JP2008524183A - 化学的方法 - Google Patents
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Abstract
Description
AZD0530は、非受容体チロシンキナーゼ酵素のSrcファミリーの阻害剤であり、したがって、腫瘍細胞の運動性の選択的阻害剤および哺乳動物癌細胞の播種および浸潤性の選択的阻害剤であって、転移性腫瘍成長の阻害をもたらす。具体的には、化合物AZD0530は、c−Src非受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるので、ヒトまたは動物体の充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび/または処置に用いるための抗浸潤薬として価値があるはずである。
本発明のもう一つの側面により、更に、抗腫瘍性を各々有する、AZD0530の特定の結晶形およびそれらの特定の結晶性の薬学的に許容しうる塩を提供する。
を有するキナゾリンと、1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルピペラジンとの、好都合には、適する塩基の存在下における反応を含み;その後、存在するいずれの保護基も、慣用的な手段によって除去し;そしてその後、必要ならば、遊離塩基の形で得られた式Iの化合物は、薬学的に許容しうる塩へと変換することができるし、塩の形で得られた式Iの化合物は、遊離塩基へと変換することができる方法を提供する。
好都合には、NH官能基を保護する必要はない。しかしながら、保護基を用いることが望まれる場合、このような基は、概して、問題の基の保護について適宜、参考文献に記載されているまたは当該化学者に知られているいずれかの基より選択することができるし、慣用法によって導入することができる。保護基は、問題の保護基の除去について適宜、参考文献に記載されているまたは当該化学者に知られているいずれかの好都合な方法によって除去することができるし、このような方法は、分子中のどこか他の基の妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
(a)式IV
を有するキナゾリンを形成する反応;
(b)式Vのキナゾリンと、6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリンとの、好都合には、適する塩基の存在下における、式VI
(c)式VIのキナゾリンと、4−ヒドロキシテトラヒドロピランとの、好都合には、適する塩基の存在下における、式IIIのキナゾリンを形成する反応
を含み;その後、遊離塩基の形で得られた式IIIの化合物は、塩へと変換することができるし、塩の形で得られた式IIIの化合物は、遊離塩基へと変換することができる方法を提供する。
より好都合には、式Vの中間体は、そのままで単離しないが、有機溶媒中の溶液またはスラリーとして用いる。それによって、式VIの化合物は、式IVの化合物からワンポット法で製造することができる。この方式での式IVの化合物の式VIの化合物への変換は、以下の実施例5に詳しく説明されている。より一層好都合には、式Vの中間体は、6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリンの存在下で形成され、それてワンポット法において直接的に反応する。この方式での式IVの化合物の式VIの化合物への変換は、以下の実施例7に詳しく説明されている。
本発明のもう一つの側面により、AZD0530の製造方法であって、式VIのキナゾリンを製造する直ぐ上の工程(a)および工程(b)と、本明細書中の前に定義のようなAZD0530へのその変換を含む方法を提供する。
(a)式VII
(b)式VIIIのアミジンと、ホルムアミジンまたはその塩との、式VIのキナゾリノンを形成する反応
を含み;その後、遊離塩基の形で得られた式VIの化合物は、塩へと変換することができるし、塩の形で得られた式VIの化合物は、遊離塩基へと変換することができる方法を提供する。
更に、式III
(a)式IV
(b)式IXのキナゾリンと、本明細書中の前に定義の活性化剤との、好都合には、適する塩基の存在下における、式X
を有するキナゾリノンを形成する反応;および
(c)式Xのキナゾリンと、6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリンとの、好都合には、適する塩基の存在下における置換反応
を含み;その後、遊離塩基の形で得られた式IIIの化合物は、塩へと変換することができるし、塩の形で得られた式IIIの化合物は、遊離塩基へと変換することができる方法を提供する。
(a)式XI
を有するキナゾリノンを形成する反応;および
(b)式XIIのキナゾリンと、6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリンとの、好都合には、本明細書中の前に定義の適する塩基の存在下における置換反応
を含み;その後、遊離塩基の形で得られた式Iの化合物は、薬学的に許容しうる塩へと変換することができるし、塩の形で得られた式Iの化合物は、遊離塩基へと変換することができる方法を提供する。
(a)式IV
(b)NH官能基が、必要ならば保護されている式IXのキナゾリンと、1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルピペラジンとの、好都合には、本明細書中の前に定義の適する塩基の存在下における反応を含み;その後、存在するいずれの保護基も、慣用的な手段によって除去し;そしてその後、必要ならば、遊離塩基の形で得られた式XIの化合物は、塩へと変換することができるし;塩の形で得られた式XIの化合物は、遊離塩基へと変換することができる方法を提供する。
AZD0530結晶形
本明細書中の前に述べられたように、AZD0530として現在知られている化合物4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリンは、非受容体チロシンキナーゼ酵素のSrcファミリーの阻害剤であり、したがって、腫瘍細胞の運動性の選択的阻害剤および哺乳動物癌細胞の播種および浸潤性の選択的阻害剤であって、転移性腫瘍成長の阻害をもたらす。具体的には、化合物AZD0530は、c−Src非受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるので、ヒトまたは動物体の充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび/または処置に用いるための抗浸潤薬として価値があるはずである。
AZD0530の化合物の性質の研究は、結晶性塩および/または結晶性の溶媒和化合物または水和物が形成されうるか否か、および多形現象が起こるか否かを発見するために行った。例えば、次の薬学的に許容しうる酸を、AZD0530のメタノール性溶液に個々に加えて、いずれの結晶性塩が形成されるか否かを確かめた(塩酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、マロン酸、4−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、フマル酸、グリコール酸およびリン酸)。
本発明者は、AZD0530およびフマル酸が、以下、AZD0530ジフマレートと称されるジフマル酸塩の形で結晶性塩を形成するということを発見した。AZD0530ジフマレート塩は、それが、容易に単離されるし且つ十分に安定でもあって、商業規模において高レベルの純度および高収率で容易に製造することができる結晶性物理的形態を有するという点で異例である。
AZD0530ジフマレートは、実質的には以下の図1に示されるような、下の表1に示される2θスケール上のピーク(最初の4個のピークと、より強い他のピークの内の6個を挙げている)を包含するX線回折図形を有する。
以下に述べられるように、XRPDスペクトル中のピーク位置の測定誤差は、約±0.3°2θであろう。このような程度の測定誤差は、XRPDスペクトルが同じ物理的形態に由来したか否かを評価する場合に考慮されるべきである。当業者は、個々のピーク位置よりもむしろ、それらピークの相対位置が、AZD0530ジフマレートの試料が実質的に同じであるか否かについてのより信頼できる指標であるということを理解するであろう。
