ES2622480T3 - Formas cristalinas del compuesto 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina - Google Patents
Formas cristalinas del compuesto 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina Download PDFInfo
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Abstract
Una forma cristalina sustancialmente homogénea de 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina sustancialmente en la forma de la sal de ácido difumárico (difumarato de AZD0530).
Description
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No se hace mención específica en la Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341 que los derivados de quinazolina divulgados allí puedan existir en formas solvatadas así como formas no solvatadas. En particular, no se divulgaron las formas hidratadas particulares de AZD0530.
El análisis posterior de la forma de base libre AZD0530 se condujo utilizando el análisis de Difracción en Polvo de Rayos X, Calorimetría de Escaneo Diferencial y análisis Gravimétrico Térmico. Se determinó que la forma de base libre de AZD0530 fue una mezcla de formas cristalinas y amorfas. La calorimetría mostró una amplia endoterma de entre aproximadamente 30 y 85°C. Se presentó una sola endo terma de fusión amplia con un inicio en aproximadamente 65°C y con un pico en aproximadamente 79°C. El análisis g ravimétrico mostró una pérdida de peso de aproximadamente 10% del peso de la muestra original en el rango de temperatura de aproximadamente 25 a 120°C.
Con respecto a las sales farmacéuticamente aceptables, se indicó en la Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341 que una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la Fórmula I era la misma, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la Fórmula I de este, por ejemplo una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula I de la misma que es suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal alcalino
o alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil) amina.
No se indica en la Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341 que cualquier compuesto particular de la Fórmula I en el mismo, o cualquier sal farmacéuticamente aceptable particular de este, posea una forma física sorprendentemente beneficiosa, tal como una forma física cristalina.
Muchos compuestos farmacéuticamente activos no tienen una forma física que sea adecuada para el aislamiento y la manipulación durante los procesos de de fabricación y/o formulación. Una forma de superar dichas deficiencias de la forma física es determinar si existe una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los mismos. Otra manera de superar dichas deficiencias de la forma física es determinar si hay un polimorfo farmacéuticamente aceptable adecuado. Otra manera de superar dichas deficiencias de la forma física es la de formar un solvato o hidrato que tiene una forma adecuada. Convenientemente, dichas formas comprenden un sólido cristalino de flujo libre, con un punto de fusión razonable.
Se ha encontrado ahora que ciertas formas de AZD0530, el compuesto de Fórmula I aquí, que incluyen ciertas sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son materiales cristalinos que poseen propiedades ventajosas. Dichos materiales cristalinos están sustancialmente libres de material amorfo.
Una forma cristalina particular de un compuesto puede tener propiedades físicas que difieren de las de cualquier otra forma cristalina o amorfa y dichas propiedades pueden influir notablemente en el procesamiento químico y farmacéutico del compuesto, particularmente cuando se prepara o se utiliza a escala comercial. Por ejemplo, cada forma cristalina de un compuesto puede mostrar diferencias en las propiedades físicas tales como el tamaño y forma cristalina, punto de fusión, densidad, higroscopicidad y estabilidad. Dichas diferencias pueden alterar las propiedades mecánicas de manipulación del compuesto (tales como las características de flujo del material sólido) y las características de compresión del compuesto. Las diferentes formas cristalinas de un compuesto pueden tener diferentes estabilidades termodinámicas. En general, la forma más estable, por ejemplo la forma polimórfica más estable, es la forma física más adecuada para la formulación y procesamiento a escala comercial.
