21 | 必治妥施貴寶公司 | 加衣錠片調製物及製備彼之方法 |
| US7642049B2 (en) | 2006-06-30 | 2010-01-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for identifying HIV-1 protease inhibitors with reduced metabolic affects through detection of human resistin polymorphisms |
| ES2574831T3 (es) * | 2006-07-21 | 2016-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibidores de la proteasa antivirales |
| BG66056B1 (bg) * | 2006-10-05 | 2010-12-30 | Красимир ДЕЧЕВ | Метод и инсталация за производство на трисезонна добавка към дизелово гориво |
| BRPI0823520A2 (pt) | 2007-06-12 | 2013-12-17 | Concert Pharmaceuticals Inc | Composto derivado de azapeptídeos e composição farmacêutica contendo o mesmo |
| EP2178512B1 (en) * | 2007-06-22 | 2011-03-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Tableted compositions containing atazanavir |
| PT2170292E (pt) * | 2007-06-22 | 2014-03-06 | Bristol Myers Squibb Holdings Ireland | Composições de comprimido contendo atazanavir |
| SI2178513T1 (sl) * | 2007-06-22 | 2011-05-31 | Bristol Myers Squibb Co | Tabletni sestavki vsebujoäśi atazanavir |
| DE602008005316D1 (de) * | 2007-06-22 | 2011-04-14 | Bristol Myers Squibb Co | Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen |
| WO2009006203A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compositions and the use thereof |
| JP5547066B2 (ja) * | 2007-06-29 | 2014-07-09 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 治療用組成物およびその使用 |
| EP2288593A1 (en) * | 2008-05-08 | 2011-03-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of 3,4-epoxy-2-amino-1-substituted butane derivatives and intermediate compounds thereof |
| WO2010070611A1 (en) | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Atazanavir formulations |
| EP2376452A4 (en) | 2009-01-12 | 2012-08-29 | Hetero Research Foundation | NEW SULFATE POLYMORPH OF ATAZANAVIR |
| JP2012528160A (ja) | 2009-05-27 | 2012-11-12 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害薬 |
| EP2272830A1 (en) | 2009-06-18 | 2011-01-12 | Esteve Química, S.A. | Preparation process of an antivirally heterocyclic azahexane derivative |
| WO2011027324A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of atazanavir sulfate |
| PL2493312T3 (pl) | 2009-10-26 | 2022-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kompozycje farmaceutyczne w postaci ciała stałego zawierające inhibitor integrazy |
| WO2011080562A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Hetero Research Foundation | Novel aza-peptides containing 2,2-disubstituted cyclobutyl and/or substituted alkoxy benzyl derivatives as antivirals |
| KR20170078868A (ko) | 2010-01-27 | 2017-07-07 | 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 | 항바이러스 치료 |
| WO2011107843A2 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Lupin Limited | Process for the preparation of atazanavir sulfate substantially free of diastereomers |
| EP2555757B1 (en) | 2010-04-09 | 2016-05-25 | Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland | Atazanavir sulfate formulations with improved ph effect |
| EP2621472A1 (en) | 2010-09-28 | 2013-08-07 | Ratiopharm GmbH | Dry processing of atazanavir |
| US20140343290A1 (en) | 2011-07-27 | 2014-11-20 | Rakesh Kumar Singh | Process for the preparation of atazanavir or its bisulfate salt |
| US8461347B2 (en) | 2011-08-05 | 2013-06-11 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparing form A of atazanavir sulfate |
| EP2771332B1 (en) | 2011-10-26 | 2016-06-29 | Merck Canada Inc. | Thiophen and thiazol sulfonamid derivatives as HIV protease inhibitors for the treatment of AIDS |
| EP2888230A4 (en) | 2012-08-24 | 2017-07-19 | Laurus Labs Private Limited | Improved process for the preparation of atazanavir bisulfate |
| WO2014036690A1 (zh) * | 2012-09-04 | 2014-03-13 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 制备阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的方法 |
| US9890121B2 (en) | 2013-02-12 | 2018-02-13 | Cipla Limited | Process for preparing atazanavir sulphate |
| CN104250224A (zh) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | 上海威智医药科技有限公司 | 阿扎那韦富马酸盐及其制备和应用 |
| CN104250225A (zh) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | 上海威智医药科技有限公司 | 阿扎那韦磷酸盐及其制备和应用 |
| CN104250223B (zh) * | 2013-06-28 | 2017-04-12 | 上海威智医药科技有限公司 | 阿扎那韦氢溴酸盐及其制备和应用 |
| CN105859611A (zh) * | 2016-04-18 | 2016-08-17 | 上海现代制药海门有限公司 | 一种阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的制备方法 |
| CN109251165B (zh) * | 2018-10-02 | 2022-09-23 | 国药集团川抗制药有限公司 | 阿扎那韦达二4-氨基苯磺酸盐及其制备方法 |
| CN111349042B (zh) * | 2018-12-20 | 2023-07-14 | 陕西理工大学 | 一种阿扎那韦单晶及其制备方法 |
| US12083099B2 (en) | 2020-10-28 | 2024-09-10 | Accencio LLC | Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997040029A1 (en) | 1996-04-22 | 1997-10-30 | Novartis Ag | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5849911A (en) * | 1996-04-22 | 1998-12-15 | Novartis Finance Corporation | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