本発明者は、更に、AZD0530ジフマレートを水中でスラリーにした場合、またはAZD0530フマル酸塩製造の際に2当量未満のフマル酸を用いた場合、より少ないフマル酸含量を有するAZD0530フマル酸塩が形成されるということを発見した。本発明者は、このような塩が、結晶水を収容するのに十分な空間を有する結晶格子を形成するということに注目した。それによって、かなり均一な結晶性塩を、2〜6当量の水を含有するセスキフマル酸塩の形で得ることができる。
AZD0530セスキフマレート四水和物のDRIFT分光法トレースは、以下の図6に示されるが、それは、約3345cm−1(N−H)、3100〜2700cm−1、1698cm−1(C=O)、1660〜1450cm−1および1400〜1000cm−1にあるピークを包含する。具体的には、約3345cm−1および1698cm−1にある一つまたは双方のピークは、AZD0530セスキフマレート四水和物について顕著であると考えられる。
本発明者は、更に、AZD0530を、以下、AZD0530三水和物と称される結晶性三水和物の形で、湿潤している有機溶媒から結晶化させることができるということを発見した。AZD0530三水和物は、それが、容易に単離されるし且つ十分に安定でもあって、商業規模において高レベルの純度および高収率で容易に製造することができる結晶性物理的形態を有するという点で異例である。
以下に述べられるように、XRPDスペクトル中のピーク位置の測定誤差は、約±0.3°2θであろう。このような程度の測定誤差は、XRPDスペクトルが同じ物理的形態に由来したか否かを評価する場合に考慮されるべきである。当業者は、個々のピーク位置よりもむしろ、それらピークの相対位置が、AZD0530三水和物の試料が実質的に同じであるか否かについてのより信頼できる指標であるということを理解するであろう。
無水遊離塩基結晶形
本発明者は、更に、AZD0530が、二つの無水物の形で、すなわち、一定の融点を有していない非晶質の非結晶形と、十分に規定された狭い融点を有する高結晶形とで得ることができるということを発見した。本発明者は、AZD0530三水和物を、以下、無水AZD0530と称される実質的に均一な無水物結晶形へと容易に変換することができるということを発見した。したがって、AZD0530三水和物の結晶化およびその後の無水AZD0530への変換は、無水AZD0530を高純度で製造する手段を提供する。無水AZD0530は、それが、容易に単離されるし且つ実質的無水条件下において十分に安定でもあって、商業規模において高レベルの純度および高収率で容易に製造することができる結晶性物理的形態を有するという点で異例である。
式Iの化合物の次の具体的な結晶形は、本明細書中に開示されている。
(ii)AZD0530セスキフマレート四水和物;
(iii)AZD0530三水和物;および
(iv)無水AZD0530。
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本発明の活性物質を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明のそれら組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および/または保存剤を含有してよい。例えば、その組成物は、一つまたはそれを超える増量剤、結合剤、崩壊剤および/または滑沢剤を含有してよい。適する増量剤には、例えば、ラクトース、糖、デンプン、化工デンプン、マンニトール、ソルビトール、無機塩類、セルロース誘導体(例えば、微結晶性セルロース、セルロース)、硫酸カルシウム、キシリトールおよびラクチトール(lactitol)が含まれる。適する結合剤には、例えば、ポリビニルピロリドン、ラクトース、デンプン、化工デンプン、糖類、アラビアゴム、トラガカントゴム、グアーゴム、ペクチン、ワックスバインダー、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ゼラチンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。適する崩壊剤には、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、ナトリウムデンプングリコラート、トウモロコシデンプン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。適する滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ(carnuba wax)、水素添加植物油、鉱油、ポリエチレングリコールおよびステアリルフマル酸ナトリウムが含まれる。加えることができる追加の慣用的な賦形剤には、保存剤、安定化剤、酸化防止剤、シリカフローコンディショナー、付着防止剤または滑剤が含まれる。用いることができる他の適する増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤および追加の賦形剤は、次の参考文献に記載されている。Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition;The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Edition 1986;Pharmaceutical Dosage Forms 1998;Modern Pharmaceutics, 3rd Edition 1995;および Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Edition 2000。
本発明の活性物質は、国際特許出願WO01/94341号に、その中の式Iの化合物について開示されたものと同じ薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の活性物質は、c−Srcなどの非受容体チロシンキナーゼの阻害剤であり、それは、腫瘍細胞の運動性の選択的阻害および哺乳動物癌細胞の播種および浸潤性の選択的阻害を与えて、転移性腫瘍成長の阻害をもたらす。具体的には、本発明の活性物質は、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび/または処置に用いるための抗浸潤薬として価値があるはずである。例えば、本発明の活性物質は、肺癌(小細胞性肺癌および非小細胞性肺癌を含めた)、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、脳癌(グリオーマおよび下垂体腺腫を含めた)、頭頸部癌、膀胱癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、腎癌、皮膚癌(悪性黒色腫を含めた)、婦人科学的癌(子宮頸部、子宮内膜、膣、外陰部および子宮を含めた)および甲状腺癌などの多数の一般的なヒト癌の処置に、およびCMLおよびALLなどの一定範囲の白血病およびリンパ系悪性疾患の処置に、および癌腫および肉腫などの充実性腫瘍の処置に有用である。
上述のように、c−Src非受容体チロシンキナーゼの主な役割は、限局性腫瘍が、血流中への播種、他の組織の浸潤および転移性腫瘍成長の開始の時期を経て進行するのに必然的に要求される細胞運動性を調節することである。本発明者は、本発明の活性物質が、転移する腫瘍細胞の浸潤性および移動能力をもたらすシグナル伝達段階に関与するc−Srcキナーゼなどの一つまたはそれを超える非受容体チロシン特異的プロテインキナーゼの阻害によって得られると考えられる強力な抗腫瘍活性を有するということを発見した。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、c−Srcキナーゼ阻害作用を与える方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の本発明の活性物質を投与することを含む方法を提供する。