Por ejemplo, podrían surgir problemas en el procesamiento de una forma menos estable, por ejemplo un polimorfo menos estable. Las fuerzas de compresión, tales como aquellas utilizadas en los procesos de formación de comprimidos pueden convertir algunas de una forma menos estable en una forma más estable lo que resulta en el crecimiento de cristales de la forma más estable en el producto formulado. Esto podría ser indeseable ya que dicho proceso de cristalización podría interrumpir la integridad del comprimido resultante en un comprimido friable de resistencia de comprimido reducida. Además, si una mezcla variable de dos de dichas formas estuviera presente, la velocidad de disolución y la biodisponibilidad del compuesto activo podrían ser variables según, por ejemplo, cada forma podría tener un tamaño de partícula diferente. Se sabe bien que el tamaño de partícula puede afectar la velocidad de disolución y biodisponibilidad de un compuesto farmacéuticamente activo. Por lo tanto, la calidad del producto podría verse afectada indeseablemente y podrían ocurrir problemas de irreproducibilidad del efecto biológico sobre la dosificación.
Adicionalmente, se prefiere que los compuestos farmacéuticos en forma de cápsulas o comprimidos se preparen utilizando una forma estable, por ejemplo una sal estable o el polimorfo más estable, y una forma no metaestable o mezcla de formas, ya que es un requisito para demostrar a las autoridades reguladoras apropiadas que la composición del compuesto es controlada y estable. Si una forma termodinámicamente menos estable, por ejemplo un polimorfo menos estable, cuando se presenta solo o en mezcla con una forma termodinámicamente más estable en un comprimido, sería muy difícil controlar la composición del comprimido, por ejemplo la composición polimórfica del comprimido, ya que la cantidad de la forma más termodinámicamente estable podría tender a aumentar durante el almacenamiento.
De acuerdo con lo anterior, estos factores pueden tener un impacto sobre formulaciones de comprimidos o cápsulas, de fase sólida del compuesto y sobre las formulaciones en suspensión de las mismas.
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En particular, uno o más de los picos a aproximadamente 7.1, 9.1 y 10.6° en la Tabla 1 parecen ser dist intivos para difumarato de AZD0530.
Como se menciona en lo sucesivo, un error de medición de la ubicación de pico en un espectro de XRPD será de aproximadamente más o menos 0.3°2 θ. Dicho grado de error de medición se debe tener en cuenta cuando se evalúa sí
o no los espectros de XRPD han surgido de la misma forma física. El experto en la técnica entenderá que es la posición relativa de los picos en lugar de sus ubicaciones de pico individuales la que es un indicador más fiable de sí o no las muestras de difumarato de AZD0530 son sustancialmente las mismas.
Como se menciona en lo sucesivo, las intensidades de los picos en el difractograma XRPD también pueden exhibir cierta variabilidad, dependiendo de las condiciones de medición utilizadas. De acuerdo con lo anterior, en la Tabla 1 y como se cita en lo sucesivo, las intensidades relativas no se establecen numéricamente. En lugar de ello se utilizan las siguientes definiciones para intensidad:
- % de Intensidad Relativa *
- Definición
- 25-100
- VS (muy fuerte)
- 10-25
- S (fuerte)
- 3-10
- M (medio)
- 1-3
- W (débil)
* Las intensidades relativas se derivan de los patrones de difracción de rayos X medidos con hendiduras variables.
El análisis de termograma de DSC de difumarato de AZD0530 muestra que la sal tiene un punto de fusión en el rango de aproximadamente 231-240°C; en otras palabras, el in icio de fusión es en aproximadamente 231°C y el pic o de punto de fusión está en aproximadamente 237°C. Particularment e, el punto de fusión está en el rango de aproximadamente 233 a 239°C. Más particularmente, el punto de fusión está en el rango de aproximadamente 234 a 238°C. Más pa rticularmente, el punto de fusión es aproximadamente 237°C. Normal mente, el análisis DSC muestra que el difumarato de AZD0530 es un sólido de alto punto de fusión con un inicio de fusión en aproximadamente 235°C y un pico de punto de fusión en aproximadamente 237°C.
La traza de la espectroscopia DRIFT para difumarato de AZD0530 se muestra en la Figura 5 en adelante que incluye picos a aproximadamente 3359 (N-H), 3100-2700, 1719 (C=O), 1662, 1616, 1586, 1523, 1501, 1360 a 1200 , 1200 a 1000 y 979 cm-1. En particular, uno o ambos de los picos a aproximadamente 3359 y 1719 cm-1 parecen ser distintivos para difumarato de AZD0530.
