SK283975B6 - Bisulfátová soľ a farmaceutický prípravok s jej obsahom - Google Patents
Bisulfátová soľ a farmaceutický prípravok s jej obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK283975B6 SK283975B6 SK1062-2000A SK10622000A SK283975B6 SK 283975 B6 SK283975 B6 SK 283975B6 SK 10622000 A SK10622000 A SK 10622000A SK 283975 B6 SK283975 B6 SK 283975B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- bisulfate salt
- salt
- free base
- formula
- capsules
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Kryštalická bisulfátová soľ zlúčeniny vzorca (II), ktorá má neočakávane vysokú rýchlosť rozpustnosti/disolučnú rýchlosť a orálnu biodostupnosť vzhľadom k voľnej bázickej forme tejto zlúčeniny, ktorou je azapeptidový HIV proteázový inhibítor; farmaceutický prípravok obsahujúci túto soľ.ŕ
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález poskytuje novú kryštalickú bisulfátovú soľ azapeptidového HIV proteázového mhibítora, ktorého štruktúru jc možné charakterizovať vzorcom (I), uvedeným ďalej.
Táto soľ má neočakávane vynikajúcu rozpustnosť a vlastnosti pri rozpúšťaní vo vode v porovnaní s inými soľami, a výrazne zlepšenú orálnu biologickú dostupnosť u zvierat v porovnaní s voľnou bázou. Bisulfátová soľje teda vhodná na farmaceutické dávkové formy uvedeného inhibítora proteázy, najmä na perorálne dávkové formy.
Doterajší stav techniky
Uverejnená PCT patentová prihláška WO 97/40029 opisuje rad azapeptidových HIV' proteázových inhibítorov, označených, že majú vysoký stupeň inhibičnej aktivity proti HIV vírusu. Jednou z látok, zahrnutých do rozsahu WO 97/40029 je zlúčenina, ktorá má štruktúrny vzorec (I)
CO a chemický názov [3S-(3R*, 8'R*, 9'R*, 12R*)]-3,12-bis (1,1 -dimetyl)-8-hydroxy-4,l 1 -dioxo-9-(fenylmetyl)-6-[[4-(2-pyridinyl)fenylmetyl]-2,5,6,10,13-pentaazatetradckándiová kyselina, dimetylester a je hodnotená ako možný inhibítor HIV proteázy druhej generácie.
WO 97/40029 opisuje voľnú bázickú formu azapeptidových derivátov, ako je zlúčenina (I), a tiež rôznych farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí. Aj keď je rad organických a anorganických kyselín uvádzaných ako možný rad tvoriacich soli vrátane kyseliny sírovej, nie je tu žiadna zmienka o konkrétnej bisulfátovej soli, ktorá je predmetom tohto vynálezu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je bisulfátová soľ zlúčeniny vzorca (I), ktorá má štruktúrny vzorec.
Ľ
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutický prípravok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje bisulfátová soľ vzorca (II) a farmaceutický prijateľný nosič.
Zlúčenina I, ako je opísaná, je slabá organická báza s rozpustnosťou vo vode menšou ako 1 pg/ml pri 24 ±3 °C. Kryštalická forma voľnej báze ako suspenzie vo vode alebo oleji má u zvierat zlú orálnu biodostupnosť pravdepodobne vďaka svojej extrémne nízkej solubilite v týchto nosičoch.
Pre rozvoj farmaceutických prostriedkov, najmä orálnych dávkových foriem, musí mať účinná zložka dostatočnú orálnu biodostupnosť. Pretože voľná bázická forma zlúčeniny l nemá takúto biodostupnosť, boli skúmané uvedenými vynálezcami kyslé adičné soli. Bol hodnotený rad zvyčajne používaných kyslých adičných solí, ako sú hydrochlorid, benzénsulfonát, metánsulfonát, p-toluénsulfonát, fosfát, dusičnan, 1,2-etándisulfonát, izetionát a sulfát, spolu s bisulfátovou soľou podľa predloženého vynálezu. Všetky tieto soli majú vo svojej kryštalickej forme nižšiu solubilitu vo vode (1-3 mg/ml alebo menej pri 24 +3 °C), ako bisulfát, ktorý mal solubilitu za rovnakých podmienok približne 4 - 5 mg/ml.
