PT2170292E - Composições de comprimido contendo atazanavir - Google Patents

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PT2170292E
PT2170292E PT87715629T PT08771562T PT2170292E PT 2170292 E PT2170292 E PT 2170292E PT 87715629 T PT87715629 T PT 87715629T PT 08771562 T PT08771562 T PT 08771562T PT 2170292 E PT2170292 E PT 2170292E
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aids
hiv
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Otilia May Yue Koo
Faranak Nikfar
Steven Diaz
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Bristol Myers Squibb Holdings Ireland
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Description

1
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES DE COMPRIMIDO CONTENDO ATAZANAVIR"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas, processos, e métodos de tratamento ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 vírus da imunodeficiência humana (VIH) foi identificado como o agente etiológico responsável pela síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), uma doença grave caracterizada pela destruição do sistema imune e a incapacidade de combater infeções oportunistas potencialmente mortais. A Patente US n° 5.849.911 de Fássler et al. revela uma série de azapéptidos inibidores da protease de VIH (que inclui atazanavir) que têm a estrutura
em que
Ri é alcoxicarbonilo de cadeia curta, R2 é alquilo de cadeia curta secundário ou terciário ou alquilo de cadeia curta alquiltio de cadeia curta, R3 é fenilo que é não substituído ou substituído por um ou mais radicais alcoxi de cadeia curta, ou C4-Cs cicloalquilo, R4 é fenilo ou ciclohexilo cada um substituído na posição 4 por heterociclilo insaturado que é ligado por meio de um átomo de carbono do anel, tem desde 5 até 8 átomos de anel, contém desde 1 até 4 heteroátomos selecionados a partir de azoto, oxigénio, enxofre, sulfinilo (-S0-) e sulfonilo (-S02 —) e é não substituído ou substituído por alquilo de cadeia curta ou por fenil-alquilo de cadeia curta, R5, independentemente de R2, tem um dos significados 2 mencionado para R2, e R6, independentemente de Ri, é alcoxicarbonilo de cadeia curta, ou um sal do mesmo, com a condição de que pelo menos um grupo de formação de sal está presente que inclui vários sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A Patente US n° 6.087.383 de Singh et al. revela o sal bisulfato do azapéptido inibidor da protease de VIH conhecido como atazanavir que tem a estrutura
(referido no presente documento como "bissulfato de atazanavir" ou "sulfato de atazanavir").
Pedido de patente U.S. n° US20050256202A1, publicado 17 de novembro de 2005, revela processos para a preparação do inibidor da protease de VIH, bissulfato de atazanavir, e novas formas do mesmo.
Atazanavir é comercialmente disponível como um medicamento de receita médica da Bristol-Myers Squibb Company, Nova Iorque, sob o nome comercial REYATAZ® (sulfato de atazanavir) para o tratamento de VIH. Aprovado em 2003 pela U.S. Food and Fármaco Administration, REYATAZ® (sulfato de atazanavir) é atualmente disponível na forma de cápsulas de 100 miligramas ("mg"), 150 mg, 200 mg, e 300 mg. A procura por parte dos pacientes de REYATAZ® (sulfato de atazanavir) tem sido substancial e continua a crescer.
Atualmente, sulfato de atazanavir não está comercialmente disponível numa forma de comprimido. Embora a distribuição de medicamentos em forma de cápsula seja com frequência desejada, a distribuição em forma de comprimido 3 pode ser vantajosa. Por exemplo, comprimidos podem fornecer: probabilidade reduzida de adulteração; facilidade de engolir; facilidade de dividir as doses; e a capacidade de combinar fármacos em combinação de doses fixas em comprimidos de camada única ou multi-camada, por exemplo, comprimidos de bicamada.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção abrange comprimidos obtidos por compressão contendo sulfato de atazanavir, opcionalmente com outros agentes ativos, por exemplo, agentes anti-VIH. Também são revelados grânulos que contêm sulfato de atazanavir e um lubrificante intragranular que pode ser utilizado para preparar os comprimidos, composições que compreendem uma pluralidade dos grânulos, processos para a preparação dos grânulos e comprimidos, e métodos de tratamento de VIH.
Pela presente invenção de acordo com a reivindicação 1, é agora possível fornecer comprimidos de atazanavir numa forma de comprimido. De acordo com a presente invenção, um lubrificante é combinado com sulfato de atazanavir durante a preparação dos grânulos. Bastante surpreendentemente, os comprimidos formados dos grânulos podem ter propriedades de dissolução de comprimido desejáveis e propriedades de processamento desejáveis durante o fabrico.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, o método em que o sulfato de atazanavir é preparado não é crítico. Tipicamente, o sulfato de atazanavir está presente como Forma A, Forma E3 ou padrão C, preferentemente em particular em forma farmaceuticamente aceitável. Com frequência, as formas cristalinas de atazanavir e sais do mesmo estão em forma substancialmente pura. Estas formas são descritas no Pedido de patente U.S. n° US20050256202A1, publicado 17 de novembro de 2005. O termo "farmaceuticamente aceitável", como é utilizado no presente documento, refere-se aqueles compostos, materiais, 4 composições, e/ou formas farmacêuticas que são, dentro do âmbito do juízo médico sensato, adequados para contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outras complicações e problemas proporcionais com uma razão risco benefício razoável. 0 termo "substancialmente puro" significa um composto que tem um pureza química de pelo menos cerca de 90 % em peso, preferentemente pelo menos cerca de 95 Q. "0 em peso, mais preferentemente pelo menos cerca de 98 % em peso do composto e menos de cerca de 10 % em peso, preferentemente menos de cerca de 5 % em peso, e mais preferentemente menos de cerca de 2 % em peso de outros compostos que têm uma estrutura química diferente do composto.
Em um método adequado, atazanavir na forma de sua base livre pode ser preparado pelo tratamento de uma solução de um sal protegido de triamina da estrutura
'Ό (onde PG representa um grupo de proteção tal como t-butiloxicarbonilo (Boc) ou trifluoroacetilo, preferentemente Boc, com um ácido, preferentemente ácido clorídrico (onde Boc é utilizado), ou uma base (onde trifluoroacetilo é utilizado) na presença de um solvente orgânico tal como cloreto de metileno, tetrahidrofurano, ou metanol, cujo solvente é preferentemente cloreto de metileno, a uma temperatura dentro do intervalo desde cerca de 25 até cerca de 50 °C. preferentemente desde cerca de 30 até cerca de 40 °C, para formar o sal de ácido de triamina, preferentemente o sal de cloreto de hidrogénio da estrutura 5 5
NHj ·3HCI
OH Κ.ΝνΑ^«^.
e sem isolar de ácido de estrutura o sal de ácido de triamina, fazer reagir o sal triamina com um éster ativo de um ácido da
preferentemente o éster ativo da estrutura
na presença de uma base tal como K2HP04, diisopropiletilamina, N-metilmorfolino, carbonato de sódio, ou carbonato de potássio, preferentemente K2HP04, na presença de um solvente orgânico tal como cloreto de metileno, uma mistura de acetato de etilo e acetato de butilo, acetonitrilo ou acetato de etilo, preferentemente cloreto de metileno, a uma temperatura dentro do intervalo desde cerca de 25 até cerca de 50 °C, preferentemente desde cerca de 30 até cerca de 40 °c para formar base livre de atazanavir. O material de partida de triamina protegida pode ser preparado fazendo reagir o epóxj_^0
PGNH
onde PG é preferentemente butiloxicarbonil)-2(S)-amino-i-
Boc f enil tal como N- (terc-(R)-3,4-epoxi-butano, -3 6 com o carbamato de hidrazina
/=N /=\ MHNHPG onde PG é preferentemente Boc na presença de álcool isopropílico ou outro álcool tal como etanol ou butanol.
Um método adequado para a preparação de Cristais de Forma A de sal de sulfato de atazanavir, uma técnica de cristalização cúbica modificada é empregue em que a base livre de atazanavir é dissolvida num solvente orgânico em que o sal de sulfato de atazanavir é substancialmente insolúvel e inclui acetona, uma mistura de acetona e N-metil pirrolidona, etanol, uma mistura de etanol e acetona e semelhantes, para fornecer uma solução que tem uma concentração de base livre de atazanavir dentro do intervalo desde cerca de 6,5 até cerca de 9,7 % em peso, preferentemente desde cerca de 6,9 até cerca de 8,1 % em peso de base livre de atazanavir. A solução de base livre de atazanavir é aquecida a uma temperatura dentro do intervalo desde cerca de 35 até cerca de 55 °C, preferentemente desde cerca de 40 até cerca de 50 °C, e submetida a uma reação com uma quantidade de ácido sulfúrico concentrado (contendo desde cerca de 95 até cerca de 100 % de H2S04) para reagir com menos de cerca de 15 %, preferentemente desde cerca de 5 até menos de cerca de 12 %, mais preferentemente desde cerca de 8 até cerca de 10 % em peso da base livre total de atazanavir. Assim, a solução de base livre de partida de atazanavir será inicialmente submetida a reação com menos de cerca de 15 %, preferentemente desde cerca de 5 até cerca de 12 %, em peso da quantidade total de ácido sulfúrico a ser empregue. Durante a reação, a mistura de reação é mantida a uma temperatura dentro do intervalo desde cerca de 35 até cerca de 55 °C, preferentemente desde cerca de 40 até cerca de 50 °C.
Deixa-se a reação continuar durante um período desde 7 cerca de 12 até cerca de 60 minutos, preferentemente desde cerca de 15 até cerca de 30 minutos. A mistura de reação é semeada com cristais de Forma A de sulfato de atazanavir utilizando-se uma quantidade de sementes dentro do intervalo desde cerca de 0,1 até cerca de 80 % em peso, preferentemente desde cerca de 3 até cerca de 8 % em peso, com base no peso de base livre de atazanavir permanecendo na mistura de reação enquanto se mantém a mistura de reação a uma temperatura dentro do intervalo desde cerca de 35 até cerca de 55 °C, preferentemente desde cerca de 40 até cerca de 50 °C.