(ii)医学腫瘍学で用いられるような増殖抑制薬/抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素);代謝拮抗薬(例えば、5−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸拮抗薬;抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン(idarubicin)、マイトマイシンC、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系);有糸分裂阻止薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン(vinorelbine)のようなビンカアルカロイド類、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類(taxoids));およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン(topotecan)およびカンプトテシン)のようなもの;
(iii)細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、フルヴェストラント(fulvestrant)、トレミフェン(toremifene)、ラロキシフェン(raloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene))、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド(bicalutamide)、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)および酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン(leuprorelin)およびブセレリン(buserelin))、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール(anastrozole)、レトロゾール(letrozole)、ボラゾール(vorazole)およびエクセメスタン(exemestane))、およびフィナステリドのような5α−レダクターゼの阻害剤のようなもの;
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体が含まれる(例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[HerceptinTM]および抗erbB1抗体セツキシマブ(cetuximab)[C225]);このような阻害剤には、更に、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ(gefitinib),ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ(erlotinib),OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤;およびラパチニブ(lapatinib)などのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤);肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;イマチニブ(imatinib)などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤;セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのRas/Rafシグナリング阻害剤、例えば、ソラフェニブ(sorafenib)(BAY43−9006));およびMEKおよび/またはAktキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤が含まれる;
(v)抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するものなど[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ(bevacizumab)[AvastinTM];および4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474;WO01/32651号中の実施例2)、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;WO00/47212号中の実施例240)、バタラニブ(vatalanib)(PTK787;WO98/35985号)およびSU11248(スニチニブ(sunitinib);WO01/60814)号などのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤;および他の機構によって作用する化合物(例えば、リノマイド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤およびアンギオスタチン(angiostatin))];
(vi)血管損傷性薬であって、Combretastatin A4;および国際特許出願WO99/02166号、WO00/40529号、WO 00/41669号、WO01/92224号、WO02/04434号およびWO02/08213号に開示された化合物のようなもの;
(vii)アンチセンス療法、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンスのような、上に挙げられた標的に向けられているもの;
(viii)遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常p53または異常BRCA1またはBRCA2のような異常遺伝子を置き換えるアプローチ;シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのGDEPT(遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法(gene-directed enzyme pro-drug therapy))アプローチ;および多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの;および
(ix)免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる ex-vivo および in-vivo アプローチ;T細胞アネルギーを減少させるアプローチ;サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のようなトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ;サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ;および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの。
(i)AZD0530ジフマレートを製造する;
(ii)AZD0530セスキフマレート四水和物を製造する;
(iii)AZD0530三水和物を製造する;および
(iv)無水AZD0530を製造する方法は、本明細書中に開示されている。
(a)4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリンとフマル酸とを、AZD0530ジフマレートを形成するのに十分な時間接触させ;そして
(b)AZD0530ジフマレートを単離すること
を含む方法を提供する。
(a)化合物4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリンを、有機溶媒および水を含む溶媒系中に溶解させ;
(b)有機溶媒および水を含む溶媒系中のフマル酸の溶液を加え;
(c)その溶媒系の温度を下げて、核生成を誘導し;
(d)その混合物を、核生成が開始した温度未満の温度で維持し;そして
(e)結晶性AZD0530ジフマレートを単離する
工程を含む方法を提供する。
溶媒系中の適する有機溶媒には、直ぐ上の作業工程(a)において出発物質を溶解させる温度で水溶性である有機溶媒が含まれる。適する有機溶媒には、例えば、弱極性有機溶媒であって、テトラヒドロフランなどの(4−7C)環状エーテルまたは脂肪族ジ−(1−6C)アルキルエーテルなど;より極性のプロトン性溶媒、例えば、エタノールおよびイソプロパノールなどの(2−6C)アルコール;極性非プロトン性溶媒であって、酢酸エチルなどの(1−4C)アルキル(2−3C)アルカノエートエステル;アセトンなどの脂肪族(3−6C)ケトン;N,N−ジメチルホルムアミドまたはN−メチルピロリジン−2−オンなどの脂肪族アミド;およびアセトニトリルなどのニトリルのようなものが含まれる。具体的な有機溶媒は、例えば、酢酸エチルである。単一の有機溶媒、または上の一つまたはそれを超える溶媒の混合物を用いてよい。
