PL208708B1 - Polimorficzne formy chlorowodorku 1-4-(5-cyjanoindolo-3 -ylo) butylo-4- (2-karbamoilobenzofurano-5-ylo) piperazyny, sposób ich otrzymywania, ich zastosowanie w terapii zaburzeń medycznych i zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Polimorficzne formy chlorowodorku 1-4-(5-cyjanoindolo-3 -ylo) butylo-4- (2-karbamoilobenzofurano-5-ylo) piperazyny, sposób ich otrzymywania, ich zastosowanie w terapii zaburzeń medycznych i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL208708B1
PL208708B1 PL364576A PL36457602A PL208708B1 PL 208708 B1 PL208708 B1 PL 208708B1 PL 364576 A PL364576 A PL 364576A PL 36457602 A PL36457602 A PL 36457602A PL 208708 B1 PL208708 B1 PL 208708B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
butyl
cyanoindol
benzofuran
carbamoyl
disorders
Prior art date
Application number
PL364576A
Other languages
English (en)
Other versions
PL364576A1 (pl
Inventor
Andreas Bathe
Bernd Helfert
Steffen Neuenfeld
Heike Kniel
Matthias Bartels
Susanne Rudolph
Henning Böttcher
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8177643&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL208708(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL364576A1 publication Critical patent/PL364576A1/pl
Publication of PL208708B1 publication Critical patent/PL208708B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe polimorficzne formy chlorowodorku 1-4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, sposób ich otrzymywania, ich zastosowanie w terapii zaburzeń medycznych i zawierające je kompozycje farmaceutyczne.
1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyna, jej fizjologicznie tolerowane sole (opis patentowy US 5,532,241, kolumna 7, wersy 30 do 58), sposób (opis patentowy US 5,532,241, Przykład 4), którym on/one mogą być otrzymane oraz zastosowanie w terapii pewnych zaburzeń medycznych są znane z opisów patentowych US 5,532,241 i WO 00/72832.
Przykład 4 opisu patentowego US 5,532,241 przedstawia otrzymywanie chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karboksybenzofurano-5-ylo)-piperazyny poprzez reakcję 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karboksybenzofurano-5-ylo)-piperazyny najpierw z metanosulfonianem 2-chloro-1-metylopirydyny w N-metylopirolidynie i następnie z suchym NH3. W wyniku zwykłej obróbki otrzymuje się wolną zasadę 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karboksybenzofurano-5-ylo)-piperazynę. 700 mg zasady rozpuszcza się w 30 ml 2-propanolu grzejąc i następnie zadaje się 0.1 n 2-propanolowym roztworem HCI (Merck-Art. No. 1.00326) aż do całkowitego wytrącania chlorowodorku. Wytrącony osad odfiltrowuje się i przemywa eterem dietylowym i suszy się w temperaturze pokojowej do uzyskania chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny o temperaturze topnienia 269-272°C. W podanym opisie patentowym nie ma jasno określonych alternatywnych sposobów lub modyfikacji, które prowadziłyby do otrzymywania nowych modyfikacji krystalicznych chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny lub nowych solwatów lub hydratów chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w postaci innych modyfikacji krystalicznych.
Chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny o temperaturze topnienia 269-272°C był mieszaniną amorficznego chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, krystalicznego chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny i wolnej zasady 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny.
Pewne krystaliczne, to jest morfologiczne formy związków farmaceutycznych mogą znajdować się w polu zainteresowania ludzi związanych z rozwojem odpowiednich form dozowania, ponieważ jeżeli forma morfologiczna nie jest stała podczas badań klinicznych i badań stabilności, dokładna dawka stosowana lub mierzona może okazać się nieporównywalna pomiędzy partiami (produkcyjnymi). Gdy związek farmaceutyczny produkowany jest w celu stosowania, istotnym jest rozpoznanie formy morfologicznej dostarczonej w każdej formie dozowania, aby zapewnić, że sposób wytwarzania dostarcza tę samą formę i że ta sama ilość leku zawarta jest w każdej dawce. Dlatego, konieczne jest zapewnienie, że w produkcie obecna jest albo jedna forma morfologiczna lub znana kombinacja form morfologicznych. Ponadto, pewne formy morfologiczne mogą wykazywać zwiększoną stabilność termodynamiczną i mogą być bardziej odpowiednie niż inne formy morfologiczne, aby włączyć je do preparatu farmaceutycznego.
Znane są sposoby otrzymywania czystych kryształów chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny. Ponadto, nieoczekiwanie, odkryto sposoby otrzymywania chlorodiwodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, sześciu (pięć + chlorodiwodorek XIII) nowych form chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, trzech nowych form hydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, sześciu nowych form solwatów chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny i czystego amorficznego chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny. Formy te przedstawiono poniżej kolejno jako I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XIV, XV i XVI. W opisie termin „Forma z reguły stosowany jest jako synonim terminu „modyfikacja lub „modyfikacja krystaliczna.
Istotą wynalazku jest bezwodnik chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w jego krystalicznej Formie IV, charakteryzujący się tym, że ma zasadniczo następujące dane XRD:
PL 208 708 B1
Nr d(A) 2Θ l/l0
1 9.732 9.08 22
2 6.885 12.85 10
3 6.102 14.50 22
4 5.246 16.89 9
5 4.695 18.89 100
6 4.344 20.43 20
7 4.088 21.72 12
8 3.615 24.61 67
9 3.258 27.35 17
10 3.164 28.18 12
Istotą wynalazku jest ponadto monohydrat chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-yIo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w jego krystalicznej Formie V, charakteryzujący się tym, że ma zasadniczo następujące dane XRD:
Nr d(A) 2Θ l/l0
1 9.466 9.34 14
2 8.166 10.83 15
3 6.807 13.00 20
4 6.569 13.47 12
5 4.742 18.70 16
6 4.563 19.44 100
7 4.416 20.09 32
8 4.231 20.98 12
9 3.503 25.41 64
10 3.408 26.13 14
Istotą wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca Formę IV i/lub Formę V zdefiniowane powyżej.
Jeżeli kompozycja ta zawiera Formę IV oraz Formę V, korzystne jest, aby stosunek molowy Formy IV do Formy V mieścił się w zakresie od 100:1 do 10:1.
Istotą wynalazku jest też sposób otrzymywania Formy IV zdefiniowanej powyżej obejmujący suszenie Formy V zdefiniowanej powyżej pod próżnią w temperaturach od 85 do 90°C.
Istotą wynalazku jest także sposób otrzymywania Formy IV zdefiniowanej powyżej obejmujący suszenie Formy XI monometanolanu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny mającej zasadniczo następujące dane XRD:
Nr d(A) 2Θ l/l0
1 10.348 8.54 39
2 7.077 12.50 25
3 6.717 13.17 28
4 4.778 18.56 23
5 4.599 19.28 34
6 4.490 19.76 100
7 4.239 20.94 51
8 4.186 21.21 18
9 3.504 25.40 66
10 3.391 26.26 69
w temperaturach od 55 do 65° C
PL 208 708 B1
Istotą wynalazku jest również sposób otrzymywania Formy V zdefiniowanej powyżej, obejmujący etapy:
(1) dyspergowania 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w tetrahydrofuranie, (2) przekształcania zasady 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny poprzez dodanie wodnego kwasu solnego, do soli chlorowodorku, (3) wytrącania Formy V w temperaturze pokojowej, (4) odzyskiwania wytrąconego monohydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Istotą wynalazku jest też sposób otrzymywania Formy V zdefiniowanej powyżej obejmujący etapy:
(1) mieszania Formy IV chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny zdefiniowanej w zastrz. 1 w wodzie w ilości od 5 do 10 razy większej względem Formy IV, (2) odzyskiwania wytrąconego monohydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej do utworzenia monohydratu Formy V bez nadmiaru wody.
Istotą wynalazku jest również sposób otrzymywania Formy V zdefiniowanej powyżej obejmujący etapy:
(1) mieszania Formy XIII chlorodiwodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny mającej zasadniczo następujące dane XRD:
Nr d(A) 2Θ l/l0
1 6.579 13.45 85
2 6.121 14.46 63
3 5.424 16.33 28
4 5.047 17.56 47
5 4.884 18.15 21
6 4.344 20.43 64
7 4.301 20.63 25
8 4.181 21.24 100
9 3.414 26.08 45
10 3.145 28.36 23
w wodzie, (2) odzyskiwania wytrąconego monohydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Istotą wynalazku jest w końcu zastosowanie Formy IV lub Formy V zdefiniowanej powyżej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do terapii i zapobiegania zaburzeniom depresyjnym, zaburzeniom lękowym, zaburzeniom dwubiegunowym, manii, demencji, zaburzeniom związanym z substancjami, dysfunkcjom płciowym, zaburzeniom w przyjmowaniu pokarmu, otyłości, fibromyalgii (bóle włókien mięśniowych), zaburzeniom snu, zaburzeniom psychiatrycznym, udarowi mózgu, napięciom, do terapii skutków ubocznych leczenia nadciśnienia, zaburzeń mózgowych, przewlekłego bólu, akromegalii, hipogonadyzmu, wtórnego zaniku miesiączki, objawów przedmiesiączkowych i niepożądanej laktacji połogowej oraz preparat farmaceutyczny zawierający Formę IV i/lub Formę V do zastosowania jako lek, w szczególności do terapii i zapobiegania powyższym zaburzeniom i skutkom ubocznym.
Wynalazek zilustrowano na rysunku, na którym: fig. 1 przedstawia widmo absorpcyjne IR Formy I, fig. 2 przedstawia widmo absorpcyjne IR Formy II, fig. 3 przedstawia widmo absorpcyjne IR Formy XV, fig. 4 przedstawia widmo absorpcyjne IR Formy XI, fig. 5 przedstawia widmo absorpcyjne IR Formy XIV, fig. 6 przedstawia widmo absorpcyjne IR Formy V, fig. 7 przedstawia widmo absorpcyjne IR Formy VI, fig. 8 przedstawia widmo absorpcyjne IR Formy VIII,
PL 208 708 B1 fig. 9 przedstawia widmo absorpcyjne IR Formy IV, fig. 10 przedstawia widmo absorpcyjne IR Formy III, fig. 11 przedstawia widmo absorpcyjne IR Formy VII fig. 12 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy I, fig. 13 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy II, fig. 14 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy XV, fig. 15 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy X, fig. 16 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy XI, fig. 17 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy XIV, fig. 18 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy V, fig. 19 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy VI, fig. 20 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy VIII, fig. 21 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy IV, fig. 22 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy III, fig. 23 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy VII, fig. 24 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy IX, fig. 25 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy XIII, fig. 26 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy XVI, fig. 27 przedstawia diagram energii/temperatury Formy III, IV i VII, fig. 28 przedstawia diagram analizy termicznej Formy I, fig. 29 przedstawia diagram analizy termicznej Formy II, fig. 30 przedstawia diagram analizy termicznej Formy III, fig. 31 przedstawia diagram analizy termicznej Formy IV, fig. 32 przedstawia diagram analizy termicznej Formy V, fig. 33 przedstawia diagram analizy termicznej Formy VI, fig. 34 przedstawia diagram analizy termicznej Formy VII, fig. 35 przedstawia diagram analizy termicznej Formy VIII, fig. 36 przedstawia diagram analizy termicznej Formy IX, fig. 37 przedstawia diagram analizy termicznej Formy XI, fig. 38 przedstawia diagram analizy termicznej Formy XIV, fig. 39 przedstawia diagram analizy termicznej Formy XV, fig. 40 przedstawia widmo Ramana Formy XIV, fig. 41 przedstawia widmo Ramana Formy XI, fig. 42 przedstawia widmo Ramana Formy V, fig. 43 przedstawia widmo Ramana Formy IV, fig. 44 przedstawia widmo Ramana Formy III, fig. 45 przedstawia widmo Ramana Formy II, a fig. 46 przedstawia widmo Ramana Formy I.
Zwykle, określone formy krystaliczne według wynalazku wykazują pewne korzyści wobec produktu otrzymanego zgodnie z opisem patentowym US 5,532,241.
Między innymi, najważniejszymi korzyściami są: zredukowana higroskopijność, lepsza ściśliwość podczas tabletkowania, długotrwały okres przydatności, lepsza stabilność termodynamiczna, to jest stabilność wobec ciepła i wilgotności, lepsza odporność na światło słoneczne, to jest światło UV, zwiększona gęstość masy, poprawiona rozpuszczalność, charakterystyka biodostępności, która jest stała z partii na partię, lepsze właściwości przepływu i wytrzymałości podczas tabletkowania, poprawiona stabilność koloru, lepsze własności filtracyjne w procesie produkcji.
