MX2007007210A - Proceso para la preparacion de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino) -7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4- iloxiquin azolina, sus intermediarios y sales cristalinas de los mismos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a procesos quimicos utiles en la fabricacion del compuesto 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2 -(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazoli na (la entidad activa dentro de AZD0530), para intermediarios utiles en la fabricacion de ese compuesto y a procesos para la fabricacion de aquellos intermediarios. La invencion tambien se refiere a formas cristalinas particulares de ese compuesto, tal como, una sal de difumarato y un trihidrato y a composiciones farmaceuticas conteniendo tales formas cristalinas.

Description

PROC ESO PARA LA PREPARACIÓN DE 4-(6-CLORO-2.3- METILENDIOXIAN I LINO)-7-2-(4-METIL PI PERAZI N-1 -IDETOXIT-5- TETRAHI DROPI RAN-4-I LOXIQUINAZOLINA. SUS INTERMEDIARIOS Y SALES CRISTALI NAS DE LOS MISMOS La presente invención se refiere a procesos químicos mejorados e intermediarios útiles en la fabricación de ciertos derivados de quinazoh na , o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales poseen propiedades anti-tumor La invención también se refiere a procesos para la fabricación de dichos intermediarios y a procesos para la fabricación de tales derivados de quinazolina que utilizan dichos intermediarios La invención también se refiere a formas cristalinas particulares de ciertos derivados de quinazolina y a sales farmacéuticamente aceptables cristalinas particulares de los mismos, los cuales cada uno posee propiedades anti-tumor. En particular, la presente invención se refiere a procesos químicos e intermediarios útiles en la fabricación del compuesto 4-(6-cloro-2,3-metilend?ox?an?l?no)-7-[2-(4-met?lp?perazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiqumazolina, dicho compuesto es descrito como el Compuesto No. 73 dentro de la Tabla en el Ejemplo 14 de la solicitud de patente internacional WO 01 /94341 Ese compuesto es descrito en la presente por medio de la Fórmula I y como AZD0530, el número de código por el cual es conocido el compuesto. AZD0530 es un inhibidor de la familia Src de enzimas tiroslna cinasa de no receptor y, por ello, es un inhibidor selectivo de la motilidad de cél ulas de tumor y un inhibidor selectivo de la diseminación e invasividad de células de cáncer de mamífero que conduce a la inhibición de creci miento de tumor metastático. En particular, el compuesto AZD0530 es un inhibidor de tirosina cinasa de no receptor c-SRC y debería ser de valor como un agente anti-invasivo para usarse en la contención y/o tratamiento de enfermedad de tumor sólido en el cuerpo humano o ani mal . La ruta para preparar el compuesto de la Fórmula I que se describe en la solicitud de patente internacional WO 01 /94341 involucra la reacción del compuesto 4-(6-cloro-2, 3-metilendioxianilino)-7-hidroxi-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con un agente alquilante para formar la cadena lateral 2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi en la posición 7. El producto de la reacción es descrito en WO 01/94341 en la forma de una sal de dihidrocloruro y en la forma de una base libre. Esta ruta existente es satisfactoria para la síntesis de cantidades relativamente pequeñas del compuesto de la Fórmula I, pero la ruta involucra síntesis li neal en lugar de convergente, requiriendo el uso múltiple de pasos de purificación cromatográficos y el aislamiento de un número substancial de intermediarios. Como tal, el rendimiento global de la síntesis no es alta . Por lo tanto, existe la necesidad de una síntesis más eficiente del compuesto de la Fórmula I adecuada para usarse para hacer mayores cantidades de ese compuesto. De preferencia, la nueva síntesis no debería involucrar procedimientos de purificación cromatográfica costosos y lentos. De acuerdo con la presente invención , hemos inventado ahora procesos adecuados para la fabricación de AZD0530, el compuesto de la Fórmula I . Los nuevos procesos son ventajosos porque permiten el producto final a hacerse en alta calidad y en rendimiento satisfactorio en una mayor escala. Los procesos permiten la reducción substancial en el número de intermediarios que deben aislarse y, en general, son más convergentes que las rutas previas. Tales cambios proporcionan ventajas significativas de tiempo y costo. De manera conveniente, no se requieren procedimientos de purificación cromatográfica. De acuerdo con la invención , también se proporcionan procesos para la fabricación de intermediarios clave que pueden ser usados en la preparación de AZD0530. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, también se proporcionan formas cristalinas particulares de AZD0530 y sales farmacéuticamente aceptables cristalinas particulares de las mismas, las cuales cada una posee propiedades anti-tumor. De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la fabricación de AZD0530, el compuesto de la Fórmula I el cual comprende la reacción, convenientemente en la presencia de una base adecuada , de una quinazolina de la Fórmula I I en donde L es un grupo desplazable y el grupo funcional NH es protegido si es necesario, con 1 -(2-hidroxietil)-4-metilpiperazina; donde después cualquier grupo protector que esté presente es removido por medios convenciona les; y donde después el compuesto de la Fórmula I obtenido en la forma de la base libre, puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable, y el compuesto de la Fórmula I obtenido en la forma de una sal puede convertirse en la base libre, si es necesario. La reacción puede realizarse convenientemente en la presencia de una base adecuada, por ejemplo, una base de amina orgánica, tal como, por ejemplo, piridina, 2 ,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina , N-metilmorfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalino-térreo, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o por ejemplo, una amida de metal alcalino, por ejemplo, hexametildisilazano de sodio, o por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio, o por ejemplo, un (1 -12C)alcóxido de metal alcalino o alcalino-térreo, por ejemplo, ter-butóxido de sodio o potasio, ter-pentóxido de sodio o potasio o 3,7-dimetiloctóxido de sodio o potasio. Convenientemente, una base adecuada es, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o por ejemplo, un (1 -6C)alcóxido de metal alcalino, por ejemplo, ter-butóxido de sodio o potasio o ter-pentóxido de sodio o potasio. Más convenientemente, una base adecuada es, por ejemplo, un (1 -6C)alcóxido de metal alcalino, por ejemplo, ter-butóxido de sodio o potasio o ter-pentóxido de sodio o potasio. Un grupo desplazable adecuado L es, por ejemplo, un grupo halógeno, ( 1 -6C)alcoxi , ariloxi o sulfoniloxi , por ejemplo, un grupo fluoro, cloro, bromo , metoxi , etoxi , fenoxi , pentafluorofenoxi, metanosulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi. Convenientemente, el grupo desplazable L es un grupo halógeno. Más convenientemente, el grupo desplazable L es un grupo fluoro. La reacción es realizada convenientemente en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado o una mezcla de solventes o diluyentes inertes adecuados, por ejemplo, en un di-(1 -6C)alquil éter opcionalmente substituido o un alquil éter cíclico, tal como, dibutil éter, metil ter-butil éter, di-(2-metoxietil) éter, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,2-dietoxietano , tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano, o un solvente aprótico dipolar, tal como, N . N-dimetilformamida, N , N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetiisulfóxido. Convenientemente, un solvente o diluyente inerte adecuado con un punto de ebullición de más de 50°C es empleado, por ejemplo, un di-(1 -6C)alquil éter opcionalmente substituido, tal como, di-(2-metoxietil)éter o 1 ,2-dietoxietano. La reacción es realizada a una temperatura en el rango de, por ejemplo, 0 hasta 250°C , convenientemente en el rango de 50 hasta 1 50°C , más convenientemente en el rango de 75 hasta 1 30°C. Convenientemente, no es necesario proteger el grupo funcional NH . Sin embargo, si se desea usar un grupo protector, tales grupos pueden ser elegidos en general de cualquiera de los grupos descritos en la literatura o conocidos para el químico experto según sea apropiado para la protección del grupo en cuestión y puede ser introducido mediante métodos convencionales. Los grupos protectores pueden ser removidos por cualquier método conveniente como se describe en la literatura o conocido por el químico experto según sea apropiado, para la remoción del grupo protector en cuestión, siendo elegidos tales métodos con el fin de efectuar la remoción del grupo protector con la mínima alteración de grupos en cualquier otro lado en la molécula. Ejemplos específicos de grupos protectores están dados a continuación para fines de conveniencia, en los cuales "menor", como como en , por ejemplo, alquilo menor, significa que el grupo al cual se aplica de preferencia tiene 1 -4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Donde ejemplos específicos de métodos para la remoción de grupos protectores están dados a continuación, éstos de manera similar no son exhaustivos. El uso de grupos protectores y métodos de desprotección no mencionados específicamente están, por supuesto, dentro del alcance de la invención. Ejemplos de grupos protectores para el grupo funcional NH incluyen formilo, grupos aril-alquilo menor (por ejemplo, bencilo y bencilo substituido, tal como, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y 2,4-dimetoxibenci lo y trifenilmetilo) ; grupos di-4-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo menor (por ejemplo, ter-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo menor (por ejemplo, aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo menor (por ejemplo, benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo) ; trialquilsililo (por ejemplo, trlmetilsililo y ter-butildimetilsililo) ; grupos alquilideno (por ejemplo, metilideno) y bencilideno y bencil ideno substituido. Los métodos apropiados para la remoción de grupos protectores para el grupo funcional NH incluyen, por ejemplo, hidrólisis ácido-, base-, metal- o enzimáticamente catalizada para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para grupos tales como bencilo, y fotolisis para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo. E l lector es referido a Advanced Organic Chemistry (Química orgánica avanzada) , 4a edición , por J. March , publicada por John Wiley & Sons 1 992 , para gu ia general sobre condiciones de reacción y reactivos y a Protective Groups m Organic Synthesis (Grupos protectores en la síntesis orgánica) , 2a edición, por T Green et al , también publicada por John Wiley & Son , para guía general sobre grupos protectores El compuesto de Fórmula I puede ser obtenido a partir de este proceso en la forma de la base libre o de manera alternativa puede obtenerse en la forma de una sal de adición de ácido, tal como una sal de hidrohal uro Cuando se desea obtener la base libre de la sal, la sal puede ser tratada con una base adecuada , por ejemplo, una base de amina orgánica, tal como, por ejemplo, pipdina, 2,6-lut?d?na, colidina, 4-dimetilaminopipdina , tpetilamina, N-metilmorfolina o d?azab?c?clo[5 4 0]undec-7-eno, o por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalino-térreo, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio Cuando se desea obtener el compuesto de Fórmula I en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, la forma de base libre puede hacerse reaccionar con un ácido inorgánico u orgánico, tal como, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, tpfluoroacético , cítrico o maleico Los materiales de inicio de qumazolma de la Fórmula I I , en donde L es un grupo desplazable, tal como se define antes en la presente, pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales, tales como aquéllos descritos en la solicitud de patente internacional WO 01 /94341 . En particular, un material de inicio de quinazolina de la Fórmula II , en donde L es un grupo fluoro puede ser obtenido mediante procedimientos convencionales, tales como aquéllos descritos en la solicitud de patente internacional WO 01 /94341 , por ejemplo, para la preparación del Compuesto no. 5 dentro de la Tabla en el Ejemplo 4. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un proceso para la fabricación de una quinazolína de la Fórmula I I I la cual comprende: (a) la reacción , convenientemente en la presencia de una base adecuada , de una quinazolinona de la Fórmula IV con un agente activante para formar una quinazolina de la Fórmula V en donde L1 es un grupo desplazable; (b) la reacción de desplazamiento, convenientemente en la presencia de una base adecuada, de la quinazolina de la Fórmula V con 6-cloro-2, 3-metilendioxianilina para formar una quinazolina de la Fórmula VI después de lo cual el compuesto de la Fórmula VI obtenido en la forma de la base libre, puede convertirse en una sal , y el compuesto de la Fórmula VI obtenido en la forma de una sal puede convertirse en la base libre; y (c) la reacción , convenientemente en la presencia de una base adecuada, de la quinazolina de la Fórmula VI con 4-hidroxitetrahidropirano para formar una quinazolina de la Fórmula I II , después de lo cual el compuesto de la Fórmula I I I obtenido en la forma de la base libre puede convertirse en una sal , y el compuesto de la Fórmula I I I obtenido en la forma de una sal , puede convertirse en la base libre. Para el paso de proceso (a) , un agente activante adecuado que formará un grupo que sale L1 es, por ejemplo, un haluro de fosforilo, tal como cloruro de fosforilo o bromuro de fosforilo, o un agente halogenante, tal como, cloruro de tionilo o el agente halogenante formado por una mezcla de tetracloruro de carbono y trifenilfosfina o el agente halogena nte formado por una mezcla de tetrabromuro de carbono y tpfenilfosfina De manera alternativa, cualquier 4-haloquinazolina así obtenido, puede convertirse, si se requiere, en una 4-pentafluorofenoxiquinazolma mediante reacción con pentafluorofenol en la presencia de u na base adecuada, tal como, carbonato de potasio y en la presencia de un solvente adecuado, tal como, N ,N-dimetilformamida. Una base adecuada que puede usarse durante el paso de proceso (a) es, por ejemplo, una base de amina orgánica, tal como, por ejemplo, pipdina , 2,6-lut?d?na , colidina , 4-d?metilaminopiridina, trietilamina, diisopropileti lamma, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Un solvente o diluyente adecuado para el paso de proceso (a) es, por ejemplo, un solvente aromático, tal como, tolueno, un xileno, eumeno, clorobenceno, anisol o fenetol Un solvente o diluyente adecuado adicional es un solvente aprótico polar, tal como, acetonitrilo, propionitplo , butironitplo, acetato de etilo, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano o un solvente aprótico dipolar, tal como, N , N-dimetilformamida, N , N-d?met?lacetam?da , N-met?lp?rrol?d?n-2-ona o dimetiisulfóxido Un solvente o diluyente adecuado adicional es agua o un solvente prótico polar, tal como, alcohol ( 1 -6C)alquíl?co primario, secundario o terciario, por ejemplo, metanol , etanol , un butanol o pentanol. Mezclas de tales solventes o diluyentes adecuados pueden ser usados. La reacción puede ser realizada a una temperatura en el rango de, por ejemplo, 10 hasta 250°C , convenientemente en el rango de 40 hasta 160°C. Convenientemente, para el proceso de paso (a), un agente activante adecuado es, por ejemplo, un haluro de fosforilo, tal como cloruro de fosfoplo y la reacción es realizada en la presencia de una base de amina orgánica, tal como, tpetilamina o diisopropiletilamina, usando un solvente o diluyente, tal como, tolueno, clorobenceno, anisol o acetonitp lo, y a una temperatura en el rango de 70 hasta 160°C, más convenientemente en el rango de 70 hasta 120°C La reacción de desplazamiento del paso de proceso (b) puede realizarse en la presencia de un ácido adecuado o en la presencia de una base adecuada U n ácido adecuado es, por ejemplo, un ácido inorgánico, tal como por ejemplo, cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica , tal como, por ejemplo, pipdina, 2,6-lut?d?na, colidina, 4-dimetilaminopipdina, tpetilamina, dnsopropiletilamina, N-metilmorfolina o d?azaob?c?clo[5 4 0]undec-7-eno, o por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalino-térreo, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio , o por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio La reacción de desplazamiento es realizada convenientemente en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo, un alcohol ( 1 -6C)alquíl ?co primario, secundario o terciario, tal como, isopropanol , sec-butanol o ter-butanol, un solvente halogenado, tal como, cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un solvente aromático , tal como, tolueno, un xileno, eumeno, clorobenceno, anisol o fenetol , un solvente aprótico polar, tal como, acetonitrilo, propionitplo , butironitplo, acetato de etilo, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano un solvente aprótico dipolar, tal como, N, N-dimetilformamida, N, N-d?met?lacetam?da N-met?lp?rrol?d?n-2-ona o dimetiisulfóxido. Mezclas de tales solventes o diluyentes adecuados pueden usarse. La reacción es realizada convenientemente a una temperatura en el rango de, por ejemplo, 1 0 hasta 250°C, de manera adecuada en el rango de 40 hasta 160°C , más convenientemente en el rango de 70 hasta 120°C Normalmente, la reacción de desplazamiento del paso de proceso (b) puede realizarse en la presencia de un solvente prótico, tal como, isopropanol y a una temperatura en el rango de, por ejemplo, 25 hasta 150°C , convenientemente a o cerca de la temperatura de reflujo del solvente de reacción De manera opcional , la reacción de desplazamiento puede realizarse en la presencia de un ácido, por ejemplo, gas de cloruro de hidrógeno en dietil éter o el cloruro de hidrógeno formado cuando el compuesto de la Fórmula IV se hace reaccionar con un agente activante, que es un agente halogenante, tal como, cloruro de tionilo o cloruro de fosfoplo Para el paso de proceso (c) , la reacción puede ser realizada convenientemente en la presencia de una base adecuada, por ejemplo, una base de amina orgánica , tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina , colidina , 4-d?met?lam?nop?r?d?na, tpetilamina, N-metilmorfohna o d?azab?c?clo[5 4 0]undec-7-eno, o por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal aclamo o alcalino-térreo, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o por ejemplo, una amida de metal alcalino, por ejemplo, hexametildisilazano de sodio, o por ejemplo un hidruro de metal alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio, o por ejemplo, un (1 - 12C)alcóx?do de metal alcalino o alcalino-térreo, por ejemplo, ter-butóxido de sodio o potasio, ter-pentóxido de sodio o potasio o 3,7-dimetiloctóxido de sodio o potasio Convenientemente, una base adecuada es, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o por ejemplo, un (1 -6C)alcóx?do de metal alcalino, por ejemplo, ter-butóxido de sodio o potasio, ter-pentóxido de sodio o potasio Más convenientemente, una base adecuada es, por ejemplo, un (1 -6C)alcóx?do de metal alcalino, por ejemplo, ter-butóxido de sodio o potasio o ter-pentóxido de sodio o potasio Para el paso de proceso (c) , la reacción es realizada convenientemente en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado o una mezcla de solventes o diluyentes inertes adecuados, por ejemplo, en un d?