CZ20002564A3 - Bisulfátová sůl HIV proteasového inhibitoru - Google Patents
Bisulfátová sůl HIV proteasového inhibitoru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002564A3 CZ20002564A3 CZ20002564A CZ20002564A CZ20002564A3 CZ 20002564 A3 CZ20002564 A3 CZ 20002564A3 CZ 20002564 A CZ20002564 A CZ 20002564A CZ 20002564 A CZ20002564 A CZ 20002564A CZ 20002564 A3 CZ20002564 A3 CZ 20002564A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- free base
- bisulfate salt
- solubility
- bisulfate
- Prior art date
Links
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical class S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 38
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 title abstract description 6
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMYZHWLYICNGRQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;heptane Chemical compound CCO.CCCCCCC UMYZHWLYICNGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- -1 sulfate salt Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Bisulfátová sůl HIV proteasového inhibitoru
Oblast techniky:
Předložený vynález poskytuje novou krystalickou bisulfátovou sůl azapeptidového HIV proteasového inhibitoru vzorce
který vykazuje neočekávaně vynikající rozpustnost/rozpuštění ve vodě v porovnání s jinými solemi, a výrazně zlepšenou orální biologickou dostupnost u zvířat ve srovnání s volnou bází. Bisulfátová sůl je tedy vhodná pro farmaceutické dávkové formy výše uvedeného inhibitoru proteasy, zejména pro orální dávkové formy.
Dosavadní stav techniky:
Zveřejněná PCT patentová přihláška WO 97/40029 popisuje řadu azapeptidových HIV proteasových inhibitorů, označených, že mají vysoký stupeň inhibiční aktivity vůči HIV viru. Jednou z látek, zahrnutých do rozsahu WO 97/40029 je sloučenina, která má strukturní vzorec
a chemického názvu /3S- (3R*, 8 ' R*, 9' R*, 12R* ),7-3,12-bis (1,1-dimethyl)-8-hydroxy-4,ll-dioxo-9-(fenylmethyl)-6-^4-(2-pyridinyl)fenylmethyl/-2,5,6,10,13-pentaazatetradekandiová kyselina, dimethylester a je hodnocena jako možný inhibitor HIV proteasy druhé generace.
WO 97/40029 popisuje volnou bázickou formu azapeptidových derivátů, jako je sloučenina I, a také různých farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí. Ačkoliv je řada organických a anorganických kyselin zmiňována jako možné látky tvořící soli, včetně kyseliny sírové, není zde žádná zmínka o konkrétní bisulfátové soli, která je předmětem této přihlášky.
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje bisulfátovou sůl sloučeniny I výše, mající strukturní vzorec
Sloučenina I, jak je popsána výše, je slabá organická báze s rozpustností ve vodě menší než 1 gg/ml při 24+3 °C. Krystalická forma volné báze jako suspenze ve vodě nebo oleji má u zvířat špatnou orální biodostupnost pravděpodobn díky své extremně nízké solubilitě v těchto nosičích.
Pro rozvoj farmaceutických prostředků, zejména orálních dávkových forem, musí mít účinná složka dostatečnou orální biodostupnost. Jelikož volná bázická forma sloučeniny I nevykazuje takovou biodostupnost, byly zkoumány uvedenými vynálezci kyselé adiční soli. Byla hodnocena řada běžně používaných kyselých adičních solí, jako jsou hydrochlorid, benzensulfonát, methansulfonát, p-toluensulfonát, fosfát, dusičnan, 1,2-ethandisulfonát, isethionát a sulfát, spolu s bisulfátovou solí podle předloženého vynálezu. Všechny tyto soli vykazují ve své krystalické formě nižší solubilitu ve vodě (1-3 mg/ml nebo méně při 24 ±, 3°C) , než bisulfát, který měl solubilitu za stejných podmínek přibližně 4-5 mg/ml
Přechod do pevného stavu byl pozorován, když byly dalš kyselé adiční soli, zmíněné výše, suspendovány ve vodě, pravděpodobně díky jejich disociaci na formu volné báze. Ve většině případů byla tato transformace doprovázena tvorbou
gelu. Naproti jiným solím zmíněným výše, brání zvláštní proton bisulfátové soli konverzi na volnou bázi, která, jak bylo zmíněno výše, je ve vodě velice nerozpustná a má špatnou orální biodostupnost. Neobvyklá rozpustnost bisulfátové soli ve vodě bude hodnocena dále.