Prechod do pevného stavu bol pozorovaný, keď boli ďalšie kyslé adičné soli, uvedené skôr, suspendované vo vode, pravdepodobne vďaka ich disociácii na formu voľnej báze. Vo väčšine prípadov bola táto transformácia doprevádzaná tvorbou gélu. Oproti iným soliam uvedeným skôr, bráni zvláštny protón bisulfátovej soli konverzii na voľnú bázu, ktorá, ako bolo uvedené, je vo vode veľmi nerozpustná a má zlú orálnu biodostupnosť. Nezvyčajná rozpustnosť bisulfátovej soli vo vode bude hodnotená ďalej.
Všeobecne môže byť konverzia solí na neionizovanú formu alebo vice verša vysvetlená na základe teórie pH-rozpustnosti. Solubilita (rozpustnosť) voľnej báze vo vode bola stanovená ako funkcia pH pri 24 ±3 °C a je znázornená na obr. 1, pH, pri ktorom zlúčenina má najvyššiu rozpustnosť, je označené ako pHMAX , a bolo stanovené, že je približne 1,2. V literatúre bolo uvedené, že pri pH > > pHMAX slabej bázickej organickej zlúčeniny jc rovnovážnou pevnou fázou vo vodnej suspenzii zlúčeniny voľná báza. Pri pH < pHMAX rovnovážna pevná látka konvertuje na zodpovedajúcu formu soli. Termín „rovnovážna pevná fáza“ označuje nerozpustenú pevnú látku alebo prebytok pevnej látky v suspenzii zlúčeniny vo vode po postačujúcu rovnovážnu dobu. Ak je soľ slabej bázy vo vode v rovnováhe v množstve, ktoré prevyšuje jeho limit rozpustnosti (teda suspenzie soli vo vode), môže sa výsledné pH suspenzie pohybovať na ktorúkoľvek stranu pHMAX v závislosti od sily kyseliny, okrem iného. Ak je výsledné pH vyššie ako pHMAx> konvertuje suspendovaná pevná látka na voľnú bázu.
Štúdie uskutočňované konkrétne s metánsulfonátom a hydrochloridovými soľami voľnej bázy potvrdzujú opísané všeobecné poznatky nájdené v literatúre. Množstvá v prebytkoch rozpustnosti týchto solí boli v rovnováhe vo vode pri 24 ±3 °C po aspoň 24 hodín. pH suspenzii po ustavení rovnováhy bolo 2,1 ± 0,1, čo jc vyššie ako pHMAX. Nerozpustené pevné látky z týchto suspenzii boli izolované, sušené vzduchom a charakterizované. Tepelnou a elementárnou analýzou boli nerozpustené pevné látky z týchto suspenzií identifikované ako voľná báza. Toto správanie bolo predpokladané na základe profilu pH-rozpustnosť, znázorneného na grafe na obr. 1, a štúdií uvedených v literatúre.
Ak je prebytočné množstvo bisulfátovej soli v rovnováhe vo vode, nastáva modifikácia v pevnej fáze v rovnováhe s roztokom. Ale nerozpustená pevná fáza po vyvážení nebola voľnou bázou, aj keď pH (1,9 ±0,2) suspenzie bolo vyššie ako pHMAX a porovnateľné s pH suspenzií metánsulfonátu a hydrochloridových solí, opísaných skôr. Pevná fáza bola po 24 hodinách rovnovážneho stavu identifikovaná elementárnou analýzou ako hydratovaná forma 2 : I soli voľnej bázickej formy a kyseliny sírovej (označovanej ako sulfátová soľ). Toto správanie bisulfátovej soli je neočakávane založené na teórii pH-rozpustnosti.