Deixa-se a reação continuar até a cristalização começar. Depois disso, ácido sulfúrico é adicionado em passos múltiplos a uma taxa crescente de acordo com a equação cúbica como descrita em Pedido de patente U.S. n° US20050256202A1, publicado 17 de novembro de 2005 para formar sulfato de atazanavir que após secagem produz Cristais de Forma A. O tamanho e morfologia das partículas de cristal do sal de sulfato de atazanavir formado são dependentes da taxa de adição do ácido sulfúrico, que determina a taxa de cristalização. Descobriu-se que um técnica de cristalização "cúbica" modificada (ácido adicionado a uma taxa crescente de acordo com um equação cúbica) fornece cristais de sulfato de atazanavir relativamente maiores e mais bem definidos, juntamente com um intervalo mais estreito de tamanho de partícula e menos finos, que uma taxa de adição constante de cristalização. A taxa de fluxo de ácido inicial lenta tem mostrado favorecer crescimento de cristal sobre nucleação secundária. Assim, como a área de superfície aumenta com o tamanho de partícula, o leito de sementes é capaz de aceitar a crescente taxa de fluxo de ácido sem induzir a nucleação secundária. A taxa de adição inicial lenta permite tempo para os cristais crescerem mais largos, aumentando o tamanho médio. A cristalização cúbica fornece um bolo de filtro menos compressível, que ajuda em remoção de licor e lavagem de bolo eficaz, bem como dando um mais produto seco mais facilmente com menos blocos duros que produto cristalizado a taxa de adição constante.
Material de Padrão C pode ser preparado, por exemplo, pela exposição de Cristais de Forma A a água seguido por secagem. 0 material de Padrão C pode também ser formado pela exposição de cristais de Forma A a alta humidade relativa de mais de cerca de 95 % de HR, preferentemente desde cerca de 95 até cerca de 100 % de HR (vapor de água), durante pelo menos 24 horas, preferentemente desde cerca de 24 até cerca de 48 horas. O material de Padrão C pode também ser preparado por meio de granulação em húmido de sulfato de atazanavir Forma A para produzir grânulos de sulfato de atazanavir e então secagem os grânulos. A Forma E3 pode ser preparada, por exemplo, por suspensão de base livre de atazanavir em etanol, tratamndo a suspensão com ácido sulfúrico concentrado empregando um razão molar de ácido: livre base com o intervalo desde cerca de 1:1 até cerca de 1,1:1, aquecendo a solução resultante a desde cerca de 30 até cerca de 40 °C, semeando a solução com cristais em etanol húmido de E3 de sulfato de atazanavir, tratando a mistura com heptano (ou outro solvente tal como hexano ou tolueno), filtração, e secagem para render sulfato de atazanavir Forma E3 (trietanol solvate). A etapa de semadura utilizará uma quantidade de sementes para efetuar a formação de cristais de E3, por exemplo, uma razão molar de sulfato de atazanavir E-3 sementes:base livre dentro do intervalo desde cerca de 0,02:1 até cerca de 0,04:1.
Detalhes adicionais com respeito a preparação do sulfato de atazanavir adequado para uso de acordo com a presente invenção são descritos no Pedido de patente U.S. n° US20050256202A1, publicado 17 de novembro de 2005. A presente invenção contempla a utilização de qualquer 9 ingrediente farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, lubrificantes, desintegrantes, aglutinantes, cargas (também referido como "ajudantes de compressão"), tensioativos, revestimentos de filme, e solventes. Exemplos de alguns destes ingredientes são expostos a seguir e são descritos em mais detalhe no Handbook of Pharmaceutical Excipients, segunda Edição, Ed. A. Wade e P. J. Weller, 1994, The Pharmaceutical Press, Londres, Inglaterra. A seleção e quantidades de tal ingredientes a ser utilizado de acordo com a presente invenção não são críticos e pode ser determinados por um perito na especialidade.
Lubrificantes adequados para utilização de acordo com a invenção são estearato de magnésio, estearato de zinco, estearato de cálcio, ácido esteárico, ácido palmítico, estearilo fumarato de sódio, benzoato de sódio, laurilo sulfato de sódio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, óleo de rícino hidrogenado, óleo de vegetal hidrogenado, óleo mineral, cera de carnaúba, e polietileno glicol. Deslizantes são dióxido de silício, silicato de cálcio, fosfato de cálcio e talco.
Exemplos de desintegrantes adequados para utilização de acordo com a invenção, mas não são limitados a croscarmelose de sódio, crospovidona, amido de batata, amido pré-gelatinizado, amido de milho, amido glicolato de sódio, celulose microcristalina, celulose em pó, metilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, ácido algínico, dióxido de silício coloidal, goma guar, silicato de magnésio e alumínio, poliacrilina potássio e alginato de sódio.
Exemplos de aglutinantes adequados para utilização de acordo com a invenção, mas não são limitados a, acácia, carbómero, dextrina, gelatina, goma guar, óleo de vegetal hidrogenado, metilcelulose, etil celulose, acetato de celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilo metilcelulose, carboximetilcelulose sódio, 10 glucose, lactose, silicato de magnésio e alumínio, maltodextrina, polimetacrilatos, povidona, polivinilo pirrolidona, amido de milho, amido pregelatinizado, ácido algínico, alginato de sódio, zeína, cera de carnaúba, parafina, espermacete, polietilenos e cera de microcristalina.
Exemplos de cargas adequados para utilização de acordo com a invenção, mas não são limitados a, celulose microcristalina, lactose, sacarose, amido, amido pregelatinizado, dextrose, dextratos, dextrina, manitol, frutose, xilitol, sorbitol, amido de milho, amido modificado de milho, sais inorgânicos tal como carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, fosfato de cálcio, difosfato de cálcio, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, dextrina/dextratos, maltodextrina, açúcares compressíveis, açúcar de confeiteiro, palmitoestearato de glicerilo, óleo de vegetal hidrogenado, caulín, maltodextrina, polimetacrilatos, cloreto de potássio, cloreto de sódio, sacarose, esferas de açúcar e talco.
De acordo com a invenção, quando os ingredientes são incorporados antes de granulação, são referidos como "intragranular", isto é, dentro do grânulo. Quando os ingredientes são incorporados após granulação, são referidos como "extragranular". É revelado um grânulo que compreende sulfato de atazanavir e um lubrificante intragranular, dito grânulo que tem uma seção interior e uma superfície exterior e em que pelo menos uma porção do lubrificante intragranular está presente na seção interior do grânulo, isto é, dentro do grânulo. A seção interior do grânulo é definida por um espaço que tem um volume dentro do grânulo. Tipicamente, o volume do espaço é pelo menos 10 % do volume total do grânulo, mais tipicamente pelo menos 50 % do volume total do grânulo, e ainda mais tipicamente pelo menos 80 % do 11 volume total do grânulo. Para fins de esclarecimento, o espaço ocupado pela seção interna do grânulo não é para ser confundido com espaço vazio. É ocupado pelo sulfato de atazanavir, lubrificante intragranular, e opcionalmente outros ingredientes.
Tipicamente, o grânulo compreende desde cerca de 0,1 até 15 % do lubrificante intragranular, mais tipicamente desde cerca de 1 até 5 % do lubrificante intragranular com base no peso total do grânulo.
Tipicamente o grânulo compreende desde cerca de 10 até 99,9 % do sulfato de atazanavir, mais tipicamente desde cerca de 30 até 90 % do sulfato de atazanavir com base no peso total do grânulo. O grânulo pode compreender ainda, por exemplo, desde cerca de 1 até 20 %, com base no peso total do grânulo, de um desintegrante. 0 grânulo pode opcionalmente compreender ainda, por exemplo, desde cerca de 0 até 20 %, com base no peso total do grânulo, de um aglutinante. 0 grânulo pode que compreende ainda, por exemplo, desde cerca de 1 até 20 %, com base no peso total do grânulo, de uma carga.
Ainda é revelado uma composição que compreende uma pluralidade dos grânulos. Tal uma composição pode existir em recipientes, por exemplo, quando os grânulos são preparados em um local de fabrico e comprimido em outro local.
Em um aspeto da invenção, é fornecido um comprimido comprimido que compreende grânulos que contêm sulfato de atazanavir e um lubrificante intragranular, ditos grânulos que têm uma seção interior e uma superfície exterior e em que pelo menos uma porção do lubrificante intragranular está presente na seção interior dos grânulos. O comprimido comprimido compreende desde cerca de 0,1 até 10 % do lubrificante intragranular, mais tipicamente 12 desde cerca de 0,5 até 8 % do lubrificante intragranular, com base no peso total do comprimido comprimido.
Tipicamente, o comprimido comprimido compreende cerca de 10 a 99, 9 % do sulfato de atazanavir, mais tipicamente desde cerca de 30 até 90 % do sulfato de atazanavir, com base no peso total do comprimido comprimido. O comprimido comprimido compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de atazanavir, presente como sulfato de atazanavir. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade total de cada componente ativo é que suficiente para mostrar um beneficio ao paciente significativo, por exemplo, um redução sustentada em carga virai. Em geral, os objetivos de tratamento são suppressão de carga virai, restauração e conservação de função imunológica, qualidade melhorada de vida, e redução de morbilidade e mortalidade relacionada de VIH. Quando aplicado a um ingrediente ativo individual, administrado sozinho, o termo refere-se a que o ingrediente sozinho. Quando aplicado a uma combinação, o termo refere-se a combinado quantidades dos ingredientes ativos que resultam no efeito terapêutico, se administrado em combinação, em série ou simultaneamente. O termo "paciente" inclui tanto seres humanos como outros mamíferos. A dose típica de atazanavir a ser administrado a pacientes, por exemplo, seres humanos de aproximadamente 70 quilogramas ("kg") de peso corporal, é desde cerca de 3 miligramas ("mg") até cerca de 1,5 gramas ("g"), preferentemente desde cerca de 10 mg até cerca de 1,25 g, por exemplo, desde cerca de 50 mg até cerca de 600 mg por pessoa por dia, dividido preferentemente em 1 a 4 doses únicas que podem, por exemplo, ser do mesmo tamanho.