Zatem dzięki stosowaniu form krystalicznych według wynalazku, możliwe jest uzyskanie receptur galenowych o poprawionej homogenizacji (ang. homogenicity), stabilności, czystości i jednorodności z partii na partię.
PL 208 708 B1
Chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny jest zdolny do tworzenia solwatów w modyfikacjach krystalicznych. Przykłady takich solwatów obejmują solwaty z wodą, solwaty z alkoholami takimi jak metanol, etanol, propan-1-ol lub propan-2-oI; solwaty z estrami organicznymi takimi jak octan etylu; solwaty z nitrylami takimi jak acetonitryl; solwaty z ketonami takimi jak aceton i butanon; solwaty z eterami takimi jak tetrahydrofuran i solwaty z chlorowanymi węglowodorami takimi jak chloroform oraz solwaty węglowodorów takich jak n-heptan lub toluen. Solwaty mogą być utworzone z rozpuszczalnikami polarnymi, wodą, alkoholami, estrami organicznymi, nitrylami, ketonami i eterami.
Chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny może tworzyć solwaty z acetonem, tetrahydrofuranem, metanolem, octanem etylu lub n-heptanem w modyfikacjach krystalicznych, co oznacza ż e rozpuszczalnik jest zwią zany z chlorowodorkiem 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-yIo)-piperazyny tworząc strukturę krystaliczną. Jak wiadomo stosunek molowy rozpuszczalnika do chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny może być różny. Stosunek molowy może wynosić pomiędzy 0.25:1 do 2.5:1, pomiędzy 0.5:1 do 1:1, najbardziej korzystnie 1:1 (solwat z n-heptanem 1/15 :1)
Należy rozumieć, że solwaty mogą zawierać niezwiązaną wodę, to znaczy wodę, która jest inna niż woda z krystalizacji.
Formy solwatów chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny mogą obejmować:
a) solwat chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanolndolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)piperazyny z acetonem w Formie I; (jak zdefiniowano poniżej),
b) solwat chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)piperazyny z tetrahydrofuranem w Formie II; (jak zdefiniowano poniżej),
c) solwat chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)piperazyny z tetrahydrofuranem w Formie XV; (jak zdefiniowano poniżej),
d) solwat chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)piperazyny z tetrahydrofuranem w Formie X; (jak zdefiniowano poniżej),
e) solwat chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)piperazyny z metanolem w Formie XI; (jak zdefiniowano poniżej),
f) solwat chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)piperazyny z n-heptanem w Formie XIV; (jak zdefiniowano poniżej).
Forma I posiada charakterystyczne widmo absorpcyjne IR jak przedstawiono na rysunku ) fig. 1 i charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 12. Model XRD zapisywano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD).
Widmo absorpcyjne IR mierzono w zakresie spektralnym 4000-400 cm-1 na Bruker IFS48. Rozdzielczość spektralna wynosiła 2 cm-1 Próbkę przygotowywano zwykle jako dysk KBr. Widmo zawiera ponadto charakterystyczne pasmo absopcji acetonowej dla 1709 cm-1.
Forma I może być ponadto scharakteryzowana za pomocą analizy termicznej mierzonej w zakresie 30° do 350°C. Rysunek fig. 28 przedstawia pomiary DSC (TA Instruments DSC 2920) i TGA (TA Instruments TGA 2950). Forma I podlega procesowi desolwatacji pomiędzy 50°C i 180°C. Analiza za pomocą termograwimetrii wykazuje obecność 10 do 11% wagowych acetonu (teoretycznie solwat 1:1 ma 10.82% wagowych). Pomiar DSC daje przejście fazowe do Formy VII pomiędzy 200°C i 260°C. Forma VII uzyskana termoanalitycznie topi si ę w temperaturze pomię dzy 280°C i 290°C.
Stosunek molowy acetonu do chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w rzeczonej modyfikacji krystalicznej wynosi 1:1, to znaczy, że związek w modyfikacji krystalicznej Formy I jest monoacetonianem chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny.
Formę I można otrzymać sposobem obejmującym następujące etapy:
(1) dyspergowania 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w acetonie, (2) przekształcenia zasady 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, przez dodanie 1N kwasu solnego, do soli chlorowodorku w temperaturach pomiędzy 30°C i temperaturą wrzenia acetonu, korzystnie pomiędzy 40°C i 50°C, (3) wytrącania Formy I w temperaturze pokojowej,
PL 208 708 B1 (4) odzyskiwania wytrąconego acetonianu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindoIo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji, i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Alternatywnie, Formę I można otrzymać sposobem, który składa się z:
(1) zawieszania Formy III chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindoIo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, który zostanie poniżej opisany szczegółowo, w acetonie, (2) mieszanie w temperaturze pokojowej w czasie pomiędzy kilku godzin lub kilku dni, korzystnie 10 do 20 dni, (3) odzyskiwania wytrąconego solwatu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z tetrahydrofuranem w wyniku filtracji, i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Forma II posiada charakterystyczne widmo absorpcyjne IR jak przedstawiono na rysunku fig. 2 i charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 13. Model XRD zapisywano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD).
Widmo absorpcyjne IR mierzono w zakresie spektralnym 4000-400 cm-1 na Bruker IFS48. Rozdzielczość spektralna wynosiła 2 cm-1 Widma przedstawione na rysunkach zostały przekształcone do transmisji.
Forma II może być scharakteryzowana również za pomocą analizy termicznej mierzonej w zakresie 30° do 350°C. Rysunek fig. 29 przedstawia pomiary DSC (TA Instruments DSC 2920) i TGA (TA Instruments TGA 2950). Forma II podlega procesowi desolwatacji pomiędzy 120°C i 180°C. Analiza za pomocą termograwimetrii wykazuje obecność 13-14% wagowych THF (teoretycznie solwat 1:1 ma 13.11% wagowych). Pomiar DSC daje przejście fazowe do Formy VII pomiędzy 200°C i 260°C. Forma VII uzyskana termoanalitycznie topi się w temperaturze pomiędzy 280°C i 290°C.
Stosunek molowy tetrahydrofuranu do chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butyloj-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w tej modyfikacji krystalicznej wynosi 1:1, to znaczy, że związek w modyfikacji krystalicznej Formy II jest monosolwatem chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z tetrahydrofuranem.
Formę II można otrzymać sposobem obejmującym następujące etapy:
(1) dyspergowania 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w tetrahydrofuranie, (2) przekształcenia zasady 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, przez dodanie 1N kwasu solnego, do soli chlorowodorku w temperaturach pomiędzy 10°C i 60°C, korzystnie pomiędzy 20°C i 30°C, (3) wytrącania Formy II w temperaturze pomiędzy -10°C i 10°C, (4) odzyskiwania wytrąconego solwatu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z tetrahydrofuranem w wyniku filtracji, i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Alternatywnie, Formę II można otrzymać sposobem, który składa się z:
(1) zawieszania Formy III chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo) butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, który zostanie poniżej opisany szczegółowo, w tetrahydrofuranie, (2) mieszanie w temperaturze pokojowej w czasie pomiędzy kilka godzin lub kilka dni, korzystnie 15 do 30 dni, (3) odzyskiwania wytrąconego acetonianu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji, i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Forma XV posiada charakterystyczne widmo absorpcyjne IR jak przedstawiono na rysunku fig. 3 i charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 14. Model XRD zapisano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD). Widmo absorpcyjne IR mierzono w zakresie spektralnym 4000-400 cm-1 na Bruker IFS48. Rozdzielczość spektralna wynosiła 2 cm-1. Widma przedstawione na rysunkach zostały przekształcone do transmisji.
Forma XV możne być ponadto scharakteryzowana za pomocą analizy termicznej mierzonej w zakresie 30° do 350°C. Rysunek fig. 39 przedstawia pomiary DSC (TA Instruments DSC 2920) i TGA (TA Instmments TGA 2950). Forma XV podlega procesowi desolwatacji w temperaturze pomię dzy 75°C i 180°C. Analiza za pomocą termograwimetrii wykazuje obecność 13-14% wagowych THF
PL 208 708 B1 (teoretycznie solwat 1:1 ma 13.11% wagowych). Pomiar DSC daje przejście fazowe do Formy VII w temperaturze pomię dzy 200°C i 260°C. Forma VII uzyskana termoanalitycznie topi si ę w temperaturze pomiędzy 280°C i 290°C. Stosunek molowy tetrahydrofuranu do chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w rzeczonej modyfikacji krystalicznej wynosi 1:1, to znaczy, że związek w modyfikacji krystalicznej Formy XV jest monosolwatem chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z tetrahydrofuranem.
Formę XV można otrzymać sposobem obejmującym następujące etapy:
(1) dyspergowania 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w tetrahydrofuranie.
(2) przekształcenia zasady 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, przez dodanie 1N kwasu solnego, do soli chlorowodorku w temperaturach pomiędzy -10°C i 10°C, korzystnie pomiędzy -5°C i +5°C, (3) wytrącania Formy XV w temperaturze pokojowej, (4) odzyskiwania wytrąconego solwatu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z tetrahydrofuranem w wyniku filtracji, i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Forma X posiada charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 15. Model XRD zapisano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD).
Stosunek molowy tetrahydrofuranu do chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w rzeczonej modyfikacji krystalicznej wynosi 0.5:1, to znaczy, że związek w modyfikacji krystalicznej Formy X jest hemisolwatem chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z tetrahydrofuranem.
Formę X można otrzymać sposobem obejmującym następujące etapy:
(1) dyspergowania 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w tetrahydrofuranie, (2) przekształcenia zasady 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, przez dodanie 1N kwasu solnego, do soli chlorowodorku w temperaturach pomiędzy 10°C i 40°C, korzystnie pomiędzy 20°C i 30°C, (3) wytrącania Formy X w temperaturze pokojowej, (4) odzyskiwania wytrąconego solwatu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z tetrahydrofuranem w wyniku filtracji, i suszenia w temperaturach maksymalnie do 80°C.
Forma XI posiada charakterystyczne widmo absorpcyjne IR jak przedstawiono na rysunku fig. 4 i charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 16. Model XRD zapisano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD). Widmo absorpcyjne IR mierzono w zakresie spektralnym 4000-400 cm-1 na Bruker IFS48. Rozdzielczość spektralna wynosiła 2 cm-1 Widma przedstawione na rysunkach zostały przekształcone do transmisji.
Forma XI może ponadto być scharakteryzowana za pomocą analizy termicznej mierzonej w zakresie 30° do 350°C. Rysunek fig. 37 przedstawia pomiary DSC (TA Instruments DSC 2920) i TGA (TA Instruments TGA 2950). Forma XI podlega procesowi desolwatacji w temperaturze pomiędzy 75°C i 150°C. Analiza za pomocą termograwimetrii wykazuje obecność 6-7% wagowych metanolu (teoretycznie solwat 1:1 ma 6.28% wagowych). Pomiar DSC daje przejście fazowe do Formy VII pomiędzy 200°C i 260°C. Forma VII uzyskana termoanalitycznie topi się w temperaturze pomiędzy 280°C i 290°C. Stosunek molowy metanolu do chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w rzeczonej modyfikacji krystalicznej wynosi 1:1, co oznacza, że związek w modyfikacji krystalicznej Formy XI jest monosolwatem chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z metanolem.
Formę XI można otrzymać sposobem obejmującym następujące etapy:
(1) zawieszania Formy VI chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, który zostanie poniżej opisany szczegółowo, w metanolu w temperaturach pomiędzy 55°C i temperaturą wrzenia metanolu, (2) schładzania mieszaniny reakcyjnej do temperatur pomiędzy -40° i -10°C, korzystnie do -30°C,
PL 208 708 B1 (3) odzyskiwania wytrąconego metanolanu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji w temperaturze pokojowej, i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Forma XIV posiada charakterystyczne widmo absorpcyjne IR jak przedstawiono na rysunku fig. 5 i charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 17. Model XRD zapisano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD). Widmo absorpcyjne IR mierzono w zakresie spektralnym 4000-400 cm-1 na Bruker IFS48. Rozdzielczość spektralna wynosiła 2 cm-1. Widma przedstawione na rysunkach zostały przekształcone do transmisji.