Ak je striedavo prebytočné množstvo sulfátovej soli v rovnováhe vo vode, nastáva modifikácia v pevnej fáze v rovnováhe s roztokom. Nerozpustená pevná látka z tejto suspenzie bola izolovaná, sušená na vzduchu a charakterizovaná. Tepelná a elementárna analýza tejto nerozpustenej pevnej fáze bola podobná ako pri voľnej báze, aj keď konverzia sulfátovej soli na voľnú bázu nebola tak definitívna, ako pri metánsulfonáte a hydrochloridových soliach. Z farmaceutického pohľadu nie je sklon solí konvertovať na voľnú bázu vo vodnom prostredí žiaduce, vzhľadom na nízku orálnu biodostupnosť voľnej bázy. Preto má získavať bisulfátová soľ vďaka svojmu jedinečnému režimu rozpustnosti vo vode neočakávané prednosti.
Režim rozpustnosti bisulfátovej soli vo vode bol rovnako neočakávaný vzhľadom na interakciu voľnej bázy zlúčeniny (I) a kyseliny sírovej vo vode. Napríklad voľná báza vykazovala rozpustnosť menšiu ako 1 mg/ml vo vode pri pH asi 1,8 upravenom kyselinou sírovou, v porovnaní so 4 až 5 mg/ml rozpustnosti bisulfátovej soli vo vode za zrovnateľných podmienok. Na základe teórie pH rozpustnosti sa očakáva, že voľná báza a soľ majú pri danom pH obdobnú rozpustnosť.
Zvýšená rozpustnosť/disolúcia bisuifátu prispieva k jeho zlepšenej orálnej biodostupnosti u zvierat vzhľadom na voľnú bázu. Absolútna orálna biodostupnosť bisulfátovej soli bola zistená, že je priemerne 20 % u psov, pokiaľ je podávaná v netvarovanej pevnej forme vloženej do želatínovej kapsuly. V porovnaní s tým mala kryštalická voľná báza u psov minimálnu orálnu biodostupnosť.
Spolu s optimálnou rozpustnosťou je ďalšou požadovanou vlastnosťou farmaceutický prijateľných foriem fyzikálna stabilita v pevnom stave. Termín fyzikálna stabilita označuje schopnosť formy soli udržať si svoju kryštálovú štruktúru (zahŕňajúcu rozpúšťadlá kryštalizácie, ak sú) za podmienok skladovania/namáhania. Výrazné zmeny vo fyzikálnej povahe formy soli, ako sú indikované tepelnými postupmi, ako je diferenciálna skenovacia kalorimetria, sú nežiaduce. Bisulfátová soľ má vynikajúcu fyzikálnu stabilitu v pevnom stave pri skladovaní pri 40 °C/75 % relatívnej vlhkosti (RH) počas 9 mesiacov, ako je znázornené v grafe Ha ďalej. Diferenciačná skenovacia kalorimetria neodhalila výrazné zmeny v tepelnom správaní v namáhanej vzorke z bisulfátovej soli pri porovnaní s nenamáhanou vzorkou (uložená pri 2 - 8 °C v uzavretom kontajneri). Metánsulfonát, hydrochlorid a sulfátové soli, na druhú stranu, vykazovali významné zmeny vo svojich tepelných režimoch, keď boli uložené pri 40 °C/75 % RH po dva týždne, ako je znázornené na obr. Hb, c a d. I keď nie je rozdielnosť vo fyzikálnej stabilite soľných foriem nezvyčajná, sklon konkrétnej soli k tvorbe solvátov (alebo kryštálových modifikácií) a jeho schopnosť zadržiavať rozpúšťadlo z kryštalizácie (fyzikálna stabilita kryštálových modifikácií) za podmienok skladovania/namáhania nemôže byť predvídaná apriori.
Bisulťátová soľ môže byť pripravená vytvorením roztoku z voľnej bázy zlúčeniny I s kyselinou sírovou v rozpúšťadlách, ako je acetónnitril, izopropanol, etanol alebo acetón, a potom izolovaním takto vytvorenej bisulfátovej soli.
Vzhľadom na jej vysokú biodostupnosť, rovnako ako jej dobrú kryštalinitu a stabilitu je bisulfátová soľ veľmi vhodná pri príprave orálnych dávkových foriem zlúčeniny I. Príklady, ktoré nasledujú, dokladajú prípravu vybratých orálnych prostriedkov.