Obecně může být konverze solí na neionizovanou formu nebo více versa vysvětlena na základě teorie pH-rozpustnosti. Solubilita (rozpustnost) volné báze ve vodě byla stanovena jako funkce pH při 24 + 3°C a je znázorněna na obr.l. pH, při němž sloučenina vykazuje nejvyšší rozpustnost, je označeno jako pHmax , a bylo stanoveno, že je přibližně 1,2. V literatuře bylo uvedeno, že při pH ? pH^ slabé bázické organické sloučeniny je rovnovážnou pevnou fází ve vodné suspenzi sloučeniny volná báze. Při pH < pHna:, rovnovážná pevná látka konvertuje na odpovídající formu soli. Termín rovnovážná pevná fáze označuje nerozpuštěnou pevnou látku nebo přebytek pevné látky v suspenzi sloučeniny ve vodě po postačující rovnovážné době. Pokud je sůl slabé báze ve vodě v rovnováze v množství převyšujícím jeho limit rozpustnosti (tedy suspenze soli ve vodě), může se výsledné pH suspenze pohybovat na kteroukoliv stranu pH^ v závislosti na síle kyseliny, kromě jiného. Pokud je výsledné pH vyšší než pH,,AX , konvertuje suspendovaná pevná látka na volnou bázi.
Studie prováděné konkrétně s methansulfonátem a hydrochloridovými solemi volné báze potvrzují výše popsané obecné poznatky nalezené v literatuře. Množství v přebytcích rozpustnosti těchto solí byla v rovnováze ve vodě při 24 +. 3°C po alepoň 24 hodiny. pH suspenzí po ustavení rovnováhy bylo 2,1 + 0,1, což je vyšší než pH^. Nerozpuštěné pevné látky z těchto suspenzí byly izolovány, sušeny vzduchem a charakterizovány. Tepelnou a elementární analýzou byly nerozpuštěné pevné látky z těchto suspenzí identifikovány • ·
jako volná báze. Toto chování bylo předpokládáno na základě profilu pH-rozpustnost, znázorněného na grafu na obr.l, a studií uvedených v literatuře.
Pokud je přebytečné množství bisulfátové soli v rovnováze ve vodě, nastává modifikace v pevné fázi v rovnováze s roztokem. Nicméně nerozpuštěná pevná fáze po vyvážení nebyla volnou bází, ačkoliv pH (1,9 +.0,2) suspenze bylo vyšší než pH^ a srovanatelné s pH suspenzí methansulfonátu a hydrochloridových solí, popsaných výše. Pevná fáze byla po 24 hodinách rovnovážného stavu identifikována elementární analýzou jako hydratovaná forma 2:1 soli volné bázické formy a kyseliny sírové (označované jako sulfátová sůl). Toto chovnání bisulfátové soli je neočekávaně založeno na teorii pH-rozpustnost.
Pokud je střídavě přebytečné množství sulfátové soli v rovnováze ve vodě, nastává modifikace v pevné fázi v rovnováze s roztokem. Nerozpuštěná pevná látka z této suspenze byla izolována, sušena na vzduchu a charakterizována. Tepelná a elementární analýza této nerozpuštěné pevné fáze byla podobná jako u volné báze, ačkoliv konverze sulfátové soli na volnou bázi nebyla tak definitivní, jako u methansulfonátu a hydrochloridových solí. Z farmaceutického pohledu není sklon solí konvertovat na volnou bázi ve vodném prostředí žádoucí, vzhledem k nízké orální biodostupnosti volné báze. Proto získává bisulfátové sůl díky svému jedinečnému režimu rozpustnosti ve vodě neočekávané přednosti.