Forma XIV może być ponadto scharakteryzowana za pomocą analizy termicznej mierzonej w zakresie 30° do 350°C. Rysunek fig. 38 przedstawia pomiary DSC (TA Instruments DSC 2920) i TGA (TA Instruments TGA 2950). Analiza za pomocą termograwimetrii wykazuje obecność 1-3% wagowych n-heptanu (teoretycznie solwat 15:1 ma 1.37% wagowych, teoretycznie solwat 10:1 ma 2.05% wagowych). Stosunek molowy n-heptanu do chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w rzeczonej modyfikacji krystalicznej wynosi pomiędzy 1:10 i 1:15, to znaczy, że związek w modyfikacji krystalicznej Formy XIV jest solwatem chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z n-heptanem. Pomiar DSC daje przejście fazowe w temperaturze pomiędzy 80°C i 120°C oraz pomiędzy 200°C i 260°C. Forma VII uzyskana termoanalitycznie topi si ę w temperaturze pomię dzy 280°C i 290°C.
Formę XIV można otrzymać sposobem obejmującym następujące etapy:
(1) zawieszania Formy III chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, który zostanie poniżej opisany szczegółowo, w n-heptanie, (2) mieszania w temperaturze pokojowej przez kilka godzin lub kilka dni, korzystnie przez 15 do 30 dni, (3) odzyskiwania wytrąconego solwatu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoiIobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z n-heptanem w wyniku filtracji, i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Ponadto, okazało się, że chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny jest zdolny do tworzenia hydratów w modyfikacjach krystalicznych. Korzystnie, stosunek molowy wody do chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindoIo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny wynosi pomiędzy 0.25:1 do 2.5:1, bardziej korzystnie pomiędzy 0.5:1 do 1:1, najkorzystniej 1:1.
Należy rozumieć, że hydraty według wynalazku mogą zawierać niezwiązaną wodę, co znaczy wodę, która jest inna niż woda z krystalizacji.
Formy hydratów chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny mogą obejmować:
a) monohydrat chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w Formie V; (jak zdefiniowano poniżej),
b) chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w Formie VI; (jak zdefiniowano poniżej),
c) hemihydrat chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w Formie VIII; (jak zdefiniowano poniżej).
Forma V według wynalazku posiada charakterystyczne widmo absorpcyjne IR jak przedstawiono na rysunku fig. 6 i charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 18. Model XRD zapisywano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD).
Widmo absorpcyjne IR mierzono w zakresie spektralnym 4000-400 cm-1 na Bruker IFS48. Rozdzielczość spektralna wynosiła 2 cm-1 Próbkę przygotowywano zwykle jako dysk KBr.
Forma V może być ponadto scharakteryzowana za pomocą analizy termicznej mierzonej w zakresie 30° do 350°C. Rysunek fig. 32 przedstawia pomiary DSC (TA Instruments DSC 2920) i TGA (TA Instruments TGA 2950). Forma V podlega procesowi dehydratacji w temperaturze pomiędzy 25°C i 100°C. Analiza za pomocą termograwimetrii wykazuje obecność 3 do 4% wagowych wody (teoretycznie solwat 1:1 ma 3.63% wagowych). Pomiar DSC daje przejście fazowe do Formy VII w temperaturze pomiędzy 200°C a 260°C. Forma VII uzyskana termoanalitycznie topi się w temperaturze pomiędzy 280°C a 290°C.
PL 208 708 B1
Forma V monohydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny według wynalazku wykazuje nieoczekiwane korzyści pod względem stabilności w warunkach wysokiej wilgotności. Formę V według wynalazku uzyskuje się w postaci bezbarwnej substancji stałej w postaci dobrze zdefiniowanych kryształów.
Forma VI posiada charakterystyczne widmo absorpcyjne IR jak przedstawiono na rysunku fig. 7 i charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 19. Model XRD zapisywano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD). Widmo absorpcyjne IR mierzono w zakresie spektralnym 4000-400 cm-1 na Bruker IFS48. Rozdzielczość spektralna wynosiła 2 cm-1. Próbkę przygotowywano zwykle jako dysk KBr.
Forma VI może być ponadto scharakteryzowana za pomocą analizy termicznej mierzonej w zakresie 30° do 350°C. Rysunek fig. 33 przedstawia pomiary DSC (TA Instruments DSC 2920) i TGA (TA Instruments TGA 2950). Forma VI podlega procesowi dehydratacji w temperaturze pomiędzy 25°C i 100°C. Analiza za pomocą termograwimetrii wykazuje obecność 6 do 7% wagowych wody (teoretycznie solwat 1:1.75 ma 6.19% wagowych). Pomiar DSC daje przejście fazowe do Formy VII w temperaturze pomię dzy 200°C i 260°C. Forma VII uzyskana termoanalitycznie topi si ę w temperaturze pomiędzy 280°C i 290°C.
Formę VI można otrzymać sposobem obejmującym następujące etapy:
(1) mieszania Formy IV chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, który zostanie poniżej opisany szczegółowo, w wodzie, gdzie względny stosunek soli do wody waha się pomiędzy 1:5 a 1:10, (2) odzyskiwania wytrąconego półtorahydratu (sesquihydratu) chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji, i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Alternatywnie, Formę VI można otrzymać sposobem, który składa się z:
(1) mieszania Formy II chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, jak opisano powyżej, w wodzie przez godzinę, (2) odzyskiwania wytrąconego półtorahydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji, i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Forma VIII posiada charakterystyczne widmo absorpcyjne IR jak przedstawiono na rysunku fig. 8 i charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 20. Model XRD zapisywano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD). Widmo absorpcyjne IR mierzono w zakresie spektralnym 4000-400 cm-1 na Bruker IFS48. Rozdzielczość spektralna wynosiła 2 cm-1. Próbkę przygotowywano zwykle jako dysk KBr.
Forma VIII może być ponadto scharakteryzowana za pomocą analizy termicznej mierzonej w zakresie 30° do 350 °C. Rysunek fig. 35 przedstawia pomiary DSC (TA Instruments DSC 2920) i TGA (TA Instruments TGA 2950). Forma VIII podlega procesowi dehydratacji w temperaturze pomiędzy 25°C i 125°C. Analiza za pomocą termograwimetrii wykazuje obecność 1 do 2% wagowych wody (teoretycznie solwat 1:0.5 ma 1.85% masowych). Pomiar DSC daje temperaturę topnienia Formy IX około 268°C. Forma VII uzyskana termoanalitycznie topi się w temperaturze pomiędzy 280°C i 290°C.
Formę VIII można otrzymać sposobem obejmującym następujące etapy:
(1) mieszania Formy VI chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, jak opisano powyżej, w wodzie przez więcej niż 12 godzin, (2) odzyskiwania wytrąconego hemihydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji, i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Alternatywnie, Formę VIII można otrzymać sposobem, który składa się z:
(1) mieszania Formy II chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindoIo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, jak opisano powyżej, w wodzie przez 12 godzin.
(2) odzyskiwania wytrąconego hemihydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji, i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Ponadto, okazało się, że chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny tworzy krystaliczne modyfikacje w postaci bezwodników.
Należy rozumieć, że bezwodniki według wynalazku mogą zawierać niezwiązaną wodę, co znaczy wodę, która jest inna niż woda z krystalizacji.
PL 208 708 B1
Formy bezwodników chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny mogą obejmować:
a) chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w Formie IV; (jak zdefiniowano poniż ej),
b) chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w Formie III; (jak zdefiniowano poniżej),
c) chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butyIo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w Formie VII; (jak zdefiniowano poniżej),
d) chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w Formie IX; (jak zdefiniowano poniż ej).
Forma IV według wynalazku posiada charakterystyczne widmo absorpcyjne IR jak przedstawiono na rysunku fig. 9 i charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 21. Model XRD zapisywano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD).
Widmo absorpcyjne IR mierzono w zakresie spektralnym 4000-400 cm-1 na Bruker IFS48. Rozdzielczość spektralna wynosiła 2 cm-1 Próbkę przygotowywano zwykle jako dysk KBr.
Forma IV może być ponadto scharakteryzowana za pomocą analizy termicznej mierzonej w zakresie 30° do 350 °C. Rysunek fig. 31 przedstawia pomiary DSC (TA Instruments DSC 2920) i TGA (TA Instruments TGA 2950). Pomiar DSC daje przejście fazowe do Formy VII w temperaturze pomiędzy 200°C i 260°C. Forma VII uzyskana termoanalitycznie topi się w temperaturze pomiędzy 280°C i 290°C.
Dzięki swoim właściwościom krystalicznym, Forma IV chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny według wynalazku wykazuje nieoczekiwane korzyści pod względem rozpuszczalności i możliwości przetwarzania farmaceutycznego do stałej formy dawkowania. Rozpuszczalność Formy IV w wodzie wynosi 0.328 μg/ml. Formę IV według wynalazku uzyskuje się jako bezbarwną substancję stałą w postaci dobrze zdefiniowanych kryształów.
Jak przedstawiono na rysunku fig. 27, Forma IV jest formą najbardziej stabilną w wyższych temperaturach, na przykład > 100°C.
Formę IV według wynalazku można otrzymać sposobem obejmującym następujące etapy:
(1) dyspergowania 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w tetrahydrofuranie, (2) przekształcania zasady 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, przez dodanie wodnego kwasu solnego, do soli chlorowodorku w temperaturach pomiędzy 20° i 30°C, (3) wytrącania Formy V w temperaturze pokojowej, (4) odzyskiwania wytrąconej Formy V monohydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo) butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji, (5) suszenia Formy V pod próżnią w temperaturach 85° do 90°C do utworzenia Formy IV.
Ta szczególna forma polimorficzna (opisana jako „Forma IV) posiada wspaniałe właściwości w porównaniu do innych form krystalicznych i jest bardziej odpowiednia jako jedna z form preparatu farmaceutycznego.
Forma III posiada charakterystyczne widmo absorpcyjne IR jak przedstawiono na rysunku fig. 10 i charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 22. Model XRD zapisywano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD). Widmo absorpcyjne IR mierzono w zakresie spektralnym 4000-400 cm-1 na Bruker IFS48. Rozdzielczość spektralna wynosiła 2 cm-1. Próbkę przygotowywano zwykle jako dysk KBr.
Forma III może być ponadto scharakteryzowana za pomocą analizy termicznej mierzonej w zakresie 30° do 350°C. Rysunek fig. 30 przedstawia pomiary DSC (TA Instruments DSC 2920) i TGA (TA Instruments TGA 2950). Pomiar DSC daje przejście fazowe do Formy VII w temperaturze pomiędzy 200°C i 260°C. Forma VII uzyskana termoanalitycznie topi się w temperaturze pomiędzy 280°C i 290°C.
Dzięki swoim właściwościom krystalicznym, Forma III chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny jest najbardziej stabilna w temperaturze pokojowej, co oznacza, termodynamicznie stabilną formę w temperaturze pokojowej (rysunek fig. 27). Formę III uzyskuje się jako bezbarwne ciało stałe w postaci dobrze zdefiniowanych kryształów.
Formę III można otrzymać sposobem obejmującym następujące etapy:
(1) dyspergowania 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w tetrahydrofuranie,
PL 208 708 B1 (2) przekształcania zasady 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, przez dodanie 1N kwasu solnego, do soli chlorowodorku w temperaturach pomiędzy 10°C i 40°C, korzystnie pomiędzy 20°C i 30°C, (3) wytrącania Formy II w temperaturze pokojowej, (4) odzyskiwania wytrąconego solwatu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindoIo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z tetrahydrofuranem w wyniku filtracji, (5) suszenia Formy II pod próżnią w temperaturach co najmniej 100°C do utworzenia Formy III.
Forma VII posiada charakterystyczne widmo absorpcyjne IR jak przedstawiono na rysunku fig. 11 i charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 23. Model XRD zapisywano za pomocą proszkowego dyfraktometrii promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD). Widmo absorpcyjne IR mierzono w zakresie spektralnym 4000-400 cm-1 na Bruker IFS48. Rozdzielczość spektralna wynosiła 2 cm-1 Próbkę przygotowywano zwykle jako dysk KBr.
Forma VII może być ponadto scharakteryzowana za pomocą analizy termicznej mierzonej w zakresie 30° do 350 °C. Rysunek fig. 34 przedstawia pomiary DSC (TA Instruments DSC 2920) i TGA (TA Instruments TGA 2950). Pomiar DSC wskazuje, że czysta Forma VII topi się w temperaturze 288°C.
Forma VII jest wysokotemperaturową formą chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny. Formę VII uzyskuje się w postaci bezbarwnej substancji stałej w postaci dobrze zdefiniowanych kryształów.
Formę VII można otrzymać sposobem obejmującym odpuszczanie Formy IV chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, jak opisano powyżej, w temperaturach co najmniej 200°C, korzystnie w 250°C, przez 30 minut.
Forma IX posiada charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 24. Model XRD zapisywano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD).