Bisulfátová soľ, a jej zloženie, sú použité, ako je opísané vo WO 97/40029 na liečenie chorôb spôsobených vírusmi, najmä retrovírusmi, ako je vírus HIV.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je znázornená rospustnosť voľnej bázy vzorca (I) vo vode ako funkcia pH pri 24 ±3 °C.
Na obr. Ha je znázornená fyzikálna stabilita bisulfátovej soli. Plná čiara znázorňuje nenamáhaný materiál. Bodkovaná čiara znázorňuje materiál namáhaný pri 40° C/75 % RH po 9 mesiacov.
Na obr. Ilb je znázornená fyzikálna stabilita hydrochloridovej soli. Plná čiara znázorňuje nenamáhaný materiál. Bodkovaná čiara znázorňuje materiál namáhaný pri 40 °C/75 % RH po dva týždne.
Na obr. líc je znázornená fyzikálna stabilita metánsulfátovej soli. Plná čiara znázorňuje nenamáhaný materiál. Bodkovaná čiara znázorňuje materiál namáhaný pri 40 °C/75 % RH po dva týždne.
Na obr. Ild je znázornená fyzikálna stabilita sulfátovej soli. Plná čiara znázorňuje nenamáhaný materiál. Bodkovaná čiara znázorňuje materiál namáhaný pri 40 °C/75 % RH po dva týždne.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava bisulfátovej soli z etanolu
Do 500 ml trojhrdlovej banky s guľatým spodkom vybavenej horným miešadlom a kvapkajúcou nálevkou bolo pridaných za miešania 15,013 g (0,0213 mólu) voľnej bázy/zlúčeniny 1 a 113 ml etanolu stupňa 200 proof (jednotiek stupňovitosti etanolu). Do tejto suspenzie bolo pridaných po kvapkách 1,28 ml koncentrovanej kyseliny sírovej počas 90 sekúnd. Po pridaní kyseliny sírovej bol získaný číry jantárovo žitý roztok. Roztok bol rýchlo sfiltrovaný použitím Whatmanovho filtračného papiera č. 1 a premytý 5 ml etanolu 200 proof. Do tohto roztoku bolo pridaných 58 ml heptánu a 37,5 mg (0,25 % hmotn.) zárodočných kryštálov zlúčeniny vzorca (II), nasledovalo 55 ml ďalšieho heptánu. Získaná zmes bola miešaná po 6 hodín pri 300 otáčkach za minútu. Získaná suspenzia kryštálov bola filtrovaná a premytá 50 ml roztoku etanolu/heptánu (1 : 1) a sušená pod vákuom pri 60 °C cez noc za získania 15,11 g požadovanej kryštalickej bisulfátovej soli (výťažok 88,4 molámych %) vzorca (II), uvedeného skôr.
Charakterizujúce vlastnosti bisulfátovej soli Anál, vyrátané pre C38H52N6O7, 1,0 H2SO4 : C, 56,84; H, 6,78; N, 10,37; S, 3,99.
Nájdené: C, 56,72; H, 6,65; N, 10,41; S, 3,83. Teplota topenia : 195,0 °C
H2O = 0,28 % (K. F.)