Comumente, crianças recebem a metade da dose do adulto. A presente invenção também abrange tratar um infeção de VIH num paciente, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um comprimido comprimido da invenção. 13
Tipicamente, o comprimido comprimido compreende desde cerca de 1 até 20 %, mais tipicamente desde cerca de 2 até 12 %, com base no peso total do comprimido comprimido, de um desintegrante.
Tipicamente, o comprimido comprimido compreende desde cerca de 0 até 10 %, mais tipicamente desde cerca de 0,2 até 6 %, com base no peso total do comprimido comprimido, de um aglutinante.
Tipicamente, o comprimido comprimido compreende desde cerca de 5 até 90 %, mais tipicamente desde cerca de 15 até 40 %, com base no peso total do comprimido comprimido, de um carga.
Tipicamente, o comprimido comprimido compreende desde cerca de 0,1 até 3 %, mais tipicamente desde cerca de 0,2 até 1,5 %, com base no peso total do comprimido comprimido, de um extragranular lubrificante.
Também é revelado um comprimido comprimido que compreende: (a) desde cerca de 10 até 98, 9 % do sulfato de atazanavir; (b) desde cerca de 0,1 até 10 % do lubrificante intragranular; e (c) desde cerca de 1 até 20 % de um desintegrante; com base no peso total do comprimido comprimido.
Também é revelado um comprimido comprimido que compreende: sulfato de atazanavir, um lubrificante intragranular, e um lubrificante extra-granular em que dito comprimido é preparado via granulação em húmido em que o sulfato de atazanavir e o lubrificante intragranular são misturados intragranularmente e o lubrificante extragranular é adicionado extragranularmente. Um comprimido comprimido típico neste aspeto compreende: (a) desde cerca de 10 até 98,9 % do sulfato de atazanavir; do lubrificante (b) desde cerca de 0,1 até 10 % 14 intragranular; (c) desde cerca de 0,1 até 3,0 % do lubrificante extragranular e (d) desde cerca de 1 até 20 % de um desintegrante; com base no peso total do comprimido comprimido. Exemplos do lubrificante intragranular neste aspeto são selecionados a partir de ácido esteárico, dióxido de silicio e misturas dos mesmos. Um exemplo do lubrificante extragranular é estearato de magnésio. Exemplos de composições de comprimido comprimido de acordo com a presente invenção incluem o seguinte, ditas percentagens com base no peso total do comprimido comprimido:_
Ingrediente o, 'o Atazanavir (como sal) Misturados Intragranularmente 56, 9 Ácido esteárico 2, 8 Celulose microcristalina 7,4 Amido glicolato de sódio 1,4 Crospovidona 1,4 HPC 0,7 Celulose microcristalina Adicionado Extragranularmente 23, 65 Amido glicolato de sódio 3 Crospovidona 2 Estearato de magnésio 0,75
Ingrediente g. *0 Atazanavir (como sal) Misturados Intragranularmente 57,0 Ácido esteárico 2,8 15
Celulose microcristalina 7,3 Amido glicolato de sódio 1,4 Crospovidona 2,1 Povidona 0,2 Celulose microcristalina Adicionado Extragranuiarmente 25,2 Crospovidona 3, 0 Estearato de magnésio 1,0 16
Ingrediente o 0 Atazanavir (como sal) Misturados Intragranularmente 48,8 Ácido esteárico 2,4 Celulose microcristalina 6,4 Amido glicolato de sódio 1,2 Crospovidona 1,2 HPC 0, 6 Celulose microcristalina Adicionado Extragranularmente 33, 65 Amido glicolato de sódio 3 Crospovidona 2 Estearato de magnésio 0,75
Ingrediente o 0 Atazanavir (como sal) Misturados Intragranularmente 68,3 Ácido esteárico 3,4 Celulose microcristalina 8,7 Amido glicolato de sódio 1,7 Crospovidona 2,5 Povidona 0,2 Celulose microcristalina Adicionado Extragranularmente 11,2 Crospovidona 3, 0 Estearato de magnésio 1,0 Não de acordo com a invenção: 17
Ingrediente o 0 Atazanavir (como sal) Misturados Intragranularmente 56, 9 Dióxido de silício 1,8 Celulose microcristalina 8,8 Amido glicolato de sódio 1,4 Crospovidona 1,4 HPC 0,4 18
Ingrediente o. "0 Celulose microcristalina Adicionado Extragranularmente 23,3 Amido glicolato de sódio 3 Crospovidona 2 Estearato de magnésio 1
Os comprimidos comprimidos da presente invenção podem também ser revestidos com filme. A concentração de revestimento com filme pode ser variada até cerca de 10 % para complementar a quantidade de fármaco, e preferentemente cerca de 2,5 até cerca de 3,5 %. As suspensões de revestimento com filme típicas incluem combinações de um, dois ou três dos seguintes componentes: carboximetilcelulose sódio, cera de carnaúba, acetato de celulose ftalato, cetilo álcool, açúcar de confeiteiro, etil celulose, gelatina, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilo metilcelulose, glucose líquida, maltodextrina, metil celulose, cera microcristalina, Opadry e Opadry II, polimetacrilatos, polivinilo álcool, goma-laca, sacarose, talco, dióxido de titânio, e zeína.
Em outro aspeto da invenção, um ou mais outros agentes que têm atividade anti-VIH é incluído no comprimido comprimido. Como é utilizado no presente documento, o termo "atividade anti-VIH" significa que o agente tem eficácia contra o vírus VIH. Outros agentes podem ser selecionados por exemplo, do grupo que consiste em inibidores de transcriptase reversa de VIH nucleósido, inibidores de transcriptase reversa de VIH não nucleósido, inibidor de protease de VIHs, inibidores de fusão de VIH, inibidores de 19 união VIH, CCR5 inibidores, inibidores CXCR4, inibidores de germinação ou maturação de VIH, e inibidores de integrase de VIH.
Outro aspeto da invenção é o comprimido comprimido em que o outro agente é um inibidor de transcriptase reversa de VIH nucleósido selecionado a partir do grupo que consiste em abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, e zidovudina, ou um farmaceuticamente aceitável sal dos mesmos. Uma combinação preferida com atazanavir é em que os outros agentes são tenofovir disoproxil fumarato e emtricitabina. Uma dosagem tipica para o fármaco Truvada™ (emtricitabina - tenofovir disoproxil fumarato) é emtricitabina 200 mg mais tenofovir 300 mg um comprimido uma vez por dia. Uma dosagem tipica para o fármaco Epzicom™ (abacavir - lamivudina) é abacavir sulfato 600 mg e lamivudina 300 mg. Dosagens adequadas para combinação terapêutica com atazanavir podem ser determinadas pelos peritos na especialidade.
Outro aspeto da invenção é o comprimido comprimido em que o outro agente é um inibidor de transcriptase reversa de VIH não nucleósido selecionado a partir do grupo que consiste em delavirdina, efavirenz, nevirapina e UK 453061 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Outro aspeto da invenção é o comprimido comprimido em que o outro agente é um inibidor de protease de VIH selecionado a partir do grupo que consiste em amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e fosamprenavir, ou um farmaceuticamente aceitável sal dos mesmos. Ritonavir é um fármaco preferido a ser utilizado em combinação com sulfato de atazanavir como outro agente que tem atividade anti-VIH. No entanto, ritonavir é mais comumente utilizado como um agente de reforço para outro fármaco, por exemplo, atazanavir. Quando dado como um reforço de inibidor de protease, a dosagem tipicamente 20 varia desde 100-400 mg duas vezes ao dia ou, se utilizado como uma parte de um regime de uma vez ao dia, 10 0-200 mg uma vez ao dia.
Outro aspeto da invenção é o comprimido comprimido em que o outro agente é um VIH fusion inibidor selecionado a partir de enfuvirtide ou T-1249, ou um farmaceuticamente aceitável sal dos mesmos.
Outro aspeto da invenção é o comprimido comprimido em que o outro agente é um CCR5 inibidor selecionado a partir do grupo que consiste em maraviroc, Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140, PF-2327 98 e UK-427,857, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Outro aspeto da invenção é o comprimido comprimido em que o outro agente é o inibidor de CXCR4 AMD-3100 ou um farmaceuticamente aceitável sal dos mesmos.
Outro aspeto da invenção é o comprimido comprimido em que o outro agente é o inibidor de germinação ou maturação PA-457, ou um farmaceuticamente aceitável sal dos mesmos.
Outro aspeto da invenção é o comprimido comprimido em que o outro agente é o de integrase raltegravir, ou um farmaceuticamente aceitável sal dos mesmos. O nome químico do sal de potássio é sal de N-[ (4-fluorofenil) metil]-l,6-dihidro-5-hidroxi-l-metil-2-[1-metil-l-[[(5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino]etil]-6-oxo-4-pirimidinecarboxamida monopotássio. Raltegravir é descrito, por exemplo, no documento WO 2003/035077 publicado 1 de maio de 2003 e Drugs of the Future 2007, 32(2): 118-122, Y
Wang., et al. Dosagens típicas para raltegravir em monoterapêutica são 100, 200, 400, e 600 mg dados duas vezes ao dia. Dosagens adequadas para terapêutica de combinação com atazanavir podem ser determinadas pelos peritos na especialidade. O Quadro 1 inclui alguns agentes úteis no tratamento de SIDA e de VIH que podem ser adequados para utilização de acordo com esta invenção como os outros agentes que têm 21 atividade anti-VIH, bem como outros fármacos que podem ser co-administrados. 22
Quadro 1.