(a)AZD0530ジフマレートを、有機溶媒および水を含む溶媒系または水中に溶解させ;
(b)溶媒系の部分蒸発を引き起こして、核生成を誘導し;
(c)その混合物を、周囲温度未満の温度に冷却し;そして
(d)結晶性AZD0530セスキフマレート四水和物を単離する
工程を含む方法を提供する。
溶媒系中の適する有機溶媒には、直ぐ上の作業工程(a)において出発物質を溶解させる温度で水溶性である有機溶媒が含まれる。適する有機溶媒には、例えば、アセトニトリルなどのニトリル;および極性プロトン性溶媒、例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどの(2−6C)アルコールが含まれる。水との混合物で用いるための具体的な有機溶媒は、例えば、アセトニトリルである。単一の有機溶媒、または上の一つまたはそれを超える溶媒の混合物を用いてよい。好都合には、水不混和性補助溶媒を、水混和性溶媒に加えてよい。適するこのような補助溶媒には、例えば、トルエンなどの芳香族溶媒が含まれる。より好都合には、水を溶媒として用いる。
(a)化合物4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリンを、水および有機溶媒を含む溶媒系中に溶解させ;
(b)その溶媒系の温度を下げて、核生成を誘導し;
(c)その混合物を、核生成が開始した温度未満の温度で維持し;そして
(d)結晶性AZD0530三水和物を単離する
工程を含む方法を提供する。
(a)4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリンと水とを、AZD0530三水和物を形成するのに十分な時間接触させ;そして
(b)AZD0530三水和物を単離すること
を含む方法を提供する。
その方法は、ほぼ周囲温度で、例えば、約15〜30℃、具体的には、約20〜25℃で行われる。
以下、変換方法1と称されるこの変換の一つの態様は、実質的に乾燥した不活性ガス流を、AZD0530三水和物の試料の上におよび/またはそれを介して、水を駆逐し且つ無水AZD0530への変換を行うのに十分な時間および十分な温度で通過させる工程を含む。
(a)実質的にAZD0530三水和物の形の式Iの化合物を、溶媒または溶媒混合物で洗浄して、実質的に水を除去し;そして
(b)そのようにして形成された無水AZD0530を単離することを含む。
(i)X線回折データは、Siemens D5000装置を用いて得た。試料は、メノウ乳棒・乳鉢を用いて結晶凝集体を穏やかに粉砕することによって調製した。その試料を、標準的なホルダー(フラットリップを有する)中に充填し、顕微鏡スライドガラスでリップまで平らに圧縮した。その試料を、30回毎分(rpm)で回転させて、計数統計値を改善した。X線は、40kVおよび40mAで操作される銅ロングファインフォーカス管球によって発生させた。X線の波長は、1.5406Åであった。その計器を、θ−θ配置において2°2θ〜40°2θの走査範囲にわたって0.02°2θ増加分につき4秒暴露で操作した。実験は、Bragg-Brentano 配置で行ったが、それによって、X線ビームは、V20で自動可変発散スリットを介して通過し、そして反射した放射線は、2mm散乱防止スリットおよび0.2mm検出器スリットによって方向づけられた。反射は、それらの重心値として引用される(DIFFRAC/ATなどの計算機パッケージによって計算される)。当XRPD業者は、約30ミクロンを超えるサイズの粒子および単一でない(non-unitary)アスペクト比を有する試料の分析が、ピークの相対強さに影響することがありうるということを理解するであろう。当業者は、更に、反射位置は、試料が位置する回折計中の正確な高さおよび回折計のゼロ検定によって影響されるということを理解するであろう。試料表面の平坦さも、僅かに作用することがありうる。したがって、示された回折図形データを、絶対値とみなすべきではない。
融点決定について、パンタイプは、穴のあいた蓋付きのアルミニウム(40μlサイズ)であった。試料重量は、約1〜5mgであった。手順は、窒素ガス流下(100ml/分)で行い、検討された温度範囲は、10℃/分の一定の温度上昇速度において25℃〜325℃であった。当業者は、融点の正確な値が、化合物の純度、試料重量、加熱時間および粒子サイズによって影響されるということを理解するであろう。したがって、別の融点読みが、他のタイプの装置によって、または記載されたものとは異なった条件を用いることによって与えられるかもしれないということは理解されるであろう。したがって、本明細書中に引用された図面を、絶対値とみなすべきではない。
(i)操作は、周囲温度で、すなわち、17〜25℃の範囲内で、そして特に断らない限り、窒素またはアルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で行った;
(ii)概して、反応経過は、薄層クロマトグラフィー(TLC)および/または分析高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で追跡したが;与えられている反応時間は、必ずしも達成可能な最小値ではない;
(iii)必要な時に、有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、処理手順は、濾過による残留固体の除去後に行い、蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションによって行った;
(iv)収率は、示されている場合、必ずしも達成可能な最大値ではないが、必要な時に、更に多量の反応生成物が必要とされた場合、反応を繰り返した;
(v)概して、式Iの最終生成物の構造は、核磁気共鳴(NMR)および/または質量スペクトル法で確認した;エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、正・負双方のイオンデータを獲得する Waters ZMDまたは Waters ZQ LC/質量分析計を用いて得たが、概して、親構造に関するイオンのみを報告している;プロトンNMR化学シフト値は、300MHzの場の強さで操作する Bruker Spectrospin DPX300分光計を用いてδスケールで測定した;次の略語を用いた:s,一重線;d,二重線;t,三重線;q,四重線;m,多重線;br,幅広;
(vi)中間体は、必ずしも完全に精製しなかったが、それらの構造および純度は、TLC、分析HPLC、赤外(IR)および/またはNMR分析によって評価した;
(vii)特に断らない限り、カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)および中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)は、Merck Kieselgel シリカ(Art. 9385)上で行った;
(viii)分取HPLCは、C18逆相シリカ上、例えば、Waters ‘Xterra’分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)上で、溶離剤として減少極性混合物、例えば、水(1%酢酸または1%水性水酸化アンモニウム(d=0.88)を含有する)およびアセトニトリルの減少極性混合物を用いて行った;
(ix)次の分析HPLC法を用いた;概して、逆相シリカは、約1ml/分の流速で用い、そして検出は、230nmの波長でのUV吸光度によった。
方法B:Phenomenex PRODIGY ODSカラム(5ミクロンシリカ、4.6mm直径、150mm長さ)、溶媒Aは、900:100:0.5:0.5の水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸および酢酸の混合物であり、溶媒Bは、50:950:0.5:0.5の水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸および酢酸の混合物であり、そして100%溶媒A〜60:40の溶媒Aおよび溶媒Bの混合物の8分間にわたる溶媒勾配、そして更に、60:40の溶媒Aおよび溶媒Bの混合物〜100%溶媒Bの10分間にわたる溶媒勾配を用いた。