Príklad 2
Príprava bisulfátovej soli z acetónu
5M H2SO4 (8,52 ml, 42,3 mM) bola pridaná po kvapkách do suspenzie voľnej báze zlúčeniny vzorca (I) (30,0 g; 42,6 mM) v acetónu (213 ml) miešanej mechanicky v 50 °C olejovom kúpeli. Takmer okamžite bol získaný číry roztok. Roztok bol očkovaný kryštálmi voľnej báze zlúčeniny vzorca (II). Po dvoch minútach sa vytvorila zrazenina, ktorá prešla na pastu. Zmes bola miešaná pri 50 °C počas jednej hodiny, pri 25 °C po 30 minút a pri 0 °C po 2 hodiny. Pevná látka bola odfiltrovaná a prvý filtrát bol použitý
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY na prevedenie ostávajúceho materiálu v banke do filtračnej nálevky. Produkt bol premytý acetónom, potom heptánom, a sušený pod vákuom cez noc za vzniku 31,48 g (prerátaný výťažok 92 %) bisulfátovej soli vzorca (II), teplota topenia 198 - 199 °C.Anál, vyrátané pre 0381452,4507 . 1,0 H2SO4. 0,2 H2O: C, 56,59; H, 6,80; N, 10,42; Š, 3,98; H,O, 0,45.Nájdené: C, 56,66; H, 6,78; N, 10,50; S. 4,20; HoO, 0,45 (K. F.)Príklad 3Príprava bisulfátovej soli z izopropanoluVodná kyselina sírová (5,0 M, 0,20 ml, 1 mM) bola pridaná do suspenzie voľnej bázy zlúčeniny vzorca (I) (0,704 g, 1,00 mM) v izopropanole (4,0 ml) ochladenej v ľadovom kúpeli. Ľadový kúpeľ bol odobratý a zmes bola miešaná pri izbovej teplote. Suspenzia bola rozpustená po 15 minútach. Roztok bol očkovaný kryštálmi pripravenými ako v príkladoch 1 a 2, a miešaný 5 hodín. Pevná látka bola odfiltrovaná a filtrát bol použitý na prevedenie pevnej látky z banky do nálevky. Produkt bol premytý heptánom a sušený pod vákuom za vzniku 0,752 g kryštalickej bisulfátovej soli vzorca (II), výťažok 90 %, teplota topenia 160 - 190 °C.Anál, vyrátané pre C38H52N6O7 . 1,0 H7SO4 . 2,0 H2O: C, 54,40, H, 6,97; N, 10,02; S, 3,82; H20,4,29.Nájdené : C, 54,25; H, 6.73; N, 10,02; S, 3,67; H2O, 4,53 (K. F.)Kryštály získané z izopropanolu vykazovali práškový rontgenový difraktogram odlišný od kryštálov získaných z acetónnitrilu, etanolu-heptánu alebo acetónu. Teraz sú označované ako kryštály typu II. Kryštály typu I. sa javia byť ako bezvodý/desolvátovaný kryštalický materiál, zatiaľ kým kryštály typu II sú hydratované, hygroskopickej kryštalickej formy.Príklad 4Príprava kapsúl z bisulfátovej soliA. Kapsula (50 a 200 mg ekvivalentov voľnej báze)Kapsuly sú vytvorené na orálne podávanie, keď je kapsula veľkosti O, je sivá, nepriehľadná, tvrdá želatínová kapsula obsahujúca bisulfátovú soľ vzorca (II) formulovanú ako vlhký granulát 5 laktózou, krospovidónom a stearátom horečnatým.B. Kapsula (100 mg ekvivalentov voľnej báze)Kapsuly sú vytvorené na orálne podávanie, v ktorom je kapsula veľkosti O, je sivá, matná, tvrdá želatínová kapsula obsahujúca bisulfátovú soľ vzorca (II) suspendovanú v Gelucire 44/14. Gelucire 44/14 je nasýtený polyglykolizovaný glycerid pozostávajúci z mono-, di- a triglyceridov a mono- a di-estérov mastných kyselín a polyetylénglykólu. Kapsuly sú pripravené tavením Gelucire 44/14 pri 45 až 70 °C, nasledoval prídavok bisulfátovej soli za miešania. Roztavená zmes bola plnená do tvrdých želatínových kapsúl a ponechaná sa ochladiť a stuhnúť.(Π ).HjSO.