Forma IX może być ponadto scharakteryzowana za pomocą analizy termicznej mierzonej w zakresie 30° do 350°C. Rysunek fig. 36 przedstawia pomiary DSC (TA Instruments DSC 2920) i TGA (TA Instruments TGA 2950). Pomiar DSC wskazuje, że Forma IX topi się w temperaturze 267°C, następnie zachodzi rekrystalizacja do Formy VII. Forma VII uzyskana termoanalitycznie topi się w temperaturze pomiędzy 280°C i 290°C.
Formę IX uzyskuje się w postaci bezbarwnej substancji stałej w postaci dobrze zdefiniowanych kryształów.
Formę IX można otrzymać sposobem obejmującym suszenie Formy VIII chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, jak opisano powyżej, w temperaturach pomiędzy 90°C i 110°C do utworzenia Formy IX.
Ponadto, okazało się, że chlorodiwodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny tworzy krystaliczne modyfikacje.
Należy rozumieć, że chlorodiwodorki mogą zawierać niezwiązaną wodę, co znaczy wodę, która jest inna niż woda z krystalizacji.
Formą chlorodiwodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny może być chlorodiwodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w Formie XIII; (jak zdefiniowano poniżej).
Forma XIII (chlorodiwodorek) posiada charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 25. Model XRD zapisywano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD).
Formę XIII uzyskuje się w postaci bezbarwnej substancji stałej w jako dobrze zdefiniowane kryształy.
Formę XIII można otrzymać sposobem obejmującym następujące etapy:
(1) dyspergowania 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy składającej się z tetrahydrofuranu, etanolu, izopropanolu lub ich mieszanin z wodą, (2) przekształcania zasady 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, przez dodanie 2N lub stężonego kwasu solnego do soli chlorowodorku w temperaturach pomiędzy 20° i 30°C, (3) wytrącania Formy XIII w temperaturze pokojowej, (4) odzyskiwania wytrąconej Formy XIII chlorodiwodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji,
PL 208 708 B1 (5) suszenia Formy XIII pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Solwaty mogą występować w formie posiadającej gęstą strukturę krystaliczną, która umożliwia łatwe recepturowanie surowego składnika aktywnego do końcowej formy dawkowania.
Forma XVI posiada charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 26. Model XRD zapisywano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD).
Formę XVI można otrzymać sposobem obejmującym następujące etapy:
(1) rozpuszczania chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w acetonitrylu i wodzie w stosunku molowym 1:1, (2) liofilizowania lub suszenia rozpyłowego przez noc do otrzymania Formy XVI chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny.
Podobnie, proces liofilizowania można przeprowadzać w innych mieszaninach rozpuszczalników organicznych mieszających się z wodą (tetrahydrofuranem, alkoholami, N-metylopirolidonem) z wodą.
Ponadto, odkryto czystą amorficzną Formę chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny.
Okazało się, że dzięki właściwościom rozpuszczalności i biodostępności, Formy II i Formy VIII są stosowane jako składniki receptury o długotrwałym uwalnianiu. Forma II jest szczególnie korzystna jako składnik receptury o długotrwałym uwalnianiu.
Formy chlorowodorku lub chlorodiwodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, które przytoczono kolejno jako Formy IV i V i które określane są jako „produkty według wynalazku, mogą być stosowane do terapii i zapobiegania zaburzeniom: depresyjnym, włącznie z pod-typami głównych zaburzeń depresyjnych i zaburzeniom dystymicznych, depresji wieku dorastania, zaburzeniom lękowym, włączając pod-typy zaburzeń lękowych wybranych z podtypów zaburzeń panicznych z i/lub bez agorafobii, agorafobii, nerwicy natręctw, fobii społecznej, specyficznej fobii obejmującej neo-fobię, zaburzeniom pourazowym, objawom ostrego stresu lub ogólnie zaburzeniom lękowym; zaburzeniom dwubiegunowym, manii, demencji, włączając chorobę Alzheimer'a i zaburzeniom poudarowym; zaburzeniom związanym z substancjami, dysfunkcjom płciowym włączając wytrysk przedwczesny; zaburzeniom w przyjmowaniu pokarmu, włączając jadłowstręt psychiczny (anoreksję), bulimię i/lub otyłość, fibromyalgii, przewlekłemu bólowi, zaburzeniom snu włączając w to dyssomnie i narkolepsję, zaburzeniom psychiatrycznymi takim jak psychozy, schizofrenia lub zaburzenia schizoafektywne; udarowi mózgu takiemu jak zawał i niedokrwienie mózgu; zaburzeniom CNS takim jak napięcie.
Są one również stosowane w terapii skutków ubocznych leczenia nadciśnienia (na przykład α-metylodopa) oraz w profilaktyce i terapii zaburzeń mózgowych, w endokrynologii i ginekologii, na przykład w terapii akromegalii, hipogonadyzmu, wtórnego zaniku miesiączki, objawów przed miesiączkowych lub niepożądanej laktacji połogowej.
Zaburzenia te przedstawione są w opisie jako „zaburzenia.
Istotą wynalazku są również kompozycje farmaceutyczne lub leki zawierające produkt według wynalazku. Kompozycja farmaceutyczna może zawierać ponadto jedną lub więcej tradycyjnych substancji pomocniczych i/lub nośników.
Produkty według wynalazku mogą zatem być recepturowane w tradycyjnych formach podawania, włączając doustne i pozajelitowe formy podawania. Korzystnymi postaciami recepturowania są tabletki lub kapsułki. Mogą być one wytwarzane tradycyjnym sposobem mieszania i przy użyciu tradycyjnych substancji wspomagających, nośników, oraz substancji wiążących, deintegrujących, smakowych i innych tego typu. Dawkowanie odpowiada, przedstawionemu w opisie patentowym US 5,532,241.
Ponadto, istotą wynalazku jest zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej co najmniej jeden produkt według wynalazku do terapii zaburzeń.
Korzystne są następujące kompozycje: kompozycje zawierające Formę IV i Formę V;
kompozycje zawierające Formę IV i Formę V, w stosunku molowym 100:1 do 10:1.
Preparat farmaceutyczny składający się ze składnika aktywnego zawierającego zasadniczo mieszaninę Formy IV i Formy V.
Preparat farmaceutyczny składający się ze składnika aktywnego zawierającego zasadniczo mieszaninę Formy IV i Formy V w stosunku molowym 100:1 do 10:1. Receptura o długotrwałym uwalnianiu zawierająca Formę I i/lub Formę III i/lub Formę VIII jest również korzystna.
PL 208 708 B1
Ponadto, istotą wynalazku jest zastosowanie produktów według wynalazku do otrzymywania leku do terapii i zapobiegania zaburzeniom takim jak zaburzenia depresyjne, depresja wieku dorastania, zaburzeniom lękowym, zaburzeniom dwubiegunowym, manii, demencji, zaburzeniom związanym z substancjami, dysfunkcji pł ciowej, zaburzeniom w przyjmowaniu pokarmu, otył o ś ci, fibromyalgii, przewlekłemu bólowi, zaburzeniom snu, zaburzeniom psychiatrycznym, udarowi mózgu, napięciom, do terapii skutków ubocznych leczenia nadciśnienia, zaburzeń mózgowych, przewlekłego bólu, akromegalii, hipogonadyzmu, wtórnego zaniku miesiączki, objawów przedmiesiączkowych i niepożądanej laktacji połogowej.
Istotą wynalazku jest ponadto sposób terapii i/lub profilaktyki jednego lub więcej zaburzenia przez podawanie chorym pacjentom ilości skutecznej i/lub profilaktycznej produktów według wynalazku.
Korzystnie, leczonymi zaburzeniami są depresja, zaburzenia lękowe, bardziej korzystnie społeczne zaburzenia lękowe, paniczne zaburzenia wywołujące zaburzenia lękowe, zaburzenia pourazowe i/lub nerwica natręctw.
Odpowiednio, istotą wynalazku są ponadto preparaty farmaceutyczne składające się z tych form polimorficznych jako składników aktywnych, oraz zastosowanie rzeczonych form polimorficznych i preparatów do terapii pewnych zaburze ń .
Do terapii pewnych zaburzeń pożądane może być zastosowanie określonych form krystalicznych według wynalazku w połączeniu z innym środkiem aktywnym farmakologicznie. Należy zauważyć, że związek według wynalazku może być obecny razem z innym środkiem terapeutycznym jako połączony preparat do jednoczesnego, oddzielnego lub sekwencyjnego stosowania, aby przynosić ulgę w wymiotach. Takie połączone preparaty mogą występować, na przykład, w formie „dwu-paku.
Bez podawania dodatkowych szczegółów, ekspert danej dziedziny będzie w stanie zastosować powyższy opis w szerszym zakresie. Korzystne formy szczególne i przykłady należy zatem uważać wyłącznie jako ilustracje nieograniczające w żaden sposób pozostałości ujawnienia.
Opisy wszystkich zgłoszeń, patentów, i cytowanych publikacji powyżej i poniżej, są włączone do opisu przez odniesienie.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1:
Wytwarzanie Formy I chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
Sposób 1:
g 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny rozpuszcza się w 80 ml acetonu. Temperatura roztworu może sięgać 50°C i do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 0.5 ml 1N kwasu solnego. Po mieszaniu przez 2 do 3 minut mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej i następuje wytrącanie. Przeprowadza się filtrację wytrąconych kryształów pod próżnią. W wyniku suszenia pod próżnią do stałej wagi otrzymuje się Formę I acetonianu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny.
Sposób 2:
2.25 g Formy III chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano5-ylo)-piperazyny dysperguje się w 200 ml acetonu. Po mieszaniu przez 14 dni w wyniku filtracji otrzymuje się wytrącone kryształy, i w wyniku suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej do stałej wagi otrzymuje się Formę acetonianu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, którą zaprezentowano na widmie absorpcji IR na rysunku fig. 1 i widmie dyfrakcji promieni X na rysunku fig. 12.
P r z y k ł a d 2:
Wytwarzanie Formy II chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
Sposób 1:
g 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny rozpuszcza się w 46.6 g tetrahydrofuranu i do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 2.2 g 1N kwasu solnego. Po wytrącaniu i mieszaniu przez 30 minut przeprowadza się filtrację wytrąconych kryształów pod próżnią. W wyniku suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej do stałej wagi otrzymuje się Formę II monosolwatu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z tetrahydrofuranem, którą zaprezentowano na widmie absorpcji IR na rysunku fig. 2 i widmie dyfrakcji promieni X na rysunku fig. 13.
PL 208 708 B1
Sposób 2:
g Formy III chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny dysperguje się w 400 ml tetrahydrofuranu. Po mieszaniu przez 20 dni w wyniku filtracji otrzymuje się wytrącone kryształy. W wyniku suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej do stałej wagi otrzymuje się Formę II solwatu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamo-ilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z tetrahydrofuranem.
P r z y k ł a d 3:
Wytwarzanie Formy XV chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
ml 1N kwasu solnego dodaje się do roztworu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w tetrahydrofuranie [200 ml] (stosunek molowy zasady do tetrahydrofuranu wynosi 1:48) w temperaturze 0°C. Po mieszaniu przez 30 min w wyniku filtracji otrzymuje się wytr ą cone kryształ y. W wyniku suszenia pod próż nią w temperaturze pokojowej do stałej wagi otrzymuje się Formę XV solwatu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo) butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z tetrahydrofuranem, którą zaprezentowano na widmie absorpcji IR na rysunku fig. 3 i widmie dyfrakcji promieni X na rysunku fig. 14.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie Formy X chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
8.6 g 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny rozpuszcza się w tetrahydrofuranie i do roztworu w temperaturze 35-37°C dodaje się przez 30 minut 19.4 ml 1N kwasu solnego oraz 7.4 ml wody. Po mieszaniu przez pięć godzin, następuje wytrącanie i przeprowadza się filtrację pod próżnią. W wyniku suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej do stałej wagi otrzymuje się Formę X solwatu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z tetrahydrofuranem, którą zaprezentowano na widmie dyfrakcji promieni X na rysunku fig. 15.
P r z y k ł a d 5:
Wytwarzanie Formy XI chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
g Formy IV chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindoIo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny dysperguje się w 500 ml metanolu w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną schładza się do -30°C i następuje wytrącanie. W temperaturze pokojowej prowadzi się filtrację pod próżnią wytrąconych kryształów. W wyniku suszenia pod próżnią do stałej wagi otrzymuje się Formę XI metanolanu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, którą zaprezentowano na widmie absorpcji IR na rysunku fig. 4 i widmie dyfrakcji promieni X na rysunku fig. 16.