-( 1 -6C)alqu?l éter opcionalmente substituido o un alquil éter cíclico, tales como, dibutil éter, metil ter-butil éter, di-(2-metoxietil) éter, 1 ,2-d?metox?etano, 1 ,2-d?etox?etano, tetrahidrofurano o 1 ,4-d?oxano o un solvente aprótico dipolar, tales como, N, N-dimetilformamida, N , N-d?met?lacetam?da, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetiisulfóxido Convenientemente, un solvente o diluyente inerte adecuado con un punto de ebullición de más de 50°C es empleado, por ejemplo, un alquil éter cíclico, tal como tetrahidropirano o un solvente aprótico dipolar, tal como N-met?lp?rrol?d?n-2-ona Para el paso de proceso (c), la reacción es realizada a una temperatura en el rango de, por ejemplo, 0 hasta 250°C, convenientemente en el rango de 25 hasta 125°C, más convenientemente en el rango de 40 hasta 80°C Más convenientemente, el intermediario de la Fórmula V no es aislada como tal , pero es usada como una solución o pasta en un solvente orgánico Por ello, el compuesto de la Formula VI puede ser fabricado a partir del compuesto de la Fórmula IV en un procedimiento de una marmita La conversión del compuesto de la Fórmula IV en el compuesto de la Fórmula VI en esta manera, es ilustrada posteriormente en la presente dentro del Ejemplo 5 Aún más convenientemente, el intermediario de la Fórmula V es formado en la presencia de 6-cloro-2,3-metilendioxianilina y reacciona directamente con ella en un procedimiento de una marmita La conversión del compuesto de la Fórmula IV en el compuesto de la Fórmula VI en esta manera, es ilustrada más adelante en la presente dentro del Ejemplo 7. La quinazolma de la Fórmula VI es un compuesto novedoso que forma un aspecto adicional de la presente invención De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para la fabpcaciónde AZD0530, el cual comprende (a) y (b) justo anteriores para la fabricación de la quinazolina de la Fórmula VI y su conversión como se define antes en la presente en AZD0530 También se proporciona un proceso alternativo para la fabricación de una qumazolma de la Fórmula VI , el cual comprende- (a) la reacción, convenientemente en la presencia de un catalizador organometálico adecuado, de 2,4,6-trifluorobenzonitrilo de la Fórmula Vi l con 6-cloro-2,3-metilendioxianilina para formar una amidina de la Fórmula Vl l l (b) la reacción de la amidina de la Fórmula Vl l l con formamidina, o una sal de la misma , para formar una quinazolina de la Fórmula VI; después de lo cual el compuesto de la Fórmula VI obtenido en la forma de la base libre puede convertirse en una sal, y el compuesto de la Fórmula VI obtenido en la forma de una sal puede convertirse en la base libre. Para el paso de proceso (a) justo antes, un reactivo organometálico adecuado es, por ejemplo, un compuesto de organoaluminio, tal como, trimetilaluminio, un compuesto de organohierro, tal como, difenilfosfinoferroceno o un compuesto de organopaladio, tal como, tetrakis(tr¡fen¡klfosfino)paladio(0). La reacción es realizada convenientemente en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado como se define antes en la presente. Convenientemente, un solvente aromático, tal como, tolueno o un xileno, eumeno o clorobenceno, es usado como solvente de reacción. La reacción es realizada convenientemente a una temperatura en el rango de, por ejemplo, 1 0 hasta 250°C, convenientemente en el rango de 75 hasta 1 25°C . Para el paso de proceso (b) justo antes, la reacción es realizada convenientemente en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado como se define antes en la presente, por ejemplo, en eun solvente aromático, tal como tolueno o un xileno, eumeno, clorobenceno, anisol o fenetol y a una temperatura en el rango de, por ejemplo, 1 0 hasta 250°C , convenientemente en el rango de 75 hasta 1 25°C. La conversión del compuesto de la Fórmula Vi l en el compuesto de la Fórmula VI en esta manera es ilustrada más adelante en la presente dentro del Ejemplo 6. También se proporciona un proceso alternativo para la fabricación de una quinazolina de la Fórmula I I I el cual comprende: (a) la reacción , convenientemente en la presencia de una base adecuada como se define antes en la presente, de una quinazolinona de la Fórmula IV con 4-hidroxitetrahidropirano para formar una quinazolinona de la Fórmula IX, después de lo cual el compuesto de la Formula IX obtenido en la forma de la base libre puede convertirse en una sal, y el compuesto de la Fórmula IX obtenido en la forma de una sal puede convertirse en la base libre; (b) la reacción , convenientemente en la presencia de una base adecuada , de la qui nazolinona de la Fórmula IX con un agente activante como se define antes en la presente, para formar una quinazolina de la Fórmula X en donde L1 es un grupo desplazable como se describe antes en la presente; y (c) la reacción de desplazamiento, convenientemente en la presencia de una base adecuada, de la quinazolina de la Fórmula X con 6-cloro-2 ,3-meti lendioxiani lina; después de lo cual el compuesto de la Fórmula I I I obtenido en la forma de la base li bre, puede convertirse en una sal y el compuesto de la Fórmula I I I obtenido en la forma de una sal , puede convertirse en la base libre. Para el paso de proceso (a) justo antes, la reacción puede ser realizada convenientemente en la presencia de una base adecuada como se define para el paso de proceso (c) anterior (en relación a la fabricación de una quinazolina de la Fórmula I I I a partir de una quinazolina de la Fórmula VI) , en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado o una mezcla de solventes o diluyentes inertes adecuados, como se define para el paso de proceso (c) anterior (en relación a la fabricación de una quinazolina de la Fórmula III a partir de una quinazolina de la Fórmula VI) y a una temperatura en el rango de, por ejemplo, 0 hasta 250°C, convenientemente en el rango de 25 hasta 125°C, más convenientemente en el rango de 40 hasta 80°C. Para el paso de proceso (b) justo antes, un agente activante adecuado que formará un grupo que sale L1 es, por ejemplo, un haluro de fosforilo, tal como cloruro de fosforilo o bromuro de fosforilo, un agente halogenante, tal como, cloruro de tionilo o un agente halogenante formado por una mezcla de tetracloruro de carbono y trifenilfosfina o un agente halogenante formado por una mezcla de tetrabromuro y trifenilfosfina. Una base adecuada que puede ser usada durante el paso de proceso (b) justo antes es, por ejemplo, una base de amina orgánica, tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Un solvente o diluyente adecuado para el paso de proceso (b) justo antes es, por ejemplo, un solvente aromático, tal como, tlueno, un sileno, eumeno, clorobenceno, anisol o fenetol . Un solvente o diluyente adecuado adicional es un solvente aprótico polar, tal como, acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano un solvente aprótico dipolar, tal como, N , N-dimetilformamida , N , N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetiisulfóxido. Mezclas de tales solventes o diluyentes adecuados pueden ser usadas. La reacción puede ser realizada a una temperatura en el rango de, por ejemplo, 10 hasta 250°C, convenientemente en el rango de 40 hasta 1 20°C . Convenientemente para el paso de proceso (b) justo antes, un agente activante adecuado es, por ejemplo, un haluro de fosforilo, tal como, cloruro de fosforilo y la reacción es realizada en la presencia de una base de amina orgánica, tal como, trietilamina o diisopropi letilamina , usando un solvente o diluyente inerte, tal como, tolueno, clorobenceno o acetonitrilo, y a una temperatura en el rango de 70 hasta 1 00°C . La reacción de desplazamiento para el paso de proceso (c) justo antes puede ser realizado en la presencia de un ácido adecuado o en la presencia de una base adecuada. Un ácido adecuado es, por ejemplo, un ácido inorgánico, tal como, por ejemplo, cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica, tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina , trietilamina , diisopropiletilamina, N-metilmorflina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalino-térreo, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o por ejemplo, un hidruro de metal alcaino, por ejemplo, hidruro de sodio. La reacción de desplazamiento del paso de proceso (c) justo antes es realizada convenientemente en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo, un alcohol (1 -6C)alquíllco primario, secundario o terciario, tal como, isopropanol, sec-butanol o ter-butanol , un solvente halogenado, tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un solvente aromático, tal como, tolueno, un xileno, eumeno, clorobenceno, anisol o fenetol, un solvente aprótico polar, tal como, acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano o un solvente aprótico dipolar, tal como, N , N-dimetilformamida, N , N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetiisulfóxido. Mezclas de tales solventes o diluyentes adecuados pueden usarse. La reacción es realizada convenientemente a una temperatura en el rango de, por ejemplo, 1 0 hasta 250°C, de manera adecuada en el rango de 40 hasta 120°C. Convenientemente, el intermediario de la Fórmula X no es aislado como tal , pero es usado como una solución o pasta en un solvente orgánico. Por el lo, el compuesto de la Fórmula I I I puede ser fabricado a partir del compuesto de la Fórmula XI en un procedimiento de una marmita La conversión del compuesto de la Fórmula IX en el compuesto de la Fórmula I I I en esta manera es ilustrada más adelante en la presente dentro del Ejemplo 8 De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para la fabricación de AZD0530, el cual comprende el paso (a) justo antes para fabricar la quinazolinona de la Fórmula IX y su conversión como se define antes aquí en AZD0530. Los materiales de i nicio necesarios tales como la quinazolinona de la Formula IV pueden ser obtenidos mediante procedimientos estándares de qu ímica orgánica La preparación de la quinazolinona de la Formula IX se describe dentro de los siguientes Ejemplos representativos (Ejemplos 1 y 2) De manera alternativa , tales materiales de inicio necesarios son obteni bles mediante procedimientos análogos a aquéllos ilustrados los cuales están dentro de la habilidad ordinaria de un químico orgánico De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para la fabricación de AZD0530, el compuesto de la Fórmula I el cual comprende (a) la reacción, convenientemente en la presencia de una base adecuada como se define antes en la presente, de la quinazolinona de la Fórmula XI con un agente activante como se define antes en la presente para formar una quinazolina de la Fórmula XI I en donde L1 es un grupo desplazable como se describe antes en la presente; y (b) la reacción de desplazamiento, convenientemente en la presencia de u na base adecuada como se define antes en la presente, de la quinazolina de la Fórmula XI I con 6-cloro-2,3-metilendioxianilina; donde después de lo cual el compuesto de la Fórmula I obtenido en la forma de la base libre puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable, y el compuesto de la Fórmula I obtenido en la forma de una sal puede convertirse en la base libre. Convenientemente, para el paso de proceso (a) justo antes, un agente activante adecuado es, por ejemplo, un haluro de fosforilo, tal como cloruro de fosforilo yla reacción es realizada en la presencia de una base de amina orgánica, tal como, trietilamina o diisopropi leti lamina, usando un solvente o diluyente, tal como, butironitplo o tolueno, y a una temperatura en el rango de 70 hasta 120°C Convenientemente para el paso de proceso (b) justo antes, la reacción de desplazamiento es realizada convenientemente en la presencia de u n solvente o diluyente inerte adecuado, tal como, butironitplo o tolueno, y a una temperatura en el rango de 70 hasta 120°C Convenientemente, el intermediario de la Fórmula XI I no es aislado como tal , sino que es usado como una solución o pasta en un solvente orgánico Por ello, el compuesto de la Fórmula I puede fabricarse a partir del compuesto de la Fórmula XI en un procedimiento de una marmita La conversión del compuesto de la Fórmula XI en el compuesto de la Fórmula I en esta manera , es ilustrada más adelante en la presente dentro de los Ejemplos 1 1 y 1 2 De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un proceso para la fabricación de la quinazolinona de la Fórmula XI el cual comprende (a) la reacción , convenientemente en la presencia de una base adecuada como se define antes en la presente, de una quinazolinona de la Fórmula IV IV con 4-h?drox?tetrah?drop?rano para formar una quinazolinona de la Fórmula IX donde después de lo cual el compuesto de la Fórmula IX obtenido en la forma de la base li bre, puede convertirse en una sal , y el compuesto de la Fórmula IX obtenido en la forma de una sal , puede converstirse en la base libre, y (b) la reacción , convenientemente en la presencia de una base adecuada como se define antes en la presente, de la quinazolinona de la Formula IX, en donde el grupo funcional NH es protegido si es necesario, con 1 -(2-h?drox?et?l)-4-met?lpiperaz?na; donde después cualquier grupo protector que está presente es removido por medios convencionales, y donde después el compuesto de la Formula XI obtenido en la forma de la base libre puede convertirse en una sal; y el compuesto de la Fórmula XI obtenido en la forma de una sal puede convertirse en la base libre, si es necesario Para el paso de proceso (a) justo antes, la reacción puede ser realizada convenientemente en la presencia de una base adecuada como se define para el paso de proceso (c) anterior (que se refiere a la fabricación de una quinazolina de la Fórmula I I I a partir de una quinazolma de la Fórmula VI) , en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado o una mezcla de solventes o diluyentes inertes adecuados, como se define para el paso de proceso (c) anterior (que se refiere a la fabricación de una quinazolina de la Formula I I I a partir de una quinazolma de la Formula VI) , y a una temperatura en el rango de, por ejemplo, 0 hasta 250°C, convenientemente en el rango de 25 hasta 125°C , más convenientemente en el rango de 40 hasta 80°C Para el paso de proceso (b) justo antes, una base adecuada es, por ejemplo, (1 -6C)alcóx?do de metal alcalino, por ejemplo, ter-butóxido de sodio o potasio, ter-pentóxido de sodio o potasio, o 3,7-dimetiloctóxido de sodio o potasio La reacción es realizada convenientemente en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado o una mezcla de solventes o diluyentes inertes adecuados, por ejemplo, en un d?-(1 -6C)alqu?l éter opcionalmente substituido o un alquil éter cíclico, tal como, dibutil éter, metil ter-butil éter, di-(2-metoxietil) éter, 1 ,2-d?metox?etano, 1 ,2-d?etox?etano, tetrahidrofurano o 1 ,4-d?oxano, o un solvente aprótico dipolar, tal como, N,N-dimetilformamida, N , N-d?met?lacetam?da, N-met?lpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido Convenientemente, un solvente o diluyente inerte adecuado con un punto de ebullición de más de 50°C es empleado, por ejemplo, un alqu il éter cíclico, tal como, tetrahidrofurano o 1 , 3-dioxano o un d?-(1 -6C)alqu?l éter opcionalmente substituido, tal como, d?-(2-metoxietil) éter o 1 2-d?etox?etano Convenientemente, la reacción es realizada a una temperatura en el rango de, por ejemplo, 50 hasta 150°C , más convenientemente a aproximadamente 70°C. La quinazoli nona de la Fórmula XI es un compuesto novedoso que forma un aspecto adicional de la presente invención Formas cristalina de AZD0530 Como se declara antes en la presente, el compuesto 4-(6-cloro-2,3-met?lend?ox?an? l?no)-7-[2-(4-met?lp?perazin-1 -il)etoxi]-5-tetrah?drop?ran-4-? lox?qu?nazol?na, el cual es conocido ahora como AZD0530 es u n inhi bidor de la familia Src de enzimas tirosina cinasa de no receptor y, por ello , es un inhibidor selectivo de la movilidad de cél ulas de tumor y un inhibidor selectivo de la diseminación e invasividad de cél ulas de cáncer de mamífero, conduciendo a inhibición de crecim iento de tumor metastático En particular, el compuesto AZD0530 es un inhibidor de tirosina cinasa de no receptor c-Src y debería ser de valor como un agente anti-mvasivo para usarse en la contención y/o tratamiento de enfermedad de tumor sólido en el cuerpo humano o animal El compuesto se describió como el Compuesto no. 73 dentro de la Tabla en el Ejemplo 14 de la solicitud de patente internacional WO 01 /94341 Se declaró que el compuesto se obtenido en la forma de una sal de dihidrocloruro y en la forma de una base libre. La cristalmidad de la forma de sal de di hidrocloruro de AZD0530 y la forma de base libre de AZD0530 no fue mencionada No se hizo mención específica en la solicitud de patente internacional WO 01 /94341 que los derivados de quiazolina descritos en ella pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas. En particular, no se describieron formas hidratadas particulares de AZD0530 El análisis subsecuente de la forma de base libre de AZD0530 se condujo usando análisis de difracción de polvo de rayos X, calorimetría de exploración diferencial y análisis gravimétpco térmicos. Se determinó que la forma de base libre de AZD0530 fue una mezcla de formas cristalinas y amorfas La calorimetría mostró una endoterma amplia entre aproximadamente 30 y 85°C Hubo una endoterma de fusión amplia simple con un inicio a aproximadamente 65°C y con un pico a aproximadamente 79°C El análisis gravimétrico mostró una pérdida de peso de aproximadamente 1 0% del peso de muestra original en el rango de temperatura de aproximadamente 25 hasta 1 20°C Con respecto a sales farmacéuticas aceptables, se inició en la solicitud de patente i nternacional WO 01 /94341 que es una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la Fórmula I en la misma fue, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la Formula I en la misma, por ejemplo, una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico, tal como, ácido clorhídrico, bromhídpco, sulfúrico, tpfluoroacético, cítrico o maleico; o por ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula I en el mismo, el cual es suficientemente ácido, por ejemplo, una sal de metal alcalino o alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica, tal como, metilamina, dimetilamina, trimetilami na , pipepdma , morfolina o tr?s-(2-h?dox?etil)amína No se declara en la solicitud de patente internacional WO 01 /94341 que cualq uier compuesto particular de la Fórmula I en la misma, o cualquier sal farmacéuticamente aceptable particular del mismo, posee una forma física sorprendentemente benéfica, tal como una forma física cristalina . Muchos compuestos farmacéuticamente activos no tienen una forma física que sea adecuada para aislamiento y manejo durante los procesos de fabricación y/o formulación. Una manera de superar tales deficiencias de forma física es determinar si existe una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los mismos. Otra manera de superar tales deficiencias de forma física es determinar si existe un polimorfo farmacéuticamentea ceptable adecuado. Otra manera de superar tales deficiencias de forma física es formar un solvato o hidrato que tenga una forma adecuada. Convenientemente, tales formas comprenden un sólido cristalino, que fluye libre, de punto de fusión razonable. Hemos encontrado ahora que ciertas formas de AZD0530, el compuesto de Fórmula I en la presente, incluyendo ciertas sales farmacéuticamente aceptables del mismo son materiales cristalinos que poseen propiedades ventajosas. Tales materiales cristalinos están substancialmente libres de material amorfo. Una forma cristalina particular de un compuesto puede tener propiedades físicas que difieren de aquéllas de cualquier otra forma cristalina o amorfa y tales propiedades pueden influenciar notablemente el procesamiento qu ímico y farmacéutico del compuesto, en particular cuando el compuesto es preparado o usado en una escala comercial. Por ejemplo, cada forma de cristal de un compuesto puede mostrar diferencias en las propiedades físicas, tales como, forma y tamaño cristalino, punto de fusión, densidad, higroscopicidad y estabilidad. Tales diferencias pueden alterar las propiedades de manejo mecánico del compuesto (tal como, las características de flujo del material sólido) y las características de compresión del compuesto. Las diferentes formas cristalinas de un compuesto pueden tener diferentes estabilidades termodinámicas En general, la forma más estable, por ejemplo, la forma po mórfica más estable, es la forma física más adecuada para la formulación y procesamiento en una escala cmercial. Por ejemplo, problemas podrían surgir en el procesamiento de una forma menos estable, por ejemplo, un polimorfo menos estable. Las fuerzas de compresión tales como aquéllas usadas en procesos de tableteado, podrían convertir alguna de una forma menos estable en una forma más estable, resultando en el crecimiento de cristales de la forma más estable en el producto formulado Esto podría ser indeseable debido a que cualquiera de tales procesos de cristalización podría romper la integridad de la tableta resultando en una tableta friable de fuerza de tableta disminuida Además, si una mezcla variable de dos de tales formas, tuviera q ue estar presente, la velocidad de disolución y biodisponibilidad del o los compuestos activos, podría ser variable como, por ejem plo, cada forma podría tener un tamaño de partícula diferente Es bien sabido que el tamaño de partícula puede afectar la velocidad de disolución y biodisponibilidad de un compuesto farmacéuticamente activo La calidad del producto podría ser afectada por lo tanto, de manera indeseable y podrían ocurrir problemas de irreproducibilidad de efecto biológico sobre la dosificación. Adicional mente, se prefiere que los compuestos farmacéuticos en la forma de cápsulas o tabletas se preparen usando una forma estable, por ejemplo, una sal estable o el polimorfo más estable, y no una forma metaestable o mezcla de formas según exista un requerimiento para demostrar a las autoridades reguladoras apropiadas que la composición del compuesto es controlada y estable. Si una forma termodinámicamente menos estable, por ejemplo, un polimorfo menos estable, estuviera presente sola o en mezcla con una forma termodinámicamente más estable en una tableta, sería muy difícil controlar la composición de la tableta, por ejemplo, la composición polimórfica de la tableta, debido a la cantidad de la forma termodinámicamente más estable podría tender a incrementarse en el almacenamiento. De acuerdo con esto, estos factores pueden tener un impacto en formulaciones de tableta o cápsula de fase sólida del compuesto y en formulaciones de suspensión del mismo. Un estudio de las propiedades del compuesto de AZD0530 se realizó para descubrir si una sal cristalina y/o un solvato o hidrato cristalino podría formarse y si ocurrió un polimorfismo. Por ejemplo, los siguientes ácidos farmacéuticamente aceptables fueron adicionados de manera individual a una solución metanólica de AZD0530 para establecer si cualq uier sal cristalina fue formada (ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico, ácido álico, ácido adípico, ácido malónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido glicólico y ácido fosfórico) Hemos encontrado ahora que sorprendentemente, existen relativamente pocas sales farmacéuticamente aceptables y/o formas solvatadas de AZD0530 que sean cristalinas y suficientemente estables que sean de valor para el procesamiento farmacéutico del compuesto. En particular, hu bo evidencia inicial de formación de sal cristalina de AZD0530 solo con ácido mélico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico y ácido fosfórico Estudios subsecuentemente mostraron que las sales con ácido fosfórico fueron amorfas Hemos encontrado ahora que sales formadas con ácido fumárico tienen propiedades preferidas. Las muestras de una o más de las formas cristalinas particulares de AZD0530 fueron ana lizadas usando una combinación de análisis de difracción de polvo de rayos X (de aqu í en adelante XRPD), calorimetría de exploración diferencial (de aquí en adelante DSC) , análisis gravimétpco térmico (de aquí en adelante TGA) , espectroscopia de transformada de Fourier infrarroja de reflectancia difusa (DRIFT), espectroscopia i nfrarroja cercana (N I R) , espectroscopia de resonancia magnética nuclear de solución y/o estado sólido y/o determinación de contenido de ag ua mediante análisis de Karl Fischer.