- 2. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje bisulfátovú soľ podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.výkresov1/5PH2/5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7196898P | 1998-01-20 | 1998-01-20 | |
| PCT/US1998/027382 WO1999036404A1 (en) | 1998-01-20 | 1998-12-22 | Bisulfate salt of hiv protease inhibitor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10622000A3 SK10622000A3 (sk) | 2001-02-12 |
| SK283975B6 true SK283975B6 (sk) | 2004-06-08 |
Family
ID=22104737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1062-2000A SK283975B6 (sk) | 1998-01-20 | 1998-12-22 | Bisulfátová soľ a farmaceutický prípravok s jej obsahom |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6087383A (sk) |
| EP (1) | EP1056722B1 (sk) |
| JP (2) | JP4860037B2 (sk) |
| KR (1) | KR100559283B1 (sk) |
| CN (1) | CN1116282C (sk) |
| AR (1) | AR014417A1 (sk) |
| AT (1) | ATE219057T1 (sk) |
| AU (1) | AU735875B2 (sk) |
| BG (1) | BG64774B1 (sk) |
| BR (1) | BR9814736A (sk) |
| CA (1) | CA2317736C (sk) |
| CO (1) | CO4970820A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ293507B6 (sk) |
| DE (1) | DE69806067T2 (sk) |
| DK (1) | DK1056722T3 (sk) |
| EE (1) | EE04434B1 (sk) |
| EG (1) | EG23936A (sk) |
| ES (1) | ES2178300T3 (sk) |
| GE (1) | GEP20033026B (sk) |
| HK (2) | HK1033667A1 (sk) |
| HU (1) | HU227196B1 (sk) |
| IL (2) | IL137384A0 (sk) |
| LT (1) | LT4780B (sk) |
| LV (1) | LV12522B (sk) |
| MY (1) | MY114838A (sk) |
| NO (1) | NO315605B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ504417A (sk) |
| PE (1) | PE20000185A1 (sk) |
| PL (1) | PL190744B1 (sk) |
| PT (1) | PT1056722E (sk) |
| RO (1) | RO118869B1 (sk) |
| RU (1) | RU2186070C2 (sk) |
| SK (1) | SK283975B6 (sk) |
| TR (1) | TR200001876T2 (sk) |
| TW (1) | TW531531B (sk) |
| UA (1) | UA59432C2 (sk) |
| UY (1) | UY25345A1 (sk) |
| WO (1) | WO1999036404A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA9956B (sk) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA03010733A (es) | 2001-05-22 | 2004-07-01 | Upjohn Co | Compuestos de etilamina aza-hidroxilados. |
| US7157561B2 (en) * | 2001-07-13 | 2007-01-02 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Methods of inhibiting transmission of a costimulatory signal of lymphocytes |
| US7193065B2 (en) * | 2001-07-13 | 2007-03-20 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Protease inhibitor conjugates and antibodies useful in immunoassay |
| KR20090053867A (ko) * | 2003-01-14 | 2009-05-27 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 복합 항바이러스 치료를 위한 조성물 및 방법 |
| TW200534879A (en) * | 2004-03-25 | 2005-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Coated tablet formulation and method |
| CN1980666B (zh) * | 2004-05-04 | 2011-03-30 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 制备阿扎那韦硫酸氢盐的方法和新的形式 |
| US20050256314A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-17 | Soojin Kim | Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical |
| US7829720B2 (en) | 2004-05-04 | 2010-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms |
| US20050288343A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-29 | Andrew Rusowicz | Process of preparing substituted carbamates and intermediates thereof |
| TWI354569B (en) * | 2004-05-28 | 2011-12-21 | Bristol Myers Squibb Co | Coated tablet formulation and method |
| US7642049B2 (en) * | 2006-06-30 | 2010-01-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for identifying HIV-1 protease inhibitors with reduced metabolic affects through detection of human resistin polymorphisms |
| US20090306112A1 (en) * | 2006-07-21 | 2009-12-10 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral protease inhibitors |
| BG66056B1 (bg) * | 2006-10-05 | 2010-12-30 | Красимир ДЕЧЕВ | Метод и инсталация за производство на трисезонна добавка към дизелово гориво |
| ES2356334T3 (es) * | 2007-06-12 | 2011-04-07 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de azapéptidos como inhibidores de la proteasa vih. |
| ES2359770T3 (es) * | 2007-06-22 | 2011-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Composiciones en comprimidos que contienen atazanavir. |
| ES2360336T3 (es) * | 2007-06-22 | 2011-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Composiciones en comprimidos que contienen atazanavir. |