ANTIVIRAIS Nome do fármaco Fabricante Indicação 097 (inibidor de transcriptase reversa não nucleósido) Hoechst/Bayer Infeção por VIH, SIDA, ARC Amprenavir 141 W94 GW 141 (inibidor de protease) Glaxo Wellcome Infeção por VIH, SIDA, ARC Abacavir (1592U89) GW 1592 (Inibidor de RT) Glaxo Wellcome Infeção por VIH, SIDA, ARC Acemannan Carrington Labs (Irving, TX) ARC Aciclovir Burroughs Wellcome Infeção por VIH, SIDA, ARC, em combinação com AZT AD-439 Tanox Biosystems Infeção por VIH, SIDA, ARC AD-519 Tanox Biosystems Infeção por VIH, SIDA, ARC Adefovir dipivoxil AL-721 Gilead Sciences Etigen (Los Angeles, CA) Infeção por VIH, ARC, PGL VIH positivo, SIDA Alfa Interferon de VIH em combinação w/Retrovir Glaxo Wellcome Sarcoma de Kaposi Ansamycin LM 427 Adria Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT) ARC Anticorpo que Neutraliza interferão alfa aberrante lábil a pH Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD) SIDA, ARC ARI 7 7 Aronex Pharm Infeção por VIH, SIDA, ARC Beta-fluoro-ddA Nat'l Câncer Institute SIDA-associated doenças BMS-232 623 (CGP-73547) (inibidor de protease) Bristol-Myers Squibb/ Novartis Infeção por VIH, SIDA, ARC 23
ΑΝΤΙVIRAIS Nome do fármaco Fabricante Indicação BMS-234475 (CGP- Bristol-Myers Infeção por VIH, 61755) (inibidor de protease) Squibb/ Novartis SIDA, ARC CI-1012 Warner-Lambert VIH-1 infeção Cidofovir Gilead Science CMV retinite, herpes, papilomavirus Curdlan sulfato AJI Pharma USA Infeção por VIH Imunoglobulina de Citomegalovírus Medlmmune Retinite por CMV Cytovene Syntex Ameaça à visão Ganciclovir CMV periférico, Retinite por CMV Delaviridina Pharmacia-Upjohn Infeção por VIH, (Inibidor de RT) SIDA, ARC Dextran Sulfato Ueno Fine Chem. SIDA, ARC, VIH Ind. Ltd. (Osaka, positivo Japan) assintomático ddC Hoffman-La Roche Infeção por VIH, Dideoxicyitidina SIDA, ARC ddl Dideoxiinosina Bristol-Myers Infeção por VIH, Squibb SIDA, ARC; combinação com AZT/d4T DMP-450 (inibidor AVID (Camden, NJ) Infeção por VIH, de protease) SIDA, ARC Efavirenz (DMP DuPont Merck Infeção por VIH, 266) (-)6-Cloro-4-(S) - ciclopropiletinil-4 (S)-trifluoro-metil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, STOCRINE (inibidor de RT não nucleósido) SIDA, ARC ELI 0 Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) Infeção por VIH Emtricitabina Gilead Infeção por VIH, (Emtriva®) (inibidor de transcriptase reversa) SIDA 24 ANTIVIRAIS Nome do fármaco Fabricante Indicação Famciclovir Smith Kline herpes zóster, herpes simplesx FTC (inibidor de transcriptase reversa) Emory University Infeção por VIH, SIDA, ARC GS 840 (inibidor de transcriptase reversa) Gilead Infeção por VIH, SIDA, ARC HBY097 (inibidor de transcriptase reversa não nucleósido) Hoechst Marion Roussel Infeção por VIH, SIDA, ARC Hypericin VIMRx Pharm. Infeção por VIH, SIDA, ARC Interferão Beta recombinante humano Triton Biosciences (Almeda, CA) SIDA, Sarcoma de Kaposi, ARC Interferão alfa-n3 Interferon Sciences ARC, SIDA Indinavir Merck Infeção por VIH, SIDA, ARC, VIH positivo assintomático, também em combinação com AZT/ddI/ddC ISIS 2922 ISIS Pharmaceuticals Retinite por CMV KNI-272 Nat'l Câncer Institute VIH-associated doenças Lamivudina, 3TC (inibidor de transcriptase reversa) Glaxo Wellcome Infeção por VIH, SIDA, ARC, também com AZT Lobucavir Bristol-Myers Squibb CMV infeção Nelfinavir (inibidor de protease) Agouron Pharmaceuticals Infeção por VIH, SIDA, ARC Nevirapine (Inibidor de RT) Boeheringer Ingleheim Infeção por VIH, SIDA, ARC Novapren Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH) VIH inibidor 25
ΑΝΤΙVIRAIS Nome do fármaco Fabricante Indicaçao Sequência de Péptido T Octapéptido Península Labs (Belmont, CA) SIDA Fosfonoformato de Trisódio Astra Pharm. Products, Inc. Retinite por CMV, Infeção por VIH, outras infeções por CMV PNU-140690 (inibidor de protease) Pharmacia Upjohn Infeção por VIH, SIDA, ARC Probucol Vyrex Infeção por VIH, SIDA RBC-CD4 Shefcampo Med. Tech (Houston, TX) Infeção por VIH, SIDA, ARC Ritonavir (inibidor de protease) Abbott Infeção por VIH, SIDA, ARC Saquinavir (inibidor de protease) Hoffmann-LaRoche Infeção por VIH, SIDA, ARC Stavudina; d4T Didehidrodeoxi-timidina Bristol-Myers Squibb Infeção por VIH, SIDA, ARC Valaciclovir Glaxo Wellcome Infeção por HSV Genital & CMV Virazole Ribavirin Viratek/ICN (Costa Mesa, CA) VIH positivo assintomático, LAS, ARC VX-478 Vertex Infeção por VIH, SIDA, ARC Zalcitabina Hoffmann-LaRoche Infeção por VIH, SIDA, ARC, COm AZT Zidovudina; AZT Glaxo Wellcome Infeção por VIH, SIDA, ARC, Sarcoma de Kaposi, em combinação com outras terapêuticas Tenofovir disoproxil, sal fumarato (Viread®) (inibidor de transcriptase reversa) Gilead Infeção por VIH, SIDA 26
ANTIVIRAIS Nome do fármaco Fabricante Indicação Combivir® (inibidor de transcriptase reversa) GSK Infeção por VIH, SIDA abacavir succinato (ou Ziagen®) (inibidor de transcriptase reversa) GSK Infeção por VIH, SIDA Fuzeon (Enfuvirtide, T-20) Roche/Trimeris Infeção por VIH, SIDA, inibidor de fusão virai Trizivir Infeção por VIH, SIDA Kaletra® Abbott Infeção por VIH, SIDA, ARC IMUNOMODULADORES Nome do fármaco Fabricante Indicaçao COMO-lOl Wvet-Averst SIDA Bropirimina Pharmacia Upjohn SIDA avançada Acemannan Carrington Labs, Inc. (Irving, TX) SIDA, ARC CL246,738 American Cyanamid Lederle Labs SIDA, Sarcoma de Kaposi ELI 0 Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) Infeção por VIH FP-21399 Fuki ImmunoPharm Blocks VIH fusion com CD4+ células Interferon Gama Genentech ARC, em combinação c/ TNF (fator de necrose tumoral) Fator estimulador de colónia de macrófago granulócito Genetics Institute Sandoz SIDA Fator estimulador de colónia de macrófago granulócito Hoechst-Roussel Immunex SIDA Fator estimulador de colónia de macrófago granulócito Schering-Plough SIDA, combinação c/ AZT 27
IMUNOMODULADORES Nome do fármaco Fabricante Indicação Imunoestimulador de partícula núcleo de VIH Rorer VIH soropositivo IL-2 Interleucina-2 Cetus SIDA, em combinação c/ AZT IL—2 Interleucina-2 Hoffman—LaRoche Immunex SIDA, ARC, VIH, em combinação c/ AZT IL—2 Interleucina-2 (aldeslukin) Chiron SIDA, increase em CD4 célula counts Imunoglobulina Intravenosa (humana) Cutter Biological (Berkeley, CA) SIDA Pediátrica, em combinação c/ ART IMREG-1 Imreg (New Orleans, LA) SIDA, Sarcoma de Kaposi, ARC, PGL IMREG-2 Imreg (New Orleans; LA) SIDA, Sarcoma de Kaposi, ARC, PGL Imutiol Dietilo Ditio Carbamato Merieux Institute SIDA, ARC Alfa-2 Interferon Schering Plough Sarcoma de Kaposi w/AZT, SIDA Metionina-Enkephalin TNI Pharmaceutical (Chicago, IL) SIDA, ARC Fator estimulador de colónia de granulócito MTP-PE Muramil-Tripéptido Ciba-Geigy Corp. Amgen Sarcoma de Kaposi SIDA, em combinação c/ AZT Remune Immune Response Corp. Immunotherapeutic rCD4 CD4 Recombinante MicinaHumano Genentech SIDA, ARC Híbridos de rCD4-IgG SIDA, ARC CD4 Recombinante MicinaHumano Biogen SIDA, ARC Interferon Alfa 2a Hoffman-La Roche em combinação c/ AZT Sarcoma de Kaposi, SIDA, ARC SK&F10 652 8 MicinaT4 Smith Kline Infeção por VIH Timopentina Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ) Infeção por VIH 28
IMUNOMODULADORE S Nome do fármaco Fabricante Indicação Fator de necrose tumoral; TNF Genentech ARC, em combinação c/ gamma Interferon ANTI-INFETIVOS Nome do fármaco Fabricante Indicaçao Clindamycin com Primaquine Pharmacia Upjohn PCP Fluconazole Pfizer meningite Criptocócica, candidiase Pastille Nistatina Pastille Squibb Corp. Prevenção de candidiase oral Omidilo Eflornitina Merrell Dow PCP Pentamidina Isetionato (IM & IV) LyphoMed (Rosemont, IL) PCP tratamento Trimetoprim Antibacteriano Trimetoprim/sulfa Antibacteriano Piritrexim Burroughs Wellcome PCP tratamento Pentamidina Isetionato para Inalação Fisons Corporation Profilaxia de PCP Spiramicina Rhone-Poulenc diarrhea Criptosporidia Intraconazole- R51211 Janssen-Pharm. Histoplasmose; meningite Criptocócica Trimetrexato Warner-Lambert PCP Daunorubicina NeXstar, Sequus Sarcoma de Kaposi Eritropoietina Recombinante Humana Ortho Pharm. Corp. Anemia grave assoe, com terapêutica com AZT Hormona de Crescimento Recombinante Humana Serono caquexia devastadora relacionada com SIDA Megestrol Acetateo Bristol-Myers Squibb Tratamento de anorexia assoe, c/ SIDA Testosteronea Alza, Smith Kline Debilitação relacionada com SIDA 29
ANTI-INFETIVOS Nome do fármaco Fabricante Indicação Nutrição entérica Total Norwich Eaton Pharmaceuticals Diarreia e mal absorção relacionada com SIDA
Quando outro agente que tem atividade anti-VIH é incluído no comprimido comprimido, pode ser incluído dentro da mesma fase como o sulfato de atazanavir ou sua formulação, isto é, como um comprimido monolítico, ou pode ser incluído dentro de outra fase, isto é, um comprimido multicamada. Quando incluído num comprimido monolítico, o outro agente pode ser misturado intragranularmente com o sulfato de atazanavir ou sua formulação ou adicionado extragranularmente. Quando incluído num comprimido multicamada, o sulfato de atazanavir está em uma camada e o outro agente (ou agentes) estão em outra camada, por exemplo, bicamada. Alternativamente, quando mais de um outro agente que tem atividade anti-VIH é combinado com sulfato de atazanavir, por exemplo, ritonavir, emtricitabina e tenofovir, num comprimido multicamada, pode ser desejável separar certos agentes incorporando-os em camadas separadas.