Una forma de sal de difumarato cristalina Hemos encontrado ahora que AZD0530 y ácido fumárico forman una sal cristalina en la forma de una sal de ácido difumárico, la cual es designada de aquí en adelante como difumarato de AZD0530. La sal de difumarato de AZD0530 es inusual porque posee una forma física cristalina que es aislada fácilmente y también es suficientemente estable, ya que puede ser preparada fácilmente en una escala comercial a un alto nivel de pureza y en alto rendimiento De acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona u na forma cristalina substancialmente homogénea de 4-(6-cloro-2, 3-met?lend?ox?an?l?no)-7-[2-(4-met?lp?peraz?n-1 -?l)etoxi]-5-tetrah?drop?ran-4-?lox?qu?nazol?na, el compuesto de la Fórmula I , substancialmente en la forma de una sal de difumarato (difumarato de AZD0530) Cuando se declara que la presente invención se refiere a una forma cristalina substancialmente homogénea del compuesto de la Fórmula I , el grado de cpstalmidad (que puede ser determinado por medio de XRPD) es convenientemente mayor que aproximadamente 60% , más convenientemente mayor que aproximadamente 80%, de preferencia mayor que aproximadamente 90% y más preferiblemente mayor que aproximadamente 95% Cuando se declara que este aspecto de la presente invención se refiere a difumarato de AZD0530, la proporción molar de cada molécula de AZD0530 a cada molécula de ácido fumárico cae en el rango de 1 : 1 .7 hasta 1 2 5, conven ientemente en el rango de 1 1 8 hasta 1 :2 3, más convenientemente en el rango de 1 1 9 hasta 1 2 1 , de preferencia teniendo aproximadamente 1 equivalente de AZD0530 hasta aproximadamente 2 equivalentes de ácido fumárico El difumarato de AZD0530 es una forma estable del compuesto de Fórmula I . En particular, el difumarato de AZD0530 es substancialmente no hidroscópico y de acuerdo con esto, a diferencia de formas amorfas de AZD0530, no cambia fácilmente la forma durante el almacenamiento si se expone a vapor de agua . Cualquiera de tales cambios de forma puede ser problemático debido a que la conversión de una forma menos termodinámicamente estable a una forma más termodínámícamente estable puede resultar en una reducción en la velocidad de disolución. Si una mezcla variable de dos de tales formas del compuesto de Fórmula I estuvieran presentes, la velocidad de disolución y biodisponi bilidad del o los compuestos activos podría ser variable como u resultado de las diferentes características de las dos formas. El difumarato de AZD0530 exhibe otras propiedades físicas, tales como, tamaño y forma cristalino, punto de fusión, densidad e higroscopicidad que diferen cuando se compara con otras formas conocidas del compuesto de Fórmula I . Tales diferencias pueden proporcionar propiedades de manejo ventajosas del compuesto, tales como características de flujo mejoradas del material sólido y/o filtración mejorada durante la fabricación . Tales ventajas pueden proporcionar formulación y procesamiento mejorados del compuesto de Fórmula I en una escala comercial . En particular, la tendencia de cristal de difurmarato de AZD0530 proporciona un material con propiedades de filtración ventajosas. Más aún , el difumarato de AZD0530 puede prepararse fácilmente en una escala comercial a un alto nivel de pureza y en alto rendimiento. El difumarato de AZD0530 tiene el patrón de difracción de rayos X substancial mente como se muestra en la Figura 1 más adelante, que incluye los picos en la escala 2T mostrada en la Tabla 1 a continuación (la cual lista los primeros 4 picos y 6 de los otros picos más intensos).

Tabla 1 Picos de XRPD para difumarato de AZD0530 En particular, uno o más de los picos a aproximadamente 7.1 , 9.1 y 10 6o en la Tabla 1 parecen ser distintivos para difumarato de AZD0530 Como se menciona más adelante, un error de medición de ubicación de pico en un espectro de XRPD será aproximadamente más o menos 0 3o 2T Tal grado de erro de medición debería ser tomado en consideración cuando se valora si los espectros de XRPD han surgido o no de la misma forma física La persona experta en la técnica entenderá que es la posición relativa de los picos más que sus ubicaciones individuales de pico lo que es un indicador más confiable de si las muestras de difumarato de AZD0530 son o no substancialmente iguales Como se menciona mas adelante, las intensidades de los picos en el difractograma de XRPD pueden exhi bir también alguna variabilidad, dependiendo de las condiciones de medición usadas De acuerdo con esto, en la Tabla 1 y como se cita más adelante, las intensidades relativas no son declaradas numéricamente En su lugar, se usan las siguientes definiciones para intensidad * Las intensidades relativas son derivadas de patrones de difracción de rayos X medidos con hendiduras variables El anál isis de termograma de DSC de difumarato de AZD0530 mostró que la sal tiene un punto de fusión en el rango de aproximadamente 231 -240°C, en otras palabras, el inicio de fusión es aproximadamente 231 °C y el pico de punto de fusión es aproximadamente 237°C En particular, el punto de fusión está en el rango de aproximadamente 233 hasta 239°C De manera más particular, el punto de fusión está en el rango de aproximadamente 234 hasta 238°C. De manera más particular, el punto de fusión es aproximadamente 237°C . Normalmente, el análisis de DSC muestra que el difumarato de AZD0530 es un sólido de alta fusión con un inicio de fusión a aproximadamente 235°C y un pico de punto de fusión a aproximadamente 237°C . La traza de espectroscopia DRI FT para difumarato de AZD0530 es mostrada en la Figura 5 más adelante, la cual incluye picos a aproximadamente 3359 (N-H) , 31 00-2700, 1 71 9 (C=O), 1662, 1616, 1 586, 1 523, 1 501 , 1 360-1 200, 1 200-1 000 y 979 cna" 1. En particular, uno o ambos picos a aproximadamente 3359 y 1719 cm" 1 parecen ser distintivos para difumarato de AZD0530. Una forma amorfa de difumarato de AZD0530 puede obtenerse si una muestra del material es colocado en una moledora y molida durante aproximadamente 1 0 o más minutos. La naturaleza amorfa del material molido fue mostrada por la ausencia de picos distintos en un espectro de XRPD.

Formas de sal de sesquifumarato cristalina También hemos encontrado que, cuando el difumarato de AZD0530 se hace pasta en agua , o cuando menos de dos equivalentes de ácido fumárico se usan durante la preparación de sal de ácido fumárico de AZD0530, las sales de ácido fumárico de AZD0530 se forman teniendo un contenido de ácido fumárico menor. Hemos notado que tales sales forman un látex de cristal con suficiente espacio para acomodar agua de cristalización Por ello, pueden obtenerse sales cristalinas razonablemente homogéneas en la forma de sales de ácido sesquifumápco conteniendo entre dos y seis equivalentes de agua. En particular, puede obtenerse una sal cristalina substancialmente homogénea en la forma de un tetrahidrato de sal de ácido sesquifumápco, el cual es designado de aquí en adelante como tetrahidrato de sesquifumarato de AZD0530 El tetrahidrato de sesquifumarato de AZD0530 posee una forma física cristalina que es aislable y de estabilidad razonable El grado de cpstal midad (que puede ser determinado por medio de XRPD) de esta forma cristalina substancialmente homogénea es convenientemente mayor q ue aproximadamente 60%, más convenientemente mayor que aproximadamente 80%, de preferencia mayor que aproximadamente 90% Muy preferiblemente, el grado de cpstalmidad es mayor que aproximadamente 95% En tetrahidrato de sesquifumarato de AZD0530, la proporción molar de cada molécula de AZD0530 para cada molécula de ácido fumárico cae en el rango desde 1 1 3 hasta 1 1 7, convenientemente en el rango de 1 1 4 hasta 1 1 6, más convenientemente teniendo aproximadamente 1 equivalente de AZD0530 hasta aproximadamente 1 .5 equivalentes de ácido fumárico En tetrahidrato de sesquifumarato de AZD0530, la proporción molar de cada molécula de AZD0530 a cada molécula de agua cae en el rango desde 1 3 5 hasta 1 4 5, convenientemente en el rango de 1 :3.7 hasta 1 4 3, más convenientemente teniendo aproximadamente 1 equivalente de AZD0530 hasta aproximadamente 4 equivalentes de agua El tetrahidrato de sesquifumarato de AZD0530 tiene el patrón de difracción de rayos X substancialmente como se muestra en la Figura 2, el cual incl uye picos en la escala 2T como se muestra en la Tabla 2 a continuación (la cual lista 1 0 de los picos de XRPD más intensos) Tabla 2 Picos de XRPD para tetrahidrato de sesquifumarato de AZD0530 E n particular, u no o mas de los picos a aproximadamente 2 8, 10 3 y 22 6o en la Tabla 2 parecen ser únicos para tetrahidrato de sesquifumarato de AZD0530 El análisis de termograma de DSC para tetrahidrato de sesquifumarato de AZD0530 mostró que la sal tiene un evento térmico inicial entre aproximadamente 25 y 1 00°C , lo cual se cree que se debe a la pérdida del agua de hidratacion Una exoterma ocurre antes de aproximadamente 1 50°C que corresponde a la cristalización de difumarato de AZD0530 Sobre calentamiento subsecuente, un evento térmico adicional ocurre entre aproximadamente 230 y 240°C correspondiente al punto de fusión de difumarato de AZD0530 TGA para tetrahidrato de sesquifumarato de AZD0530 mostró una perdida de peso de entre aproximadamente 8% y 1 % entre aproximadamente 30 y 1 30°C , correspondiente a la pérdida de aproximadamente cuatro equ ivalentes de agua La traza de espectroscopia DRIFT para tetrahidrato de sesquifumarato de AZD0530 es mostrada en la Figura 6 más adelante, la cual incl uye picos a aproximadamente 3345 (N-H), 31 00-2700, 1698 (C=O), 1 660-1450 y 1400-1 000 cm 1 En particular, uno o ambos picos a aproximadamente 3345 y 1 698 cm 1 parecen ser distintivos para tetrahidrato de sesquifumarato de AZD0530 Una forma de base libre de tphidrato cristal ino Tam bién hemos encontrado que AZD0530 puede ser crstahzado a partir de solventes orgánicos que están mojados en la forma de un tphidrato cristalino, el cual es designado de aquí en adelante como tphidrato de AZD0530 El tphidrato de AZD0530 es inusual ya que posee una forma física cristalina que es aislada fácilmente y también es suficientemente estable ya que puede prepararse fácilmente en una escala comercial a un alto nivel de pureza y en alto rendimiento. De acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona una forma cristalina substancialmente homogénea de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, el compuesto de la Fórmula I , substancialmente en la forma de un trihidrato (trihidrato de AZD0530). Cuando se declara que la presente invención se refiere a una forma de trihidrato cristalino substancialmente homogéneo del compuesto de la Fórmula I , el grado de cristali nidad (que puede ser determinado por medio de XRPD) es convenientemente mayor que aproximadamente 90% y más convenientemente mayor que aproximadamente 95% . Cuando se declara que este aspecto de la presente invención se refiere a trihidrato de AZD0530, la proporción molar de cada molécula de AZD0530 para cada molécula de agua cae en el rango desde 1 :2 hasta 1 :4, convenientemente en el rango de 1 : 2.5 hasta 1 :3.5, más convenientemente en el rango de 1 :2.75 hasta 1 :3.25, de preferencia teniendo aproximadamente 1 equivalente de AZD0530 hasta aproximadamente 3 equivalentes de agua. El trihidrato de AZD0530 es una forma estable del compuesto de Fórmula I . En particular, el trihidrato de AZD030 es estable en la presencia de agua . Por ejemplo, cuando se prepara AZD0530 como una suspensión acuosa, la suspensión resultante es estable, mientras que las suspensiones acuosas preparadas usando otras formas del compuesto de Fórmula I pueden tender a convertirse parcial o completamente a formas hidratadas de AZD0530 El tphidrato de AZD0530 puede prepararse fácilmente en una escala comercial a un alto nivel de pureza y en alto rendimiento Además, el tphidrato de AZD0530 puede convertirse en una forma anhidra cristalina de AZD0530 y en ciertas formas de sales farmacéuticamente aceptables, cristalinas, de AZD0530 La preparación de tphidrato de AZD0530, la purificación del mismo y la conversión a otras formas cristalinas es benéfica en términos de rendimiento y pureza El tphidrato de AZD0530 tiene el patrón de difracción de rayos X substancialmente como se muestra en la Figura 3 más adelante, la cual incluye los picos en la escala 2 teta (?) mostrada en la Tabla 3 a continuación (la cual lista 1 0 de los picos de XRPD más intensos).

Tabla 3 Picos de XRPD para tphidrato de AZD0530 En particular, el pico a aproximadamente 13 8o y, especialmente, el pico a aproximadamente 1 6 0o en la Tabla 3 parecen ser distintivos para tphidrato de AZD0530 comparado con la forma anhidra cristalina (ver más adelante) Como se menciona más adelante, un error de medición de ubicación de pico en un espectro de XRPD será aproximadamente más o menos 0 3o 2T Tal grado de error de medición deberá ser considerado cuando se valora si los espectros de XRPD han surgido o no de la misma forma física La persona experta en la técnica entenderá que es la posición relativa de los picos en lugar de sus ubicaciones de pico individuales, lo que es un indicador más confiable de si las muestras de trihidrato de AZD0530 son o no substancialmente iguales. El análisis de termograma de DSC de trihidrato de AZD0530 mostró una endoterma amplia entre aproximadamente 50 y 94°C, lo cual se cree que se debe a la pérdida del agua La endoterma mostró un inicio a aproximadamente 65°C con un pico a aproximadamente 75°C. TGA para tphidrato de AZD0530 mostró una pérdida de peso a aproximadamente 9% entre aproximadamente 30 y 1 10°C correspondiente a la pérdida de aproximadamente tres equivalentes de agua Una forma de base libre anhidra cristalina También hemos encontrado que AZD0530 puede obtenerse en dos formas anhidras, a saber, una forma amorfa no cristalina, que no tiene un punto de fusión definido y una forma altamente cristalina que tiene un punto de fusión estrecho, bien definido. Hemos encontrado que el trihidrato de AZD0530 puede convertirse fácilmente a una forma anhidra cristalina substancialmente homogénea, de aquí en adelante AZD0530 anhidro. De acuerdo con esto, la cristalización de trihidrato de AZD0530 y conversión subsecuente a AZD0530 anhidro proporciona un medio para preparar AZD0530 anhidro en alta pureza . El AZD0530 anhidro es inusual ya q ue posee una forma física cristalina que es fácilmente aislada y también es suficientemente estable bajo condiciones substancialmente anhidras, que lo que puede prepararse fácilmente en una escala comercial a un alto nivel de pureza y en alto rendimiento. El grado de cristalinidad (que puede determinarse por medio de XRPD) de esta forma cristalina substancialmente homogénea es convenientemente mayor q ue aproximadamente 60%, más convenientemente mayor que aproximadamente 80% , de preferencia mayor que aproximadamente 90% y más preferiblemente mayor que aproximadamente 95% . El AZD0530 anhidro es una forma estable del compuesto de la Fórmula I . En particular, el AZD0530 anhidro es muy estable en la ausencia de agua. Sin embargo, el AZD0530 anhidro es propenso a convertirse a trihidrato de AZD0530 durante el almacenamiento si las condiciones de almacenamiento substancialmente anhidras no son mantenidas.

El AZD0530 anhidro puede ser preparado fácilmente en una escala comercial a un alto nivel de pureza y en alto rendimiento. Además, el AZD0530 anhidro puede ser convertido en cieras formas de sales farmacéuticamente aceptables, cristalinas, de AZD0530. El AZD0530 anhidro tiene el parón de difracción de rayos X substancial mente como se muestra en la Figura 4 más adelante, la cual incluye picos en la escala 2T mostrada en la Tabla 4 a continuación (la cual lista 1 0 de los picos de XRPD más intensos) .

Tabla 4 Picos de XRPD para AZD0530 anhidro U no o más de los picos fuertes a aproximadamente 1 5.1 , 17.0 y 1 8.0° y, en particu lar, uno o ambos de los picos muy fuertes a aproximadamente 20.4 y 23.3° en la Tabla 4, parecen ser distintivos para AZD0530 anhid ro comparado con la forma de trihidrato (ver antes).