Una forma amorfa de difumarato de AZD0530 se puede obtener si una muestra del material se coloca en un molino y se muele durante aproximadamente 10 minutos o más. La naturaleza amorfa del material molido se mostró por la ausencia de picos distintos en un espectro de XRPD.
Formas de sal de sesquifumarato cristalinas
También han encontrado que, cuando el difumarato de AZD0530 se suspende en agua, o cuando se utilizan menos de dos equivalentes de ácido fumárico durante la preparación de sal de ácido fumárico de AZD0530, se forman sales de ácido fumárico de AZD0530 que tienen un contenido de ácido fumárico inferior. Hemos observado que dichas sales forman una red cristalina con espacio suficiente para alojar agua de cristalización. Por lo cual, las sales cristalinas razonablemente homogéneos se pueden obtener en forma de sales de ácido sesquifumárico que contienen entre dos y seis equivalentes de agua.
En particular, una sal cristalina sustancialmente homogénea se puede obtener en la forma de un tetrahidrato de sal de ácido sesquifumárico que se designa en lo sucesivo como tetrahidrato de sesquifumarato de AZD0530. El tetrahidrato de sesquifumarato de AZD0530 posee una forma física cristalina que es aislable y de estabilidad razonable.
El grado de cristalinidad (que se puede determinar mediante medios XRPD) de esta forma cristalina sustancialmente homogénea es convenientemente mayor de aproximadamente 60%, más convenientemente mayor de aproximadamente 80%, preferiblemente mayor de aproximadamente 90%. Aún más preferiblemente, el grado de cristalinidad es mayor de aproximadamente 95%.
En el tetrahidrato de sesquifumarato de AZD0530, la relación molar de cada molécula de AZD0530 a cada molécula de ácido fumárico se encuentra en el rango desde 1:1.3 a 1:1.7, convenientemente en el rango 1:1.4 a 1:1.6, más convenientemente que tiene aproximadamente 1 equivalente de AZD0530 a aproximadamente 1.5 equivalentes de ácido fumárico.
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particularmente aproximadamente 10 ml/g es adecuado. Un único solvente orgánico se puede utilizar o dos o más solventes orgánicos, por ejemplo, se puede utilizar una mezcla de acetato de etilo y isopropanol (en forma adecuada en una relación de volumen de aproximadamente 1:1). Se agrega convenientemente agua como un cosolvente. Convenientemente, una relación en volumen adecuada de solvente orgánico (tal como isopropanol) a agua se encuentra dentro del rango 50:1 a 2:1, particularmente dentro del rango 10:1 a 5:1.
Para el ácido fumárico, la cantidad específica de solvente utilizado dependerá del solvente orgánico seleccionado, sí o no se utiliza agua como un cosolvente y las condiciones bajo las cuales el ácido fumárico se pone en contacto con el compuesto de quinazolina. En el caso de solventes tales como isopropanol o acetato de etilo un rango de 0.1 a 60 ml/g, tal como 2 a 30 ml/g y particularmente aproximadamente 15 ml/g es adecuado. Un único solvente orgánico se puede utilizar o dos o más solventes orgánicos, por ejemplo, se puede utilizar una mezcla de acetato de etilo y isopropanol (en forma adecuada en una relación de volumen de aproximadamente 1:1). Se agrega convenientemente agua como un cosolvente. Convenientemente, una relación en volumen adecuada de solvente orgánico (tal como isopropanol) a agua se encuentra dentro del rango 50:1 a 3:1, particularmente dentro del rango 15:1 a 5:1, más particularmente aproximadamente 10:1.