Também é revelado um processo para a preparação de grânulos que compreende: (a) misturar sulfato de atazanavir e um lubrificante intragranular para formar um primeira mistura; (b) granular (por exemplo, por meio de granulação em húmido) a primeira mistura na presença de um fluido (por exemplo, água, etanol, solução de hidroxipropil celulose, espuma de hidroxipropil celulose, solução de povidona) para formar grânulos húmidos; (c) remover pelo menos uma porção do líquido dos grânulos húmidos para formar grânulos secos. Tipicamente, o processo compreende ainda classificar 30 (por exemplo, moendo) o granulado seco para formar grânulos classificados, comprimir os grânulos classificados em um comprimido comprimido e recobrir o comprimido comprimido com um revestimento por filme para formar um comprimido comprimido revestido. A granulação em húmido pode ser realizada, por exemplo, utilizando misturadores granuladores, tal como um Campoer 10 L misturador granulador de alto cisalhamento, um de baixo cisalhamento, um de tambor ou granulador de bandeja, e um granulador de leito fluido. A granulação pode também ser conseguida pela realização de granulação em seco (sem fluido) utilizando um processo de compactação por rolo. Uma técnica preferida para realizar a etapa de granulação de acordo com a presente invenção é utilizar um espuma de ar aquosa tal como descrita em U.S. Pat. No. 7.011.702 depositada em 14 de março de 2006. A etapa de secagem pode ser realizada, por exemplo, utilizando um Glatt WSG-15 secador de leito fluido ou um secador de bandeja. A etapa de classificação (por exemplo, moagem) pode ser realizada, por exemplo, utilizando moinhos tal como um moinho Comil ou um Fitz. As etapas de mistura podem ser realizadas num Misturador V ou um misturador de fita. A etapa de compressão para formar o comprimido pode ser feita, por exemplo, utilizando um variedade de prensas incluindo uma prensa beta, prensa estação única F ou uma de 6 estações Korsh. Recobrimento por filme pode ser realizado, por exemplo, num aparelho de revestimento Glatt Column ou um menor Hi-coater 22,86 cm 30,48 cm (9" 12") pan.
Os seguintes exemplos representam formas de realização preferidas da invenção. EXEMPLO DE REFERENCIA 1 1-[4-(Piridin-2-il)fenil]-5(S)-2,5-bis{[N-(metoxicarbonil)-L-terc-leucinil]amino}-4-(S)-hidroxi-6-fenil-2-azahexano, Sulfato sal (Forma A) (Sulfato de atazanavir - Forma A) 31 A.
(1-[4-(Piridin-2-il)fenil]-5(S)-2,5-bis[terc-butiloxicarbonil)amino]-4(S)-hidroxi-6-fenil-2-azahexano.3HC1 (Trlamina.3HC1 Sal)) A um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 1000 ml equipado com agitador mecânico, entrada de azoto e sonda de temperatura é adicionado a 1-[4-(piridin-2-il)fenil]-5(S)-2,5-bis[terc-butiloxicarbonil)amino]-4(S)-hidroxi-6-phe-nil-2-azahexano triamina protegida
(100 g, 0,178 mol) , e CH2C12 (500 mL; 5 mL/g de entrada triamina protegida) (preparado como descrito em Z. Xu et al.r Processo Research e Development for um Efficient Synthesis de the VIH Inibidor de protease BMS-232,632, Organic Processo Research e Development Process Research and Development for an Efficient Synthesis of the HIV Protease Inhibitor BMS-232,632, Organic Process Research and Development, 6,323-328 (2002)) e a suspensão resultante é agitada enquanto mantém a temperatura a desde cerca de 5 até cerca de 22 °C. Ácido clorídrico concentrado (68 mL, 0,82 mol, 4,6 eq.) é adicionado à mistura de reação a uma taxa tal que a temperatura da mistura de reação permanece entre 5 e 30 °C. 32 A mistura de reação é aquecida até d 30 a 40 °C e é agitada até a reação ser considerada completa por meio de ensaio de HPLC. Água é adicionadao (70-210 mL, 0,7-2,1 mL/g de entrada de triamina protegida) à mistura de reação, a mistura de reação é agitada durante 15 minutos e as fases foram permitidas que separassem. A superior, produto de óleo aquoso rico em (sal de triamina. 3HC1) é transferida a um funil de adição. B.
(Éster ativo de N-metoxicarbonil-L-terc-leucina
o A um frasco d efundo redondo de 3 tubuladuras de 3000 ml equipado com agitador mecânico, funil de adição, entrada de azoto, e sonda de temperatura é adicionada N-metoxicarbonil-L-terc-leucina (77,2 g, 0,408 mol, 2,30 eq.), 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (60,8 g, 0,450 mol, 2,53 eq.), e N-etilo Ν'-dimetilaminopropilo carbodiimida (EDAC) (82,0 g, 0,430 mol, 2,42 eq.), seguido por CH2C12 (880 mL; 8,8 mL/g de entrada de triamina protegida) e a mistura é agitada a temperatura ambiente (18-25 °C) até a formação do éster ativo éestar completa, como considerado por meio de HPLC. C. 1-[4-(Piridin-2-il)fenil]-5(S)-2,5-bis{[N- (metoxicarbonil)-L-terc-leucinil]amino}-4(S)-hidroxi-6-fenil-2-azahexano (base livre de atazanavir)
Fosfato de potássio dibásico anidro (K2HP04; 226 g., 1,30 mol, 7,30 eq. wrt triamina protegida) é dissolvido em 1130 mL de água (11,3 mL/g de amina protegida; 5 mL/g de 33 κ2ηρο4) . A solução de K2HP04 é adicionada à solução éster ativo preparada na Parte B. À mistura agitada de éster ativo/ K2HP04 aquoso é lentamente adicionado a solução aquosa de Parte A sal cloreto de hidrogénio ao longo de um periodo de 1,5 a 2,0 h enquanto mantinha agitação e uma temperatura de pote entre 5 e 20 °C.
Após a adição da solução da sal de cloreto de hidrogénio da Parte A estar completa, a mistura de reação (reação de acoplamento) é aquecido to 30-40 °C e agitada até a reação de acoplamento é considerado completo por meio de ensaio de HPLC. A mistura de acoplamento é arrefecido de 15 a 20 °C e a fase inferior orgânica rica em produto é separada da fase aquosa superior consumida. A fase orgânica rica em produto é lavada com 1 M de NaH2P04 (880 mL; pH=l,5; 8,8 mL/g de entrada de triamina protegida; 5 mol eq. wrt triamina protegida) , as fases foram permitidas que separassem, e a fase aquosa consumida é removida. A fase orgânica rica em produto lavada é agitada com 0,5 N de NaOH (800 mL; 8 mL/g de entrada de triamina protegida) até Ensaio de HPLC da fase orgânica rica mostrar que o éster ativo está abaixo de 0,3 I.I. cada. As fases foram permitidas que separassem e a fase aquosa consumida é removida. A fase orgânica rica é lavada com 5 % de NaH2P04 (450 mL, 4,5 mL/g de entrada de triamina protegida; pH=4,3), as fases foram permitidas que separassem e a fase aquosa consumida é removida. A fase orgânica rica é lavada com 10 p/v % de NaCl (475 mL, 4,75 mL/g de entrada de triamina protegida) e a fase aquosa consumida é removida. A concentração de base livre do titulo em solução é de 120 a 150 mg/mL com um rendimento calculado no processo de 34 95-100 mol %. D. Permuta de solvente de CH2C12 em Acetona/N-Metilpirrolidona À solução base livre rica da Parte C num frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 3000 ml equipado com agitador mecânico, sonda de temperatura, e condensador de destilação, é adicionado N-metilpirrolidona (148 mL; 1,25 mL/g de base livre da Parte C com base em ensaio de quantificação no processo). A solução é concentrada até ca. 360 mL (2,5-3,5 mL/g de base livre da Parte C) utilizando um temperatura de camisa de 70 °C ou menos; 500 mL de acetona (4-5 mL/g de base livre da Parte C) é adicionado à solução concentrada e a mistura é destilada até um volume de cerca de 400 mL ou menos. A adição de acetona e destilação foram repetidas até que ensaio no processo indicou que o nível de CH2CI2 tinha alcançado o ponto final alvo. Ao volume de cristalização, o conteúdo de 0Η2012 na solução orgânica rica é 0,77 v/v %. Acetona é adicionada à solução de base livre concentrada para alcançar uma solução total de 16 mL/g de base livre. A temperatura de banho é mantida a 40-50 °C para prevenir a cristalização de base livre. A solução é filtrada polida através de um filtro de 10 mícron ou mais fino enquanto mantém a temperatura a 40 a 50 °C. O filtro de polimento é enxaguado com acetona (125 mL, 1,0 mL/g de base livre) e o enxagúe é adicionado à solução acetona/N-metilpirrolidona rica em base livre que é utilizada na seguinte etapa. E. sal sulfato de 1-[4-(Piridin-2-il)fenil]-5(S)-2,5-bis{[N-(metoxicarbonil)-L-terc-leucinil]amino}-4(S)-hidroxi-6-fenil-2-azahexano
Cerca de 10 % (2 g) da carga total de ácido sulfúrico concentrado (19 g, 1,10 eq.) é adicionado solução acetona/N-metilpirrolidona em base livre de Parte D, enquanto mantém a temperatura a 40-50 °C, via adição de subsuperfície. 35 A mistura de reação é semeada com 5,0 % em peso (wrt calculado de base livre em solução) de sal sulfato. A mistura semeada é agitada a 40-50 °C durante pelo menos 30 minutos durante cujo tempo o sal sulfato começou a cristalizar como evidenciado pelo aumento de opacidade da mistura durante este tempo. O ácido sulfúrico restante (17,8 g) é adicionado ao longo de ca. 5 h em cinco estágios de acordo com o seguinte protocolo, definido por uma equação cúbica, enquanto mantém a temperatura a 40-50 °C. A taxa de cada estágio de adição é determinada de acordo com a equação cúbica descrita em Pedido de patente U.S. n° US20050256202A1, publicado 17 de novembro de 2005
Após adição de H2S04 estar completa, a suspensão é arrefecida até 20-25 °C durante pelo menos 1 h com agitação. A suspensão é agitada a 20-25 °C durante pelo menos 1 h. O sulfato sal é filtrado e o licor mãe é reciclado como necessário para efetuar a transferência completa. 0 bolo de filtro é lavado com acetona (5-10 mL/g de base livre; 1200 mL acetona). O sulfato sal é seco a NMT 55 °C sob vácuo até a LOD <1 % para produzir um material cristalino.