Como se menciona más adelante, un error de medición de ubicación de pico en un espectro de XRPD será aproximadamente más o menos 0.3° 2T. Tal grado de error de medición deberá ser considerado cuando se valora si los espectros de XRPD han surgido o no de la misma forma física . La persona experta en la técnica entenderá que es la posición relativa de los picos en lugar de sus ubicaciones de pico individuales, lo que es un indicador más confiable de si las muestras de AZD0530 anhidro son o no substancialmente iguales. El análisis de termograma de DSC de AZD0530 anhidro mostró un evento térmico entre aproximadamente 1 3 y 1 52°C. El inicio de fusión fue a aproximadamente 142°C con un pico de punto de fusión a aproximadamente 144°C . Las siguientes formas cristalinas particulares del compuesto de la Fórmula I son descritas en la presente: (i) difumarato de AZD0530; (ii) tetrahidrato de sesquifumarato de AZD0530; (iii) trihidrato de AZD0530; y (iv) AZD0530 anhidro. Cada una de estas entidades posee las mismas propiedades farmacológicas que aquéllas descritas en la solicitud de patente internacional WO 01 /94341 para compuestos tales como, 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazi n-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530). En particular, cada una de estas entidades es un inhibidor de ti rosina cinasas de no receptor, tal como, c-Src, que proporciona la inhibición selectiva de la motilidad de células de tumor e inhibición selectiva de la diseminación e invasividad de células de cáncer de mam ífero que conducen a la inhibición de crecimiento de tumor metastático. En particular, cada una de estas entidades debería ser de valor como un agente anti-invasivo para usarse en la contención y/o tratamiento de enfermedad de tumor sólido. Estas formas cristalinas del compuesto de la Fórmula I son descritas colectivamente de aquí en adelante como "la substancia activa de la i nvención" . Con el fin de usar la substancia activa de la invención para el tratamiento de mamíferos incluyendo humanos, normalmente es formulada de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica . De acuerdo con otro aspecto de la invención , se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende la substancia activa de la invención en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, las composiciones de la invención pueden estar en una forma adaptada para administración oral (por ejemplo, como tabletas, pastillas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas u oleosas, emusiones, polvos dispersables o granulos, jarabes o elíxires) , para administración tópica (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acosas u oleosas) , para insuflación (por ejemplo, como una suspensión acuosa) o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal) . Un método preferido de administración es la administración oral. La substancia activa de la invención es administrada convenientemente de manera oral en la forma de tabletas. Las composiciones de la invención pueden ser obtenidas mediante procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales que son bien conocidos en la técnica. De esta manera, composiciones pretedidas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, endulzantes, saborizantes y/o conservadores. Por ejemplo, la composición puede contener uno o más rellenos, ligantes, desintegradores y/o lubricntes. Los rellenos adecuados incluyen , por ejemplo, lactosa, azúcar, almidones, almidones modificados, manitol , sorbitol , sales inorgánicas, derivados de celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina, celulosa) , sulfato de calcio, xilitol y lactitol . Los ligentes adecuados incluyen, por ejemplo, polivinilpirrolidona, lactosa, almidones, almidones modificados, azúcares, goma acacia, goma tragacanto, goma guar, pectina, ligantes de cera , celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, copolividona, gelati na y alginato de sodio. Los desintegradores adecuados incluyen , por ejemplo, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, glicolato de almidón de sodio, almidón de maíz, celulosa microcristalina, hidroxipropil metilcelulosa e hidroxipropil celulosa . Los l ubricantes adecuados incluyen , por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, ácido palmítico, estearato de calcio, talco, cera de carnauba, aceites vegetales hidrogenados, aceite mineral , polietilenglicoles y estearil fumarato de sodio. Excipientes convencionales adicionales que pueden ser adicionados incluyen conservadores, estabilizantes, anti-oxidantes, acondicionadores de flujo de sílice, antiadherentes o deslizantes. Otros rellenos, ligantes, desintegradores, lubricantes y excipientes adicionales adecuados que pueden ser usados se describen en los siguientes trabajos de referencia: Handbook of Pharmaceutical Excipientes (Manual de excipientes farmacéuticos) , 3a edición ; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Teoría y práctica de farmacia industrial) , 3a edición, 1 986; Pharmaceutical Dosage Forms (Formas de dosificación farmacéutica) , 1 998; Modern Pharmaceutics (Farmacéutica moderna), 3a edición, 1 995; y Remington's Pharmaceutical Sciences (Ciencia farmacéutica de Remington) , 20a edición 2000. La cantidad de la substancia activa de la invención que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación simple, necesariamente variará dependiendo del tratamiento de huésped y la ruta de administración particular. Por ejemplo, una formulación pretendida para la adminsitración oral para humanos convenientemente contendrá, por ejemplo, desde 0.5 mg hasta 0.5 g de agente activo (convenientemente desde 1 hasta 250 mg, más convenientemente desde 1 0 hasta 200 mg o desde 25 hasta 1 00 mg) en compuesto con u na cantidad apropiada y conveniente de excipiente, la cual puede variar desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. De preferencia, la formulación comprenderá, por ejemplo, desde 50 mg hasta 500 mg de substancia activa. Más preferiblemente, la formulación comprenderá, por ejemplo, desde 1 00 mg hasa 250 mg de substancia activa, en especial desde 1 25 mg hasta 225 mg de substancia activa. Al usar la substancia activa de la i nvención para fines terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de manera que una dosis oral diaria en el rango de, por ejemplo, 0. 1 mg/kg hasta 20 mg/kg de peso corporal es recibida, dada si se requiere en dosis divididas. De preferencia, una dosis oral diaria en el rango de, por ejemplo, 1 mg/kg hasa 1 0 mg/kg de peso corporal es recibida. Más preferiblemente, una dosis diaria en el rango de, por ejemplo, 2 mg/kg hasta 8 mg/kg de peso corporal es recibida . La substancia activa de la invención muestra un perfil de toxicidad aceptable. La substancia activa de la invención posee las mismas propiedades farmacológicas como se describe en la solicitud de patente internacional WO 01 /94341 para el compuesto de la Fórmula I en la misma. En particular, la substancia activa de la invención es un inhibidor de tirosi na cinasas de no receptor, tal como, c-Src, que proporciona inhibición selectiva de la motilidad de células de tumor e inhibición selectiva de la diseminación e invasividad de células de cáncer de mamífero conduciendo a la inhibición de crecimiento de tumor metastático. En particular, la substancia activa de la invención debería ser de valor como un agente anti-invasivo para usarse en la contención y/o tratamiento de enfermedad de tumor sólido. Por ejemplo, la substancia activa de la invención es úti l para el tratamiento de muchos cánceres humanos comunes, tales como, cáncer de pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas) , pecho, próstata, ovario, colorectal , gástrico, cerebro (incluyendo glioma y adenoma de pituitaria), cabeza y cuello, vejiga, páncreas, esofágico, estómago, renal , piel (incluyendo melanoma maligno) , ginecológico (i ncluyendo cérvico, endometrial , vaginal , vulval y uterino) y tiroideo y en el tratamiento de un rango de leucemias y malignidades linfoides, tales como, CML y ALL y en el tratamiento de tumores sólidos, tales como, carcinomas y sarcomas. Las propiedades farmacológicas de la substancia activa de la invención puede ser valorada usando, por ejemplo, uno o más de los procedimientos de prueba descritos en la solicitud de patente internacional WO 01 /94341 o procedimientos de prueba equivalentes, que se encuentran dentro del compás del experto en la técnica . Tales procedimientos de prueba de la solicitud de patente son incorporados en la presente por referencia . De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona la substancia activa de la invención como se define antes en la presente para usarse en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia . Como se declara antes, se sabe que el papel predominante de tirosina cinasa de no receptor c-Src es regular la motilidad celular, la cual es necesariamente requerida para que un tumor localizado progrese a través de las etapas de diseminación en el torrente sanguíneo, invasión de otros tejidos e iniciación de crecimiento de tumor metastático. Hemos encontrado que la substancia activa de la invención posee actividad anti-tumor potente, la cual se cree que es obtenida por medio de la inhibición de una o más de las proteína cinasas específicas de tirosina de no receptor, tales como, cinasa c-Src, que están involucradas en los pasos de transducción de señales que conducen a la invasividad y capacidad migratoria de células de tumor metastasificantes. De acuerdo con esto, la substancia activa de la invención es de valor como un agente anti-tumor, en particular com un inhibidor selectivo de la motilidad , diseminación e i nvasividad de cél ulas de cáncer de mamífero que conducen a la inhibición de crecimiento de tumor metastático. En particular, la substancia activa de la i nvención es de valor como un agente anti-invasivo en la contención y/o tratamiento de enfermedad de tumor sól ido. En particular, se espera que la substancia activa de la invención sea útil en la prevención o tratamiento de esos tumores, los cuales son sensibles para la inhibición de una o más de las tirosina cinasas de no receptor múltiples, tales como, c-Src cinasa, que están involucradas en los pasos de transducción de señales que conducen a la invasividad y capacidad migratoria de céulas de tumor metastasificantes. Adicionalmente, se espera que la substancia activa de la invención sea útil en la prevención o tratamiento de esos tumores, los cuales son mediados solos o en parte por la inhibición de la enzima c-Src, es decir, la substancia activa de la invención puede usarse para producir un efecto inhibidor de enzima c-SRC en un animal de sangre caliente en necesidad de tal tratamiento. De manera específica, se espera que la substancia activa de la invención sea útil en la prevención o tratamiento de enfermedad de tumor sólido. De esta manera, de acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona el uso de la substancia activa de la invención como se define antes en la presente en la fabricación de un medicamento para usarse como un agente anti-invasivo en la contención y/o tratamiento de enfermedad de tumor sólido. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto antiinvasivo mediante la contención y/o tratamiento de enfermedad de tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como hombre, en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de la su bstancia activa de la invención como se define antes en la presente. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención , se proporciona el uso de la substancia activa de la invención como se define antes en la presente en la fabricación de un medicamento para usarse en la prevención o tratamiento de enfermedad de tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como, hombre. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para la prevención o tratamiento de enfermedad de tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como hombre, en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de la substancia activa de la invención como se defi ne antes en la presente. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención , se proporciona el uso de la substancia activa de la invención como se define antes en la presente en la fabricación de un medicamento para usarse en la prevención o tratamiento de esos tumores, los cuales son sensibles a inhibición de tirosina cinasas de no receptor, tal como, c-Src cinasa, que están i nvolucradas en los pasos de transducción de señales, los cuales conducen a la invasividad y capacidad migratoria de células de tumor metastasificantes. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para la prevención o tratamiento de esos tumores, los cuales son sensibles a la inhibición de tirosina cinasas de no receptor, tal como, c-Src cinasa que están involucrados en los pasos de transducción de señales, los cuales conducen a la invasividad y capacidad migratoria de células de tumor metastasificantes, el cual comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de la substancia activa de la invención como se define antes en la presente. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención , se proporciona el uso de la substancia activa de la invención como se define antes en la presente, en la fabricación de un medicamento para usarse para proporcionar un efecto inhibitor de c-Src cinasa. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para proporcionar un efecto inhibidor de c-Src cinasa, el cual comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de la substancia activa de la invención como se define antes en la presente. El tratamiento anti-cáncer definido antes en la presente puede ser aplicado como una terapia única o puede involucrar, además del derivado de quinazolina de la invención, cirugía o radioterapia o quimioterapia convencional . Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes anti-tumor: (i) otros agentes anti-invasión (por ejemplo, otros inhibidores de familia de c-Src cinasa como N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidrox¡etil)piperazin-1 -¡l]-2-metilpirimid¡n-4-¡lamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem . , 2004, 47, 6658-6661 ) , inhibidores de metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de función de receptor de activador de plasminógeno de urocinasa) ; (ii) medicamentos antiproliferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, como se usa en oncología médica, tal como agentes alquilantes (por ejemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida , mostaza de nitrógeno, melfalan , clorambucil , busulfano y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos, tales como, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea; antibióticos anti-tumor (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina) ; agentes antimitóticos (por ejemplo, vinca alcaloides como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxoterol); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecano y camptotecina) ; (iii) agentes citostáticos, tales como, antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno) , antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LH RH o agonistas de LH RH (por ejemplo, goserelina , leuprorelina y buserelina) , progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol) , inhibidores de aromatasa (por ejemplo, como anastrozol , letrozol , vorazol y exemestano) e i nhibidores de 5a-reductasa, tal como, finasterida; (iv) inhibidores de función de factor de crecimiento: por ejemplo, tales inhibidores incluyen anticuerpos de factor de crecimiento y anticuerpos de receptor de factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [HerceptinM R] y el anticuerpo anti-erbB 1 cetuximab [C225]) ; tales inhibidores también incluyen , por ejemplo, inhibidores de tirosina cinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia de factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de tirosina cinasa de familia EGFR, tales como, N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839) , N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (eriotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1 033) e inhibidores de tirosina cinasa erbB2 tal como lapatinib) , inhibidores de la familia de factor de crecimiento de hepatocitos, inhibidores de la familia de factor de crecimiento derivado de plaquetas, tal como ¡matinib, inhibidores de serina/treonina cinasas (por ejemplo, inhibidores de señalización Ras/Raf, tales como, inhibidores de farnesil transferasa, por ejemplo, sorafenib (BAY 43-9006)) e inhibidores de señalización celular a través de MEK y/o Akt cinasas; (v) agentes antiangiogénicos, tales como, aquéllos que inhiben los efectos de factor de crecimiento endotelial vascular, [por ejemplo, el anticuerpo de factor de crecimiento de células endoteliales antí-vasculares bevacizu mab (AvastinM R) e inhibidores de tirosina cinasa de receptor VEGF, tales como, 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1 -metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474; Ejemplo 2 dentro de WO 01 /32651 ) , 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-p¡rrolidin-1 -ilpropoxi)quinazolina (AXD21 71 ; Ejemplo 240 dentro de WO 00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) y SU I 1 1 248 (sunitinib; WO 01 /60814) y compuestos que trabajan mediante otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de función de integrina avß3 y antiostatina)] ; (vi) agentes de daño vascular, tales como, Combrestatin A4 y compuestos descritos en las solicitudes de patente internacionales WO 99/021 66, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01 /92224, WO 02/04434 y WO 02/0821 3; (vii) terapias antisentido, por ejemplo, aquéllas que se dirigen a los objetivos listados antes, tales como, IS IS 2503, como anti-ras antisentido; (viü) aproximaciones de terapia de gene, incluyendo, por ejemplo, aproximaciones para reemplazar genes aberrantes, tales como, p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, aproximaciones de GDEPT (terapia pro-medicamento de enzima gene-dirigida) tales como aquéllas que usan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitroreductasa bacteriana y aproximaciones para aumentar la tolerancia del paciente a quimioterapia o radioterapia, tal como, terapia de gene de resistencia multi-medicamentos; y (ix) aproximaciones de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo, aproximaciones exvivo e in-vivo para aumentar la inmunogenicidad de células de tumor de paciente, tal como transfección con citocinas, tales como, interleucin 2, interleucin 4 o factor estimulante de colonia de macrófagos-granulocitos, aproximaciones para disminuir la energía de células T, aproximaciones que usan células inmunes transfectadas, tales como, células dendríticas transfectadas con citocina, aproximaciones que usan l íneas de células de tumor transfectadas con citocina y aproximaciones usando anticuerpos anti-idiotípicos. Tal tratamiento conjunto puede lograrse por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del rango de dosificación descritos antes en la presente y los otros agentes farmacéuticamente activos dentro de sus rangos de dosificación aprobados. De acuerdo con este aspecto de la invención , se proporciona un producto farmacéutico que comprende la substancia activa de la invención como se define antes en la presente y un agente anti-cáncer adicional , como se define antes en la presente para el tratamiento conjunto de cáncer.