5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(経路1)
2,4,6−トリフルオロベンゾニトリル(10g)を、イソプロパノール中の4.9Mアンモニア撹拌溶液(220ml;イソプロパノール中にアンモニアを通気することによって調製される)に加え、得られた混合物を45℃に16時間加熱した。溶媒を蒸発させて、2:1の2−アミノ−4,6−ジフルオロベンゾニトリルおよび4−アミノ−2,6−ジフルオロベンゾニトリルの混合物を含む白色固体(11.9g)を残した。
実施例2
5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(経路2)
実施例1に記載の2:1の2−アミノ−4,6−ジフルオロベンゾニトリルおよび4−アミノ−2,6−ジフルオロベンゾニトリルの混合物の一部分(0.5g)を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよびメタノールの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、2−アミノ−4,6−ジフルオロベンゾニトリル(0.15g)を得た。そのようにして得られた物質、濃硫酸水(80%;4ml)および水(1ml)の混合物を、100℃に15時間加熱した。得られた溶液を、周囲温度に冷却し、水で希釈し、10M水酸化ナトリウム水溶液の添加によって塩基性にし、酢酸エチル(10ml)で洗浄した。得られた水溶液を、希塩酸水溶液の添加によって中和し、酢酸エチル(20ml)で抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、2−アミノ−4,6−ジフルオロ安息香酸を無色固体として得た(0.11g;方法Bを用いて97%のHPLC純度、保持時間6.87分)。
そのようにして得られた物質、1,3,5−トリアゼン(0.044g)、メタノール(4ml)およびピペリジン(0.038ml)の混合物を、70℃に24時間加熱した。得られた混合物を、周囲温度に冷却し、蒸発させた。ジエチルエーテル(3ml)および酢酸エチル(1ml)を加え、得られた固体を単離し、ジエチルエーテル(1ml)で洗浄した。このようにして、5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(0.048g)を得た。
7−フルオロ−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン
カリウム tert−ブトキシド(6.15g)を、THF(40ml)中の4−ヒドロキシテトラヒドロピラン(2.94g)の溶液に加え、その混合物を周囲温度で15分間撹拌した。得られた混合物を、加熱して還流しているTHF(60ml)中の5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(5g)の撹拌溶液に加えた。追加部分のTHF(20ml)を加え、反応混合物を加熱して30分間還流した。第二部分のカリウム tert−ブトキシド(6.15g)を加え、反応混合物を加熱して40分間還流した。第三部分のカリウム tert−ブトキシド(1.52g)を加え、反応混合物を加熱して20分間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却させた。水(50ml)を加え、大部分の有機溶媒を蒸発させた。残留物を、2M水性塩酸の滴加によってpH<2へと酸性にした。得られたスラリーを15分間撹拌した。混合物を濾過し、そして単離された固体を、水(20ml)で洗浄し、真空中において40℃で一晩乾燥させた。このようにして、7−フルオロ−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オンを得た(5.96g;方法Aを用いて96%のHPLC純度、保持時間3.34分)。
実施例4
7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン
カリウム tert−ブトキシド(3.77g)を、THF(30ml)中の1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルピペラジン(国際出願WO01/94341号、実施例2、注記[9];1.78g)の溶液に加え、その混合物を10分間撹拌した。得られた溶液を、THF(50ml)中の7−フルオロ−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(2.96g)の撹拌スラリーに加え、得られた溶液を加熱して3時間還流した。第二部分のカリウム tert−ブトキシド(2.52g)を加え、反応混合物を加熱して16時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却させた。水(25ml)を加え、大部分の有機溶媒を蒸発させた。残留物を、2M水性塩酸の滴加によって中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよびメタノールの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オンを得た(3.1g;方法Bを用いて91%のHPLC純度、保持時間1.1分)。
4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−5,7−ジフルオロキナゾリン(経路1)
塩化ホスホリル(3.32ml)を、5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(5g)、ジイソプロピルエチルアミン(7.16ml)およびアセトニトリル(120ml)の氷浴中で冷却された撹拌混合物に加えた。得られた反応混合物を、80℃に2時間加熱した。第二部分の塩化ホスホリル(1.52ml)を加え、反応混合物を加熱して更に2.75時間還流して、4−クロロ−5,7−ジフルオロキナゾリンの溶液を与え、それを、単離することなく用いた。アセトニトリル(15ml)中の6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリン(国際出願WO01/94341号、実施例17、注記[30];4.95g)の溶液を加え、反応混合物を80℃に4時間加熱した。得られた反応混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。アセトニトリル(5ml)中の6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリン(1.18g)の第二部分溶液を加え、反応混合物を80℃に1時間再加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却させ、1時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、そして単離された固体をアセトニトリル(20ml)で洗浄し、乾燥させた。このようにして、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−5,7−ジフルオロキナゾリンを一塩酸塩として得た(7.88g、方法Aを用いて99.3%のHPLC純度、保持時間4.46分)。
実施例6
4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−5,7−ジフルオロキナゾリン(経路2)
トリメチルアルミニウム(トルエン中の2M溶液、4.69ml)を、トルエン(10ml)中の6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリン(1.07g)の撹拌溶液に加え、得られた溶液を周囲温度で15分間撹拌した。トルエン(10ml)中の2,4,6−トリフルオロベンゾニトリル(0.98g)の溶液を滴加し、得られた混合物を周囲温度で10分間撹拌した後、90℃に3時間加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、16時間撹拌した。反応混合物を、水(20ml)で洗浄した。有機溶液を、10%クエン酸水溶液で抽出した。水溶液を、2M水性水酸化ナトリウムで塩基性にし、塩化メチレン(50ml)で抽出した。有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、N1−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシフェニル)−2,4,6−トリフルオロベンズアミジン(0.92g)を得た。