Detalhes adicionais na preparação e caracterização deste composto são revelados em Pedido de patente U.S. n° US20050256202A1, publicado em 17 de novembro de 2005. EXEMPLO DE REFERENCIA 2
Sulfato de atazanavir - Padrão C Material Método A:
Cristais de Forma A de sulfato de atazanavir (preparado como descrita em Exemplo 1) (25, 33 g) foram suspensos em 200 mL de água e a mistura é agitada mecanicamente para produzir um gel espesso que é seco. A mistura seca é moída com uma espátula para produzir material de Padrão C.
Detalhes adicionais na preparação e caracterização 36 deste composto são revelados em Pedido de patente U.S. n° US20050256202A1, publicado 17 de novembro de 2005. Método B:
Cristais de Forma A de sulfato de atazanavir são granulados por via húmida utilizando uma quantidade suficiente de água (cerca de 40 % p/p) num misturador-granulador adequados. A massa húmida é seca num forno. O produto é classificado utilizando uma triagem adequada.
Detalhes adicionais na preparação e caracterização deste composto são revelados em Pedido de patente U.S. n° US20050256202A1, publicado em 17 de novembro de 2005. EXEMPLO DE REFERENCIA 3
Sulfato de atazanavir - Form E3 (Trietanol Solvato)
Base livre de atazanavir (preparada como descrito no Exemplo 1, Parte C) (3,0 g, 4,26 mmol) é suspensa em etanol grau 200 seco (20,25 mL, 6,75 mL/g de base livre) num frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 100 ml equipado com um agitador mecânico, sonda de temperatura, e um funil de adição de líquidos com equalização de pressão.
H2SO4 concentrado (0,25 mL, 0,46 g, 4,69 mmol, 1,1 eq.) é adicionado à suspensão de base livre de atazanavir que é mantida a 20-25 °C. A solução resultante (KF de 0,2 to 1,0 % água) é filtrada polida (papel Whatman n° 1), o filtro enxaguado com 2,25 mL de etanol absoluto e o enxagúe adicionado à solução filtrada. A solução é aquecida até 37 °C e semeada com 10 mg de sulfato de atazanavir amorfo derivado de cristais de forma E3 (pela exposição de cristais de Forma E3 a temperatura ambiente), e a mistura é agitada durante 15 min. Heptano (380 mL, 8,25 mL/g de base livre) é adicionado ao longo de 1 hora. A mistura de cristalização resultante é agitada durante 8 h a 15-25 °C. O sulfato de atazanavir cristalizado é filtrado em um funil Buchner. O bolo de produto é lavado com 184 mL (4 mL/g de base livre) de 1:1 etanol : heptano. O bolo de produto é lavado com 4 6 mL (1 mL/g de base livre) de heptano. O 37 produto resultante é seco sob vácuo a 40-50 °C até que teve um LOD = 0,97 % .
Detalhes adicionais na preparação e caracterização deste composto são revelados em Pedido de patente U.S. n° US20050256202A1, publicado em 17 de novembro de 2005. EXEMPLO 4
Comprimidos de Sulfato de atazanavir
Para utilização nos exemplos restantes, sulfato de atazanavir foi preparado seguindo procedimentos substancialmente como descritos nos Exemplos 1-3.
Um comprimido comprimido que tem uma dose de 300 mg (como Base livre) foi preparado que tem a seguinte composição._
Ingrediente % (p/p) da composição final Atazanavir (como sal sulfato) Intragranular 56, 9 Ácido esteárico 2, 8 Celulose microcristalina 7,4 Amido glicolato de sódio 1,4 Crospovidona 1,4 HPC 0,7 Celulose microcristalina Extragranular 23, 65 Amido glicolato de sódio 3 Crospovidona 2 Estearato de magnésio 0,75 Recobrimento: Opadry II, com base em 3 % de revestimento A preparação dos comprimidos de sulfato de atazanavir foi iniciada pela mistura dos ingredientes intragranulares num misturador do tipo tombamento, por exemplo, Misturador 38 V, num processo de 3 etapas. Em primeiro lugar, uma porção de sulfato de atazanavir (12 % de peso total de sulfato de atazanavir) e ácido esteárico foi misturada durante 125 revoluções. Em segundo lugar, o sulfato de atazanavir restante foi adicionado e misturado durante outras 250 revoluções. Em terceiro lugar, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio e crospovidona foram adicionados e a mistura foi misturada ainda durante 250 revoluções. A mistura intragranular foi transferida a um misturador de alto cisalhamento, por exemplo, 65L Diosna ou Glatt-Fuji. Uma solução de hidroxipropil celulose ("HPC") foi preparada e transferida a um gerador de espuma (Dow Chemical Company) para fazer espuma de HPC. A qualidade de espuma (expressa como: (volume de ar - volume de Solução de HPC)/(volume de ar)X 100) foi superior a 70 %.
Peso de HPC variou desde 0,5 - 3 % p/p de peso seco de mistura intragranular, água para preparar a Solução de HPC variou desde 30 - 38 % p/p de peso seco de mistura intragranular. Granulação do pó intragranular com Espuma de HPC foi realizada nas seguintes velocidades de mistura: 90 - 200 RPM velocidade de impulsor (dependendo de tamanho de lote e tipo de misturador de alto cisalhamento) , 1300 -1770 RPM velocidade de cortador. Após a conclusão da adição de quantidade calculada de Solução de HPC como espuma, produção de massa em húmido foi realizada sem parar o misturador de alto cisalhamento. O tempo de produção de massa em húmido variou desde 0,5-2 min. A granulação em húmido foi transferida a um secador de leito fluido e seca até um nível onde a perda na secagem não foi mais de 4,5 % p/p. A granulação em seco foi classificada através de uma tela de 1 milímetro ("mm"). A granulação moída foi misturada com calculado extragranular celulose microcristalina, amido glicolato de sódio e crospovidona num misturador do tipo tombamento 39 durante 250 revoluções. Estearato de magnésio foi então adicionado à mistura e misturados durante 75 revoluções. A mistura final resultante foi então comprimida para obter um peso e dureza de comprimido desejados (típico de acordo com USP General Chapters: <1216> Tablet Friability). A mistura final pode também ser utilizada para o fabrico de qualquer outra forma farmacêutica oral tal como cápsulas, grânulo pós ou pellets.
Uma suspensão de recobrimento Opadry 11 (18 % p/p de sólidos) foi preparada para recobrir os comprimidos. A suspensão foi continuamente agitada durante o processo de recobrimento. Um coater (Glatt, Thomas Engineering, ou Vector) foi utilizado para recobrir os comprimidos a um ganho de peso de comprimido de 2 - 3,5 % p/p, que foi suficiente.
Os comprimidos de sulfato de atazanavir revestidos com filme formados desse modo tinham um excelente perfil de libertação, cerca de 95 % após 45 minutos, que é similar a cápsulas Reyataz (sulfato de atazanavir), de acordo com USP General Chapters: <1092> THE DISSOLUTION PROCEDURE: DEVELOPMENT AND VALIDATION, perfis de dissolução in vitro de produtos de libertação imediata tipicamente mostram um aumento gradual alcançando 85 % to 100 % a cerca de 30 a 45 minutos.
Procedimentos alternativos para preparar os comprimidos incluem, por exemplo: A) Procedimento de mistura de ingredientes intragranulares: 1. Um processo de mistura de 2 etapas num misturador do tipo tombamento. Em primeiro lugar, uma porção de sulfato de atazanavir (50 % de peso total de sulfato de atazanavir) e ácido esteárico foram misturados durante 5-15 min. Em segundo lugar, todo o sulfato de atazanavir restante, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio e crospovidona foram 40 adicionados à mistura de sulfato de atazanavir/ácido esteárico e misturados durante 10 min. 2. Um processo de mistura de alto cisalhamento. Em primeiro lugar, uma porção de sulfato de atazanavir foi misturada com ácido esteárico num misturador de alto cisalhamento de tamanho adequado (50 - 350 RPM velocidade de impulsor). Então, todo o sulfato de atazanavir restante, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio e crospovidona foram adicionados à mistura de sulfato de atazanavir/ácido esteárico e misturados. Alternativamente, todos os ingredientes foram adicionados e misturados no misturador de alto cisalhamento em 1 etapa.