Los procesos para la preparación de las siguientes formas cristalinas particulares del compuesto de la Fórmula I se describen en la presente, procesos a saber: (i) para preparar difumarato de AZD0530; (ii) para preparar tetrahidrato de sesquifumarato de AZD0530; (iii) para preparar trihidrato de AZD0530; y (iv) para preparar AZD0530 anhidro. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula I substancialmente en la forma de difumarato de AZD0530, el cual comprende: (a) contactar 4-(6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con ácido fumárico durante un tiempo suficiente para formar difumarato de AZD0530; y (b) aislar el difumarato de AZD0530. La 4-(6-cloro-2, 3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 - ¡l)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiqu¡nazol¡na usada como el material de inicio en el paso de proceso (a) justo antes, puede ser cualquier forma del compuesto de Fórmula I , por ejemplo, cuando se prepara como se describe en la técnica anterior o cuando se prepara como una de las formas descritas en la presente, tal como trihidrato de AD0530. Convenientemente, la conversión a difumarato de AZD0530 es efectuada al preparar una solución del material de inicio de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin- 1 -il)etoxi]-5- tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina en uno o más solventes adecuados y al adicionar ácido fumárico. Convenientemente, un exceso molar de ácido fumárico puede ser usado para asegurar la conversión substancialmente completa del material de inicio de 4-(6-cloro-2 , 3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina al difumarato de AZD0530 (es decir, la proporción molar de ácido fumárico a compuesto de quinazolina es al menos 2: 1 ). El límite superior de la concentración de ácido fumárico no es crítico. Convenientemente, un ligero exceso molar de ácido fumárico es usado. Por ejemplo, la proporción molar de ácido fumárico al compuesto de quinazolina es convenientemente desde aproximadamente 2: 1 hasta 1 0: 1 , en particular desde aproximadamente 2: 1 hasta 3: 1 , más particularmente aproximadamente 2.2: 1 . En una modalidad particular, una solución del material de inicio de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilíno)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina es preparada en una mezcla de uno o más solventes orgánicos, opcionalmente conteniendo agua con un co-solvente. Los solventes orgánicos adecuados son solventes orgánicos polares miscibles en agua, tales como, solventes próticos polares, por ejemplo, ( 1 -4C)alcoholes, en particular, metanol , etanol , isopropanol y n-butanol , solventes no próticos polares, tales como, esteres alifáticos, por ejemplo, un éster de (1 -4C)alquil (2-3C)alcanoato, en particular acetato de etilo, (3-6C)cetonas alifáticas, en particular acetona y metil etil cetona, amidas alífáticas, en particular, N , N-dimetilformamida y nitrilos, en particular acetonitrilo. Convenientemente, un co-solvente no miscible en agua puede ser adicionado al solvente miscible en agua. Tales co-solventes adecuados incluyen , por ejemplo, solventes aromáticos, tal como tolueno. Solventes orgánicos convenientes particulares incluyen , por ejemplo, isopropanol o acetato de etilo, o una mezcla de los mismos. Para el compuesto de quinazolina, la cantidad específica de solvente orgánico usado será dependiente del solvente orgánico seleccionado y las condiciones bajo las cuales el compuesto de quinazoli na es contactado con el ácido fumárico. En el caso de solventes, tales como, isopropanol o acetato de etilo, un rango de 0.1 a 30 ml/g , tal como, 2 a 20 ml/g y en particular aproximadamente 10 ml/g es adecuado para el compuesto de quinazolina, en donde "ml/g" se refiere al volumen de solvente orgánico por g de la 4-(6-cloro-2,3-metílendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazi n-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-¡loxiquinazolina. Un solvente orgánico simple puede ser usado o dos o más solventes orgánicos, por ejemplo, una mezcla de acetato de etilo e isopropanol (adecuadamente en una proporción de volumen de aproximadamente 1 : 1 ) puede usarse. El agua puede ser adicionada como un co-solvente. Convenientemente, una proporción adecuada por volumen de solvente orgánico (tal como isopropanol) a agua cae dentro del rango de 50: 1 hasta 2: 1 , en particular dentro del rango de 10: 1 hasta 5: 1 . Para el ácido fumárico, la cantidad específica de solvente usada será dependiente del solvente orgánico seleccionado, ya sea si se usa o no agua como un co-solvente y las condiciones bajo las cuales el ácido fumárico es contactado con el compuesto de quinazolina. En el caso de solventes, tales como, isopropanol o acetato de etilo, un rango de 0.1 hasa 60 ml/g, tal como, 2 a 30 ml/g y en particular aproximadamente 1 5 ml/g es adecuado para el ácido fumárico. Un solvente orgánico simple puede ser usado o dos o más solventes orgánicos, por ejemplo, una mezcla de acetato de etilo e isopropanol (adecuadamente en una proporción de volumen de aproximadamente 1 : 1 ), puede usarse. El agua puede adicionarse como un co-solvente. De manera conveniente, una proporción adecuada en volumen de solvente orgánico (tal como isopropanol) a agua cae dentro del rango de 50: 1 hasta 3: 1 , en particular dentro del rango de 1 5: 1 hasta 5: 1 , más particularmente aproximadamente 1 0: 1 . De manera opcional, uno o más cristales de semilla de difumarato de AZD0530 pueden adicionarse para intensificar la iniciación de la conversión y/o la velocidad de conversión a difumarato de AZD0530. El tiempo requerido para la conversión al difumarato de AZD0530 es dependiente de las condiciones de reacción particulares usadas, tales como, temperatura, presencia de un solvente orgánico y si se usan cristales de sembrado. En general , un tiempo de reacción de, por ejemplo, desde 5 minutos hasta 48 horas es adecuado. De manera alternativa , la cantidad de solvente orgánico puede ser insuficiente para disolver completamente el material de inicio de 4-(6-cloro-2, 3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, de manera que una pasta es retenida a lo largo del proceso. Convenientemente, al retener el compuesto de la Fórmula I en una pasta durante el proceso, el difumarato de AZD0530 puede formarse sin la necesidad de inducir cristalización al , por ejemplo, enfriar la mezcla o evaporar el solvente. De acuerdo con esto, el proceso de pasta puede ser operado a una temperatura substancialmente constante. Sin desear ligar a una teoría, se piensa que el proceso procede vía un mecanismo de disolución localizada del material de inicio de 4-(6-cloro-2 ,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina y subsecuente cristalización de difumarato de AZD0530. De ahí que se piensa que el proceso de conversión de pasta descrito en la presente es una disolución en porciones y conversión del material de inicio a difumarato de AZD0530. De acuerdo con este aspecto de la presente invención, también se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula I substancialmente en la forma de difumarato de AZD0530, el cual comprende los pasos: (a) disolver el compuesto de 4-(6-cloro-2, 3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-¡loxiquinazolina en un sistema de solventes comprendiendo un solvente orgánico y agua; (b) adicionar una solución de ácido fumárico en un sistema de solvente comprendiendo un solvente orgánico y agua; (c) reducir la tempeartura del sistema de solventes para inducir la nucleación; (d) mantener la mezcla a una temperatura debajo de aquélla a la cual ha comenzado la nucleación ; y (e) aislar el difumarato de AZD0530 cristalino. Este proceso de cristalización para preparar el difumarato de AZD0530 permite la sal de difumarato sea preparada en alta pureza. Los solventes orgánicos adecuados en el sistema de solventes incluyen solventes orgánicos, los cuales son solubles en agua a la temperatura a la cual el material de inicio en el paso de proceso (a) justo antes es disuelto. Los solventes orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, solventes orgánicos débilmente polares, tales como, di-(1 - 6C)alquil éteres alifáticos o éteres (4-7C)cíclicos, tales como, tetrahidrofurano, solventes próticos más polares, por ejemplo, (2- 6C)alcoholes, tales como, etanol e isopropanol, solventes no próticos polares, tales como, esteres de ( 1 -4C)alquil (2-3C)alcanoato, tales como, acetato de etilo, (3-6C)cetonas alifáticas, tales como, acetona, amidas alifáticas, tales como, N , N-dimetilformamida o N-metilpirrolidin-2-ona y nitrilos, tales como, acetonitrílo. Un solvente orgánico particular es, por ejemplo, acetato de etilo. Un solvente orgánico simple o una mezcla de uno o más de los solventes anteriores pueden usarse. Convenientemente, un exceso molar de ácido fumárico puede usarse para asegurar conversión substancialmente completa del material de inicio de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazín-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina al difumarato de AZD0530 (es decir, la proporción molar de ácido fumárico a compuesto de quinazolina es al menos 2 : 1 ) . El l ímite superior de la concentración de ácido fumárico no es crítico. Convenientemente, un exceso molar ligero de ácido fumárico es usado. Por ejemplo, la proporción molar de ácido fumárico al compuesto de quinazolina es adecuadamente desde aproximadamente 2: 1 hasta 1 0: 1 , en particular desde aproximadamente 2: 1 hasta 3: 1 , más particularmente aproximadamente 2.2: 1 . Para el compuesto de quinazolina, la cantidad específica de solvente orgánico usada será dependiente del solvente orgánico seleccionado y las condiciones bajo las cuales el compuesto de quinazolina es contactado con el ácido fumárico. En el caso de solventes, tales como, isopropanol o acetato de etilo, un rango de 0.1 hasta 30 ml/g , tal como 2 hasta 20 ml/g y en particular aproximadamente 1 0 ml/g es adecuado. Un solvente orgánico simple puede ser usado o dos o más solventes orgánicos, por ejemplo, una mezcla de acetato de etilo e isopropanol (adecuadamente en una proporción de volumen de aproximadamente 1 : 1 ) , puede usarse. El agua es adicionada convenientemente como un co-solvente. Convenientemente, una proporción adecuada por volumen de solvente orgánico (tal como, isopropanol) a agua cae dentro del rango de 50: 1 hasta 2: 1 , en particular dentro del rango de 1 0: 1 hasta 5: 1 . Para el ácido fumárico, la cantidad específica de solvente usada dependerá del solvente orgánico seleccionado, si el agua es usada o no como un co-solvente y las condiciones bajo las cuales el ácido fumárico es contactado con el compuesto de quinazolina. En el caso de solventes tales como isopropanol o acetato de etilo, un rango de 0.1 hasta 60 ml/g , tal como 2 hasta 30 ml/g y en particular aproximadamente 1 5 ml/g es adecuado. Un solvente orgánico simple puede ser usado o dos o más solventes orgánicos, por ejemplo, una mezcla de acetato de etilo e ¡sopropanol (adecuadamente en una proporción de volumen de aproximadamente 1 : 1 ) , puede usarse. El agua es adicionada convenientemente con un co-solvente. De manera conveniente, una proporción adecuada en volumen de solvente orgánico (tal como, isopropanol) a agua cae dentro del rango 50: 1 hasa 3: 1 , en particular dentro del rango 1 5: 1 hasta 5: 1 , más particularmente aproximadamente 10: 1 . El compuesto de 4-(6-cloro-2, 3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina puede ser disuelto en el paso (a) del proceso al calentar el compuesto en el sistema de solventes hasta que substancialmente todo el compuesto se ha disuelto. De igual manera, el a cido fumárico puede ser disuelto en el paso (b) del proceso al calentar el compuesto en el sistema de solventes hasta que substancialmente todo el compuesto se ha dísuelto. Convenientemente, cada compuesto es calentado hasta aproximadamente la temperatura de reflujo de los sistemas de solventes durante un tiempo suficiente para completar la disolución. Más convenientemente, cada compuesto es calentado a una temperatura en el rango de aproxi madamente 30 hasta 100°C , de preferencia en el rango de 35 hasta 80°C , para completar la disol ución . Mientras que se mantiene la temperatura de la solución del compuesto de quinazolina en el rango de aproximadamente 50 hasta 1 00°C, convenientemente en el rango de aproximadamente 60 hasta 90°C , la solución de ácido fumárico caliente es adicionada. Puede permitirse entonces que la mezcla se enfríe ligeramente, por ejemplo, hasta una temperatura en el rango de aproximadamente 50 hasta 80°C para alentar la nucelación del difumarato de AZD0530. Se apreciará que la nucleación puede ocurrir ya sea de manera espontánea o al adicionar uno o más cristales de siembra. Convenientemente, la mezcla es mantenida a una temperatura de aproximadamente 75°C, los cristales de semilla son adicionados para alentar la nucleación del difumarato de AZD0530 y la mezcla es mantenida a una temperatura de aproximadamente 75°C durante varias horas para permitir que el proceso de cristalización continué. Entonces puede permitirse que la mezcla se enfríe a una velocidad controlada hasta temperatura ambiente. Una velocidad de enfriamiento adecuada es, por ejemplo, aproximadamente 20°C por hora. El difumarato de AZD0530 cristalino así obtenido puede aislarse mediante cualqueir método convencional , por ejemplo, mediante filtración o centrifugación.

Cuando uno o más cristales de semilla son usados para iniciar la nucleación en el proceso de cristalización descrito antes, los cristales de semilla son de preferencia cristales del difumarato de AZD0530, el cual puede ser preparado usando cualquier método adecuado, por ejemplo, usando el método descrito dentro de los Ejemplos acompañantes. El hombre experto en la técnica apreciará que los procedimientos descritos antes pueden variarse usando habilidad y conocimiento de rutina . Por ejemplo, un procedimiento de adición inversa puede usarse, por lo cual la solución de AZD0530 es adicionada a la solución de ácido fumárico. Además, por ejemplo, siempre que el difumarato de AZD0530 es obtenido substancialmente libre de cualquier otra forma de AZD0530, cualquiera de las cantidades del compuesto de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianílino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina y ácido fumárico que se hacen reaccionar, la naturaleza y volumen del solvente y cualquier co-solvente, la proporción de los solventes componentes si se emplea una mezcla de solventes, el volumen de agua usada y las tempraturas de la fases de disolución y cristalización pueden variarse. Por ejemplo, la nucleación del difumarato puede ser inducido mediante, por ejemplo, la evaporación de algo del solvente. De manera alternativa, la nucleación pudiera ser inducida mediante la adición de un antisolvente adecuado para el compuesto de difumarato, creando por ello supersaturacíón de la solución a partir de la cual el difumarato de AZD0530 cristaliza. También se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula I substancialmente en la forma de tetrahidrato de sesquifumarato de AZD0530, el cual comprende los pasos: (a) disolver difumarato de AZD0530 en agua o un sistema de solventes, que comprende un solvente orgánico y agua; (b) provocar la evaporación parcial del sistema de solventes para inducir la nucleación ; (c) enfriar la mezcla a una temperatura debajo de la temperatura ambiente; y (d) aislar el tetrahidrato de sesquifumarato de AZD0530 cristalino. Este proceso de cristalización para preparar el tetrahidrato de sesquifumarato de AZD0530 permite que la sal de tetrahidrato de sesquifumarato sea preparada en alta pureza.

Los solventes orgánicos adecuados en el sistema de solventes incluyen solventes orgánicos, los cuales son solubles en agua a la temperatura a la cual el material de inicio en el paso de proceso (a) justo antes es disuelto. Solventes orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, nitrilos, tales como, acetonitrilo y solventes próticos polares, por ejemplo, (2-6C)alcoholes, tales como, metanol , etanol e isopropanol. Un solvente orgánico particular para usarse en mezcla con agua es, por ejemplo, acetonitrilo. Un solvente orgánico simple o una mezcla de uno o más de los solventes anteriores puede usarse. Convenientemente, un co-solvente no miscible en agua puede ser adicionado al solvente miscible en agua. Tales co-solventes adecuados incluyen , por ejemplo, solventes aromáticos, tales como, tolueno. Más convenientemente, agua es usada como el solvente. La evaporación del solvente puede efectuarse a temperatura ambiente al , por ejemplo, permitir que la solución permanezca en un recipiente abierto. De manera alternativa, el paso de evaporación puede ser realizado a una temperatura mayor, por ejemplo, a una tempertura en el rango de aproximadamente 40 hasta 80°C, convenientemente a aproximadamente 60°C. De manera conveniente, un flujo de gas, tal como, aire o nitrógeno, puede pasarse hacia o a través de la superficie de la solución para acelerar la evaporación de solvente. Una vez que la nucleación ha comenzado, la mezcla de cristalización es enfriada convenientemente a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente para permitir que la cristalización continué. Convenientemente, la mezcla es enfriada a una temperatura por debajo de aproximadamente 1 0°C, más convenientemente a una temperatura de aproximadamente 5°C. El hombre experto en la técnica apreciará que los procedimientos descritos antes pueden variarse usando habilidad y conocimiento de rutina. Por ejemplo, siempre que el tetrahidreato de sesquifumarato de AZD0530 sea obtenido substancialmente libre de cualquier otra forma de AZD0530, cualquiera de las cantidades del difumarato de AZD0530, el volumen de agua usada , la naturaleza y volumen de cualquier co-solvente empleado y las temperaturas de las fases de disolución, evaporación y enfriamiento pueden variarse. Por ejemplo, la nucleación podría ser inducida mediante la adición de un antisolvente adecuado, creando por ello la supersaturación de la solución a partir de la cual el tetrahidrato de sesquifumarato de AZD0530 cristaliza. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula I substancialmente en la forma de trihidrato de AZD0530, el cual comprende los pasos de: (a) disolver el compuesto de 4-(6-cloro-2,3-metílendioxianilíno)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrah¡drop¡ran-4-ilox¡quinazolina en un sistema de solventes que comprende agua y un solvente orgánico; (b) reducir la temperatura del sistema de solventes para inducir la nucleación; (c) mantener la mezcla a una temperatura por debajo de aquélla a la cual la nucleación ha comenzado; y (d) aislar el trihidrato de AZD0530 cristalino.