Se puede disolver compuesto 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4iloxiquinazolina en la etapa (a) del proceso al calentar el compuesto en el sistema de solventes hasta que sustancialmente se han disuelto todos los compuestos. En forma similar, se puede disolver el ácido fumárico en la etapa (b) del proceso al calentar el compuesto en el sistema de solventes hasta que se ha disuelto sustancialmente todo el compuesto. Convenientemente, se calienta cada compuesto a aproximadamente la temperatura de reflujo de los sistemas de solventes durante suficiente tiempo para completar la disolución. Más convenientemente, cada compuesto se calienta a una temperatura en el rango de aproximadamente 30 a 100°C, preferiblemente en el rango 35 a 80°C, para completar la disolución. Si es necesario, se pueden filtrar cualquiera o ambas soluciones calientes para eliminar material insoluble. Mientras que se mantiene la temperatura de la solución del compuesto de quinazolina en el rango de aproximadamente 50 a 100°C, convenientemente en el rango de aproxim adamente 60 a 90°C, se agrega la solución de ácido fumárico caliente. La mezcla luego se puede dejar enfriar ligeramente, por ejemplo a una temperatura en el rango de aproximadamente 50 a 80°C para fomentar la nucleaci ón del difumarato de AZD0530. Se apreciará que la nucleación puede ocurrir ya sea espontáneamente o al agregar uno o más cristales de semilla. Convenientemente, se agregan la mezcla se mantiene a una temperatura de aproximadamente 75°C, cristales de semilla para fomentar la nu cleación del difumarato de AZD0530 y la mezcla se mantiene a una temperatura de aproximadamente 75°C durante diversa s horas para permitir que el proceso de cristalización continué. La mezcla luego se puede dejar enfriar a una velocidad controlada a temperatura ambiente. Una velocidad de enfriamiento adecuada es, por ejemplo, aproximadamente 20°C p or hora. El difumarato de AZD0530 cristalino obtenido de esta manera se puede aislar por cualquier método convencional, por ejemplo mediante filtración o centrifugación.
Cuando se utilizan uno o más cristales de siembra para iniciar la nucleación en el proceso de cristalización descrito anteriormente, los cristales de siembra son preferiblemente cristales del difumarato de AZD0530 que se puede preparar utilizando cualquier método adecuado, por ejemplo utilizando el método descrito en los Ejemplos adjuntos.
Se apreciará por el experto en la técnica que los procedimientos descritos anteriormente se pueden variar utilizando destrezas y conocimientos de rutina. Por ejemplo, un procedimiento de adición inversa se puede utilizar por el cual se agrega la solución de AZD0530 a la solución de ácido fumárico. Adicionalmente, por ejemplo, siempre que el difumarato de AZD0530 se obtiene sustancialmente libre de cualquier otra forma de AZD0530, cualquiera de las cantidades del compuesto 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina y ácido fumárico que se hacen reaccionar, la naturaleza y volumen del solvente y cualquier cosolvente, se pueden variar la relación de los solventes de componentes si se emplea una mezcla de solventes, el volumen de agua utilizada y las temperaturas de las fases de disolución y cristalización. Por ejemplo, la nucleación del difumarato se puede inducir mediante, por ejemplo, evaporación de parte del solvente. Alternativamente, la nucleación se puede inducir por la adición de un antisolvente adecuado para el compuesto de difumarato, creando de esta manera de la sobresaturación de la solución de la que se cristaliza difumarato de AZD0530.
Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula I sustancialmente en la forma de tetrahidrato de sesquifumarato de AZD0530 comprende las etapas:
- (a)
- disolver difumarato de AZD0530 en agua o un sistema de solventes que comprende un solvente orgánico y agua;
- (b)
- provocar una evaporación parcial del sistema de solventes para inducir nucleación;
- (c)
- enfriar la mezcla a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente; y
- (d)
- aislar el tetrahidrato de sesquifumarato cristalino de AZD0530.
Este proceso cristalización para preparar el tetrahidrato de sesquifumarato de AZD0530 permite la sal de tetrahidrato de sesquifumarato que se va a preparar en alta pureza.
Los solventes orgánicos adecuados en el sistema de solventes incluyen solventes orgánicos que son solubles en agua a la temperatura en la que se disuelve el material de partida en la etapa de proceso (a) inmediatamente antes. Los solventes
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