4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−5,7−ジフルオロキナゾリン
塩化ホスホリル(4.96ml)を、5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(6.5g)、クロロベンゼン(64.9ml)、6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリン(7.08g)およびジイソプロピルエチルアミン(7.47ml)の、窒素ガス雰囲気下において95℃に加熱された撹拌混合物に、40分間にわたって加えた。得られた反応混合物を、95℃で5時間加熱した。反応混合物を18℃に冷却し、30分間撹拌した。撹拌を止め、反応混合物を30分間放置した。その混合物を濾過し、そして単離された固体を、クロロベンゼン(2x23ml)で洗浄し、真空中において45℃で乾燥させた。このようにして、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−5,7−ジフルオロキナゾリンを一塩酸塩として得た(8.9g、方法Aを用いて96.5%のHPLC純度、保持時間4.46分)。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 5.5-6.0 (br s, 1H), 6.15 (s, 2H), 7.0 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.7 (s, 1H)。
4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−フルオロ−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(経路1)
7−フルオロ−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オンの第一部分(0.25g)を、塩化ホスホリル(1.76ml)、ジイソプロピルエチルアミン(3.95ml)およびアセトニトリル(10ml)の80℃に加熱された撹拌混合物に加えた。得られた混合物を、80℃に3時間加熱した。第二部分の7−フルオロ−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(0.25g)を加え、その混合物を、加熱して更に90分間還流した。このようにして、4−クロロ−7−フルオロ−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリンの溶液を得、それを、単離することなく用いた。アセトニトリル(3ml)中の6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリン(0.32g)の溶液を加え、反応混合物を80℃に2.5時間加熱した。必要な変換が不完全であったので、反応混合物を蒸発させ、そしてトルエン(15ml)を反応溶媒として加えた。第二部分の6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリン(0.32g)を加え、反応混合物を加熱して3時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして塩化メチレンと塩化ナトリウム水溶液とに分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−フルオロ−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリンを泡状物(0.73g)として得た。
4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−フルオロ−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(経路2)
カリウム tert−ブトキシド(5.42g)およびTHF(30ml)の混合物を、THF(30ml)中の4−ヒドロキシテトラヒドロピラン(1.53ml)の溶液に加え、得られた混合物を20分間撹拌した。THF(30ml)中の4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−5,7−ジフルオロキナゾリン塩酸塩(6g)のスラリーを加え、得られた混合物を加熱して1.75時間還流した。第二部分のカリウム tert−ブトキシド(1.81g)を加え、その混合物を加熱して更に2時間還流した。第二部分の4−ヒドロキシテトラヒドロピラン(0.15ml)および第三部分のカリウム tert−ブトキシド(0.45g)を加え、その混合物を加熱して0.5時間還流した。第四部分のカリウム tert−ブトキシド(0.9g)を加え、その混合物を加熱して更に20分間還流した。得られた反応混合物を50℃に冷却させ、そしてブライン(60ml)および水(30ml)を順次加えた。層を分離し、そして水溶液を、順次、THF(30ml)でおよび酢酸イソプロピル(30ml)で抽出した。有機抽出物を一緒にし、ブライン(30ml)で洗浄した。有機溶液を蒸発させた。残留する固体を、メチル tert−ブチルエーテル(24ml)およびイソヘキサン(12ml)の混合物下で1時間撹拌した。その固体を単離し、1:1のメチル tert−ブチルエーテルおよびイソヘキサンの混合物で洗浄し、真空中において40℃で一晩乾燥させた。このようにして、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−フルオロ−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリンを得た(5.02g、方法Aを用いて93%のHPLC純度、保持時間4.61分)。そのようにして得られた物質の一部分(3g)を、熱酢酸エチル(54ml)中に溶解させた。その熱溶液を濾過した。濾液を周囲温度に冷却させ、3時間撹拌した。得られた固体を、濾過によって単離し、真空中において周囲温度で乾燥させた。このようにして、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−フルオロ−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリンを得た(1.61g、方法Aを用いて99.2%のHPLC純度、保持時間4.51分)。
4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−フルオロ−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(経路3)
4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−5,7−ジフルオロキナゾリン塩酸塩(80g)を、ナトリウム tert−ペントキシド(90.2g)およびN−メチルピロリジン−2−オン(500ml)の窒素ガス雰囲気下の撹拌混合物に少量ずつ加えた。4−ヒドロキシテトラヒドロピラン(23.5ml)およびN−メチルピロリジン−2−オン(35ml)を加え、得られた混合物を60℃に3時間加熱した。水(764ml)を、加熱された反応混合物に3時間で加え、その混合物を撹拌し、60℃に更に3時間加熱した。その温反応混合物を濾過し、単離された固体を水(2x230ml)で洗浄し、真空中において恒量まで乾燥させた。このようにして、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−フルオロ−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリンを得た(68.6g、方法Aを用いて95%のHPLC純度、保持時間4.6分)。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.9-2.0 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.8-3.95 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.1 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.3 (s, 1H)。