Los solventes orgánicos adecuados en el sistema de solventes incluyen solventes orgánicos, los cuales son solubles en agua a la temperatura a la cual el material de inicio en el paso (a) del proceso es disuelto. Los solventes orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, solventes orgánicos débilmente polares, tales como, di-(1 -6C)alquil éteres alifáticos o éteres (4-7C)cíclicos, tal como, tetrahidrofurano, solventes próticos más polares, por ejemplo, (2-6C)alcoholes, tales como, etanol e ísopropanol , solventes no próticos polares, tales como, esteres de (1 -4C)alquil (2-3C)alcanoato, tal como, acetato de etilo, (3-6C)cetonas alifáticas, tal como, acetona, amidas alifáticas, tal como, N, N-dimetilformamida o N-metilpirrolidin-2-ona y nitrilos, tales como, acetonitrilo. Un solvente orgánico particular es, por ejemplo, acetato de etilo. Un solvente orgánico simple o una mezcla de uno o más de los sovlentes anteriores puede usarse. En general , se usa un exceso molar en el sistema de solventes (es decir, la proporción molar de agua: 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropíran-4-iloxiquinazolína es al menos 3: 1 ) . El límite superior de concentración de agua no es crítico, sin embargo, generalmente un gran exceso molar de agua es usado. Por ejemplo, la proporción molar de agua a 4-(6-cloro-2,3-metílendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina es adecuadamente desde aproximadamente 3: 1 hasta 1000: 1 o más, en particular desde aproximadamente 3: 1 hasta aproximadamente 400: 1 . De manera opcional , un co-solvente puede usarse en el sistema de solventes. Los co-solventes adecuados incluyen, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tales como, tolueno e hidrocarburos halogenados alifáticos, tales como, halógeno-(1 -6C)alcanos, por ejemplo, 1 ,2-dicloroetano. El compuesto de 4-(6-cloro-2, 3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-¡loxiquinazol¡na puede disolverse en el paso (a) del proceso al calentar el compuesto en el sistema de solventes hasta que substancialmente todo el compuesto se ha disuelto. Convenientemente, el compuesto en el sistema de solventes en el paso (a) del proceso es calentado a aproximadamente la temperatura de reflujo del sistema de solventes durante tiempo suficiente para disolver completamente el compuesto. La solución del compuesto de 4-(6-cloro-2, 3-metilend¡oxianilino)-7-[2-(4-metilpiperaz¡n-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolína puede removerse entonces a partir de la fuente de calor y se permite que se enfríe a una temperatura en el rango de 25 hasta 60°C para alentar la nucleación del trihidrato de AZD0530 o puede enfriarse adicionalmente, por ejemplo, hasta temperatura ambiente. Convenientemente, la solución puede removerse de la fuente de calor y permitirse que se enfríe a aproximadamente 50°C para alentar la nucleación del trihidrato de AZD0530. La mezcla puede recalentarse hasta aproximadamente 55°C y entonces permitirse que se enfríe a una velocidad controlada a hasta aproximadamente 50°C . Una velocidad de enfriamiento adecuada es, por ejemplo, aproxi madamente 1 0°C por hora. Se apreciará que la nucleacíón puede ocurrir ya sea de manera espontánea o al adicionar uno o más cristales de semilla. La solución puede sostenerse entonces a una temperatura de aproximadamente 50°C para permitir que ocurra la cristalización de producto. Subsecuentemente, la solución puede enfriarse a una velocidad controlada hasta aproximadamente 20°C para permitir que termine la cristalización de producto. Una velocidad de enfriamiento adecuada es, por ejemplo, aproximadamente 10°C por hora. El trihidrato de AZD0530 crsitalino así obtenido puede aislarse mediante cualquier método convencional, por ejemplo, mediante filtración o centrifugación. Cuando uno o más cristales de semilla son usados para iniciar la nucleación en los procesos de cristalización/recristalización descritos antes, los cristales de semilla son de preferencia cristales del trihidrato de AZD0530. El o los cristales de semilla pueden prepararse usando cualquier método adecuado para la preparación de trihídrato de AZD0530, por ejemplo, al hacer pasta una muestra de AZD0530 amorfo en agua. Se apreciará por el hombre experto en la técnica, que los procedimientos descritos antes pueden variarse usando habilidad y conocimiento de rutina. Por ejemplo, siempre que el trihidrato de AZD0530 es obtenido substancialmente libre de cualquier otra forma de AZD0530, cualquiera de la cantidad del compuesto de 4-(6-cloro-2,3-metílendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -¡l)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina que es tratada, la naturaleza y volumen del solvente y cualquier co-solvente, la proporción de los solventes componentes si se emplea una mezcla de solventes, el volumen de agua usada y la proporción de agua a solvente y las temperaturas de las fases de disolución y enfriamiento pueden variarse. Por ejemplo, la nucleación de una solución del compuesto de la Fórmula I en un solvente adecuado, por ejemplo, un (2-6)alcohol, tal como, etanol en el paso (b) del proceso puede inducirse mediante, por ejemplo, la evaporación de algo del solvente de etanol, de manera alternativa, la nucleacíón podría ser inducida mediante la adición de un antisolvente adecuado para el compuesto de Fórmula I , creando por ello la supersaturación de la solución a partir de la cual cristaliza el trihidrato de AZD0530. El proceso de cristalización para preparar el trihidrato de AZD0530 permite que el trihidrato sea preparado en alta pureza. Adicionalmente, la recristalización del trihidrato de AZD0530 así obtenido puede realizarse usando el proceso descrito antes. La recristalización ofrece la posibilidad de purificar adícionalmente el material. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula I substancialmente en la forma de trihidrato de AZD0530, el cual comprende: (a) contactar 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina con agua durante un tiempo suficiente para formar trihidrato de AZD0530; y (b) aislar el trihidrato de AZD0530. La 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianílino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina usada como el material de inicio en el paso de proceso (a) justo antes, puede estar en cualquier forma del compuesto de Fórmula I , por ejemplo, la forma amorfa descrita en la técnica anterior o cualquiera de las formas cristalinas descritas en la presente, tal como AD0530 anhidro. Convenientemente, la conversión a trihidrato de AZD0530 es efectuada al preparar una pasta del material de inicio de 4-(6-cloro-2,3-metilendiox¡anilino)-7-[2-(4-metilpiperazi n-1 -¡l)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina en agua, opcionalmente en la presencia de uno o más solventes orgánicos adecuados. En general , un exceso molar de agua es usado para asegurar la conversión substancialmente completa del material de inicio de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazol¡na al trihidrato de AZD0530 (es decir, la proporción molar de agua a compuesto de quinazolina es al menos 3: 1 ) . El límite superior de concentración de agua no es crítico, sin embargo, en general , se usa un gran exceso molar de agua. Por ejemplo, la proporción molar de agua al compuesto de quinazolina es adecuadamente desde aproximadamente 3: 1 hasta 1000: 1 o más, en particular desde aproximadamente 3: 1 hasta aproximadamente 400: 1 . En una modalidad particular, una pasta del material de inicio de 4-(6-cloro-2, 3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina es preparada en una mezcla de agua y un solvente orgánico, y opcionalmente uno o más co-solventes. Hemos encontrado que el uso de un solvente orgánico reduce significativamente el tiempo requerido para convertir el material de inicio al trihidrato de AZD0530. Solventes orgánicos adecuados son solventes orgánicos polares miscibles en auga, tales como, solventes próticos polares, por ejemplo, (1 -4C)alcoholes, en particular etanol e isopropanol , solventes no próticos polares, tales como, esteres alífáticos, por ejemplo, un éster de (1 -4C)alquil (2-3C)alcanoato, en particular, acetato de etilo, (3-6C)cetonas alifáticas, tales como, acetona o amidas alifáticas, tales como, N , N-dimetilformamida. Solventes particulares incluyen, por ejemplo, isopropanol o acetato de etilo, o una mezcla de los mismos. La cantidad de solvente orgánico usada puede ser insuficiente para disolver completamente el material de inicio de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahídropiran-4-iloxiquinazolina, de manera que una pasta es retenida a lo largo del proceso. Convenientemente, al retener el compuesto de la Fórmula I en una pasta durante el proceso, el trihidrato de AZD0530 puede formarse sin la necesidad de inducir la cristalización al, por ejemplo, enfriar la mezcla o evaporar el solvente. De acuerdo con esto, el proceso de pasta puede operarse a una temperatura substancialmente constante. Sin desear ligar a una teoría, se piensa que el proceso procede vía un mecanismo de disolución localizada del material de inicio de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianílíno)-7-[2-(4-metilpiperaz¡n-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxíquinazolina y subsecuente cristalización del trihidrato de AZD0530. De ah í, se piensa que el proceso de conversión de pasta descrito en la presente es una disolución en forma de porciones y conversión del material de inicio a trihidrato de AZD0530. La cantidad específica de solvente orgánico usada dependerá del solvente orgánico seleccionado y las condiciones bajo las cuales la pasta es contactada con el agua. En el caso de solventes, tales como, isopropanol o acetato de etilo, un rango de 0.1 hasta 20 ml/g, tal como, 2 hasta 10 ml/g y en particular aproximadamente 5 ml/g es adecuado, en donde "ml/g" se refiere al volumen de solvente orgánico por g de la 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahídropiran-4-iloxiquinazolina. Un solvente orgánico simple puede usarse o dos o más solventes orgánicos, por ejemplo, una mezcla de acetato de etilo e isopropanol (adecuadamente, en una proporción de volumen de aproximadamente 1 : 1 ) , puede usarse, junto con el agua . De manera opcional , puede usarse un co-solvente. Los cosolventes adecuados incluye, por ejemplo, solventes orgánicos débilmente polares, tales como, hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno), halógeno-(1 -6C)alcanos (por ejemplo, 1 ,2-dicloroetano) y di-(1 -6C)alquil éteres alifáticos o éteres (4-7C)cíclicos (por ejemplo, tetrahidrofurano) . Un co-solvente particular es tolueno. Una proporción en volumen adecuada de co-solvente (tal como, tolueno) a solvente orgánico (tal como, ¡sopropanol) cae dentro del rango 50: 1 hasta 0.05: 1 , convenientemente en el rango de 10: 1 hasta 0.5: 1 y en particular desde aproximadamente 3: 1 hasta 1 : 1 . De manera opcional , uno o más cristales de semilla de trihidrato de AZD0530 puede adicionarse a la pasta para intensificar la velocidad de conversión a trihidrato de AZD0530. El proceso es realizado adecuadamente a aproximadmente temperatura ambiente, por ejemplo, desde aproximadamente 1 5 hasta 30°C, en particular aproximadamente 20 hasta 25°C. El tiempo requerido para conversión al trihidrato de AZD0530 es dependiente de las condiciones de reacción particulares usadas, tales como, temperatura, presencia de un solvente orgánico y si se usan cristales de sembrado. En general, un tiempo de reacción de, por ejemplo, desde 5 minutos hasta 48 horas es adecuado. También hemos encontrado que el trihidrato de AZD0530 puede convertirse fácilmente a AZD0530 anhidro cristalino. De acuerdo con esto, la cristalización de trihidrato de AZD0530 y subsecuente conversión a AZD0530 anhidro proporciona un medio para preparar AZD0530 anhidro en alta pureza. Tal proceso para la preparación del compuesto de Fórmula I substancialmente en la forma de AZD0530 anhidro, proporciona un aspecto adicional de la presente invención. También se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula I substancialmente en la forma de AZD0530 anhidro cristalino, el cual comprende el paso de deshidratar trihidrato de AZD0530. Una modalidad de esta conversión, designada de aquí en adelante como Proceso de conversión 1 , comprende el paso de pasar un torrente de gas inerte substancialmente seco sobre y/o a través de una muestra de trihidrato de AZD0530 durante un tiempo suficiente y a temperatura suficiente para ahuyentar agua y efectuar la transformación a AZD0530 anhidro. Convenientemente, el Proceso de conversión 1 es realizado a temperatura ambiente (una temperatura en el rango desde 1 5 hasta 25°C, en particular a aproximadamente 20°C). Un gas inerte adecuado es, por ejemplo, gas nitrógeno, el cual debería secarse si es necesario hasta que esté substanciamlente seco. En general, el Proceso de conversión 1 requiere un tiempo de secado desde 5 minutos hasta 50 horas, adecuadamente 1 hasta 30 horas, para convertir el trihidrato de AZD0530 a AZD0530 anhidro. Convenientemente, el trihidrato de AZD0530 puede ser colocado en un filtro y el gas secante puede pasarse a través del filtro. De manera adecuada, el paso de secado en el Proceso de conversión 1 debería continuarse durante tiempo suficiente para asegurar una conversión substancialmente completa a la forma anhidra deseada. Por conversión substancialmente completa se quiere decir que al menos 80% del compuesto de la Fórmula I está en la forma de AZD0530 anhidro y menos de 20% de cualquier otra forma de AZD0530 está presente. En particular, al menos 90% y, en particular, al menos 95% del compuesto de la Fórmula I está en la forma de AZD0530 anhidro. El grado de conversión al AZD0530 anhidro requerido puede ser valorado usando técnicas de rutina, por ejemplo, XRPD como se describe en la presente. De manera opcional, el torrente de gas inerte, tal como, nitrógeno es calentado antes de su paso sobre y/o a través del material. Una temperatura adecuada para el gas calentado es, por ejemplo, una temperatura desde 25 hasta 1 00°C, en particular desde 40 hasta 60°C. Una modalidad adicional de esta conversión, designada de aquí en adelante como Proceso de conversión 2 , comprende el paso de calentar el compuesto de la Fórmula I substancialmente en la forma de trihidrato de AZD0530 durante un tiempo suficiente y a temperatura suficiente para ahuyentar el agua y efectuar la transformación a AZD0530 anhidro. El proceso de conversión 2 es realizado convenientemente al calentar trihidrato de AZD0530 a una temperatura desde 50 hasta 1 50°C, en particular desde 80 hasta 140°C, más particularmente desde 120 hasta 1 30°C. El tiempo de calentamiento requerido es dependiente de, entre otras cosas, el tamaño de la muestra y el método de calentamiento empleado. En general, un tiempo de calentamiento desde 5 minutos hasta 100 horas, de manera adecuada 1 hasta 30 horas, es suficiente para convertir el trihidrato de AZD0530 a AZD0530 anhidro. El trihidrato de AZD0530 puede ser calentado usando técnicas convencionales, por ejemplo, en un horno u horno de vacío adecuado o en un sistema de secado convencional , tal como, un secador de lecho fluidizado. De manera adecuada, el paso de calentamiento en el Proceso de conversión 2 debería continuarse durante tiempo suficiente y a una temperatura suficiente para asegurar la conversión substancialmente completa como se define antes en la presente a la forma anhidra deseada. Una modalidad adicional de esta conversión, designada de aquí en adelante como Proceso de conversión 3, comprende: (a) lavar el compuesto de la Fórmula I substancialmente en la forma de trihidrato de AZD0530 con un solvente o mezcla de solventes substancialmente para remover agua; y (b) aislar el AZD0530 anhidro así formado. En el Proceso de conversión 3, un solvente adecuado incluye, por ejemplo, solventes orgánicos miscibles en agua en los cuales el compuesto de la Fórmula I es escasamente soluble a la temperatura de lavado. Ejemplos de solventes adecuados incluyen, solventes orgánicos débilmente polares, tales como, di-(1 -6C)alquil éteres alifáticos o éteres (4-7C)cíclicos, tal como, tetrahidrofurano, solventes próticos más polares, por ejemplo, (2-6C)alcoholes, tales como, etanol e isopropanol, solventes no próticos polares, tales como, esteres de (1 -4C)alquil (2-3C)alcanoato, tal como acetato de etilo y nitrilos, tales como, acetonitrilo. Mezclas de tales solventes también pueden emplearse. Un solvente particular es isopropanol y/o acetato de etilo. Se entenderá que el paso "lavado" requiere un período adecuado para efectuar la conversión al AZD0530 anhidro. Un tiempo de contacto adecuado entre el sólido y solvente de lavado está en el rango de aproximadamente 5 minutos hasta 1 o más horas. Más convenientemente, el tiempo de contacto está en el rango de aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 2 horas, por ejemplo, aproximadamente 1 hora. Convenientemente, una pasta del sólido y el solvente de lavado es preparado. Convenientemente, la pasta es agitada para mejorar el contacto enre el solvente de lavado y los cristales de sólido. El solvente de lavado puede ser calentado, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 30 hasta 50°C, sin embargo, generalmente el lavado a aproximadamente temperatura ambiente es suficiente para efectuar la conversión a AZD0530 anhidro. De manera opcional, el material aislado que sigue a los pasos de lavado de solvente en el Proceso de conversión 3, es secado para asegurar la remoción completa de agua y conversión al AZD0530 anhidro cristalino deseado. Los métodos de Proceso de conversión 1 o Proceso de conversión 2 pueden ser empleados. La invención es ¡lustrada de aquí en adelante por medio de los siguientes Ejemplos, datos y Figuras en las cuales: (i) Los datos de difracción de rayos X fueron obtenidos usando equipo Siemens D5000. La muestra fue preparada al romper suavemente los agregados de cristal usando un mortero y mano de ágata. La muestra se llenó en un sostén estándar (teniendo una tapa plana) y se comprimió el chorro a la tapa con un portaobjetos de microscopio de vidrio. La muestra se agitó a 30 revoluciones por minuto (rpm) para mejorar la estad ística de conteo. Los rayos X fueron generados mediante un tubo de foco fino largo de cobre operado a 40kV y 40mA. La longitud de onda de los rayos X fue 1 .5406 Á. El instrumento se operó en configuración ? - ? sobre el rango de exploración de 2° 2T hasta 40° 2T con 4 segundos de exposición por 0.02° 2T de incremento. Los exámenes fueron realizados en una configuración de Bragg-Brentano, por lo cual el haz de rayos X fue pasado a través de una hendidura de divergencia variable automática a V20 y la radiación reflejada dirigida a través de una hendidura antidispersión de 2 mm y una hendidura de detector de 0.2 mm. Las reflecciones son citadas como sus valores centroides (calculados por un paquete de computadora , tal como, DI FFRAC/AT) . Las personas expertas en la técnica de XRPD se darán cuanta de que el análisis de muestras con granos por arriba de 30 mieras de tamaño y proporciones de aspecto no unitario pueden afectar la intensidad relativa de los picos. La persona experta también se dará cuenta de que la posición de reflecciones es afectada por la altura precisa a la cual la muestra se asienta en el difractómetro y la calibración de cero del difractómetro. Lo plano de la superficie de la muestra también puede tener un efecto pequeño. De ahí que los datos de patrones de difracción presentados no sean tomados como valores absolutos. También se apreciará que el equipo y/o condiciones diferentes puede resultar en datos ligeramente diferentes siendo generados, por ejemplo, puede haber variación en la ubicación e intensidades relativas de los picos. En general, un error de medición de ubicación de pico (ángulo de difracción) en un espectro de XRPD será aproximadamente más o menos 0.3° 2T. Tal grado de error de medición debería considerarse cuando se valoró si los espectros de XRPD son o no substancialmente los mismos. La persona experta en la técnica entenderá que es la posición relativa de los picos en lugar de sus ubicaciones de pico individuales precisas, lo que es un indicador más confiable de si las muestras han surgido o no de la forma cristalina substancialmente igual. En particular, las intensidades de picos medidas usando XRPD pueden variar como un resultado de tamaño y forma de partícula debido a que los efectos del empaque de las partículas cristalinas en monturas de XRPD. Tales efectos de empaque son bien conocidos en la técnica y son referidos frecuentemente como el efecto de "orientación preferida". La orientación preferida en el espécimen influencia las intensidades de varias reflecciones de manera que algunas son más intensas y otras menos intensas, comparado con la intensidad que se esperaría de una muestra completamente aleatoria. El efecto de orientación preferida es especialmente evidente para cristales similares a aguja o similares a placa, cuando la reducción de tamaño produce agujas o plaquetas más finas. Como resultado, las formas cristalinas son caracterizadas muy confiablemente de manera principal por posiciones de pico relativas en el difractograma de rayos X. Estos efectos así como los métodos para análisis de difracción de rayos X estándar pueden encontrarse en , por ejemplo, Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography (Cristalografía química) , Clarendon Press, Londres; o Klug, H . P. & Alexander, L. , E. (1 974) , X-Ray Diffraction Procedures (Procedimientos de difracción de rayos X), John Wiley and Sons, Nueva York. De ahí , las figuras citadas en la presente no serán consideradas como valores absolutos. Por lo tanto, se debería entender que cualquier cristal proporciona un espectro de XRPD que es substancialmente igual como uno de los espectros de XRPD descritos en la presente caen dentro del alcance de la presente invención. (ii) Puntos de fusión y TGA se determinaron usando equipo Mettler DSC820e y Mettler TG851 respectivamente, usando sistemas robóticos de TSO891 RO. Para la determinación de punto de fusión, el tipo de charola fue de aluminio (tamaño de 40 µl) con una tapa perforada . El peso de muestra fue aproximadamente 1 hasta 5 mg. El procedimiento fue realizado bajo un flujo de gas nitrógeno (1 00 ml/min) y el rango de temperatura estudiado fue 25°C a 325°C a una velocidad constante de aumento de temperatura de 1 0°C por minuto. La persona experta se dará cuenta de que el valor preciso del punto de fusión será influenciado por la pureza del compuesto, el peso de meustra, la velocidad de calentamiento y el tamaño de partícula. Por lo tanto, se apreciará que las lecturas alternativas de punto de fusión pueden darse mediante otros tipos de equipo o al usar condiciones diferentes de aquéllas descritas. De ahí, las figuras citadas en la presente no deberían ser tomadas como valores absolutos. Para la determinación de TGA, cada muestra (aproximadamente 1 hasta 12 mg) se colocó en una charola de óxido de aluminio abierta (tamaño de 70 µl) y el procedimiento fue realizado bajo un flujo de gas helio (50 ml/min) y el rango de temperatura estudiado fue 25°C hasta 325°C a una velocidad constante de aumento de temperatura de 10°C por minuto. Se apreciará que los datos ligeramente diferentes pueden ser generados si el equipo y/o condiciones diferentes son usados. De ahí, las figuras citadas en la presente no deberían ser consideradas como valores absolutos. (iii) Los datos de espectroscopia DRI FT fueron obtenidos en un espectrómetro Nicolet 20SXC, usando una dispersión de 2% p/p de la muestra en bromuro de potasio en polvo sobre el rango de frecuencia de 4000 hasta 400 cm" 1. Se apreciará que los datos ligeramente diferentes pueden ser generados si equipo y/o condiciones diferentes de preparación de muestra son usados. De ahí, las figuras citadas en la presente no serán consideradas como valores absolutos.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X para difumarato de AZD0530 con los valores de 2T graficados en el eje horizontal y la intensidad de línea relativa (cuenta) graficada en el eje vertical. La Figura 2 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X para tetrahidrato de sesquifumarato de AZD0530 con los valores de 2T graficados en el eje horizontal y la intensidad de líena relativa (Cuenta) graficada en el eje vertical . La Figura 3 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X para trihidrato de AZD0530 con los valores de 2T graficados en el eje horizontal y la intensidad de línea relativa (Cuenta) graficada en el eje vertical . La Figura 4 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X para AZD0530 anhidro con los valores de 2T graficados en el eje horizontal y la intensidad de línea relativa (Cuenta) graficada en el eje vertical. La Figura 5 muestra el espectro DRI FT para difumarato de AZD0530 con el rango de frecuencia de 4000 hasta 400 cm" 1 graficado en el eje horizontal y la absorbancia graficada en el eje vertical . La Figura 6 muestra el espectro DRIFT para tetrahidrato de sesquifumarato de AZD0530 con el rango de frecuencia de 4000 hasta 400 cm" 1 graficado en el eje horizontal y la absorbancia graficada en el eje vertical. Con respecto a los siguientes Ejemplos, en general: (i) las operaciones fueron realizadas a temperatura ambiente, es decir, en el rango de 1 7 hasta 25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte, tal como, nitrógeno o argón a menos que se declare de otra manera; (ii) en general, el curso de las reacciones fue seguido por cromatografía de capa fina (TLC) y/o cromatografía líquida de alta presión analítica (HPLC) ; los tiempos de reacción que están dados no son necesariamente los mínimos alcanzables; (iii) cuando es necesario, las soluciones orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio anhidro, los procedimientos de trabajo fueron realizados después de la remoción de sólidos residuales mediante filtración, las evaporaciones fueron realizadas mediante evaporación rotatoria a vacío; (iv) los rendimientos, cuando estuvieron presentes, no son necesariamente los máximos alcanzables, y cuando son necesarios, las reacciones fueron repetidas si una cantidad mayor del producto de reacción fuerequerido; (v) en general , las estructuras de los productos finales de la Fórmula I fueron confirmadas mediante técnicas de resonancia magnética nuclear (NMR) y/o de espectro de masa; datos de espectro de masa de electroatomización fueron obtenidos usando un espectrómetro Waters ZMD o Waters Zq LC/masa adquiriendo tanto datos de iones positivos como negativos, en general, solo iones que se refieren a la estructura padre son reportados; los valores de desplazamiento químico de NMR de protones se midieron en la escala delta usando un espectrómetro Bruker Spectrospin DPX300 operando a una fuerza de campo de 300 MHz; se han usado las siguientes abreviaturas; s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br, amplio; (vi) los intermediarios no fueron purificados completamente de manera necesaria pero sus estructuras y pureza fueron valoradas mediante TLC, HPLC anal ítica, análisis infra-rojo (I R) y/o NMR; (vii) a menos que se declare de otra manera, la cromatografía de columna (mediante el procedimiento instantáneo) y cromatografía líquida de presión de medio (MPLC) se realizaron en sílice Merck Kieselgel (Art. 9385); (viíi) la HPLC preparatoria fue realizada en sílice de fase inversa de C1 8, por ejemplo, en una columna de fase inversa preparatoria Waters "Xterra" (sílice de 5 mieras, diámetro de 19mm, longitud de 100 mm) usando mezclas decrecientemente polares como levigante, por ejemplo, mezclas decrecientemente polares de agua (conteniendo 1 % de ácido acético o 1 % de hidróxido de amonio acuoso (d=0.88) y acetonitrilo; (ix) se usaron los siguientes métodos de HPLC analíticos; en general, se usó sílice de fase inversa con una velocidad de flujo de aproximadamente 1 mi por minuto y la detección fue mediante absorbancia de UV a una longitud de onda de 230 nm: Método A: columna de fenilhexil LU NA de Phenomenex ((Phenomenex, Macclesfield, UK; sílice de 3 mieras, diámetro de 2 mm, longitud de 50 mm), el Solvente A fue agua conteniendo 0.05% de ácido trifluoroacético y el Solvente B fue metanol conteniendo 0.05% de ácido trifluoroacético, y un gradiente de solvente sobre 5 minutos desde una mezcla de 95: 5 de Solventes A y B hasta una mezcla 0: 100 de Solventes A y B fue empleada; Método B: columna PRODIGY ODS de Phenomenex (sílice de 5 mieras, diámetro de 4.6 mm, longitud de 150 mm), el Solvente A fue una mezcla 900: 100: 0.5:05 de agua, acetonítrilo, ácido trifluoroacético y ácido acético y el Solvente B fue una mezcla 50: 950:0.5:05 de agua, acetonitrilo, ácido trifluoroacético y ácido acético, y un gradiente de solvente sobre 8 minutos de 1 00% Solvente A hasta una mezcla 60:40 de Solventes A y B y un gardiente de solvente adicional sobre 10 minutos a partir de una mezcla 60:40 de Solventes A y B hasta 1 00% Solvente B se empleó.