| PL2170292T3 (pl) * | 2007-06-22 | 2014-06-30 | Bristol Myers Squibb Holdings Ireland | Tabletkowane kompozycje zawierające atazanawir |
| EP2178513B1 (en) * | 2007-06-22 | 2011-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Tableted compositions containing atazanavir |
| AU2008270630B2 (en) * | 2007-06-29 | 2014-01-16 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compositions and the use thereof |
| EA200971096A1 (ru) * | 2007-06-29 | 2010-08-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Терапевтические композиции и их применение |
| WO2009136365A1 (en) * | 2008-05-08 | 2009-11-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of 3,4-epoxy-2-amino-1-substituted butane derivatives and intermediate compounds thereof |
| WO2010070611A1 (en) | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Atazanavir formulations |
| US8552036B2 (en) | 2009-01-12 | 2013-10-08 | Hetero Research Foundation | Polymorph of atazanavir sulfate |
| WO2010138338A1 (en) | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hiv protease inhibitors |
| EP2272830A1 (en) | 2009-06-18 | 2011-01-12 | Esteve Química, S.A. | Preparation process of an antivirally heterocyclic azahexane derivative |
| WO2011027324A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of atazanavir sulfate |
| JP6122639B2 (ja) | 2009-10-26 | 2017-04-26 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | インテグラーゼ阻害剤を含有する固形医薬組成物 |
| WO2011080562A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Hetero Research Foundation | Novel aza-peptides containing 2,2-disubstituted cyclobutyl and/or substituted alkoxy benzyl derivatives as antivirals |
| ES2969969T3 (es) | 2010-01-27 | 2024-05-23 | Viiv Healthcare Co | Combinaciones de dolutegravir y lamivudina para el tratamiento de la infección por VIH |
| WO2011107843A2 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Lupin Limited | Process for the preparation of atazanavir sulfate substantially free of diastereomers |
| CN102917695A (zh) | 2010-04-09 | 2013-02-06 | 百时美施贵宝公司 | 具有改进的pH效应的阿扎那韦硫酸盐制剂 |
| EP2621472A1 (en) | 2010-09-28 | 2013-08-07 | Ratiopharm GmbH | Dry processing of atazanavir |
| US20140343290A1 (en) | 2011-07-27 | 2014-11-20 | Rakesh Kumar Singh | Process for the preparation of atazanavir or its bisulfate salt |
| US8461347B2 (en) | 2011-08-05 | 2013-06-11 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparing form A of atazanavir sulfate |
| US9133157B2 (en) | 2011-10-26 | 2015-09-15 | Merck Canada Inc. | HIV protease inhibitors |
| WO2014030173A2 (en) * | 2012-08-24 | 2014-02-27 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for the preparation of atazanavir bisulfate |
| WO2014036690A1 (zh) * | 2012-09-04 | 2014-03-13 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 制备阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的方法 |
| EP2956439B1 (en) | 2013-02-12 | 2019-01-09 | Cipla Limited | Process for preparing atazanavir sulphate |
| CN104250225A (zh) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | 上海威智医药科技有限公司 | 阿扎那韦磷酸盐及其制备和应用 |
| CN104250223B (zh) * | 2013-06-28 | 2017-04-12 | 上海威智医药科技有限公司 | 阿扎那韦氢溴酸盐及其制备和应用 |
| CN104250224A (zh) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | 上海威智医药科技有限公司 | 阿扎那韦富马酸盐及其制备和应用 |
| CN105859611A (zh) * | 2016-04-18 | 2016-08-17 | 上海现代制药海门有限公司 | 一种阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的制备方法 |
| CN109251165B (zh) * | 2018-10-02 | 2022-09-23 | 国药集团川抗制药有限公司 | 阿扎那韦达二4-氨基苯磺酸盐及其制备方法 |
| CN111349042B (zh) * | 2018-12-20 | 2023-07-14 | 陕西理工大学 | 一种阿扎那韦单晶及其制备方法 |
| US12083099B2 (en) | 2020-10-28 | 2024-09-10 | Accencio LLC | Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW409125B (en) * | 1996-04-22 | 2000-10-21 | Novartis Ag | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
| US5849911A (en) * | 1996-04-22 | 1998-12-15 | Novartis Finance Corporation | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
-
1998
- 1998-12-21 US US09/217,538 patent/US6087383A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 IL IL13738498A patent/IL137384A0/xx active IP Right Grant
- 1998-12-22 UA UA2000084931A patent/UA59432C2/uk unknown