P r z y k ł a d 6:
Wytwarzanie Formy XIV chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
3.6 g Formy III chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny dysperguje się w 75 ml n-heptanu. Po mieszaniu przez trzy tygodnie w temperaturze pokojowej przeprowadza się filtrację pod próżnią wytrąconych kryształów. W wyniku suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej do stałej wagi otrzymuje się Formę XIV solwatu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z n-heptanem, którą zaprezentowano na widmie absorpcji IR na rysunku fig. 5 i widmie dyfrakcji promieni X na rysunku fig. 17.
P r z y k ł a d 7:
Wytwarzanie Formy V chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
Sposób 1:
Do roztworu 1 g 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w 32.6 g tetrahydrofuranu dodaje się 2.1 g kwasu solnego (37%-wagowych). Po mieszaniu przeprowadza się filtrację wytrąconych kryształów pod próżnią. W wyniku suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej do stał ej wagi otrzymuje się Formę V hydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, którą zaprezentowano na widmie absorpcji IR na rysunku fig. 6 i widmie dyfrakcji promieni X na rysunku fig. 18.
PL 208 708 B1
Sposób 2:
2.25 g Formy IV chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo) butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano5-ylo)-piperazyny dysperguje się w 10 do 20 g wody. Po mieszaniu przez 24 do 48 godzin w wyniku filtracji uzyskuje się kryształy, i suszy się pod próżnią do stałej wagi w temperaturze pokojowej co prowadzi do Formy V hydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny.
Sposób 3:
g Formy XIII chlorodiwodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny dysperguje się w 1 I wody. Po mieszaniu przez 48 godzin w wyniku filtracji uzyskuje się kryształy, i suszy się pod próżnią do stałej wagi w temperaturze pokojowej co prowadzi do Formy V hydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny.
P r z y k ł a d 8:
Wytwarzanie Formy VI chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
Sposób 2:
g Formy II chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny dysperguje się w 100 ml wody. Po mieszaniu przez 1 godzinę w wyniku filtracji uzyskuje się kryształy, i suszy się pod próżnią do stałej wagi w temperaturze pokojowej co prowadzi do Formy VI hydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny.
P r z y k ł a d 9:
Wytwarzanie Formy VIII chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
Sposób 1:
g Formy VI chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny dysperguje się w 10 ml wody. Po mieszaniu przez 12 godzin uzyskuje się kryształy w wyniku filtracji, i suszy się pod próżnią do stałej wagi w temperaturze pokojowej co prowadzi do Formy VIII hydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, którą zaprezentowano na widmie absorpcji IR na rysunku fig. 8 i widmie dyfrakcji promieni X na rysunku fig. 20.
Sposób 2:
g Formy II chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny dysperguje się w 10 do 20 g wody. Po mieszaniu przez więcej niż 1 godzinę w wyniku filtracji uzyskuje się kryształy, i suszy się pod próżnią do stałej wagi w temperaturze pokojowej co prowadzi do Formy VIII hydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny. (Po mieszaniu przez około 1 godzinę Forma VI występuje jako produkt pośredni, który stopniowo przekształca się w Formę VIII)
P r z y k ł a d 10:
Wytwarzanie Formy IV chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-yIo)-piperazyny:
Sposób 1:
Suszenie Formy V, otrzymanej według przykładu 7, pod próżnią do stałej wagi w temperaturze 85° do 90°C prowadzi do Formy IV chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, którą zaprezentowano na widmie absorpcji IR na rysunku fig. 9 i widmie dyfrakcji promieni X na rysunku fig. 21.
Sposób 2:
Suszenie Formy XI, otrzymanej według przykładu 5, pod próżnią do stałej wagi w temperaturze 60°C prowadzi do Formy IV chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny.
P r z y k ł a d 11:
Wytwarzanie Formy III chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
Suszenie Formy II, otrzymanej według przykładu 2, pod próżnią do stałej wagi w temperaturze 100° do 110°C prowadzi do Formy III chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, którą zaprezentowano na widmie absorpcji IR na rysunku fig. 10 i widmie dyfrakcji promieni X na rysunku fig. 22.
PL 208 708 B1
P r z y k ł a d 12:
Wytwarzanie Formy VII chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
Odpuszczanie Formy IV, otrzymanej według przykładu 10, przez 10 minut w 250°C prowadzi do Formy VII chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, którą zaprezentowano na widmie absorpcji IR na Fig. 11 i widmie dyfrakcji promieni X na Fig. 23.
P r z y k ł a d 13:
Wytwarzanie Formy IX chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
Suszenie Formy VIII, otrzymanej według przykładu 9, pod próżnią do stałej wagi w temperaturze 100° do 110°C prowadzi do Formy IX chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, który przedstawiono na widmie dyfrakcji promieni X na rysunku fig. 24.
P r z y k ł a d 14:
Wytwarzanie Formy XIII chlorodiwodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
g 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny rozpuszcza się w 100 ml tetrahydrofuranu i 10 ml 2N lub stężonego kwasu solnego. Po mieszaniu przez 2 do 3 minut przeprowadza się filtrację pod próżnią. W wyniku suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej do stałej wagi otrzymuje się Formę XIII chlorodiwodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, którą przedstawiono na charakterystycznym widmie dyfrakcji promieni X na rysunku fig. 25.
P r z y k ł a d 15:
Wytwarzanie Formy XVI chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
Sposób 1: liofilizowanie
500 mg Form IV, III, VII lub IX chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny rozpuszcza się w mieszaninie 100 ml acetonitrylu i 100 ml wody. Roztwór liofilizuje się przez noc do uzyskania 500 mg białego proszku, jak przedstawiono na rysunku fig. 26 w postaci charakterystycznego widma dyfrakcji promieni X.
Korzyści: chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny ma lepszą rozpuszczalność w mieszaninie rozpuszczalników, niż w poszczególnych rozpuszczalnikach. Podobny sposób liofilizowania można przeprowadzić w innych mieszaninach wody z organicznymi rozpuszczalnikami mieszającymi się z wodą (tetrahydrofuranem, alkoholami, N-metylopirolidonem).
Sposób 2: suszenie rozpyłowe
500 mg Form IV, III, VII lub IX chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny rozpuszcza się w mieszaninie 100 ml acetonitrylu i 100 ml wody. Roztwór suszy się rozpyłowo do uzyskania Formy XVI.
P r z y k ł a d 16:
Dane dotyczące rozpuszczalności Form II, III, IV, V, VI i VIII wyznacza się według Alex Avdeef et al, Pharm. Pharmacol. Commun. 1998, 4, 165-178 i Alex Avdeef et al, Pharmaceutical Research 2000, 17, 85-89 za pomocą miareczkowania potencjometrycznego.
„Profiler pSOLTM rozpuszczalności automatycznie zbiera dane potencjometryczne, oblicza profile pH-rozpuszczalności, i drukuje wartości w odstępach jednostkowych 0.1 pH. Można wyznaczać wewnętrzne rozpuszczalności w poziomach mili-, mikro- i nanogramowych. Prezentowane są również dwa pojęcia, „Flux Factor Profile i „Dose Limit Profile. Oba pojęcia zgodne są ze wskazówkami z „BioPharmaceutics Classification Scheme.
Tabela II:
Dane rozpuszczalności w μg/ml
Forma I Forma I Forma I Forma I Forma I Forma I Forma I
0.08 0.03 0.12 0.33 0.18 0.23 0.10
Poniżej przedstawiono najbardziej znaczące piki widma IR poszczególnych Form:
/m = medium -> średni, s = strong -> silny, w = weak -> słaby/
PL 208 708 B1
Forma I
3459 (m), 3335 (w), 3271 (m), 3252 (w), 3202 (m), 3180 (m), 3148 (m), 3039 (w), 3009 (w), 2941 (m), 2868 (m), 2847 (m), 2660 (m), 2579 (m), 2487 (w), 2451 (m), 2212 (m), 1761 (w), 1711 (s), 1673 (s), 1617 (m), 1597 (s), 1577 (m), 1473 (m), 1468 (m), 1444 (m), 1423 (w), 1400 (m), 1364 (s), 1319 (w), 1302 (w), 1279 (w), 1265 (m), 1244 (w), 1225 (s), 1197 (w), 1184 (m), 1171 (m), 1136 (w),
1115 (m), 1100 (m), 1093 (sh), 1034 (w), 1013 (w), 973 (w), 956 (m), 939 (m), 925 (w), 881 (m), 864 (m), 841 (w), 832 (w), 821 (m), 801 (m), 762 (m), 738 (m), 730 (w), 689 (sh), 673 (m), 644 (m), 622 (w), 607 (w), 580 (w), 543 (w), 534 (w), 508 (m), 500 (m), 491 (m), 471 (w), 454 (w).
Forma II
3458 (m), 3424 (sh), 3348 (w), 3277 (w), 3204 (m), 3184 (m), 3036 (w), 3008 (w), 2972 (sh), 2938 (m), 2863 (m), 2659 (m), 2597 (m), 2579 (m), 2556 (m), 2459 (m), 2210 (m), 1736 (w), 1677 (s), 1618 (m), 1601 (s), 1578 (m), 1552 (sh), 1474 (m), 1446 (m), 1402 (m), 1376 (m), 1368 (m), 1320 (m), 1302 (w), 1275 (w), 1262 (m), 1250 (m), 1221 (m), 1198 (w), 1186 (m), 1169 (m), 1156 (w), 1131 (w),
1116 (w), 1101 (w), 1065 (m), 1034 (w), 1011 (w), 974 (w), 955 (m), 941 (m), 925 (w), 913 (w), 881 (m), 859 (w), 833 (w), 817 (w), 809 (w), 800 (m), 762 (w), 739 (w), 694 (w), 676 (w), 640 (m), 607 (w), 583 (w), 542 (w), 506 (w), 495 (w), 455 (w).
Forma III (m), 3337 (w), 3269 (m), 3257 (m), 3177 (m), 3145 (m), 3061 (m), 3033 (m), 3001 (w), 2936 (m), 2922 (sh), 2865 (m), 2837 (w), 2787 (w), 2655 (m), 2591 (m), 2457 (m), 2218 (m), 1674 (s), 1618 (m), 1598 (s), 1577 (m), 1473 (m), 1463 (m), 1453 (sh), 1445 (m), 1402 (m), 1380 (m), 1368 (m), 1356 (m), 1329 (m), 1320 (m), 1304 (w), 1284 (w), 1265 (m), 1256 (m), 1240 (m), 1226 (m), 1215 (m), 1186 (m), 1172 (m), 1124 (m), 1097 (m), 1088 (sh), 1059 (w), 1035 (w), 987 (w), 955 (m), 941 (m), 924 (w), 918 (sh), 879 (m), 853 (w), 835 (w), 809 (m), 800 (m), 784 (w), 762 (m), 736 (w), 677 (w), 659 (w), 629 (m), 608 (w), 581 (w), 544 (w), 495 (w), 478 (m), 454 (w).
Forma IV
3437 (m), 3328 (w), 3273 (w), 3030 (m), 3006 (m), 2987 (m), 2938 (m), 2915 (m), 2875 (m), 2845 (m), 2660 (m), 2459 (m), 2222 (s), 1899 (w), 1670 (s), 1602 (s), 1577 (s), 1475 (m), 1444 (s), 1370 (s), 1320 (m), 1304 (m), 1281 (m), 1275 (m), 1249 (m), 1227 (s), 1186 (m), 1162 (m), 1141 (w), 1131 (w), 1112 (m), 1099 (w), 1082 (w), 1032 (w), 971 (w), 951 (m), 942 (m), 909 (w), 881 (m), 854 (w), 822 (m), 768 (w), 733 (w), 691 (w), 660 (w), 642 (w), 628 (w), 607 (w), 581 (w), 526 (m), 502 (w), 493 (w), 471 (w), 461 (w).
Forma V
3483 (s), 3460 (s), 3222 (s), 3192 (m), 3007 (w), 2947 (m), 2864 (w), 2838 (w), 2784 (w), 2682 (m), 2606 (m), 2478 (w), 2461 (w), 2219 (m), 1669 (s), 1604 (s), 1575 (m), 1474 (m), 1461 (m), 1444 (m), 1402 (m), 1382 (m), 1371 (sh), 1362 (m), 1321 (w), 1304 (w), 1271 (m), 1263 (sh), 1247 (m), 1226 (m), 1185 (m), 1160 (m), 1137 (w), 1113 (m), 1101 (w), 1091 (w), 1082 (w), 1058 (w), 1048 (w), 1030 (w), 1008 (w), 972 (w), 954 (m), 942 (m), 917 (w), 883 (w), 857 (w), 822 (m), 815 (m), 767 (w), 739 (w), 682 (w), 661 (w), 641 (w), 624 (w), 591 (w), 583 (w), 529 (m), 499 (w).