Režim rozpustnosti bisulfátové soli ve vodě byl rovněž neočekávaný vzhledem k interakci volné báze sloučeniny I a kyseliny sírové ve vodě. Například volná báze vykazovala rozpustnost menší než 1 mg/ ml ve vodě při pH asi
1,8 upraveném kyselinou sírovou, ve srovnání s 4-5 mg/ml rozpustnosti bisulfátové soli ve vodě za srovnatelných podmínek. Na základě teorie pH rozpustnosti se očekává, že volná báze a sůl vykazují při daném pH obdobnou rozpustnost.
Zvýšená rozpustnost /disoluce bisulfátu přispívá k jeho zlepšené orální biodostupnosti u zvířat vzhledem k volné bázi. Absolutní orální biodostupnost bisulfátové soli byla zjištěna, že je průměrně 20% u psů, pokud je podávána v netvarované pevné formě vložené do želatinové kapsle. Ve srovnání s tím měla krystalická volná báze u psů minimální orální biodostupnost.
pevném stavu při vlhkosti (RH) po
Spolu s optimální rozpustností je další požadovanopu vlastností farmaceuticky přijatelných forem fyzikální stabilita v pevném stavu. Termín fyzikální stabilita označuje schopnost formy soli udržet si svou krystalovou strukturu (zahrnující rozpouštědla krystalizace, pokud jsou) za podmínek skladování / namáhání. Výrazné změny ve fyzikální povaze formy soli, jak jsou indikovány tepelnými postupy, jako je diferenciální skenovací kalorimetrie, jsou nežádoucí. Bisulfátové sůl vykazuje vynikající fyzikální stabilitu v skladování při 40 °C/ 75% relativní dobu dlouhou 9 měsíců, jak je znázorněno v grafu Ha dále. Diferenciačni skenovaci kalorimetrie neodhalila výrazné změny v tepelném chování v namáhaném vzorku z bisulfátové soli při porovnání s nenamáhaným vzorkem (uložen při 2-8 °C v uzavřeném kontejneru). Methansulfonát, hydrochlorid a sulfátové soli, na druhou stranu, vykazovaly významné změny ve svých tepelných režimech, když byly uloženy při 40 °C/75% RH po dva týdny, jak je znázorněno na obr. II b, ca d. Ačkoliv není rozdílnost ve fyzikální stabilitě solných forem neobvyklá, sklon konkrétní soli k tvorbě solvátů (nebo krystalových modifikací) a jeho
schopnost zadržovat rozpouštědlo z krystalizace (fyzikální stabilita krystalových modifikací) za podmínek skladování / namáhání nemůže být předvídána apriori.
Viz. obr. Ila, kde je znázorněna fyzikální stabilita bisulfátové soli. Plná čára znázorňuje nenamáhaný materiál. Tečkovaná čára znázorňuje materiál namáhaný při 40 °C/ 75% RH po 9 měsíců.
Obr. lib, kde je znázorněna fyzikální stabilita hydrochloridové soli. Plná čára znázorňuje nenamáhaný materiál. Tečkovaná čára znázorňuje materiál namáhaný při 40 °C/ 75% RH po dva týdny.
Obr. líc, kde je znázorněna fyzikální stabilita methansulfonátové soli. Plná čára znázorňuje nenamáhaný materiál. Tečkovaná čára znázorňuje materiál namáhaný při 40 °C/ 75% RH po dva týdny.
Obr. lid, kde je znázorněna fyzikální stabilita sulfátové soli. Plná čára znázorňuje nenamáhaný materiál. Tečkovaná čára znázorňuje materiál namáhaný při 40 °C/ 75% RH po dva týdny.