4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(経路1)
トルエン(3ml)中の第一部分の7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(0.19g)を、塩化ホスホリル(0.059ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.13ml)およびトルエン(3ml)の80℃に加熱された撹拌混合物に加え、得られた混合物を80℃に6時間加熱した。その混合物を、周囲温度に冷却させ、一晩撹拌した。その混合物を80℃に再加熱し、そしてトルエン(2ml)中の6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリン(0.088g)の溶液を加えた。得られた混合物を撹拌し、80℃に1.5時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、そして析出した油状ガムから溶媒を傾瀉した。その油状ガムを、DMF(3ml)中に懸濁させ、第二部分の7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(0.088g)を加え、反応混合物を100℃に9時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却させ、そして酢酸エチルと2M塩酸水溶液(10ml)とに分配した。その水溶液を、10M水酸化ナトリウム水溶液(10ml)の添加によって塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた油状物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンおよびメタノールの漸増極性混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(0.008g)を得た。
4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(経路2)
窒素ガス雰囲気下において、塩化ホスホリル(0.07ml)を、7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシ−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−オン(0.2g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.22ml)およびブチロニトリル(2ml)の96℃に加熱された撹拌混合物に加え、得られた混合物を96℃に4時間加熱した。第二部分の塩化ホスホリル(0.12ml)を加え、得られた混合物を96℃に1.7時間加熱した。6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリン(0.098g)を加え、得られた混合物を96℃に2時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却させた。水(2ml)を加え、有機層を分離した。水性層をブチロニトリル(1ml)で洗浄した。水性層を、濃水酸化ナトリウム水溶液(47%w/w)の添加によってpH9へと塩基性にし、n−ブタノール(2x2ml)で抽出した。得られた有機層を一緒にし、蒸発させた。このようにして、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(0.094g)を得た。
4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(経路3)
4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−フルオロ−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(0.5g)を、水酸化カリウム(0.168g)、1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルピペラジン(0.69g)およびジ−(2−メトキシエチル)エーテル(10ml)の120℃に加温された撹拌混合物に加え、得られた反応混合物を120℃に12時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、1M水性塩酸(9ml)の添加によってpH1〜3へと酸性にし、酢酸イソプロピル(20 ml)で洗浄した。その水溶液を撹拌し、そして2M水性水酸化ナトリウム(5ml)の添加によってpH13〜14へと塩基性にした。10分後、水(22ml)を加え、混合物を2時間撹拌して、固体の沈殿を終了させた。その混合物を10℃に冷却し、濾過した。得られた固体を、水(20ml)で洗浄し、真空中において40℃で乾燥させた。このようにして、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリンを得た(0.47g、方法Bを用いて92.5%のHPLC純度、保持時間7.3分)。
4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(経路4)
窒素ガス雰囲気下において、1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルピペラジン(13.93g)を、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−フルオロ−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(12.9g)、ナトリウム tert−ペントキシド(9.87g)および1,2−ジエトキシエタン(37.5ml)の撹拌混合物に加えた。水(1.34g)および1,2−ジエトキシエタン(25ml)を加え、得られた混合物を撹拌し、86℃に18時間加熱した。反応混合物を50℃に冷却し、そして真空蒸留下において約60ミリバール圧力で、約50mlの反応溶媒を留去した。濃塩酸水(36%,10ml)および水(84ml)の混合物を、反応混合物の温度を最大60℃で保持する速度で添加することにより、反応混合物をpH7.0〜7.6に中和した。反応混合物をの温度を60℃で保持しながら、反応混合物を酢酸エチル(225ml)で抽出した。有機溶液を水(50ml)で洗浄した。水(25ml)を加え、そして温度を60℃で保持しながら混合物を10分間撹拌後、30分間放置し、そして水性層を分離した。溶媒を大気圧下において約90℃で蒸留することにより、有機層を濃縮して約100mlの容量とした。残留する混合物を、45℃に1時間で冷却し、その温度で2時間保持して、生成物を結晶化させた。その混合物を55℃に短時間加温した後、18℃に4時間で冷却し、その温度で1時間保持した。結晶性沈殿を濾過によって単離し、そして順次、水(17ml)で、および tert−ブチルメチルエーテル(17ml)で洗浄した。このようにして、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリンを三水和物として得た(11g;方法Bを用いて88%のHPLC純度、保持時間7.3分)。
実施例15
4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリンジフマレート塩
4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン三水和物(27.1g)、イソプロパノール(200ml)および水(10ml)の混合物を、75℃に加熱した。フマル酸(12.8g)、イソプロパノール(200ml)および水(40ml)の混合物を、80℃に加熱した。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.76-1.88 (m, 2H), 2.1-2.17 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.6 (br s, 8H), 2.78 (t, 2H), 3.51-3.6 (m, 2H), 3.83-3.9 (m, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.98-5.07 (m, 1H), 6.07 (s, 2H), 6.6 (s, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.18 (s, 1H)。