Forma VI
3410 (s), 3334 (sh), 3271 (s), 3217 (s), 3188 (s), 3172 (s), 3032 (sh), 2938 (m), 2915 (m), 2846 (m), 2675 (m), 2581 (m), 2539 (sh), 2449 (m), 2216 (s), 1670 (s), 1603 (s), 1593 (s), 1577 (s), 1470 (m), 1444 (s), 1397 (m), 1381 (s), 1369 (sh), 1350 (m), 1323 (m), 1304 (m), 1272 (m), 1247 (m), 1219 (s), 1187 (m), 1164 (m), 1132 (m), 1120 (m). 1099 (m), 1030 (w), 1008 (w), 983 (w), 960 (m), 942 (m), 920 (w), 887 (m), 854 (w), 838 (w), 815 (m), 776 (sh), 767 (w), 739 (w), 727 (sh), 677 (w), 655 (w), 635 (m), 607 (w), 542 (w), 530 (w), 499 (w), 472 (w), 426 (w).
Forma VII
3480 (sh), 3459 (s), 3166 (m), 3146 (m), 3031 (m), 3007 (m), 2926 (m), 2870 (sh), 2853 (m), 2664 (m), 2570 (m), 2540 (sh), 2460 (m), 2221 (m), 1673 (s), 1613 (sh), 1592 (s), 1578 (sh), 1552 (m), 1475 (m), 1445 (m), 1398 (m), 1366 (m), 1319 (m), 1303 (m), 1275 (m), 1248 (m), 1226 (m), 1187(m), 1177 (m), 1161 (m), 1133 (w), 1114 (w), 1101 (w), 1033(w), 1009 (w), 973 (w), 952 (m), 942 (m), 925 (w), 919 (w), 882 (m), 855 (w), 823 (m), 815 (m), 769 (w), 735 (w), 690 (w), 642 (m), 627 (w), 608 (w), 581 (w), 571 (w), 559 (w), 547 (w), 501 (w).
Forma VIII
3379 (m), 3342 (m), 3298 (m), 3234 (m), 3188 (s), 3141 (s), 3027 (w), 2938 (m), 2866 (w), 2844 (m), 2787 (w), 2729 (w), 2679 (m), 2598 (m), 2210 (s), 1658 (s), 1611 (s), 1576 (w), 1556 (m), 1472 (m), 1464 (m), 1443 (s), 1404 (s), 1385 (sh), 1369 (m), 1331 (sh), 1321 (m), 1302 (w), 1286 (w), 1264
PL 208 708 B1 (w), 1249 (m), 1230 (s), 1177 (m), 1162 (m), 1128 (w), 1117 (w), 1099 (w), 1084 (w), 1033 (w), 1008 (w), 971 (w), 958 (m), 941 (m), 926 (w), 917 (w), 898 (w), 882 (w), 870 (w), 857 (w), 836 (w), 826 (w), 803 (s), 767 (w), 733 (w), 687 (m), 655 (w), 641 (m), 618 (w), 599 (w), 554 (w), 535 (w), 503 (w), 493 (w), 470 (w), 439 (w).
Forma XI
3415 (s), 3290 (m), 3282 (m), 3234 (s), 3196 (s), 3176 (s), 3005 (m), 2993 (m), 2938 (m), 2849 (m), 2678 (m), 2629 (m), 2592 (m), 2473 (m), 2457 (m), 2217 (s), 1680 (s), 1673 (s), 1608 (s), 1594 (sh), 1576 (s), 1474 (m), 1457 (sh), 1440 (s), 1427 (sh), 1401 (m), 1372 (m), 1365 (m), 1354 (m), 1321 (m), 1304 (sh), 1281 (m), 1263 (w), 1247 (m), 1236 (m), 1222 (s), 1185 (m), 1175 (m), 1169 (m), 1160 (sh), 1128 (m), 1121 (m), 1100 (m), 1086 (m), 1032 (w), 1019 (w), 978 (w), 958 (m), 942 (m), 921 (w), 893 (w), 884 (m), 856 (m), 813 (m), 775 (w), 764 (w), 739 (w), 731 (w), 699 (w), 673 (m), 658 (w), 634 (m), 608 (m), 567 (m), 544 (m), 535 (w), 502 (w), 492 (w), 476 (w), 466 (w), 455 (w).
Forma XIV
3458 (s), 2923 (m), 2853 (m), 2696 (w), 2595 (w), 2456 (w), 2218 (m), 1674 (s), 1617 (m), 1598 (s), 1580 (sh), 1559 (sh), 1472 (m), 1445 (m), 1401 (m), 1383 (m), 1369 (m), 1321 (m), 1304 (w), 1263 (sh), 1240 (m), 1226 (m), 1216 (m), 1186 (m), 1169 (m), 1159 (m), 1123 (m), 1096 (m), 1057 (w), 1034 (w), 986 (w), 956 (m), 941 (m), 924 (w), 883 (w), 864 (w), 853 (m), 810 (m), 801 (m), 762 (m), 735 (m), 641 (w), 629 (m), 501 (m).
Forma XV
3458 (s), 3281 (m), 3227 (m), 3187 (sh), 2935 (m), 2925 (sh), 2866 (w), 2701 (w), 2594 (w), 2455 (w), 2217 (m), 1675 (s), 1617 (m), 1598 (m), 1578 (m), 1472 (m), 1444 (m), 1401 (m), 1380 (m), 1369 (m), 1357 (sh), 1320 (w), 1303 (w), 1265 (m), 1241 (m), 1227 (m), 1215 (m), 1203 (w), 1186 (w), 1172 (m), 1123 (w), 1097 (w), 1087 (w), 1032 (w), 986 (w), 956 (w), 941 (m), 924 (w), 882 (w), 853 (w), 835 (w), 812 (w), 802 (w), 762 (w), 736 (w), 676 (w), 641 (w), 630 (w).
Poniżej przedstawiono najbardziej znaczące piki widma Ramana poszczególnych Form z szacunkową dokładnością +/- 5 cm-1
Forma I:
3128 (m), 3071 (m), 3044 (w), 3011 (w), 2993 (m), 2975 (m), 2956 (m), 2912 (m), 2868 (m), 2849 (m), 2214 (s), 1674 (m), 1618 (m), 1594 (s), 1578 (s), 1553 (m), 1475 (w), 1446 (m), 1400 (w), 1367 (m), 1347 (m), 1337 (m), 1322 (m), 1303 (m), 1282 (m), 1267 (m), 1244 (s), 1229 (m), 1184 (m), 1174 (m), 1138 (m), 1097 (m), 1052 (m), 1033 (m), 1014 (m), 974 (w), 957 (w), 940 (m), 925 (w), 914 (w), 881 (m), 836 (w), 818 (m), 794 (w), 783 (w), 767 (w), 753 (w), 729 (w), 693 (w), 674 (w), 658 (w), 644 (w), 625 (w), 608 (w), 587 (w), 581 (w), 540 (w), 503 (w), 492 (w), 477 (w), 443 (w), 438 (w), 407 (w), 380 (w), 328 (w), 298 (w), 268 (w), 252 (w), 230 (w), 211 (w).
Forma II:
3128 (w), 3113 (w), 3068 (m), 3040 (w), 3031 (w), 2992 (m), 2974 (m), 2957 (m), 2905 (m), 2865 (m), 2850 (m), 2222 (m), 2210 (s), 1679 (m), 1617 (m), 1603 (s), 1579 (s), 1552 (m), 1476 (w), 1447 (m), 1404 (w), 1369 (m), 1358 (m), 1347 (m), 1323 (m), 1304 (m), 1277 (m), 1266 (m), 1245 (m), 1233 (w), 1220 (w), 1186 (m), 1176 (m), 1134 (w), 1102 (w), 1051 (m), 1033 (m), 1010 (w), 974 (w), 957 (w), 942 (m), 927 (w), 917 (w), 882 (m), 862 (w), 846 (w), 830 (m), 819 (m), 786 (w), 767 (w), 755 (w), 735 (w), 695 (w), 679 (w), 661 (w), 641 (w), 632 (w), 608 (w), 586 (w), 541 (w), 506 (w), 495 (w), 477 (w), 447 (w), 438 (w), 405 (w), 379 (w), 330 (w), 298 (w), 270 (w), 255 (w), 228 (w), 212 (m).
Forma III:
3128 (w), 3087 (sh), 3061 (m), 2995 (m), 2984 (m), 2966 (m), 2957 (m), 2939 (m), 2916 (m), 2867 (m), 2790 (w), 2220 (s), 1675 (m), 1619 (s), 1595 (s), 1579 (s), 1554 (m), 1476 (w), 1446 (m), 1404 (w), 1376 (w), 1352 (m), 1328 (m), 1303 (m), 1285 (m), 1272 (m), 1266 (m), 1247 (s), 1228 (w), 1215 (w), 1170 (m), 1137 (w), 1098 (m), 1058 (w), 1034 (w), 989 (w), 957 (m), 942 (m), 924 (m), 884 (m), 858 (w), 839 (m), 826 (m), 783 (w), 752 (w), 731 (w), 702 (w), 678 (w), 659 (w), 628 (w), 609 (w), 581 (w), 563 (w), 546 (w), 496 (w), 482 (w), 469 (w), 444 (w), 409 (m), 367 (w), 352 (w), 328 (w), 285 (w), 264 (w), 249 (w), 212 (m).
Forma IV:
3160 (w), 3145 (w), 3109 (m), 3073 (m), 3008 (w), 2987 (m), 2973 (m), 2959 (w), 2936 (w),
2910 (m), 2870 (w), 2849 (m), 2797 (w), 2226 (s), 1665 (w), 1622 (m), 1588 (s), 1549 (m), 1478 (m),
1445 (m), 1410 (w), 1355 (m), 1346 (m), 1322 (m), 1277 (m), 1252 (m), 1189 (m), 1144 (w), 1116 (m),
1049 (w), 1034 (w), 1005 (w), 973 (w), 943 (m), 927 (w), 916 (w), 883 (m), 831 (m), 817 (w), 770 (w),
PL 208 708 B1
757 (w), 736 (w), 695 (w), 685 (w), 661 (w), 642 (w), 628 (w), 610 (w), 587 (w), 536 (w), 504 (w), 493 (w), 475 (w), 460 (w), 439 (w), 409 (w), 390 (w), 344 (w), 317 (w), 277 (w), 248 (w), 223 (w).
Forma V:
3112 (w), 3091 (m), 3074 (m), 3028 (w), 3004 (w), 2081 (m), 2933 (w), 2919 (m), 2866 (w), 2841 (w), 2787 (w), 2222 (s), 1663 (w), 1618 (m), 1607 (m), 1577 (s), 1552 (m), 1478 (m), 1440 (m), 1406 (w), 1381 (m), 1358 (m), 1342 (m), 1321 (m), 1307 (m), 1276 (m), 1252 (m), 1235 (m), 1189 (m), 1143 (w), 1105 (w), 1092 (w), 1052 (w), 1012 (w), 974 (w), 944 (m), 927 (w), 918 (w), 885 (m), 860 (w), 847 (w), 830 (m), 771 (m), 757 (w), 736 (w), 696 (w), 684 (w), 660 (w), 642 (w), 626 (w), 610 (w), 583 (w), 541 (m), 501 (w), 478 (w), 441 (w), 410 (w), 381 (w), 323 (w), 302 (w), 282 (w), 239 (w), 226 (w).
Forma XI:
3133 (m), 3094 (w), 3078 (m), 3060 (m), 3004 (w), 2989 (m), 2968 (m), 2943 (m), 2923 (w), 2897 (m), 2871 (w), 2852 (w), 2835 (w), 2221 (s), 1676 (m), 1613 (s), 1578 (s), 1544 (m), 1473 (m), 1447 (m), 1424 (m), 1401 (w), 1375 (m), 1353 (m), 1342 (m), 1325 (m), 1302 (m), 1279 (m), 1264 (m), 1246 (m), 1233 (m), 1222 (w), 1197 (w), 1186 (w), 1171 (m), 1130 (w), 1102 (w), 1078 (m), 1049 (w), 1018 (w), 983 (w), 959 (w), 942 (m), 923 (m), 886 (m), 857 (w), 838 (m), 817 (m), 765 (w), 749 (w), 733 (w), 698 (w), 673 (w), 658 (w), 634 (w), 627 (w), 609 (w), 566 (w), 546 (w), 535 (w), 503 (w), 492 (w), 481 (w), 467 (w), 440 (w), 432 (w), 406 (m), 366 (w), 354 (w), 327 (w), 285 (w), 241 (w).