Bisulfátová sůl může být připravena vytvořením roztoku z volné báze sloučeniny I s kyselinou sírovou v rozpouštědlech, jako je acetonitril, isopropanol, ethanol, nebo aceton, a potom izolováním takto vytvořené bisulfátová soli.
Vzhledem k její vysoké biodostupnosti stejně jako její dobré krystalinitě a stabilitě je bisulfátová sůl velmi vhodná při přípravě orálních dávkových forem sloučeniny I. Příklady, které následují, dokládají přípravu vybraných • 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· ·· · · · · · 9 9 • 9 9 · 9 · · · • · 999 9999
9 999 99 9 99 9· orálních prostředků.
Bisulfátová sůl, a její složení, jsou použity jak je popsáno ve WO 97/40029 pro léčení nemocí způsobených viry, zejména retroviry, jako je virus HIV.
Příklady provedení vynálezu:
Příklad 1
Příprava bisulfátové soli z ethanolu
Do 500ml trojhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené horním míchadlem a kapací nálevkou bylo přidáno za míchání 15,013 g ( 0,0213 molu) volné báze sloučeniny I a 113 ml ethanolu stupně 200 proof (jednotek stupňovitosti ethanolu). Do této suspenze bylo přidáno po kapkách 1,28 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu 90 sekund. Po přidání kyseliny sírové byl získán čirý jantarově žlutý roztok. Roztok byl rychle zfiltrován použitím Whatmanova filtračního papíru č.l a promyt 5 ml ethanolu 200 proof. Do tohoto roztoku bylo přidáno 58 ml heptanu a 37,5 mg (0,25 % hmotn.) zárodečných krystalů sloučeniny vzorce II, následovalo 55 ml dalšího heptanu. Získaná směs byla míchána po 6 hodin při 300 otáčkách za minutu. Získaná suspenze krystalů byla filtrována a promyta 50 ml roztoku ethanolu/heptanu (1:1) a sušena pod vakuem při 60 °C přes noc za získání 15,11 g požadované krystalické bisulfátové soli ( výtěžek 88,4 molárních %) vzorce II, uvedeného výše.
Charakterizující vlastnosti bisulfátové soli
Anal.vypočteno pro C38H52N6O . 1,0 H2SO4 : C, 56, 84; H, 6,78; N,
10,37; S, 3,99.
> ·
Nalezeno: C, 56,72; H, 6,65; N, 10,41; S, 3,83.
Teplota tání: 195,0 °C
H2O = 0,28 % (K.F. )
Příklad 2
Příprava bísulfátové soli z acetonu
5M H2SO4 (8,52 ml, 42,3 mM) byla přidána po kapkách do suspenze volné báze sloučeniny vzorce I (30,0 g; 42,6 mM) v acetonu (213 ml) míchané mechanicky v 50 °C olejové lázni. Téměř okamžitě byl získán čirý roztok. Roztok byl očkován krystaly volné báze sloučeniny vzorce II. Po dvou minutách se vytvořila sraženina, která přešla na pastu. Směs byla míchána při 50 °C po jednu hodinu, při 25 °C po 30 minut a při 0 °C po 2 hodiny. Pevná látka byla odfiltrována a první filtrát byl použit pro převedení zbývajícího materiálu v baňce do filtrační nálevky. Produkt byl promyt acetonem, potom heptanem, a sušen pod vakuem přes noc za vzniku 31,48 g ( přepočítaný výtěžek 92%) bísulfátové soli vzorce II, teplota tání 198-199 °C.
Anal .vypočteno pro C38H52N6O7 . 1,0 H2SO4 . 0,2 H2O : C, 56,59; H, 6,80; N, 10,42; S, 3,98; H2O, 0,45.
Nalezeno: C, 56,66; H, 6,78; N, 10,50; S, 4,20; H2O, 0,45(K.F.)
