IT8224625A1 - Sale metilglucamminico del flurbiprofen dotato di attivita' terapeutica e procedimento per la sua preparazione - Google Patents
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Description
La presente invenzione riguarda un nuovo composto dotato di attivit? terapeutica, un procedimento di preparazione del nuovo composto nonch?composizioni terapeutiche che lo contengono.
L^acido 2-(2-fluoro-4-difenilil )propionico , noto sotto la denominazione internazionale comune di flurbiprofen, ? un composto dotato di propriet? antiinfiammatorie, analgesiche ed anche antipiretiche. E' un agente terapeutico di valore ed ? usato, ad esempio, nel trattamento dell'artrite reumatoide, dell osteoartrite e della spondilite anchilosante.
La presente invenzione fornisce il sale della
N-metil-D-glucammina dell'acido 2-(2-fluoro-4-difenilil)proprionico, un nuovo composto che ? risultato avere propriet? vantaggiose per l'impiego terapeutico. Ad esempio il sale presenta un alto lavello di solubilit? in acqua ed ? utile per Ja pre4 parazione di soluzioni acquose dell'acido 2-(2-fluoro-4-dif enilil)propionico per iniezioni parenterali.
La presente invenzione fornisce composizioni farmaceutiche comprendenti il sale di N-metil-D-glucam mina dell'acido 2-(2-fluoro-4?difenilil)propi?nico, indicato nel seguito come "nuovo sale", insieme con un eccipiente farmaceuticamente accettabile. Queste composizioni possono assumere la forma di una qualsiasi delle composizioni note per l'uso ?nterale (cio? orale o rettale) parenterale o topico. Le procedure) e gli eccipienti usati nella preparazione di tali composizioni sono ben noti nella tecnica farmaceutica, Le composizioni possono contenere uno o pi? ingredienti attivi supplementari.
Le composizioni per la somministrazione orale scino le forme note per tale somministrazione , ad esempi compresse, capsule, granuli e sciroppi. Le compresse possono essere preparate mescolando il nuovo sale con ?? diluente inerte come lattosio in presenza d?! iun agente disintegrante ad esempio amido di mais, ? di un agente lubrificante,ad esempio acido stearico, e trasformando in compresse la miscela secondo metodi noti. Analogamente le capsule, ad esempio capsule di gelatina dura o molle contenenti il nuovo sale con o senza l'aggiunta di eccipienti, possono essere preparate in modo convenzionale. I granuli da ricostituire con acqua in modo da fornire una preparazione liquida per la somministrazione orale possono essere preparati mescolando il nuovo sale con un diluente idrosolubile, ad esempio saccarosio o lattosio, nonche con una soluzione di un agente legante, ad esempio polivinilpirrolidone, gomma arabica o metilcellulosa granulando la miscela secondo metodi noti. I granuli sono opportunamente confezionati in sacchetti, ciascun sacchetto fornendo una dose unitaria del nuovo sale Sciroppi acquosi contenenti il nuovo sale possono essere preparati in modo convenzionale.
Le composizioni per la somministrazione rettale sono le note forme farmaceutiche per tale somministrazione, ad esempio supposte a base di burro di cacao polietilenglicol o trigliceridi.
Le composizioni per la somministrazione parenterale sono le note forme farmaceutiche per tale somministrazione, ad esempio soluzioni sterili in ambiente acquoso.
Le composizoni per la somministrazione topica sono le note forme farmaceutiche per tale somministrazio ne, ad esempio unguenti, creme, lozioni e gelatine.
Le composizioni della presente invenzione possono contenere uno o pi? ausiliari convenzionali come agenti edulcoranti, aromatizzanti e coloranti.
Le composizioni della presente invenzione sotto forma di dose unitaria contengono opportunamente
20-500 mg, particolarmente 50-200 mg del nuovo sale.
Il nuovo sale della presente invenzione pu? essere usato nel trattamento di disturbi reumatici e di altre condizioni infiammatorie nell?uomo. Tali disr
bi reumatici comprendono l'artrite reumatoide, l'osteoartrite e la spondilite anchilosante. Il nuovo sal? ? anche utile come analgesico, ad esempio per dare sollievo al dolore in casi di cefalea mal di denti, dolore dopo episiotomia e dolore associato con la dismenorrea.
La dose giornaliera per adulti del nuovo sale ? generalmente compresa nell'intervallo 20-1000 mg pi? comunemente 60-600 mg somministrati in dose singola o in dosi refratte.
Il nuovo sale della presente invenzione pu? essere preparato mediante salificazione diretta dell'acido 2-(2-fluoro-4-difenilil)propionico.
La salificazione pu? essere effettuata in un mezzo liquido acquoso o non acquoso. ?d esempio l'acido 2-(2-fluoro-4-difenilil)propionico pu? essere aggiunto a porzioni ad una soluzione acquosa della quan tit? stechiometrica di N-metil-D-glucammina. Come alternativa, una soluzione dell'acido in etanolo pu? essere aggiunta alla soluzione acquosa della quantit? stechiometricadell 'ammina. Il sale solido pu? essere isolato dalla sua soluzione acquosa mediante procedimenti convenzionali, ad esempio evap?razione a secchezza.