Forma XIV:
3128 (w), 3061 (m), 3002 (m), 2995 (m), 2983 (w), 2966 (m), 2957 (m), 2938 (m), 2914 (m), 2867 (m), 2219 (s), 1675 (m), 1619 (s), 1596 (s), 1579 (s), 1554 (m), 1475 (w), 1446 (m), 1404 (w), 1374 (w), 1352 (m), 1329 (w), 1322 (w), 1303 (m), 1285 (m), 1273 (m), 1265 (m), 1247 (m), 1228 (w), 1216 (w), 1204 (w), 1187 (w), 1170 (m), 1137 (w), 1098 (m), 1058 (w), 1034 (w), 989 (w), 958 (w), 942 (m), 924 (m), 884 (m), 858 (w), 840 (m), 825 (w), 782 (w), 752 (w), 732 (w), 701 (w), 678 (w), 657 (w), 629 (w), 609 (w), 581 (w), 563 (w), 546 (w), 536 (w), 496 (w), 482 (w), 469 (w), 443 (w), 409 (m), 397 (w), 367 (w), 328 (w), 319 (w), 286 (w), 265 (w), 248 (w), 212 (w).
T a b e l a III:
Dane proszkowego modelu XRD form polimorficznych.
(Do szacowania wzięto 10 charakterystycznych pików każdej struktury polimorficznej.
Przyrząd XRD jest regulowany pod względem 2Teta ±0.1°).
Forma I:
Nr d(A) 2Θ l/l0
1 8.501 10.40 21
2 7.898 11.19 17
3 6.606 13.39 31
4 6.532 13.54 25
5 6.416 13.79 26
6 5.590 15.84 28
7 4.210 21.09 63
8 3.761 23.64 18
9 3.632 24.49 100
10 3.452 25.79 26
PL 208 708 B1
Forma II:
Nr d(A) 2Θ l/l0
1 8.426 10.49 29
2 7.541 11.73 25
3 6.742 13.12 41
4 6.119 14.46 33
5 5.455 16.24 39
6 4.592 19.32 30
7 4.425 20.05 26
8 4.083 21.75 54
9 3.782 23.50 100
10 3.380 26.35 37
Forma III:
Forma IV:
Nr d(A) 2Θ l/l0
1 15.165 5.82 32
2 8.034 11.00 27
3 5.944 14.89 27
4 5.224 16.96 23
5 5.089 17.41 15
6 4.932 17.97 18
7 4.195 21.16 23
8 4.029 22.05 35
9 3.520 25.28 100
10 3.181 28.03 16
Nr d(A) 2Θ l/l0
1 9.732 9.08 22
2 6.885 12.85 10
3 6.102 14.50 22
4 5.246 16.89 9
5 4.695 18.89 100
6 4.344 20.43 20
7 4.088 21.72 12
8 3.615 24.61 67
9 3.258 27.35 17
10 3.164 28.18 12
PL 208 708 B1
Forma V:
Nr d(A) 2Θ l/l0
1 9.466 9.34 14
2 8.166 10.83 15
3 6.807 13.00 20
4 6.569 13.47 12
5 4.742 18.70 16
6 4.563 19.44 100
7 4.416 20.09 32
8 4.231 20.98 12
9 3.503 25.41 64
10 3.408 26.13 14
Forma VI:
Nr d(A) 2Θ l/l0
1 9.762 9.05 29
2 8.841 10.00 17
3 6.780 13.05 52
4 4.250 20.89 42
5 4.177 21.26 100
6 3.888 22.85 37
7 3.846 23.11 20
8 3.766 23.61 41
9 3.724 23.87 17
10 3.594 24.76 20
Forma VII:
Nr d(A) 2Θ l/l0
1 8.472 10.43 18
2 6.336 13.97 10
3 5.476 16.17 10
4 4.893 18.12 9
5 4.664 19.01 100
6 4.236 20.96 30
7 3.676 24.19 10
8 3.609 24.65 71
9 3.561 24.99 8
10 3.071 29.05 16
PL 208 708 B1
Forma VIII:
Nr d(A) 2Θ l/l0
1 7.656 11.55 18
2 6.672 13.26 34
3 6.538 13.53 20
4 5.721 15.48 20
5 5.244 16.89 54
6 4.700 18.87 25
7 4.475 19.82 45
8 4.330 20.49 34
9 3.745 23.74 100
10 3.240 27.50 20
Forma IX:
Nr d(A) 2Θ l/l0
1 7.044 12.56 31
2 6.712 13.18 22
3 5.487 16.14 40
4 5.218 16.98 30
5 4.897 18.10 46
6 4.714 18.81 42
7 4.445 19.96 67
8 3.554 25.04 100
9 3.333 26.72 32
10 3.173 28.10 31
Forma X:
Nr d(A) 2Θ l/l0
1 15.817 5.58 31
2 9.123 9.69 23
3 8.280 10.68 27
4 7.953 11.12 28
5 6.561 13.48 42
6 6.440 13.74 36
7 5.507 16.08 35
8 4.167 21.30 98
9 4.132 21.49 49
10 3.576 24.88 100
PL 208 708 B1
Forma XI:
Nr d(A) 2Θ l/l0
1 10.348 8.54 39
2 7.077 12.50 25
3 6.717 13.17 28
4 4.778 18.56 23
5 4.599 19.28 34
6 4.490 19.76 100
7 4.239 20.94 51
8 4.186 21.21 18
9 3.504 25.40 66
10 3.391 26.26 69
Forma XIII:
Nr d(A) 2Θ l/l0
1 6.579 13.45 85
2 6.121 14.46 63
3 5.424 16.33 28
4 5.047 17.56 47
5 4.884 18.15 21
6 4.344 20.43 64
7 4.301 20.63 25
8 4.181 21.24 100
9 3.414 26.08 45
10 3.145 28.36 23
Forma XIV:
Nr d(A) 2Θ l/l0
1 15.012 5.88 29
2 7.980 11.08 20
3 5.182 17.10 24
4 4.886 18.14 100
5 4.189 21.19 20
6 3.999 22.21 24
7 3.494 25.47 64
8*
9*
10*
* Kolejne piki wykazują natężenie < 3 hał asu.
PL 208 708 B1
Forma XV:
Nr d(A) 2Θ l/l0
1 16.422 5.38 27
2 9.225 9.58 55
3 8.281 10.68 38
4 6.430 13.76 66
5 5.541 15.98 44
6 3.985 22.29 65
7 3.782 23.50 43
8 3.592 24.77 60
9 3.389 26.28 100
10 3.358 26.52 30
Forma XVI:
Nr d(A) 2Θ l/l0
1 11.249 7.85 36
2 10.139 8.71 46
3 8.348 10.59 100
4 4.555 19.47 31
5 4.201 21.13 51
6 3.955 22.46 50
7 3.749 23.72 40
8 3.629 24.51 87
9 3.325 26.79 44
10 2.817 31.74 44

Claims (14)

1. Związek stanowiący bezwodnik chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w jego krystalicznej Formie IV, znamienny tym, że ma zasadniczo następujące dane XRD:
Nr d(A) 2Θ l/l0 1 9.732 9.08 22 2 6.885 12.85 10 3 6.102 14.50 22 4 5.246 16.89 9 5 4.695 18.89 100 6 4.344 20.43 20 7 4.088 21.72 12 8 3.615 24.61 67 9 3.258 27.35 17 10 3.164 28.18 12
2. Związek stanowiący monohydrat chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w jego krystalicznej Formie V, znamienny tym, że ma zasadniczo następujące dane XRD:
Nr d(A) 2Θ l/l0 1 9.466 9.34 14 2 8.166 10.83 15 3 6.807 13.00 20 4 6.569 13.47 12 5 4.742 18.70 16 6 4.563 19.44 100 7 4.416 20.09 32 8 4.231 20.98 12 9 3.503 25.41 64 10 3.408 26.13 14
3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek zdefiniowany w zastrz. 1 albo 2.
4. Zastosowanie związków zdefiniowanych w zastrz. 1 albo 2 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do terapii i zapobiegania zaburzeniom depresyjnym w tym głównym zaburzeniom depresyjnym, zaburzeniom dystymicznym i depresji wieku dorastania, zaburzeniom lękowym, zaburzeniom dwubiegunowym, manii, demencji, zaburzeniom związanym z substancjami, dysfunkcjom płciowym, zaburzeniom w przyjmowaniu pokarmu, otyłości, fibromyalgii (bóle włókien mięśniowych), zaburzeniom snu, zaburzeniom psychiatrycznym, udarowi mózgu, napięciom, do terapii skutków ubocznych leczenia nadciśnienia, zaburzeń mózgowych, przewlekłego bólu, akromegalii, hipogonadyzmu, wtórnego zaniku miesiączki, objawów przedmiesiączkowych i niepożądanej laktacji połogowej.
PL 208 708 B1
5. Sposób otrzymywania Formy IV zdefiniowanej zastrz. 1, obejmujący suszenie Formy V zdefiniowanej w zastrz. 2 pod próżnią w temperaturach od 85 do 90 °C.
6. Sposób otrzymywania Formy IV zdefiniowanej zastrz. 1, obejmujący suszenie Formy XI monometanolanu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny mającej zasadniczo następujące dane XRD:
Nr d(A) 2Θ l/l0 1 10.348 8.54 39 2 7.077 12.50 25 3 6.717 13.17 28 4 4.778 18.56 23 5 4.599 19.28 34 6 4.490 19.76 100 7 4.239 20.94 51 8 4.186 21.21 18 9 3.504 25.40 66 10 3.391 26.26 69 w temperaturach od 55 do 65°C.
7. Sposób otrzymywania Formy V zdefiniowanej w zastrz. 2, obejmujący etapy:
(1) dyspergowania 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w tetrahydrofuranie, (2) przekształcania zasady 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny poprzez dodanie wodnego kwasu solnego, do soli chlorowodorku, (3) wytrącania Formy V w temperaturze pokojowej, (4) odzyskiwania wytrąconego monohydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
8. Sposób otrzymywania Formy V zdefiniowanej w zastrz. 2, obejmujący etapy:
(1) mieszania Formy IV chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny zdefiniowanej w zastrz. 1 w wodzie w ilości od 5 do 10 razy większej względem Formy IV, (2) odzyskiwania wytrąconego monohydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej do utworzenia monohydratu Formy V bez nadmiaru wody.
9. Sposób otrzymywania Formy V zdefiniowanej w zastrz. 2, obejmujący etapy:
(1) mieszania Formy XIII chlorodiwodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny mającej zasadniczo następujące dane XRD:
Nr d(A) 2Θ l/l0 1 6.579 13.45 85 2 6.121 14.46 63 3 5.424 16.33 28 4 5.047 17.56 47 5 4.884 18.15 21 6 4.344 20.43 64
PL 208 708 B1 cd. tabeli 7 4.301 20.63 25 8 4.181 21.24 100 9 3.414 26.08 45 10 3.145 28.36 23 w wodzie, (2) odzyskiwania wytrąconego monohydratu chlorowodorku 1-[4-(-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
10. Kompozycja zawierająca Formę IV zdefiniowaną w zastrz. 1 oraz Formę V zdefiniowaną w zastrz. 2.
11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że stosunek molowy Formy IV do Formy V mieści się w zakresie od 100:1 do 10:1.
12. Preparat farmaceutyczny zawierający składnik aktywny składający się zasadniczo z mieszaniny Formy IV zdefiniowanej w zastrz. 1 i Formy V zdefiniowanej w zastrz. 2.
13. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 12, znamienny tym, że stosunek molowy Formy IV do Formy V mieści się w zakresie od 100:1 do 10:1.
14. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 12 albo 13 do zastosowania jako lek, w szczególności do terapii i zapobiegania zaburzeniom depresyjnym w tym głównym zaburzeniom depresyjnym, zaburzeniom dystymicznym i depresji wieku dorastania, zaburzeniom lękowym, zaburzeniom dwubiegunowym, manii, demencji, zaburzeniom związanym z substancjami, dysfunkcjom płciowym, zaburzeniom w przyjmowaniu pokarmu, otyłości, fibromyalgii (bóle włókien mięśniowych), zaburzeniom snu, zaburzeniom psychiatrycznym, udarowi mózgu, napięciom, do terapii skutków ubocznych leczenia nadciśnienia, zaburzeń mózgowych, przewlekłego bólu, akromegalii, hipogonadyzmu, wtórnego zaniku miesiączki, objawów przedmiesiączkowych i niepożądanej laktacji połogowej.