Příklad 3
Příprava bísulfátové soli z isopropanolu
Vodná kyselina sírová (5,0 M; 0,20 ml, 1 mM) byla přidána do suspenze volné báze sloučeniny vzorce I (0,704 g, 1,00 mM) v isopropanolu (4,0 ml) ochlazené v ledové lázni. Ledová lázeň byla odebrána a směs byla míchána při teplotě místnosti.
Suspenze byla rozpuštěna po 15 minutách. Roztok byl očkován krystaly připravenými jako v příkladech 1 a 2 výše, a míchán 5 hodiny. Pevná látka byla odfiltrována a filtrát byl použit pro převedení pevné látky z baňky do nálevky. Produkt byl promyt heptanem a sušen pod vakuem za vzniku 0,752 g krystalické bisulfatové soli vzorce II, výtěžek 90 %, teplota tání 160-190 °C.
Anal .vypočteno pro C38H52N6O7 . 1,0 H2SO, . 2,0 H2O : C, 54,40; H, 6,97; N, 10,02; S, 3,82; H20, 4,29.
Nalezeno: C, 54,25; H, 6,73; N, 10,02; S, 3,67; H20, 4,53 (K.F. )
Krystaly získané z isopropanolu vykazovaly práškový rentgenový difraktogram odlišný od krystalů získaných z acetonitrilu, ethanolu-heptanu nebo acetonu. Nyní jsou označovány jako krystaly typu II. Krystaly typu I se zdají být bezvodým /desolvatovaným krystalickým materiálem, zatímco krystaly typu II jsou hydratované, hygroskopické krystalické formy.
Příklad 4
Příprava kapslí z bisulfatové soli
A. Kapsle (50 a 200 mg ekvivalentů volné báze)
Kapsle jsou vytvořeny pro orální podávání, kdy je kapsle velikosti 0, je šedá, neprůhledná, tvrdá želatinová kapsle obsahující bisulfátovou sůl vzorce II formulovanou jako vlhký granulát s laktosou, krospovidonem a stearatem hořečnatým.
B. Kapsle (100 mg ekvivalentů volné báze) *· 99·9
99
99 9 9 9 9 » * · • » 9 · * v * » * • < · · · · 9 9 * · • · 9 9 9 · · · * ···«·· ·· · 9 9 * *
Kapsle jsou vytvořeny pro orální podávání, v němž je kapsle velikosti 0, je šedá, matná, tvrdá želatinová kapsle obsahující bisulfátovou sůl vzorce II suspendovanou v Gelucire 44/14. Gelucire 44/14 je nasycený polyglykolizovaný glycerid sestávající z mono-, di- a triglyceridů a mono- a di-esterů mastných kyselin a polyethylenglykolu. Kapsle jsou připraveny tavením Gelucire 44/14 při 45-70 °C, následoval přídavek bisulfatové soli za míchání. Roztavená směs byla plněna do tvrdých želatinových kapslí a ponechána ochladit a ztuhnout.