Ejemplo 1 5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (ruta 1 ) Se adicionó 2,4,6-trifluorobenzonitrilo (10 g) a una solución de amoníaca 4.9M agitada en isopropanol (220 mi ; preparada al burbujear amoníaco a través de isopropanol) y la mezcla resultante se calentó a 45°C durante 16 horas. El solvente fue evaporado para dejar un sólido blanco (1 1 .9 g) comprendiendo una mezcla 2: 1 de 2-amino-4,6-difluorobenzonitrilo y 4-amino-2,6-difluorobenzonitrilo. Una porción (5 g) de la mezcla fue suspendida en agua (1 0 mi) y ácido sulfúrico acuoso concentrado (80%; 40 mi) se adicionó. La mezcla resultante fue agitada y calentada a 65°C durante 1 6 horas. La solución resultante fue enfriada a temperatura ambiente, se diluyó con agua (60 mi), se basificó mediante la adición de hidróxido de sodio acuoso 10M (1 80 mi) y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De esta manera se obtuvo un sólido crema (4 g) comprendiendo una mezcla 2: 1 de 2-amino-4,6-difluorobenzamida y 4-amino-2,6-difluorobenzamida. La mezcla así obtenida se suspendió en ortoformato de trietilo (60 mi). Se adicionó ácido clorhídrico acuoso concentrado (0.1 mi) y la mezcla resultante se calentó a 146°C durante 8 horas. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente. La suspensión espesa resultante se filtró y se lavó con metil ter-butil éter (20 mi). El material así obtenido fue secado a vacío a 35°C durante 3 horas. De esta manera, se obtuvo 5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1 .61 g; 97% de pureza de HPLC usando el Método A, tiempo de retención de 2.29 minutos); espectro de NMR: (DMSOd6) 7.3-7.4 (m, 2H) , 8.1 2 (s, 1 H).

Ejemplo 2 5,7-difluoro-3,4-díhidroquinazolin-4-ona (ruta 2) Una porción (0.5 g) de la mezcla 2>: 1 de 2-amino-4,6-difluorobenzonitrilo y 4-amino-2,6-difluorobenzonitrilo descrita en el Ejemplo 1 se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice usando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como levigante. De esta manera, se obtuvo 2-amino-4,6-dlfluorobenzonitrilo (0.1 5 g). Una mezcla del material así obtenido, ácido sulfúrico acuoso concentrado (80%; 4 mi) y agua (1 mi) se calentó a 100°C durante 15 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se basificó mediante la adición de solución de hidróxido de sodio acuoso 1 0M y se lavó con acetato de etilo (10 mi). La solución acuosa resultante se neutralizó mediante la adición de solución de ácido clorhídrico acuoso diluido y se extrajo con acetato de etilo (20 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Así se obtuvo ácido 2-amino-4,6-difluorobenzoico como un sólido incoloro (0.1 1 g; 97% de pureza de HPLC usando el Método B, tiempo de retención de 6.87 minutos); espectro de NMR: (DMSOd6) 6.25 (m, 1 H), 6.4 (m , 1 H) . Una mezcla del material así obtenida, 1 ,3,5-triazeno (0.044 g), metanol (4 mi) y piperidina (0.038 mi) se calentó a 70°C durante 24 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. Se adicionaron dietil éter (3 mi) y acetato de etilo (1 mi) y el sólido resultante se aisló y lavó con dietil éter (1 mi). De esta manera se obtuvo 5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0.048 g).

Ejemplo 3 7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona Se adicionó ter-butóxido de potasio (6.1 5 g) a una solución de 4-hidroxitetrahidropirano (2.94 g) en TH F (40 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla resultante se adicionó a una solución agitada de 5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (5 g) en THF (60 mi) que se estaba calentando a reflujo. Una porción adicional de THF (20 mi) se adicionó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos. Una segunda porción de ter-butóxido de potasio (6.1 5 g) se adicionó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 40 minutos. Una tercera porción de ter-butóxido de potasio (1 .52 g) se adicionó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 minutos. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente. Se adicionó agua (50 mi) y el volumen del solvente orgánico fue evaporado. El residuo se acidificó a pH <2 mediante la adición en forma de gotas de ácido clorhídrico acuoso 2M . La pasta resultante se agitó durante 1 5 minutos. La mezcla se filtró y el sólido aislado fue lavado con agua (20 mi) y se secó durante la noche a vacío a 40°C. De esta manera, se obtuvo 7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxí-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (5.96 g; 96% de pureza de HPLC usando el Método A, tiempo de retención de 3.34 minutos); espectro de NMR: (DMSOd6) 1 .6-1 .75 (m, 2H), 1 .9-2.0 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H) , 3.85-3.95 (m , 2H), 4.8 (m, 1 H) , 6.9 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 8.0 (s, 1 H).

Ejemplo 4 7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona Se adicionó ter-butóxido de potasio (3.77 g) a una solución de 1 -(2-hidroxietil)-4-metilpiperazina (solicitud internacional WO 01 /94341 , Ejemplo 2, Nota [9]; 1 .78 g) en THF (30 mi) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La solución resultante fue adicionada a una pasta agitada de 7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2.96 g) en THF (50 mi) y la solución resultante fue calentada a reflujo durante 3 horas. Una segunda porción de ter-butóxido de potasio (2.52 g) se adicionó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. Se permitió que la mecía de reacción se enfriara a temperatura ambiente. El agua (25 mi) se adicionó y el volumen del solvente orgánico se evaporó. El resido fue neutralizado mediante la adición en forma de gotas de ácido clorhídrico acuoso 2M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna en sílice usando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como levigante. Así se obtuvo 7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-ilixo-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (3.1 g; 91 % de pureza de H PLC usando el Método B, tiempo de retención de 1 .1 minutos); espectro de NMR: (CDCI3) 1 .9-2.0 (m, 2H), 2.0-2.15 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.4-2.8 (br m, 8H), 2.85 (t, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 4.1 -4.1 5 (m, 2H), 4.2 (t, 2H), 4.65 (m, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.9 (s, 1 H).

Ejemplo 5 4-(6-cloro-2, 3-metilendioxianilino)-5,7-difluoroquinazolina (ruta 1 ) Se adicionó cloruro de fosforilo (3.32 mi) a una mezcla agitada de 5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolín-4-ona (5 g), diisopropíletilamína (7.16 mi) y acetonitrilo (1 20 mi) que se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C durante 2 horas. Se adicionó una segunda porción de cloruro de fosforilo (1 .52 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante unas 2.75 hora adicionales para proporcionar una solución de 4-cloro-5,7-difluoroquinazolina, la cual se usó sin estar aislada. Una solución de 6-cloro-2,3-metilendioxianilina (solicitud internacional WO 01 /94341 , Ejemplo 1 7, nota [30] ; 4.95 g) en acetonítrilo (1 5 mi) se adicionó y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Una solución de una segunda porción de 6-cloro-2 ,3-metilendioxianilina (1 .1 8 g) en acetonitrilo (5 mi) se adicionó y la mezcla de reacción se recalentó a 80°C durante 1 hora. Se permitió que la reacción se enfriara a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La pasta resultante se filtró y el sólido aislado se lavó con acetonitrilo (20 mi) y se secó. Así se obtuvo 4-(6-cloro-2, 3-metilendioxianilino)-5,7-difluoroquinazolina como una sal de mono-hirocloruro (7.88 g, 99.3% de pureza de HPLC usando el Método A, tiempo de retención de 4.46 minutos) ; espectro de NMR (DMSOd6) 5.5-6.0 (br s, 1 H), 6.1 5 (s, 2H), 7.0 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.8 (M , 1 H), 8.7 (s, 1 H) , 1 .9-2.0 (m, 2H).

Ejemplo 6 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5,7-difluoroquinazolina (ruta 2) Se adicionó trimetilaluminio (solución 2M en tolueno, 4.69 mi) a una solución agitada de 6-cloro-2,3-metilendioxianilina (1 .07 g) en tolueno (1 0 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 5 minutos. Una solución de 2,4,6-trifluorobenzonitrilo (0.98 g) en tolueno (10 mi) se adicionó en forma de gotas y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y entonces se calentó a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (20 mi). La solución orgánica se extrajo con 10% de solución de ácido cítrico acuosa. La solución acuosa se basificó con hidróxido de sodio acuoso 2M y se extrajo con cloruro de metileno (50 mi) . La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Así se obtuvo N -(6-cloro-2,3-metilendioxifenil)-2,4,6-trifluorobenzamidina (0.92 g) . La sal de ácido acético de formamidina (0.1 85 g) se adicionó a una solución agitada de N1-(6-cloro-2, 3-metilendioxifenil)-2,4,6-trifluorobenzamidina (0.204 g) en tolueno (5 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. Una segunda porción (0.185 g) de sal de ácido acético de formamidina se adicionó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante unas 16 horas adicionales. Se agregó trietilamina (0.25 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante unos 3 días adicionales. La mezcla de reacción resultante se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre cloruro de metileno (25 mi) y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mi) . La solución orgánica se lavó con 10% de ácido cítrico acuoso (25 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice usando mezclas crecientemente polares de isohexano y acetato de etilo como levigante. Así se obtuvo 4-(6-cloro-2,3-metilenidoxianilino)-5,7-difluoroquínazolina (0.068 g).

Ejemplo 7 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5,7-difluoroquinazolina Se adicionó cloruro de fosforilo (4.96 mi) sobre un período de 40 minutos a una mezcla agitada de 5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (6.5 g) , clorobenceno (64.9 mi), 6-cloro-2,3-metilendioxianilina (7.08 g) y diisopropiletilamina (7.47 mi) que había sido calentada a 95°C bajo una atmósfera de gas nitrógeno. La mezcla de reacción resultante fue calentada a 95°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 18°C y se agitó durante 30 minutos. La agitación se detuvo y se permitió que la mezcla de reacción permaneciera durante 30 minutos. La mezcla se filtró y el sólido aislado se lavó con clorobenceno (2 x 23 mi) y se secó a vacío a 45°C. Así se obtuvo 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5,7-difluoroquinazolina como una sal de mono-hidrocloruro (8.9 g, 96.5% de pureza de HPLC usando el Método A, tiempo de retención de 4.46 minutos); p.f. 234-237°C; espectro de NMR: (DMSOd6) 5.5-6.0 (br s, 1 H), 6.1 5 (s, 2H), 7.0 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H) , 7.8 (m, 1 H), 8.7 (s, 1 H).

Ejemplo 8 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-fluoro-5-tetrahidrofuran-4-iloxiquinazolina (ruta 1 ) Una primera porción (0.25 g) de 7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona se adicionó a una mezcla agitada de cloruro de fosforilo (1 .76 mi), diisopropiletilamina (3.95 mi) y acetonitrilo (1 0 mi) que se había calentado a 80°C. La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 3 horas. Una segunda porción (0.25 g) de 7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona se adicionó y la mezcla se calentó a reflujo durante unos 90 minutos adicionales. Así se obtuvo una solución de 4-cloro-7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina el cual se usó sin ser aislada. Una solución de 6-cloro-2,3-metilendioxianilina (0.32 g) en acetonitrílo (3 mi) se adicionó y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2.5 horas. Como la conversión requerida estaba incompleta, la mezcla de reacción se evaporó y se adicionó tolueno (1 5 mi) como solvente de reacción. Una segunda porción de 6-cloro-2,3-metilendioxianilina (0.32 g) se adicionó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre cloruro de metileno y una solución de cloruro de sodio acuos. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Así se obtuvo 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina como una espuma (0.73 g); espectro de NMR: (DMSOd6) 1 .9-2.05 (m, 2H) , 2.1 -2.2 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.8-3.95 (m, 2H) , 5.1 (m, 1 H) , 6.1 (s, 2H) , 7.0 (d, 1 H) , 7.1 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 8.6 (s, 1 H), 9.3 (s, 1 H) .

Ejemplo 9 4-(6-cloro-2,3-metilendioxíanilino)-7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (ruta 2) Una mezcla de ter-butóxido de potasio (5.42 g) y THF (30 mi) se adicionó a una solución de 4-hidroxitetrahidropirano (1 .53 mi) en THF (30 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. Una pasta de sal de hidrocloruro de 4-(6-cloro-2, 3-metilendioxianilino)-5,7-difluoroquinazolina (6 g) en THF (30 mi) se adicionó y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 .75 horas. Una segunda porción (1 .81 g) de ter-butóxido de potasio se adicionó y la mezcla se calentó a reflujo durante unas 2 horas adicionales. Una segunda porción (0.1 5 mi) de 4-hidroxitetrahidropirano y una tercera porción (0.45 g) de ter-butóxido de potasio se adicionaron y la mezcla se calentó a reflujo durante 0.5 horas. Una cuarta porción (0.9 g) de ter-butóxido de potasio se adicionó y la mezcla se calentó a reflujo durante unos 20 minutos adicionales. Se permitió que la mezcla de reacción resultante se enfriara a 50°C y se adicionaron salmuera (60 mi) y agua (30 mi) en turno. Las capas se separaron y la solución acuosa se extrajo a su vez con THF (30 mi) y con acetato de isopropilo (30 mi). Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con salmuera (30 mi). La solución orgánica se evaporó. El sólido residual se agitó durante 1 hora bajo una mezcla de metil ter-butil éter (24 mi) e isohexano (12 mi). El sólido fue aislado, se lavó con una mezcla 1 : 1 de metil eter-butíl éter e ¡sohexano y se secó a vacío durante la noche a 40°C. Así se obtuvo 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-fluoro-5-tetrahidorpiran-4-iloxiquinazolina (5.02 g, 93% de pureza de HPLC usando el Método A, tiempo de retención de 4.61 minutos). Una porción (3 g) del material así obtenido se disolvió en acetato de etilo claiente (54 mi). La solución caliente se filtró. Se permitió que el filtrado se enfriara a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El sólido resultante se aisló mediante filtración y se secó a vacío a temperatura ambiente. Se obtuvo así 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina ( 1 .61 g, 99.2% de pureza de HPLC usando el Método A, tiempo de retención de 4.51 minutos) ; espectro NMR: (DMSOd6) 1 .9-2.0 (m, 2H), 2.1 -2.2 (m , 2H) , 3.5-3.6 (m, 2H), 3.8-3.95 (m , 2H), 5.1 (m, 1 H), 6.1 (s, 2H), 6.95 (d, 1 H) , 7.1 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H) , 7.3 (d, 1 H), 8.4 (s, 1 H), 9.3 (s, 1 H).

Ejemplo 10 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (ruta 3) Se adicionó en forma de porciones sal de hidrocloruro de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-5,7-difluoroquinazolína (80 g) a una mezcla agitada de ter-pentóxido de sodio (90.2 g) y N-metílpirrolidin-2-ona (500 mi) bajo una atmósfera de gas nitrógeno. Se adicionaron 4-hídroxítetrahidropiran (23.5 mi) y N-metilpirrolidin-2-ona (35 mi) y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante 3 horas. Se adicionó agua (764 mi) a la mezcla de reacción calentada durante 3 horas y la mezcla se agitó y calentó a 60°C durante unas 3 horas adicionales. La mezcla de reacción caliente se filtró y el sólido aislado se lavó con agua (2 x 230 mi) y se secó a vacío a peso constante. Así se obtuvo 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (68.6 g, 95% de pureza de HPLC usando el Método A, tiempo de retención de 4.6 minutos); p.f. 209-212°C; espectro de NMR: (DMSOd6) 1 .9-2.0 (m , 2H) , 2.1 -2.2 (m, 2H) , 3.5-3.6 (m, 2H), 3.8-3.95 (m, 2H) , 5.05 (m, 1 H) , 6.1 (s, 2H), 6.95 (d, 1 H9, 7.05 (d, 1 H), 7.1 (d , 1 H), 7.3 (d, 1 H), 8.4 (s, 1 H), 9.3 (s, 1 H).

Ejemplo 1 1 4-(6-cloro-2, 3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -íl)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (ruta 1 ) Una primera porción de 7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0.1 9 g) en tolueno (3 mi) se adicionó a una mezcla agitada de cloruro de fosforilo (0.059 mi), diisopropiletilamina (0.1 3 mi) y tolueno (3 mi) , que se calentó a a 80°C y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 6 horas. Se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se re-calentó a 80°C y se adicionó una solución de 6-cloro-2, 3-metilendioxianilina (0.088 g) en tolueno (2 mi) . La mezcla resultante se agitó y calentó a 80°C durante 1 .5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se decantó de la goma oleosa que había sido depositada. La goma oleosa se suspendió en DMF (3 mi), una segunda porción de 7-[2-(4metilpiperazin-1 -il)etoxi]5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0.088 g) se adicionó y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 9 horas. Se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y una solución de ácido clorhídrico acuoso 2M (10 mi). La solución acuosa se basificó mediante la adición de solución de hidróxido de sodio acuoso 1 0M (10 mi) y se extrajo con cloruro de metileno. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía de columna en sílice usando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como levigante. Así se obtuvo 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0.008 g); espectro de NMR: (DMSOd6) 1 .85-1 .95 (m, 2H) , 2.1 -2.2 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.2-2.4 (m, 4H), 2.4-2.6 (m, 4H), 2.87 (m, 2H) , 3.5-3.6 (m , 2H), 3.8-3.9 (m, 2H) , 4.2 (m, 2H), 5.1 (m, 1 H) , 6.1 (s, 2H), 6.85 (s, 1 H), 6.9 (s, 1 H) , 6.95 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 9.2 (s, 1 H) .