B) Incorporação de HPC 1. HPC foi adicionado como pó seco e misturaod com outros ingredientes na mistura intragranular. Água, em lugar de Espuma de HPC, foi adicionada durante granulação. 2. HPC foi dissolvida em água, e Solução de HPC foi adicionado durante granulação. C) A granulação foi também seco utilizando um tray-forno. EXEMPLO 5
Comprimidos de sulfato de atazanavir
Ingrediente % (p/p) da composição final Atazanavir (como sal) Intragranular 57,0 Ácido esteárico 2,8 Celulose microcristalina 7,3 Amido glicolato de sódio 1,4 Crospovidona 2,1 - Um comprimido comprimido que tem uma dose de 300 mg (como Base livre) foi preparado que tem a seguinte composição.____ 41
Ingrediente % (p/p) da composição final Povidona 0,2 Celulose microcristalina Extragranular 25,2 Crospovidona 3, 0 Estearato de magnésio 1,0
Recobrimento: Opadry II, com base em 3 % de revestimento A preparação de comprimidos de atazanavir foi iniciada pela mistura dos ingredientes intragranulares num misturador do tipo tombamento, por exemplo, Misturador V, num processo de 3 etapas. Em primeiro lugar, uma porção de sulfato de atazanavir (12 % de peso total de sulfato de atazanavir) e ácido esteárico foi misturada durante 125 revoluções. Em segundo lugar, o sulfato de atazanavir restante foi adicionado e misturado durante outras 250 revoluções. Em terceiro lugar, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, crospovidona e povidona foram adicionados e a mistura foi misturada ainda durante 250 revoluções.
A mistura intragranular foi transferida a um misturador de alto cisalhamento, por exemplo, 65L Diosna ou Glatt-Fuji. Granulação do pó intragranular com água foi realizada nas seguintes velocidades de mistura: 90 - 200 RPM velocidade de impulsor (dependendo de tamanho de lote e tipo de misturador de alto cisalhamento) , 1300 - 1770 RPM velocidade de cortador. Após a conclusão da adição de quantidade calculada de água, produção de massa em húmido foi realizada sem parar o misturador de alto cisalhamento. O tempo de produção de massa em húmido variou desde 0,5-2 min. A granulação em húmido foi transferida a um secador de 42 leito fluido e seca até um nível onde a perda na secagem não foi mais de 4,5 % p/p. A granulação em seco foi classificada através de um tela de classificação de 1 mm. A granulação moída foi misturada com calculado extragranular celulose microcristalina e crospovidona num misturador do tipo tombamento durante 250 revoluções. Estearato de magnésio foi então adicionado à mistura e misturados durante 75 revoluções. A mistura final resultante foi então comprimida para obter o peso e dureza de comprimido desejados (típico de acordo com USP General Chapters: <1216> Tablet Friability).
Uma Suspensão de recobrimento Opadry II (18 % p/p de sólidos) foi preparada para recobrir os comprimidos. A suspensão foi continuamente agitada durante o processo de recobrimento. Um aparelho de recobrimento (Glatt, Thomas Engineering, ou Vector) foi utilizado para recobrir os comprimidos a um ganho de peso de comprimido de 2 - 3,5 % p/p, que foi suficiente. EXEMPLO 6
Comprimidos de sulfato de atazanavir
Um comprimido comprimido que tem uma dose de 300 mg (como Base livre) foi preparado que tem a seguinte composição.____
Ingrediente % (p/p) da composição final Atazanavir (como sal) Intragranular 00 00 Ácido esteárico 2,4 Celulose microcristalina 6,4 Amido glicolato de sódio 1,2 Crospovidona 1,2 HPC 0, 6 43
Ingrediente % (p/p) da composição final Celulose microcristalina Extragranular 33, 65 Amido glicolato de sódio 3 Crospovidona 2 Estearato de magnésio 0,75 Recobrimento: Opadry II, com base em 3 % de revestimento A preparação de comprimidos de atazanavir foi iniciada pela mistura dos ingredientes intragranulares num misturador do tipo tombamento, por exemplo, Misturador V, num processo de 3 etapas. Em primeiro lugar, uma porção de sulfato de atazanavir (12 % de peso total de sulfato de atazanavir) e ácido esteárico foi misturada durante 125 revoluções. Em segundo lugar, o sulfato de atazanavir restante foi adicionado e misturado durante outras 250 revoluções. Em terceiro lugar, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio e crospovidona foram adicionados e a mistura foi misturada ainda durante 250 revoluções. A mistura intragranular foi transferida a um misturador de alto cisalhamento, por exemplo, 65L Diosna ou Glatt-Fuji. Uma solução de HPC foi preparada e transferida a um gerador de espuma (Dow Chemical Company) para fazer espuma de HPC. A qualidade de espuma (expressa como: (volume de ar - volume de Solução de HPC) / (volume de ar)X 100) foi superior a 70 %. Peso de HPC variou desde 0,5-3 % p/p de peso seco de mistura intragranular, água para preparar a Solução de HPC variou desde 30 - 38 % p/p de peso seco de mistura intragranular. Granulação do pó intragranular com Espuma de HPC foi realizada nas seguintes velocidades de mistura: 90 - 200 RPM velocidade de impulsor (dependendo de tamanho de lote e tipo de misturador de alto cisalhamento), 1300 - 1770 RPM velocidade de cortador. Após 44 a conclusão da adição de quantidade calculada de Solução de HPC como espuma, produção de massa em húmido foi realizada sem parar o misturador de alto cisalhamento. 0 tempo de produção de massa em húmido variou desde 0,5-2 min. A granulação em húmido foi transferida a um secador de leito fluido e seca até um nível onde a perda na secagem não foi mais de 4,5 % p/p. A granulação em seco foi classificada através de uma Tela de 1 mm. A granulação moída foi misturada com calculado extragranular celulose microcristalina, amido glicolato de sódio e crospovidona num misturador do tipo tombamento durante 250 revoluções. Estearato de magnésio foi então adicionado à mistura e misturados durante 75 revoluções. A mistura final resultante foi então comprimida para obter o peso e dureza de comprimido desejados (típico de acordo com USP General Chapters: <1216> Tablet Friability).
Uma suspensão de recobrimento Opadry 11 (12-18 % p/p de sólidos) foi preparada para recobrir os comprimidos. A suspensão foi continuamente agitada durante o processo de recobrimento. Um aparelho de recobrimento adequado foi utilizado para recobrir os comprimidos a um ganho de peso de comprimido de 2 - 3,5 % p/p, que foi suficiente. EXEMPLO 7
Comprimidos de sulfato de atazanavir
Um comprimido comprimido que tem uma dose de 300 mg (como Base livre) foi preparado que tem a seguinte composição._
Ingrediente % (p/p) da composição final Atazanavir (como sal) Intragranular 68,3 Ácido esteárico 3,4 Celulose microcristalina 8,7 Amido glicolato de sódio 1,7 45
Ingrediente % (p/p) da composição final Crospovidona 2,5 Povidona 0,2 Celulose microcristalina Extragranular 11,2 Crospovidona 3, 0 Estearato de magnésio O _i Recobrimento: Opadry II, com base em 3 % de revestimento A preparação de comprimidos de atazanavir foi iniciada pela mistura dos ingredientes intragranulares num misturador do tipo tombamento, por exemplo, Misturador V, num processo de 3 etapas. Em primeiro lugar, uma porção de sulfato de atazanavir (12 % de peso total de sulfato de atazanavir) e ácido esteárico foi misturada durante 125 revoluções. Em segundo lugar, o sulfato de atazanavir restante foi adicionado e misturado durante outras 250 revoluções. Em terceiro lugar, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, crospovidona e povidona foram adicionados e a mistura foi misturada ainda durante 250 revoluções. A mistura intragranular foi transferida a um misturador de alto cisalhamento, por exemplo, 65L Diosona ou Glatt-Fuji. Granulação do pó intragranular com água foi realizada nas seguintes velocidades de mistura: 90 - 200 RPM velocidade de impulsor (dependendo de tamanho de lote e tipo de misturador de alto cisalhamento) , 1300 - 1770 RPM velocidade de cortador. Após a conclusão da adição de quantidade calculada de água, produção de massa em húmido foi realizada sem parar o misturador de alto cisalhamento. O tempo de produção de massa em húmido variou desde 0,5-2 mm. 46 A granulação em húmido foi transferida a um secador de leito fluido e seca até um nivel onde a perda na secagem não foi mais de 4,5 % p/p. A granulação em seco foi classificada através de um tela de 1 mm. A granulação moida foi misturada com calculado extragranular celulose microcristalina e crospovidona num misturador do tipo tombamento, por exemplo, Misturador V, durante 250 revoluções. Estearato de magnésio foi então adicionado à mistura e misturados durante 75 revoluções. A mistura final resultante foi então comprimida para obter o peso e dureza de comprimido desejados (típico de acordo com USP General Chapters: <1216> Tablet Friability).