Claims (2)
1. Bisulfátová sůl vzorce
H3CO' o
Λ
H2SO4
2. Farmaceutická dávková forma vyznačující se tím, že obsahuje bisulfátovou sůl podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7196898P | 1998-01-20 | 1998-01-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002564A3 true CZ20002564A3 (cs) | 2000-10-11 |
| CZ293507B6 CZ293507B6 (cs) | 2004-05-12 |
Family
ID=22104737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002564A CZ293507B6 (cs) | 1998-01-20 | 1998-12-22 | Bisulfátová sůl HIV proteázového inhibitoru |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6087383A (cs) |
| EP (1) | EP1056722B1 (cs) |
| JP (2) | JP4860037B2 (cs) |
| KR (1) | KR100559283B1 (cs) |
| CN (1) | CN1116282C (cs) |
| AR (1) | AR014417A1 (cs) |
| AT (1) | ATE219057T1 (cs) |
| AU (1) | AU735875B2 (cs) |
| BG (1) | BG64774B1 (cs) |
| BR (1) | BR9814736A (cs) |
| CA (1) | CA2317736C (cs) |
| CO (1) | CO4970820A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ293507B6 (cs) |
| DE (1) | DE69806067T2 (cs) |
| DK (1) | DK1056722T3 (cs) |
| EE (1) | EE04434B1 (cs) |
| EG (1) | EG23936A (cs) |
| ES (1) | ES2178300T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20033026B (cs) |
| HU (1) | HU227196B1 (cs) |
| IL (2) | IL137384A0 (cs) |
| LT (1) | LT4780B (cs) |
| LV (1) | LV12522B (cs) |
| MY (1) | MY114838A (cs) |
| NO (1) | NO315605B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ504417A (cs) |
| PE (1) | PE20000185A1 (cs) |
| PL (1) | PL190744B1 (cs) |
| PT (1) | PT1056722E (cs) |
| RO (1) | RO118869B1 (cs) |
| RU (1) | RU2186070C2 (cs) |
| SK (1) | SK283975B6 (cs) |
| TR (1) | TR200001876T2 (cs) |
| TW (1) | TW531531B (cs) |
| UA (1) | UA59432C2 (cs) |
| UY (1) | UY25345A1 (cs) |
| WO (1) | WO1999036404A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9956B (cs) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002002518A2 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds to treat alzheimer's disease |
| US6960664B2 (en) | 2001-05-22 | 2005-11-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Aza hydroxylated ethyl amine compounds |
| US7157561B2 (en) * | 2001-07-13 | 2007-01-02 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Methods of inhibiting transmission of a costimulatory signal of lymphocytes |
| US7193065B2 (en) * | 2001-07-13 | 2007-03-20 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Protease inhibitor conjugates and antibodies useful in immunoassay |
| DK1583542T3 (da) * | 2003-01-14 | 2008-09-22 | Gilead Sciences Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til antiviral kombinationsterapi |
| TW200534879A (en) * | 2004-03-25 | 2005-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Coated tablet formulation and method |
| CN101565398B (zh) * | 2004-05-04 | 2011-12-14 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 制备阿扎那韦硫酸氢盐的方法和新的形式 |
| US7829720B2 (en) * | 2004-05-04 | 2010-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms |
| US20050256314A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-17 | Soojin Kim | Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical |
| US20050288343A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-29 | Andrew Rusowicz | Process of preparing substituted carbamates and intermediates thereof |
| TWI415635B (zh) | 2004-05-28 | 2013-11-21 | 必治妥施貴寶公司 | 加衣錠片調製物及製備彼之方法 |
| NZ555215A (en) * | 2004-12-03 | 2010-08-27 | Merck Sharp & Dohme | Use of atazanavir for improving the pharmacokinetics of raltegravir |
| US7642049B2 (en) * | 2006-06-30 | 2010-01-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for identifying HIV-1 protease inhibitors with reduced metabolic affects through detection of human resistin polymorphisms |
| EP2069303B1 (en) * | 2006-07-21 | 2016-03-30 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral protease inhibitors |
| BG66056B1 (bg) * | 2006-10-05 | 2010-12-30 | Красимир ДЕЧЕВ | Метод и инсталация за производство на трисезонна добавка към дизелово гориво |
| RU2448958C2 (ru) | 2007-06-12 | 2012-04-27 | Консерт Фармасьютикалз, Инк. | Производные азапептидов |