Ejemplo 1 2 4-(6-cloro-2, 3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (ruta 2) Bajo una atmósfera de gas nitrógeno, se adicionó cloruro de fosforilo (0.07 mi) a una mezcla agitada de 7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0.2 g), diisopropiletilamina (0.22 mi) y butironitrilo (2 mi) que se había calentado a 96°C y la mezcla resultante se calentó a 96°C durante 4 horas. Se agregó una segunda porción (0.12 mi) de cloruro de fosforilo y la mezcla resultante se calentó a 96°C durante 1 .7 horas. Se adicionó 6-cloro-2,3-metilendioxíanilina (0.098 g) y la mezcla resultante se calentó a 96°C durante 2 horas. Se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Se adicionó agua (2 mi) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se lavó con butironitrilo (1 mi) . La capa acuosa se basificó a pH 9 mediante la adición de solución de hidróxido de sodio acuoso concentrado (47% p/p) y se extrajo con n-butanol (2 x 2 mi). Las capas orgánicas resultantes se combinaron y evaporaron. Se obtuvo así 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0.094 g) .

Ejemplo 1 3 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (ruta 3) Se adicionó 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0.5 g) a una mezcla agitada de hidróxido de potasio (0.168 g), 1 -(2-hidroxietil)-4-metílpiperazina (0.69 g) y di-(2-metoxíetil) éter (10 mi) que se había calentado a 120°C y la mezcla de reacción resultante se calentó a 120°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó a pH 1 hasta 3 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 1 M (9 mi) y se lavó con acetato de ¡sopropilo (20 mi). La solución acuosa se agitó y basificó a pH 1 3 hasta 14 mediante la adición de hidróxido de sodio acuoso 2M (5 mi) . Después de 10 minutos, se adicionó agua (22 mi) y la mezcla se agitó durante 2 horas para permitir la precipitación de un sólido para terminar. La mezcla se enfrió a 10°C y se filtró. El sólido resultante se lavó con agua (20 mi) y se secó a vacío a 40°C. Así se obtuvo 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0.47 g, 92.5% de pureza mediante HPLC usando el Método B, tiempo de retención de 7.3 minutos) ; espectro de NMR: (CDCI3) 1 .65 (br s, 3H), 1 .9-2.05 (m, 2H), 2.2-2.3 (m , 2H) , 2.31 (s, 3H), 2.4-2.8 (m, 8H) , 2.9 (m, 2H) , 3.6-3.7 (m, 2H) , 3.95-4.05 (m , 2H) , 4.2-4.25 (m, 2H), 4.8 (m, 1 H) , 6.05 (s, 2H) , 6.55 (s, 1 H), 6.75 (d, 1 H) , 6.85 (s, 1 H), 7.0 (d, 1 H), 8.55 (s, 1 H) , 9.25 (s, 1 H).

Ejemplo 14 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etox¡]-5-tetrahidropiran-4-íloxiquinazolina (ruta 4) Bajo una atmósfera de gas nitrógeno, se adicionó 1 -(2-hidroxietil)-4-metilpiperazina (1 3.93 g) a una mezcla agitada de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-fluoro-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (12.9 g), ter-pentóxido de sodio (9.85 g) y 1 ,2-dietoxietano (37.5 mi). Se adicionaron agua (1 .34 g) y 1 ,2-dietoxietano (25 mi) y la mezcla de reacción resultante se agitó y calentó a 86°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 50°C y, bajo destilación de vacío a aproximadamente 60 milibar de presión, aproximadamente 50 mi de solvente de reacción se destiló. La mezcla de reacción se neutralizó a pH 7.0 hasta 7.6 mediante la adición de una mezcla de ácido clorhídrico acuoso concentrado (36%, 1 0 mi) y agua (84 mi) a una velocidad que mantuvo al temperatura de la mezcla de reacciona un máximo de 60°C. Con la temperatura de la mezcla de reacción siendo mantenida a 60°C, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etio (225 mi) . La solución orgánica se lavó con agua (50 mi). El agua (25 mi) se adicionó y, con la temperatura siendo mantenida a 60°C, la mezcla se agitó durante 1 0 minutos, entonces se permitió que permaneciera durante 30 minutos y la capa acuosa se separó. La capa orgánica se concentró a un volumen de aproximadamente 100 mi mediante destilación de solvente a aproximadamente 90°C bajo presión atmosférica. La mezcla residual se enfrió durante 1 hora a 45°C y se mantuvo a esa temperatura durante 2 horas para permitir la cristalización de producto. La mezcla se calentó brevemente a 55°C y entonces se enfrió durante 4 horas a 18°C y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora. El precipitado cristalino se aisló mediante filtración y se lavó a su vez con agua (1 7 mi) y con ter-butil metil éter (17 mi) . Así se obtuvo 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina com un trihidrato (1 1 g; 88% de pureza mediante HPLC usando el Método B , tiempo de retención de 7.3 minutos) ; espectro de NMR: (CDCI3) 1 .65 (br s, 3H), 1 .9-2.05 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.4-2.8 (m, 8H) , 2.9 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.2-4.25 (m , 2H), 4.8 (m , 1 H), 6.05 (s, 2H) , 6.55 (s, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.0 (d , 1 H), 8.55 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H). Una porción (1 0 g) del material así obtenido se colocó en un filtro y se secó a temperatura ambiente en un torrente de gas nitrógeno seco. El material resultante se disolvió a 60°C en isopropanol seco (140 mi) mientras que se mantenía una atmósfera de nitrógeno seco. Se permitió que la solución se enfriara a temperatura ambiente y permaneciera bajo una atmósfera de nitrógeno seco durante 2 días. El sólido cristalino resultante se aisló mediante filtración bajo una atmósfera de nitrógeno seco. El material (8 g) así obtenido fue una forma anhidra cristalina de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolína, p.f. 142 a 144°C.

Ejemplo 15 Sal de difumarato de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin- 1 -¡l)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazol¡na Una mezcla de trihidrato de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin- 1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (27.1 g), isopropanol (200 mi) y agua (10 mi) se calentó a 75°C. Una mezcla de ácido fumárico (1 2.8 g) , isopropanol (200 mi) y agua (40 mi) se calentó a 80°C . Una porción (80 mi) de la solución calentada del compuesto de quiazolina se adicionó a la solución de ácido fumárico mientras que la temperatura se mantenía a 75°C. La mezcla resultante se agitó a 75°C durante 75 mi nutos. El resto de la solución de compuesto de quinazolina se adicionó durante 1 hora, mientras que la temperatura se mantenía a 75°C . Se adicionó isopropanol (50 mi) y al mezcla resultante se agitó a 75°C durante 7 horas. La mezcla se enfrió lentamente sobre al menos 25 minutos a 50°C y se agitó a esa temperatura durante 6 horas. La mezcla se enfrió lentamente durante al menos 20 minutos a 20°c y se agitó a esa temperatura d urante 1 8.5 horas. El sólido cristalino se aisló mediante filtración, se lavó dos veces con una mezcla 10: 1 de isopropanol y agua (50 mi y 1 00 m i , respectivamente) y se secó a vacío a 45°C a peso constante. As í se obtuvo sal de difumarato de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianil ? no)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazol ina (37.0 g); p.f. 233-237°C; espectro de NMR: (DMSOd6) 1 .76-1 .88 (m , 2H) , 2.1 -2.17 (m, 2H), 2.33 (s, 3H) , 2.6 (br s, 8H), 2.78 (t, 2H) , 3.51 -3.6 (m , 2H), 3.83-3.9 (m , 2H) , 4.24 (t, 2H), 4.98-5.07 (m , 1 H), 6.07 (s, 2H) , 6.6 (s, 4H) , 6.83 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 8.33 (s, 1 H) , 9.18 (s, 1 H) .

Ejemplo 16 Sal de difumarato de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina Una mezcla de trihidrato de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazi n-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (27.1 g), isopropanol (21 0 mi) y agua (30 mi) se calentó a 40°C y la mezcla se filtró. El filtro se lavó con ¡sopropanol (20 mi) y los lavados fueron adicionados al filtrado caliente. La solución resultante se calentó a 75°C. Una mezcla de ácido fumárico (12.8 g) , ¡sopropanol (200 mi) y agua (20 mi) se calentó a 70°C y la mezcla resultante se filtró. Una porción ( 1 1 0 mi) de la solución de ácido fumárico se adicionó a la solución calentada de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin- 1 -?)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina, mientras que la temperatura se mantuvo a 75°C. Los cristales de siembra de sal de difumarato de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilo)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrah?dropiran-4-iloxiquinazolina (0.02 g) se adicionaron y la mezcla resultante se agitó a 75°C durante 1 hora. El resto de la solución de ácido fumárico se adicionó durante 1 hora mientras que la temperatura se mantuvo a 75°C y la mezcla resultante se agitó a 75°C durante 14 horas.

La mezcla se enfrió lentamente durante al menos 2 horas a 20°C y se agitó a esa temperatura durante 1 hora. El sólido cristalino se aisló mediante filtración, se lavó dos veces con una mezcla 10:1 de isopropanol y agua (50 mi y 100 mi, respectivamente) y se secó a vacío a 45°C a peso constante. Así se obtuvo sal de difumarato de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxian?l?o)-7-[2-(4-metilp¡perazin-1-il)etox¡]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazol?na (35.8 g); p.f. 234-237°C; espectro de NMR: (DMSOd6) 1.76-1.88 (m, 2H), 2.1-2.17 (m, 2H), 2.33 (s, 3H9, 2.6 (br s, 8H), 2.78 (t, 2H), 3.51-3.6 (m, 2H), 3.83-3.9 (m, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.98-5.07 (m, 1H), 6.07 (s, 2H), 6.6 (s, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.18 (s, 1H).

Ejemplo 17 Sal de sesquifumarato de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilíno)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina Una mezcla de difumarato de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilp¡perazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (0.15 g) y agua (20 mi) se calentó usando una pistola de calor para obtener una solución. Se permitió que la muestra se evaporara lentamente a temperatura ambiente a un volumen de aproximadamente 3 mi bajo un flujo de aire durante 24 horas, sobre lo cual se había empezado a formar un precipitado La mezcla se colocó en un refrigerador a 4°C durante 2 días. El precipitado resultante se aisló mediante filtración y se lavó con agua. Asi se obtuvo 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperaz¡n-1-il)etoxi]-5-tetrahidroplran-4-iloxiquinazolina como una sal de tetrahid rato de sesquifumarato (0.085 g), la cual se caracterizó usando técnica s de XRPD, DSC, TGA, FTIR y NMR de solución.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un proceso para la fabricación de AZD0530, el compuesto de Fórmula I el cual comprende la reacción de una quinazolina de la Fórmula en donde L es un grupo desplazable y el grupo funcional NH es protegido si es necesario, con 1 -(2-hidroxietil)-4-metilpiperazina; donde después cualquier grupo protector que esté presente, es removido por medios convencionales; y donde después el compuesto de la Formula I obtenido en la forma de la base libre puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable, y el compuesto de la Fórmula I obtenido en la forma de una sal puede convertirse en la base libre, si es necesario. 2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la reacción es realizada en la presencia de una base adecuada. 3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el grupo desplazable L es un grupo halógeno. 4. Un proceso para la fabricación de una quinazolina de la Fórmula I I I el cual comprende: (a) la reacción de una quinazolinona de la Formula IV con un agente activante para formar una quinazolina de la Formula V en donde L1 es un grupo desplazable; (b) la reacción de desplazamiento de la quinazolina de la Formula V con 6-cloro-2 , 3-metilendioxianilina para formar una quinazolína de la Formula VI donde después el compuesto de la Fórmula VI obtenido en la forma de la base libre puede convertirse en una sal, y el compuesto de la Fórmula VI obtenido en la forma de una sal puede convertirse en la base libre; y (c) la reacción de la quinazolina de la Fórmula VI con 4-hidroxitetrahidropirano para formar una quinazolina de la Formula I I I ; donde después el compuesto de la Fórmula I II obtenido en la forma de la base libre puede convertirse en una sal, y el compuesto de la Fórmula II I obtenido en la forma de una sal puede convertirse en la base libre. 5. Un proceso de acuerdo con el paso de proceso (a) en la reivindicación 4, en donde el agente activante es un haluro de fosforilo. 6. Un proceso de acuerdo con el paso de proceso (c) en la reivindicación 4, en donde la reacción es realizada en la presencia de una base adecuada. 7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el intermediario de la Fórmula V no es aislado como, tal, por lo cual el compuesto de la Fórmula VI puede ser fabricado a partir del compuesto de la Fórmula IV en un procedimiento de una marmita. 8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la quinazolinona de la Fórmula IV es convertido en el intermediario de la Fórmula V en la presencia de 6-cloro-2, 3-metilendioxianilina y el 12 intermediario de la Fórmula V reacciona directamente con ella en un procedimiento de una marmita. 9. El intermediario de la Fórmula VI como se describe en la reivindicación 4. 10. Un proceso para la fabricación de AZD0530, el cual comprende los pasos (a) y (b) de acuerdo con la reivindicación 4, para fabricar la quinazolina de la Fórmula VI y su conversión en AZD0530. 1 1 . Un proceso para la fabricación de una quinazolina de la Fórmula el cual comprende: (a) la reacción de una quinazolinona de la Formula IV con 4-hidroxitetrahidropirano para formar una quinazolinona de la Formula IX, IX donde después el compuesto de la Formula IX obtenido en la forma de la base libre puede convertirse a una sal, y el compuesto de la Fórmula IX obtenido en la forma de una sal puede convertirse en la base libre; (b) reacción de la quinazolinona de la Fórmula IX con un agente activante para formar una quinazolina de la Fórmula X en donde L1 es un grupo desplazable; y (c) la reacción de desplazamiento de la quinazolina de la Fórmula X con 6-cloro-2, 3-metilendioxianilina; donde después el compuesto de la Formula I I I obtenido en la forma de la base libre puede convertirse en una sal , y el compuesto de la Fórmula I I I obtenido en la forma de una sal puede convertirse en la base libre. 12. Un proceso para la fabricación de AZD0530, el cual comprende el paso (a) de acuerdo con la reivindicación 1 1 , fabricar la quinazolinona de la Fórmula IX y su conversión en AZD0530. 1 3. Un proceso para la fabricación de AZD0530 el cual comprende: (a) la reacción de la quinazolina de la Fórmula XI con un agente activante para formar una quinaolina de la Fórmula XI I en donde L es un grupo desplazable; y (b) la reacción de desplazamiento de la quinazolina de la Formula Xl l con 6-cloro-2,3-metilendioxianilina; donde después el compuesto de la Fórmula I obtenido en la forma de la base libre puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable, y el compuesto de la Fórmula I obtenida en la forma de una sal puede convertirse en la base libre. 14. Un proceso para la fabricación de la quinazolinona de la Fórmula XI el cual comprende: (a) la reacción de una quinazolinona de la Fórmula IV con 4-hidroxitetrahidropirano para formar una quinazolínona de la Fórmula IX, 15 donde después el compuesto de la Fórmula IX obtenido en la forma de la base libre puede convertirse en una sal , y el compuesto de la Fórmula IX obtenido en la forma de una sal puede convertirse en la base libre; y (b) la reacción de la quinazolinona de la Fórmula IX, en donde el grupo funcional N H es protegido si es necesario, con 1 -(2-hidroxietil)-4-metilpiperazina; donde después cualquier grupo protector que esté presentes es removido por medios convencionales; y donde después el compuesto de la Fórmula XI obtenida en la forma de la base libre puede convertirse en una sal , y el compuesto de la Fórmula XI obtenido en la forma de una sal puede convertirse en la base libre, si es necesario. 15. El intermediario de la Fórmula XI como se describe en la reivindicación 14. 16. Una forma cristalina substancialmente homogénea de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin- 1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina substancialmente en la forma de la sal de ácido difumárico (difumarato de AZD0530). 1 7. El difumarato de AZD0530 de acuerdo con la reivindicación 1 6, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X teniendo uno o más de los picos en aproximadamente 7.1 , 9.1 y 1 0.6° en la escala 2T. 18. El difumarato de AZD0530 de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X teniendo uno o más de los picos a aproximadamente 5.3, 7.1 , 9.1 , 1 0.6, 1 8.3, 19.3 y 21 .1 ° en la escala 2T. 19. El difumarato de AZD0530 de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado por el patrón de difracción de rayos X, el cual incluye uno o más de los picos en la escala 2T como se lista a continuación: 20. E l difumarato de AZD0530 de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado por un termograma de calorimetría de exploración diferencia teniendo una endoterma con un pico en el rango de aproximadamente 231 -240°C . 21 . El difumarato de AZD0530 de acuerdo con la reivindicación 1 6, caracterizado por un termograma de calorimetría de exploración diferencial que muestra una endoterma teniendo un inicio de fusión a aproximadamente 235°C y un pico de punto de fusión a aproximadamente 237°C. 22. El difumarato de AZD0530 de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado por un espectro de transformada de Fourir infrarrojo de reflectancia difusa teniendo uno o ambos picos a aproximadamente 3359 y 1 71 9 cm" 1. 23. El difumarato de AZD0530 de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado por un espectro de transformada de Fourier infrarrojo de reflectancia difusa teniendo uno o más de los picos a aproximadamente 3359 (N-H) , 31 00-2700, 1 71 9 (C = O) , 1662, 1 616, 1 586, 1 523, 1 501 , 1360-1200, 1 200-1 000 y 979 cm"1. 24. Una forma cristalina substancialmente homogénea de 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin- 1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina substancialmente en la forma de un trihidrato (trihidrato de AZD0530) . 25. El trihidrato de AZD0530 de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado por un patrón de dirvacción de rayos X teniendo uno o más de los picos a aproximadamente 1 3.8 y aproximadamente 16.0° en la escala 2T. 26. El trihidrato de AZD0530 de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X teniendo uno o más de los picos a aproxi madamente 7.4, 13.8, 14.8 , 16.0 y 17.8° en la escala 2T. 27. El trihidrato de AZD0530 de acuerdo con la reivindicación 24, 18 caracterizado por u n patrón de difracción de rayos X, que incluye uno o más de los picos en la escala 2T como se lista a continuación: 28. U n tphidrato de AZD0350 de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado por un termograma de calorimetría de exploración diferencial teniendo una endoterma amplia entre aproximadamente 50 y 94°C 29 U n tp hidrato de AZD0350 de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado por un termograma de calorimetría de exploración diferencial que muestra una endoterma teniendo un inicio a aproximadamente 65°C con un pico a aproximadamente 75°C. 30 U na composición farmacéutica que comprende la forma cristalina del compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 16 o 24, 19 y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.