PL364576A 2001-06-19 2002-06-05 Polimorficzne formy chlorowodorku 1-4-(5-cyjanoindolo-3 -ylo) butylo-4- (2-karbamoilobenzofurano-5-ylo) piperazyny, sposób ich otrzymywania, ich zastosowanie w terapii zaburzeń medycznych i zawierające je kompozycje farmaceutyczne PL208708B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01113647 2001-06-19
PCT/EP2002/006153 WO2002102794A2 (en) 2001-06-19 2002-06-05 Polymorphic forms of 1-'4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine hydrochloride

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL364576A1 PL364576A1 (pl) 2004-12-13
PL208708B1 true PL208708B1 (pl) 2011-05-31

Family

ID=8177643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL364576A PL208708B1 (pl) 2001-06-19 2002-06-05 Polimorficzne formy chlorowodorku 1-4-(5-cyjanoindolo-3 -ylo) butylo-4- (2-karbamoilobenzofurano-5-ylo) piperazyny, sposób ich otrzymywania, ich zastosowanie w terapii zaburzeń medycznych i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Country Status (30)

Country Link
US (15) US7381726B2 (pl)
EP (1) EP1397357B9 (pl)
JP (3) JP4624667B2 (pl)
KR (1) KR20040012922A (pl)
CN (2) CN101139345B (pl)
AR (1) AR034595A1 (pl)
AT (1) ATE437871T1 (pl)
AU (1) AU2002320822B2 (pl)
BR (1) BR0210495A (pl)
CA (16) CA2782628A1 (pl)
CY (1) CY1109447T1 (pl)
CZ (2) CZ305220B6 (pl)
DE (1) DE60233133D1 (pl)
DK (1) DK1397357T3 (pl)
EC (1) ECSP044943A (pl)
EE (1) EE05454B1 (pl)
ES (1) ES2330314T3 (pl)
HK (2) HK1066003A1 (pl)
HU (1) HU229601B1 (pl)
IL (2) IL159426A0 (pl)
MX (1) MXPA03011723A (pl)
MY (1) MY151087A (pl)
NZ (1) NZ530642A (pl)
PL (1) PL208708B1 (pl)
PT (1) PT1397357E (pl)
RU (1) RU2303598C2 (pl)
SK (2) SK288162B6 (pl)
UA (1) UA76758C2 (pl)
WO (1) WO2002102794A2 (pl)
ZA (1) ZA200400329B (pl)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA76758C2 (uk) 2001-06-19 2006-09-15 Мерк Патент Гмбх Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину
DE10259244A1 (de) * 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen
DE10326939A1 (de) * 2003-06-16 2005-01-05 Merck Patent Gmbh Indol-Derivate
DE10326940A1 (de) * 2003-06-16 2005-01-05 Merck Patent Gmbh Indol-Derivate
WO2012131706A1 (en) * 2011-03-20 2012-10-04 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for its preparation
CN102219783B (zh) * 2011-05-05 2013-07-03 天津市汉康医药生物技术有限公司 盐酸维拉佐酮及其组合物
US9505744B2 (en) 2011-11-23 2016-11-29 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of vilazodone and vilazodone hydrochloride
EP2791131A1 (en) 2011-12-12 2014-10-22 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous vilazodone hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof
US9969721B2 (en) 2012-04-12 2018-05-15 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of vilazodone hydrochloride and its amorphous form
EP2838894A1 (en) * 2012-04-16 2015-02-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline vilazodone hydrochloride
WO2013164794A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline forms of vilazodone hydrochloride
US20150126525A1 (en) 2012-05-11 2015-05-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base
WO2013175361A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone hydrochloride
CN102702180A (zh) * 2012-05-25 2012-10-03 吉林三善恩科技开发有限公司 一种维拉佐酮有机药物共晶及其制备方法
US8835635B2 (en) * 2012-06-05 2014-09-16 Symed Labs Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms
WO2013182946A2 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of vilazodone hydrochloride
US9382233B2 (en) 2012-06-13 2016-07-05 Apotex Inc. Forms of vilazodone and processes for the preparation thereof
WO2014028473A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 Assia Chemical Industries Ltd. New salts of vilazodone and solid state forms thereof
WO2014049609A2 (en) * 2012-09-26 2014-04-03 Cadila Healthcare Limited Novel salts of vilazodone
WO2014049612A2 (en) * 2012-09-27 2014-04-03 Msn Laboratories Limited Processes and polymorphs of 5-[4-[4-(5-cyano-1h-indol-3-yl) butyl]-1-piperazinyl]-2-benzofuran carboxamide and its salts
WO2014064715A2 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for preparing thereof
CN103772367B (zh) * 2012-10-24 2016-05-25 杭州和泽医药科技有限公司 盐酸维拉佐酮v晶型的制备方法及其应用
CN103772368B (zh) * 2012-10-24 2016-08-03 杭州和泽医药科技有限公司 盐酸维拉佐酮iv晶型的制备方法及其应用
WO2014087428A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-12 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for preparation of vilazodone and intermediates thereof
CN102977083A (zh) * 2012-12-17 2013-03-20 南京海纳医药科技有限公司 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的新晶型xⅶ及其制备方法
WO2014178013A1 (en) 2013-04-30 2014-11-06 Ranbaxy Laboratories Limited Vilazodone impurities, process for their preparation, and their use as reference standards
IN2013MU02001A (pl) 2013-06-12 2015-05-29 Lupin Ltd
EP2824104A1 (en) 2013-07-12 2015-01-14 Sandoz AG Process for the preparation of form III of Vilazodone hydrochloride
WO2015019256A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of vilazodone and processes of preparation thereof
WO2015019237A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of vilazodone
WO2015037010A1 (en) * 2013-09-13 2015-03-19 Symed Labs Limited Preparation of vilazodone hydrochloride crystalline form iv
CN104610238A (zh) * 2013-11-01 2015-05-13 北京英科博雅科技有限公司 一种维拉佐酮盐酸盐iii晶型新的制备方法
ITMI20131839A1 (it) * 2013-11-06 2015-05-07 Dipharma Francis Srl Co-cristallo di un farmaco antidepressivo
WO2015102019A2 (en) * 2013-12-30 2015-07-09 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of polymorphs of 5-[4-[4-(5-cyano-1h-indol-3-yl)butyl]-1-piperazinyl]-2-benzofuran carboxamide hydrochloride
CN105017233A (zh) * 2014-04-23 2015-11-04 天津药物研究院 一种盐酸维拉佐酮晶体、其制备方法、药物组合物和用途
CN105820157B (zh) * 2015-01-09 2021-05-25 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种盐酸维拉佐酮晶型及其制备方法
CN106518854A (zh) * 2016-09-21 2017-03-22 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种盐酸维拉佐酮晶型ⅳ的制备方法
TR201702103A2 (tr) 2017-02-13 2018-08-27 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vilazodon hi̇droklorürün tablet formlari
TR201702104A2 (tr) 2017-02-13 2018-08-27 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vi̇lazodon hi̇droklorür farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇
CN107098889A (zh) * 2017-03-17 2017-08-29 北京万全德众医药生物技术有限公司 盐酸维拉佐酮药物晶型ⅲ的制备方法
CN109503560A (zh) * 2017-09-14 2019-03-22 北京万全德众医药生物技术有限公司 盐酸维拉佐酮ⅺ晶型的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US532241A (en) * 1895-01-08 Computing-machine
US1294526A (en) * 1917-09-21 1919-02-18 Gerhard Nicolaas Vis Manufacture of sodium carbonate and ammonium sulfate from bisulfate of soda.
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
US5521241A (en) * 1994-08-30 1996-05-28 W. R. Grace & Co.-Conn. Styrene copolymer-based plastisol containing glycidyl methacrylate
DE19514567A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Benzofurane
TW518218B (en) * 1999-05-27 2003-01-21 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders
CA2415876A1 (en) 2000-07-13 2002-01-24 Hydrogen Energy America Llc Method and apparatus for controlled generation of hydrogen by dissociation of water
UA76758C2 (uk) * 2001-06-19 2006-09-15 Мерк Патент Гмбх Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину
US7384020B2 (en) * 2006-06-30 2008-06-10 Amtek System Co., Ltd. Supporting frame structure

Also Published As

Publication number Publication date
CA2782868A1 (en) 2002-12-27
CA2683040C (en) 2012-09-25
SK288162B6 (sk) 2014-03-04
AU2002320822B2 (en) 2007-11-15
US20140275115A1 (en) 2014-09-18
JP5411734B2 (ja) 2014-02-12
JP2010132688A (ja) 2010-06-17
IL159426A0 (en) 2004-06-01
RU2303598C2 (ru) 2007-07-27
UA76758C2 (uk) 2006-09-15
WO2002102794A2 (en) 2002-12-27
US7981894B2 (en) 2011-07-19
EE05454B1 (et) 2011-08-15
US8921375B2 (en) 2014-12-30
EP1397357A2 (en) 2004-03-17
US7834020B2 (en) 2010-11-16
SK288334B6 (sk) 2016-02-02
JP4624667B2 (ja) 2011-02-02
US8236804B2 (en) 2012-08-07
WO2002102794A3 (en) 2003-02-20
CN100384841C (zh) 2008-04-30
ES2330314T3 (es) 2009-12-09
US20190343831A1 (en) 2019-11-14
ATE437871T1 (de) 2009-08-15
JP5714824B2 (ja) 2015-05-07
EE200400019A (et) 2004-04-15
US9624204B2 (en) 2017-04-18
US20170182037A1 (en) 2017-06-29
US20100016332A1 (en) 2010-01-21
CA2782515A1 (en) 2002-12-27
JP2010132687A (ja) 2010-06-17
US7381726B2 (en) 2008-06-03
MXPA03011723A (es) 2004-03-19
CA2451028A1 (en) 2002-12-27
CZ200426A3 (cs) 2004-04-14
US20110294824A1 (en) 2011-12-01
PT1397357E (pt) 2009-11-03
US20110183994A1 (en) 2011-07-28
US20110294825A1 (en) 2011-12-01
US20110312971A1 (en) 2011-12-22
US8318744B2 (en) 2012-11-27
CA2782628A1 (en) 2002-12-27
CY1109447T1 (el) 2014-08-13
EP1397357B1 (en) 2009-07-29
US8673921B2 (en) 2014-03-18
NZ530642A (en) 2006-09-29
CA2782623A1 (en) 2002-12-27
BR0210495A (pt) 2004-08-17
CA2782761A1 (en) 2002-12-27
CA2782615A1 (en) 2002-12-27
CZ304471B6 (cs) 2014-05-21
MY151087A (en) 2014-04-15
ECSP044943A (es) 2004-02-26
US20110190317A1 (en) 2011-08-04
RU2004100824A (ru) 2005-06-20
SK162004A3 (en) 2004-04-06
JP2004534803A (ja) 2004-11-18
CA2782517A1 (en) 2002-12-27
CN1516699A (zh) 2004-07-28
US8193195B2 (en) 2012-06-05
CA2451028C (en) 2012-07-17
CA2782865A1 (en) 2002-12-27
CA2782862A1 (en) 2002-12-27
PL364576A1 (pl) 2004-12-13
CA2782521A1 (en) 2002-12-27
US20140024658A1 (en) 2014-01-23
IL159426A (en) 2011-12-29
DK1397357T3 (da) 2009-10-05
CA2782857A1 (en) 2002-12-27
CN101139345B (zh) 2012-07-11
HK1066003A1 (en) 2005-03-11
CZ305220B6 (cs) 2015-06-17
CA2683040A1 (en) 2002-12-27
HUP0400236A3 (en) 2010-06-28
US20150080411A1 (en) 2015-03-19
US20040147528A1 (en) 2004-07-29
DE60233133D1 (de) 2009-09-10
CA2782791A1 (en) 2002-12-27
CA2782519A1 (en) 2002-12-27
US20090023749A1 (en) 2009-01-22
CN101139345A (zh) 2008-03-12
US20210251986A1 (en) 2021-08-19
CA2782494A1 (en) 2002-12-27
AR034595A1 (es) 2004-03-03
ZA200400329B (en) 2005-06-29
HUP0400236A2 (hu) 2004-06-28
US20130102616A1 (en) 2013-04-25
HK1116165A1 (pl) 2008-12-19
KR20040012922A (ko) 2004-02-11
HU229601B1 (en) 2014-02-28
US8927552B2 (en) 2015-01-06
EP1397357B9 (en) 2009-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210251986A1 (en) Polymorphic forms of 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl) piperazine hydrochloride
AU2002320822A1 (en) Polymorphic forms of 1-&#39;4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine hydrochloride