- 1998-12-22 BR BR9814736-6A patent/BR9814736A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-22 KR KR1020007007885A patent/KR100559283B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 TR TR2000/01876T patent/TR200001876T2/xx unknown
- 1998-12-22 NZ NZ504417A patent/NZ504417A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 RU RU2000119792/04A patent/RU2186070C2/ru active
- 1998-12-22 PT PT98964878T patent/PT1056722E/pt unknown
- 1998-12-22 EP EP98964878A patent/EP1056722B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 HU HU0101389A patent/HU227196B1/hu unknown
- 1998-12-22 CZ CZ20002564A patent/CZ293507B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 CN CN98812741A patent/CN1116282C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 SK SK1062-2000A patent/SK283975B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 CA CA002317736A patent/CA2317736C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 AU AU20101/99A patent/AU735875B2/en not_active Expired
- 1998-12-22 DK DK98964878T patent/DK1056722T3/da active
- 1998-12-22 GE GEAP19985466A patent/GEP20033026B/en unknown
- 1998-12-22 AT AT98964878T patent/ATE219057T1/de active
- 1998-12-22 ES ES98964878T patent/ES2178300T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 RO ROA200000717A patent/RO118869B1/ro unknown
- 1998-12-22 EE EEP200000798A patent/EE04434B1/xx unknown
- 1998-12-22 PL PL342019A patent/PL190744B1/pl unknown
- 1998-12-22 WO PCT/US1998/027382 patent/WO1999036404A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-22 JP JP2000540121A patent/JP4860037B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 DE DE69806067T patent/DE69806067T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-05 MY MYPI99000020A patent/MY114838A/en unknown
- 1999-01-05 ZA ZA9900056A patent/ZA9956B/xx unknown
- 1999-01-12 UY UY25345A patent/UY25345A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-15 TW TW088100623A patent/TW531531B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-17 EG EG5699A patent/EG23936A/xx active
- 1999-01-18 AR ARP990100179A patent/AR014417A1/es active IP Right Grant
- 1999-01-19 CO CO99002578A patent/CO4970820A1/es unknown
- 1999-01-20 PE PE1999000047A patent/PE20000185A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-06 LV LVP-00-78A patent/LV12522B/en unknown
- 2000-07-14 LT LT2000067A patent/LT4780B/lt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-17 BG BG104618A patent/BG64774B1/bg unknown
- 2000-07-19 IL IL137384A patent/IL137384A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-19 NO NO20003692A patent/NO315605B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-26 HK HK01103011A patent/HK1033667A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-15 HK HK01104126A patent/HK1033458A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-17 JP JP2008321240A patent/JP2009102357A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK283975B6 (sk) | Bisulfátová soľ a farmaceutický prípravok s jej obsahom | |
| SK150096A3 (en) | Crystalline hydrochloride(r)-(-)-2-{n-£4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3- -dihydrobenzisothiazol-2-yl)butyl|aminomethyl}-chroman, manufacturing process thereof, pharmaceutical composition containing same and its use | |
| CA2372238C (en) | Polymorphs of a crystalline azabicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions | |
| NZ234199A (en) | 2-(1,2,3,4-tetrahydroacridinimino)cyclohexane carboxylic acid derivatives; preparation and pharmaceutical compostions thereof | |
| SK17342001A3 (sk) | Polymorfné formy kryštalického (2-benzhydryl-1-azabicyklo- [2.2.2]okt-3-yl)-(5-izopropyl-2-metoxybenzyl)amín-citrátu ako antagonistov receptora NK-1 | |
| MXPA00006747A (en) | Bisulfate salt of hiv protease inhibitor | |
| CA3041134A1 (en) | Novel salts of nilotinib and crystalline forms thereof | |
| CZ2004124A3 (cs) | Název neuveden | |
| NL1018758C1 (nl) | Aspartaatderivaat van amlodipine. | |
| EA008141B1 (ru) | Способ получения малеата амлодипина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, BAAR, CH Free format text: FORMER OWNER: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY, PRINCETON, NJ, US Effective date: 20130830 |
|
| TE4A | Change of owner's address |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, STEINHA, CH Effective date: 20150303 |
|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20181222 |