| AU2008268630A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Tableted compositions containing atazanavir |
| US20100183716A1 (en) * | 2007-06-22 | 2010-07-22 | Bristo-Meyers Squibb Company | Tableted compositions containing atazanavir |
| DK2170292T3 (da) * | 2007-06-22 | 2014-04-07 | Bristol Myers Squibb Holdings Ireland | Atazanavirholdige sammensætninger i tabletform |
| AU2008268627A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Tableted compositions containing atazanavir |
| JP5547067B2 (ja) * | 2007-06-29 | 2014-07-09 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 治療組成物およびその使用 |
| US20100331331A1 (en) * | 2007-06-29 | 2010-12-30 | Therapeutic Compositons And Use Thereof | Therapeutic compositions and the use thereof |
| EP2288593A1 (en) * | 2008-05-08 | 2011-03-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of 3,4-epoxy-2-amino-1-substituted butane derivatives and intermediate compounds thereof |
| US20120121722A1 (en) | 2008-12-18 | 2012-05-17 | Anup Avijit Choudhury | Atazanavir formulations |
| WO2010079497A2 (en) * | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Hetero Research Foundation | Novel polymorph of atazanavir sulfate |
| CA2762582A1 (en) | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hiv protease inhibitors |
| EP2272830A1 (en) | 2009-06-18 | 2011-01-12 | Esteve Química, S.A. | Preparation process of an antivirally heterocyclic azahexane derivative |
| WO2011027324A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of atazanavir sulfate |
| EP2493312B1 (en) | 2009-10-26 | 2021-10-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Solid pharmaceutical compositions containing an integrase inhibitor |
| WO2011080562A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Hetero Research Foundation | Novel aza-peptides containing 2,2-disubstituted cyclobutyl and/or substituted alkoxy benzyl derivatives as antivirals |
| EP3127542B1 (en) | 2010-01-27 | 2018-08-22 | VIIV Healthcare Company | Antiviral therapy |
| EP2542527A2 (en) | 2010-03-01 | 2013-01-09 | Lupin Limited | Process for the preparation of atazanavir sulfate substantially free of diastereomers |
| US20130203759A1 (en) | 2010-04-09 | 2013-08-08 | Faranak Nikfar | ATAZANAVIR SULFATE FORMULATIONS WITH IMPROVED pH EFFECT |
| CA2849546A1 (en) | 2010-09-28 | 2012-04-05 | Ratiopharm Gmbh | Dry processing of atazanavir |
| US20140343290A1 (en) | 2011-07-27 | 2014-11-20 | Rakesh Kumar Singh | Process for the preparation of atazanavir or its bisulfate salt |
| US8461347B2 (en) | 2011-08-05 | 2013-06-11 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparing form A of atazanavir sulfate |
| EP2771332B1 (en) | 2011-10-26 | 2016-06-29 | Merck Canada Inc. | Thiophen and thiazol sulfonamid derivatives as HIV protease inhibitors for the treatment of AIDS |
| WO2014030173A2 (en) * | 2012-08-24 | 2014-02-27 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for the preparation of atazanavir bisulfate |
| WO2014036690A1 (zh) * | 2012-09-04 | 2014-03-13 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 制备阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的方法 |
| US9890121B2 (en) | 2013-02-12 | 2018-02-13 | Cipla Limited | Process for preparing atazanavir sulphate |
| CN104250223B (zh) * | 2013-06-28 | 2017-04-12 | 上海威智医药科技有限公司 | 阿扎那韦氢溴酸盐及其制备和应用 |
| CN104250225A (zh) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | 上海威智医药科技有限公司 | 阿扎那韦磷酸盐及其制备和应用 |
| CN104250224A (zh) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | 上海威智医药科技有限公司 | 阿扎那韦富马酸盐及其制备和应用 |
| CN105859611A (zh) * | 2016-04-18 | 2016-08-17 | 上海现代制药海门有限公司 | 一种阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的制备方法 |
| CN109251165B (zh) * | 2018-10-02 | 2022-09-23 | 国药集团川抗制药有限公司 | 阿扎那韦达二4-氨基苯磺酸盐及其制备方法 |
| CN111349042B (zh) * | 2018-12-20 | 2023-07-14 | 陕西理工大学 | 一种阿扎那韦单晶及其制备方法 |
| US12083099B2 (en) | 2020-10-28 | 2024-09-10 | Accencio LLC | Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ248332A (en) * | 1992-08-07 | 1995-01-27 | Sankyo Co | Hiv protease inhibitor and its use |