-
1998
- 1998-12-21 US US09/217,538 patent/US6087383A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 PL PL342019A patent/PL190744B1/pl unknown
- 1998-12-22 AU AU20101/99A patent/AU735875B2/en not_active Expired
- 1998-12-22 WO PCT/US1998/027382 patent/WO1999036404A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-22 IL IL13738498A patent/IL137384A0/xx active IP Right Grant
- 1998-12-22 KR KR1020007007885A patent/KR100559283B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 DK DK98964878T patent/DK1056722T3/da active
- 1998-12-22 RU RU2000119792/04A patent/RU2186070C2/ru active
- 1998-12-22 EP EP98964878A patent/EP1056722B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 JP JP2000540121A patent/JP4860037B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 NZ NZ504417A patent/NZ504417A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 UA UA2000084931A patent/UA59432C2/uk unknown
- 1998-12-22 TR TR2000/01876T patent/TR200001876T2/xx unknown
- 1998-12-22 CA CA002317736A patent/CA2317736C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 RO ROA200000717A patent/RO118869B1/ro unknown
- 1998-12-22 PT PT98964878T patent/PT1056722E/pt unknown
- 1998-12-22 AT AT98964878T patent/ATE219057T1/de active
- 1998-12-22 CN CN98812741A patent/CN1116282C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 EE EEP200000798A patent/EE04434B1/xx unknown
- 1998-12-22 HU HU0101389A patent/HU227196B1/hu unknown
- 1998-12-22 ES ES98964878T patent/ES2178300T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 SK SK1062-2000A patent/SK283975B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 GE GEAP19985466A patent/GEP20033026B/en unknown
- 1998-12-22 CZ CZ20002564A patent/CZ293507B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 BR BR9814736-6A patent/BR9814736A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-22 DE DE69806067T patent/DE69806067T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-05 MY MYPI99000020A patent/MY114838A/en unknown
- 1999-01-05 ZA ZA9900056A patent/ZA9956B/xx unknown
- 1999-01-12 UY UY25345A patent/UY25345A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-15 TW TW088100623A patent/TW531531B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-17 EG EG5699A patent/EG23936A/xx active
- 1999-01-18 AR ARP990100179A patent/AR014417A1/es active IP Right Grant
- 1999-01-19 CO CO99002578A patent/CO4970820A1/es unknown
- 1999-01-20 PE PE1999000047A patent/PE20000185A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-06 LV LVP-00-78A patent/LV12522B/en unknown
- 2000-07-14 LT LT2000067A patent/LT4780B/lt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-17 BG BG104618A patent/BG64774B1/bg unknown
- 2000-07-19 NO NO20003692A patent/NO315605B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-07-19 IL IL137384A patent/IL137384A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-26 HK HK01103011A patent/HK1033667A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-15 HK HK01104126A patent/HK1033458A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-17 JP JP2008321240A patent/JP2009102357A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997040029A1 (en) | 1996-04-22 | 1997-10-30 | Novartis Ag | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT4780B (lt) | Živ proteazės inhibitoriaus rūgštusis sulfatas | |
| ES2243553T3 (es) | Procedimiento para preparar maleato de amlodipina. | |
| CA2514733A1 (en) | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen | |
| CS265250B2 (en) | Process for preparing anhydrous crystalline natrium salt of 5-chlor-3-/2-thenoyl/-2-oxindol-1-carboxamide | |
| US6828339B2 (en) | Amlodipine salt forms and processes for preparing them | |
| EP4433481A1 (en) | Salts of ruxolitinib and crystalline forms thereof | |
| US11072620B2 (en) | Crystalline forms of Ponatinib hydrochloride | |
| US6737428B2 (en) | BIS hydrochloride monohydrate salt of RSV fusion inhibitor | |
| MXPA00006747A (en) | Bisulfate salt of hiv protease inhibitor | |
| WO2018076117A1 (en) | Novel salts of nilotinib and crystalline forms thereof | |
| SI21703A (en) | Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia | |
| US7563794B2 (en) | Ziprasidone free from colored impurities and a process for its preparation | |
| NL1018758C1 (nl) | Aspartaatderivaat van amlodipine. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC9A | Transfer of patents |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, CH Effective date: 20130926 |
|
| TC9A | Change of representative |
Representative=s name: ZABOLIENE, REDA, LT Effective date: 20130926 |
|
| MK9A | Expiry of a patent |
Effective date: 20181222 |