4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリンジフマレート塩
4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン三水和物(27.1g)、イソプロパノール(210ml)および水(30ml)の混合物を、40℃に加熱し、混合物を濾過した。フィルターを、イソプロパノール(20ml)で洗浄し、そしてその洗液を、温濾液に加えた。得られた溶液を75℃に加温した。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.76-1.88 (m, 2H), 2.1-2.17 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.6 (br s, 8H), 2.78 (t, 2H), 3.51-3.6 (m, 2H), 3.83-3.9 (m, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.98-5.07 (m, 1H), 6.07 (s, 2H), 6.6 (s, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.18 (s, 1H)。
4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリンセスキフマレート塩
4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリンジフマレート(0.15g)および水(20ml)の混合物を、ヒートガンを用いて加温して、溶液を得た。その試料を、空気流下において周囲温度で徐々に24時間蒸発させて、約3mlの容量としたが、ここで、沈殿が形成し始めた。その混合物を、冷蔵庫中に4℃で2日間置いた。得られた沈殿を、濾過によって単離し、水で洗浄した。このようにして、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリンをセスキフマレート四水和物塩(0.084g)として得、それを、XRPD、DSC、TGA、FTIRおよび溶液NMR技法を用いて特性決定した。
Claims (30)
- 反応を、適する塩基の存在下で行う、請求項1に記載の方法。
- 置換可能な基Lが、ハロゲノ基である、請求項1に記載の方法。
- 式III
(a)式IV
を有するキナゾリンを形成する反応;
(b)式Vのキナゾリンと、6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリンとの、式VI
(c)式VIのキナゾリンと、4−ヒドロキシテトラヒドロピランとの、式IIIのキナゾリンを形成する反応
を含み;その後、遊離塩基の形で得られた式IIIの化合物は、塩へと変換することができるし、塩の形で得られた式IIIの化合物は、遊離塩基へと変換することができる方法。 - 活性化剤が、ハロゲン化ホスホリルである、請求項4の作業工程(a)に記載の方法。
- 反応を、適する塩基の存在下で行う、請求項4の作業工程(c)に記載の方法。
- 式Vの中間体を、そのままで単離しないことによって、式VIの化合物を、式IVの化合物からワンポット法で製造することができる、請求項4に記載の方法。
- 式IVのキナゾリノンを、6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリンの存在下で式Vの中間体へと変換し、それで、式Vの中間体がワンポット法で直接的に反応する、請求項4に記載の方法。
- 請求項4に記載の式VIの中間体。
- AZD0530の製造方法であって、式VIのキナゾリンを製造する請求項4に記載の工程(a)および工程(b)と、AZD0530へのその変換を含む方法。
- 式III
(a)式IV
(b)式IXのキナゾリンと活性化剤との、式X
を有するキナゾリノンを形成する反応;および
(c)式Xのキナゾリンと、6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリンとの置換反応
を含み;その後、遊離塩基の形で得られた式IIIの化合物は、塩へと変換することができるし、塩の形で得られた式IIIの化合物は、遊離塩基へと変換することができる方法。 - AZD0530の製造方法であって、式IXのキナゾリンを製造する請求項11に記載の工程(a)と、AZD0530へのその変換を含む方法。
- 式XI
(a)式IV
(b)NH官能基が、必要ならば保護されている式IXのキナゾリンと、1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルピペラジンとの反応を含み;その後、存在するいずれの保護基も、慣用的な手段によって除去し;そしてその後、必要ならば、遊離塩基の形で得られた式XIの化合物は、塩へと変換することができるし、塩の形で得られた式XIの化合物は、遊離塩基へと変換することができる方法。 - 請求項14に記載の式XIの中間体。
- 実質的に均一な結晶形の、実質的にジフマル酸塩の形の4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530ジフマレート)。
- 一つまたはそれを超えるピークを2θスケール上の約7.1°、9.1°および10.6°に有するX線回折図形を特徴とする、請求項16に記載のAZD0530ジフマレート。
- 一つまたはそれを超えるピークを2θスケール上の約5.3°、7.1°、9.1°、10.6°、18.3°、19.3°および21.1°に有するX線回折図形を特徴とする、請求項16に記載のAZD0530ジフマレート。
- 約231〜240℃の範囲内にピークがある吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、請求項16に記載のAZD0530ジフマレート。
- 融解開始を約235℃におよび融点ピークを約237℃に有する吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、請求項16に記載のAZD0530ジフマレート。
- 一つまたは双方のピークを約3359cm−1および1719cm−1に有する拡散反射赤外フーリエ変換スペクトルを特徴とする、請求項16に記載のAZD0530ジフマレート。
- 一つまたはそれを超えるピークを約3359cm−1(N−H)、3100〜2700cm−1、1719cm−1(C=O)、1662cm−1、1616cm−1、1586cm−1、1523cm−1、1501cm−1、1360〜1200cm−1、1200〜1000cm−1および979cm−1に有する拡散反射赤外フーリエ変換スペクトルを特徴とする、請求項16に記載のAZD0530ジフマレート。
- 実質的に均一な結晶形の、実質的に三水和物の形の4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530三水和物)。
- 一つまたはそれを超えるピークを2θスケール上の約13.8°および16.0°に有するX線回折図形を特徴とする、請求項24に記載のAZD0530三水和物。
- 一つまたはそれを超えるピークを2θスケール上の約7.4°、13.8°、14.8°、16.0°および17.8°に有するX線回折図形を特徴とする、請求項24に記載のAZD0530三水和物。
- 約50〜94℃の広範な吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、請求項24に記載のAZD0530三水和物。
- 約65℃に開始して、ピークを約75℃に有する吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、請求項24に記載のAZD0530三水和物。
- 医薬組成物であって、請求項16または請求項24に記載の式Iの化合物の結晶形および薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
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