| US5849911A (en) * | 1996-04-22 | 1998-12-15 | Novartis Finance Corporation | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
| TW409125B (en) * | 1996-04-22 | 2000-10-21 | Novartis Ag | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
-
1998
- 1998-12-21 US US09/217,538 patent/US6087383A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 PT PT98964878T patent/PT1056722E/pt unknown
- 1998-12-22 AU AU20101/99A patent/AU735875B2/en not_active Expired
- 1998-12-22 BR BR9814736-6A patent/BR9814736A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-22 SK SK1062-2000A patent/SK283975B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 IL IL13738498A patent/IL137384A0/xx active IP Right Grant
- 1998-12-22 KR KR1020007007885A patent/KR100559283B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-22 EP EP98964878A patent/EP1056722B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 CZ CZ20002564A patent/CZ293507B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 JP JP2000540121A patent/JP4860037B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 AT AT98964878T patent/ATE219057T1/de active
- 1998-12-22 PL PL342019A patent/PL190744B1/pl unknown
- 1998-12-22 CA CA002317736A patent/CA2317736C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 WO PCT/US1998/027382 patent/WO1999036404A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-22 RU RU2000119792/04A patent/RU2186070C2/ru active
- 1998-12-22 UA UA2000084931A patent/UA59432C2/uk unknown
- 1998-12-22 DE DE69806067T patent/DE69806067T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 GE GEAP19985466A patent/GEP20033026B/en unknown
- 1998-12-22 RO ROA200000717A patent/RO118869B1/ro unknown
- 1998-12-22 ES ES98964878T patent/ES2178300T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 NZ NZ504417A patent/NZ504417A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 HU HU0101389A patent/HU227196B1/hu unknown
- 1998-12-22 CN CN98812741A patent/CN1116282C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 TR TR2000/01876T patent/TR200001876T2/xx unknown
- 1998-12-22 EE EEP200000798A patent/EE04434B1/xx unknown
- 1998-12-22 DK DK98964878T patent/DK1056722T3/da active
-
1999
- 1999-01-05 MY MYPI99000020A patent/MY114838A/en unknown
- 1999-01-05 ZA ZA9900056A patent/ZA9956B/xx unknown
- 1999-01-12 UY UY25345A patent/UY25345A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-15 TW TW088100623A patent/TW531531B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-17 EG EG5699A patent/EG23936A/xx active
- 1999-01-18 AR ARP990100179A patent/AR014417A1/es active IP Right Grant
- 1999-01-19 CO CO99002578A patent/CO4970820A1/es unknown
- 1999-01-20 PE PE1999000047A patent/PE20000185A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-06 LV LVP-00-78A patent/LV12522B/en unknown
- 2000-07-14 LT LT2000067A patent/LT4780B/lt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-17 BG BG104618A patent/BG64774B1/bg unknown
- 2000-07-19 NO NO20003692A patent/NO315605B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-07-19 IL IL137384A patent/IL137384A/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-17 JP JP2008321240A patent/JP2009102357A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20002564A3 (cs) | Bisulfátová sůl HIV proteasového inhibitoru | |
| CS265250B2 (en) | Process for preparing anhydrous crystalline natrium salt of 5-chlor-3-/2-thenoyl/-2-oxindol-1-carboxamide | |
| US6737428B2 (en) | BIS hydrochloride monohydrate salt of RSV fusion inhibitor | |
| CA2372238C (en) | Polymorphs of a crystalline azabicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions | |
| HK1033667B (en) | Bisulfate salt of hiv protease inhibitor | |
| MXPA00006747A (en) | Bisulfate salt of hiv protease inhibitor | |
| CZ20014270A3 (cs) | Polymorfy krystalického citrátu (2-benzhydryl-1-azabicyklo[2.2.2]oct-3-yl)-(5-iso-propyl-2-methoxybenzyl)-aminu jako antagonisté receptoru NK-1 | |
| HK1033458B (en) | Bisulfate salt of hiv protease inhibitor | |
| EA008141B1 (ru) | Способ получения малеата амлодипина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20181222 |