Uma suspensão de recobrimento Opadry 11 (18 % p/p de sólidos) foi preparada para recobrir os comprimidos. A suspensão foi continuamente agitada durante o processo de recobrimento. Um aparelho de recobrimento adequado foi utilizado para recobrir os comprimidos a um ganho de peso de comprimido de 2 - 3,5 % p/p, que foi suficiente. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 8 Comprimidos de sulfato de atazanavir
Um comprimido comprimido que tem uma dose de 300 mg (como Base livre) foi preparado que tem a seguinte composição._
Ingrediente % (p/p) da composição final Atazanavir (como sal) Intragranular 56, 9 Dióxido de silício 00 1—1 Celulose microcristalina co > 00 Amido glicolato de sódio 1,4 Crospovidona 1,4 HPC 0,4 47
Ingrediente % (p/p) da composição final Celulose microcristalina Extragranular 23,3 Amido glicolato de sódio 3 Crospovidona 2 Estearato de magnésio 1 A preparação de comprimidos de atazanavir foi iniciada pela mistura dos ingredientes intragranulares. Em primeiro lugar, uma porção de sulfato de atazanavir (34 % de peso total de sulfato de atazanavir) e dióxido de silício foram misturados num misturador do tipo tombamento, por exemplo, Misturador V, for 2 minutos. A mistura foi transferida a um misturador de alto cisalhamento, por exemplo, 65L Diosona ou Glatt-Fuji, e the permanecendo quantidade de API foi adicionado, e misturados for 1 min (lâmina do propulsor a 600 RPM, cortador a 1300 RPM) . Celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, crospovidona e HPC foi adicionado, e misturados ainda durante 2 minutos (lâmina do propulsor a 600 RPM, cortador a 1300 RPM).
Granulação do pó intragranular com água foi realizada nas seguintes velocidades de mistura: 400 RPM velocidade de impulsor, 1300 RPM velocidade de cortador. Após a conclusão da adição água, produção de massa em húmido foi realizada durante 2,5 minutos sem parar o misturador de alto cisalhamento. A granulação em húmido foi seca até um nível onde a perda na secagem não foi mais de 3 % p/p. A granulação em seco foi classificada através de uma tela de 1 mm. A granulação moída foi misturada com calculado extragranular celulose microcristalina, amido glicolato de sódio e crospovidona num misturador do tipo tombamento for 420 revoluções. Estearato de magnésio foi então adicionado 48 à mistura e misturados for 126 revoluções. A mistura final resultante foi então comprimida para obter o peso e dureza de comprimido desejados (típico de acordo com USP General Chapters: <1216> Tablet
Friability) .. . EXEMPLO COMPARATIVO 9
Comprimidos de sulfato de atazanavir
Um comprimido comprimido que tem uma dose de 30 0 mg (como Base livre) foi preparado que tem a seguinte composição._
Ingrediente % (p/p) da composição final Atazanavir (como sal) Intragranular 56, 9 Celulose microcristalina 10, 6 Amido glicolato de sódio 1,4 Crospovidona 1,4 HPC 0,4 Celulose microcristalina Extragranular 23,3 Amido glicolato de sódio 3 Crospovidona 2 Estearato de magnésio 1 A preparação de comprimidos de atazanavir foi iniciada pela mistura dos ingredientes intragranulares. Os ingredientes intragranular foram adicionados a um misturador de alto cisalhamento, por exemplo, 65L Diosona ou Glatt-Fuji, na ordem como no quadro e misturados durante 2 minutos (lâmina do propulsor a 600 RPM, cortador a 1200 RPM) .
Granulação do pó intragranular com água foi realizada nas seguintes velocidades de mistura: 300 RPM velocidade de 49 impulsor, 1200 RPM velocidade de cortador. Após a conclusão da adição água, produção de massa em húmido foi realizada durante 0,5 minutos sem parar o misturador de alto cisalhamento. A granulação por via húmida foi seca até um nivel onde a perda na secagem não foi mais de 3 % p/p. A granulação em seco foi classificada através de uma tela de 1 mm. A granulação moída foi misturada com calculado extragranular celulose microcristalina, amido glicolato de sódio e crospovidona num misturador do tipo tombamento, por exemplo, Misturador V, for 420 revoluções. Estearato de magnésio foi então adicionado à mistura e misturados for 126 revoluções. A mistura final resultante foi então comprimida para obter o peso e dureza de comprimido desejados (típico de acordo com USP General Chapters: <1216> Tablet Friability). EXEMPLO 10
Propriedades de Dissolução
Os comprimidos comprimidos de Exemplos 4 e 9 foram testados para propriedades de dissolução. O meio de dissolução media foi tampão citrato 50 milimolar ("mM"), pH 2,8; 1000 ml; condições de dissolução são 50 RPM velocidade de pá, 37 °C.
Tempo, min. Exemplo comparativo 9 % de informação declarada no rótulo dissolvida Exemplo 4 % de informação declarada no rótulo dissolvida 0 0 0 5 64 59 10 78 76 15 84 83 A dissolução é expressa como % de informação declarada no rótulo dissolvida, que é um termo comum utilizado na especialidade para definir a percentagem da dose, por exemplo, 300 mg, que foi dissolvida num dado tempo, por exemplo, 60 min._ 50 50 Tempo, min. Exemplo comparativo 9 % de informação declarada no rótulo dissolvida Exemplo 4 % de informação declarada no rótulo dissolvida 20 87 88 30 90 93 45 91 96 60 91 97
Bastante surpreendentemente, encontrou-se que pela incorporação de um lubrificante intergranularmente que melhorou as propriedades dissolução foram observados como o tempo de dissolução progrediu. Por exemplo, em tempos de dissolução times de até cerca de 20 minutos, a taxa de dissolução foi essencialmente equivalente, enquanto que em tempos de dissolução mais longos, por exemplo, 45 e 60 minutos, a taxa de dissolução do comprimido comprimido de acordo com a invenção foi significativamente mais alta, por exemplo, 6,6 % de mais alta a 60 minutos. Além disso, encontrou-se que a preparação dos grânulos de acordo com a presente invenção foi substancialmente mais eficiente quando o lubrificante intragranular foi incluído. Significativamente menos adesão do material no equipamento de cisalhamento foi observada. EXEMPLO 11
Comprimidos de Combinação de Sulfato de atazanavir
Um comprimido bicamada comprimido que tem uma dose de atazanavir (sulfato de atazanavir) 300 mg (como Base livre) em uma camada com emtricitabina/tenofovir DF (200 mg/300mg) em outra camada foi preparado que tem a seguinte
Ingrediente % (p/p) da camada de atazanavir % (p/p) da composição final Atazanavir (como sal) 56, 9 27,3 Ácido esteárico 2,8 1,3 Celulose microcristalina 31,05 14, 9 composição._ 51
Ingrediente % (p/p) da camada de atazanavir % (p/p) da composição final Amido glicolato de sódio 4,4 2,1 Crospovidona 3,4 1, 6 HPC 0,7 0,3 Estearato de magnésio 0,75 0,4 Emtricitabina/tenofovir DF formulação 52,1
Um procedimento substancialmente como descrito em Exemplo 4 foi seguido para preparar o comprimido. A formulação sulfato de atazanavir foi comprimida como uma camada num comprimido bi-camada com emtricitabina/tenofovir DF em outra camada para obter o peso e dureza de comprimido desejados (típico de acordo com USP General Chapters: <1216> Tablet Friability).
Um comprimido monolítico comprimido que tem uma dose de atazanavir (sulfato de atazanavir) 300 mg (como Base livre) com emtricitabina/tenofovir DF (200 mg/300 mg) foi preparado tendo a composição acima. Um procedimento substancialmente como descrito no Exemplo 4 foi seguido para preparar o comprimido onde a emtricitabina/tenofovir DF foi combinada com o atazanavir na etapa de mistura inicial. A formulação de sulfato de atazanavir/ emtricitabina/tenofovir DF foi comprimida como um comprimido camada única para obter o peso e dureza de comprimido desejados dureza (típico de acordo com USP General Chapters: <1216> Tablet Friability).
Será evidente para um perito na especialidade que a presente invenção não é limitada à anterior descrição ou exemplos ilustrativos, e que pode ser realizada de outras formas especificas sem se afastar dos atributos essenciais dos mesmos. É portanto desejado que a descrição e os exemplos sejam considerados em todos os aspetos como 52 ilustrativos e não restritivos.
Também, embora certos outros agentes que têm atividade anti-VIH tenham sido especificamente revelados, agentes diferentes dos especificamente revelados podem ser incluídos nas composições da presente invenção. Também, mais de um outro agente que tem atividade anti-VIH pode ser incluído nas composições da presente invenção. 53
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 5849911 A, Fãssler [0003] • US 6087383 A, Singh [0004] • US 20050256202 AI [0005] [0010] [0017] [0021] [0081] [0083] [0086] [0088] [0091] • GB 453061 A [0049] • GB 427857 A [0052] • WO 2003035077 A [0055] • US 7011702 B [0059]
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Claims (7)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um comprimido obtido por compressão que compreende grânulos que contêm sulfato de atazanavir e desde 0,1 até 10 % de um lubrificante intragranular com base no peso total do comprimido obtido por compressão, tendo os ditos grânulos uma seção interior e uma superfície exterior e em que pelo menos uma porção do lubrificante intragranular está presente na seção interior dos grânulos; em que o lubrificante intragranular é selecionado a partir do grupo que consiste em estearato de magnésio, estearato de zinco, estearato de cálcio, ácido esteárico, ácido palmítico, estearilo fumarato de sódio, benzoato de sódio, laurilo sulfato de sódio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral, cera de carnaúba, polietileno glicol e misturas dos mesmos.
2. Um comprimido obtido por compressão de acordo com a reivindicação 1 que compreende desde 0,5 até 8 % do lubrificante intragranular com base no peso total do comprimido obtido por compressão.
3. Um comprimido obtido por compressão de acordo com a reivindicação 1 que compreende desde 10 até 99, 9 % de sulfato de atazanavir, com base no peso total do comprimido obtido por compressão.
4. Um comprimido obtido por compressão de acordo com a reivindicação 3 que compreende desde 30 até 90 % de sulfato de atazanavir, com base no peso total do comprimido obtido por compressão.
5. Um comprimido obtido por compressão de acordo com a reivindicação 3 que compreende ainda um ou mais de outros 2 agentes com atividade anti-VIH.
6. Um comprimido obtido por compressão de acordo com a reivindicação 5 em que o outro agente é um inibidor da protease de VIH.
7. Um comprimido obtido por compressão de acordo com a reivindicação 5 em que o outro agente é ritonavir.
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