La salificazione pu? essere effettuata in un adatto solvente organico caldo che viene poi raffreddato in modo da provocare la cristallizzazione del nuovo sale. Solventi adatti che possono essere usati comprendono ad esempio isopropanolo, tetraidrofurano, etere bis(metossietilico) e 4-metil -1,3-diossolan--2-one. Quando si usa tetraidrofurano, si preferisce comprendere nel solvente, in corrispondenza dello stadio di salificazione, una piccola quantit?,ad esempio il 2% v/v, di acqua, allo scopo di facilitare la dissoluzione dell'acido, e quindi eliminare la acqua mediante distillazione azeotropica, prima della cristallizzazione del prodotto. In questo modo, il nuovo sale viene ottenuto con resa molto alta e questo procedimento costituisce un procedimento preferito di preparazione del nuovo sale secondo la presente invenzione.
E' stato sorprendentemente trovato che, quando come solvente per la salificazione e la cristallizzazione ? usato isopropanolo, si ottiene una resa quasi quantitativa del nuovo sale e l'impiego dell'isopropanolo ? particolarmente preferito.
L'invenzione ? ora illustrata sulla base dei seguenti esempi non limitativi in cui l'espressione "ingrediente attivo" indica il sale della N-metil-D -glucammina dell'acido 2-(2-fluoro-4-difenilil)pro pionico e le temperature sono riportate in ?C.
ESEMPIO 1
Una misc?la di acido 2-(2-fluoro-4-difenilil)propionico (400 g), N-metil-D-glucammina (320 g) ed isopropanolo (4150 ml) ? scaldata a 70-80? per formare una soluzione. La soluzione ? chiarificata per filtrazione attraverso un tampone caldo di tripoli che viene poi lavato con isopropanolo caldo (400 ml) Il filtrato combinato con il liquido di lavaggio ? agitato e raffreddato a 0-5? per dare un prodotto cristallino. Il prodotto ? raccolto per filtrazione;, lavato con isopropanolo raffreddato con ghiaccio (500 ml) ed essiccato sotto vuoto a 50?. Si ottiene; il sale di N-metil-D-glucammina dell'acido 2-(2-fluo ro-4-dif enilil)propionico, p.f. 102-106?.(a)
(C = 1% p/v in etanolo) - 13,6?.
La resa di sale ottenuto ? 702 g che ? il 97,5% del valore teorico.
ESEMPIO 2
Delle compresse vengono preparate a partire dai seguenti ingredienti:
Parti in peso Ingrediente attivo 50,0
Lattosio 78,5 Polivinilpirrolidone 5,0
Amido di mais 15,0
Stearato di magnesio 1,5
L'ingrediente attivo, il lattosio ed un po' dell' mido sono miscelati e granulati con una soluzione di polivinilpirrolidone in etanolo. Il granulato ? miscelato con lo stearato di magnesio e il resto dell'amido e la miscela ? compressa in una macchina pastigliatrice per fornire compresse contenenti 100,0 mg dell 'ingrediente attivo.
ESEMPIO 5
Delle capsule vengono preparate nel seguente modo. Una miscela dell'ingrediente attivo (45 parti in peso) e polvere di lattosio (205 parti in peso) ? introdotta in capsule di gelatina rigida, ciascun capsula contenendo 90 mg dell'ingrediente attivo.
ESEMPIO 4
Nella preparazione delle supposte,200 parti in peso dell'ingrediente attivo finemente macinato sono incorporate in 1214 parti in peso di una base trigliceridica per supposte e la miscela viene conformata in supposte, contenenti ciascuna 200 mg dell'ingrediente attivo.
ESEMPIO 5
Delle fiale contenenti una soluzione per iniezioni sono preparate a partire dai seguenti ingre
Claims (11)
1. Il sale di N-metil-D-glucamraina dell 'acido 2-(2-fluoro-4-difenilil)propionico.
2. Composizioni farmaceutiche comprendenti il sale della N-metil-D-glucammina dell'acido 2-(2-fluo ro-4-difenilil)propionico insieme con un eccipienti farmaceuticamente accettabile.
5- Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 2, sotto forma di dose unitaria.
A. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 3, sotto forma di compresse, capsule, granuli, supposte o soluzioni iniettabili.
5- Procedimento si preparazione del sale di N-metil-D-glucammina dell'acido 2-(2-fluoro-4-difenilil)-propionico comprendente la salificazione diretta dell ' acido 2-(2-fluoro-4-difenilil)pro
pionico.
6. Proc?dimento secondo la rivendicazione 5? comprendente la salificazione diretta dell'acido
2-(2-f luoro-4-difenilil)propionico in un solvente organico.
7 Procedimento secondo la rivendicazione 6, in cui la salificazione ? effettuata in un solvente organico caldo che ? successivamente raffreddato per provocare la cristallizzazione del sale.
8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui il solvente organico comprende isopropanolo, tetraidrofurano, etere bis(metossietilico) o 4-metil--1 ,3-diossolan-2-one.
9- Procedimento secondo la rivendicazione 8, in cui il solvente organico ? isopropanolo.
10. Procedimento secondo la rivendicazione 8, in cui la salificazione ? effettuata in tetraidroflirano acquoso caldo, l'acqua ? eliminata dalla soluzione risultante mediante distillazione azeotropica e la soluzione risultante ? raffreddata per provocare la cristallizzazione del sale.
11. Sale di N-metil-D-glucammina dell'acido
2-(2-fluoro-4-dif enilil)propionico da utilizzare come agente antiinfiammatorio, analgesico ed antipiretico
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-
1982
- 1982-12-06 IT IT24625/82A patent/IT1154631B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1154631B (it) | 1987-01-21 |
| IT8224625A0 (it) | 1982-12-06 |
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Effective date: 19961227 |