PL208708B1 - Polimorficzne formy chlorowodorku 1-4-(5-cyjanoindolo-3 -ylo) butylo-4- (2-karbamoilobenzofurano-5-ylo) piperazyny, sposób ich otrzymywania, ich zastosowanie w terapii zaburzeń medycznych i zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents
Polimorficzne formy chlorowodorku 1-4-(5-cyjanoindolo-3 -ylo) butylo-4- (2-karbamoilobenzofurano-5-ylo) piperazyny, sposób ich otrzymywania, ich zastosowanie w terapii zaburzeń medycznych i zawierające je kompozycje farmaceutyczneInfo
- Publication number
- PL208708B1 PL208708B1 PL364576A PL36457602A PL208708B1 PL 208708 B1 PL208708 B1 PL 208708B1 PL 364576 A PL364576 A PL 364576A PL 36457602 A PL36457602 A PL 36457602A PL 208708 B1 PL208708 B1 PL 208708B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- butyl
- cyanoindol
- benzofuran
- carbamoyl
- disorders
- Prior art date
Links
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- RPZBRGFNBNQSOP-UHFFFAOYSA-N vilazodone hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 RPZBRGFNBNQSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 92
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N vilazodone Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 230000006651 lactation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 58
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 40
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- -1 1- [4- (5-Cyanoindol-3-yl) butyl] -4- (2-carbamoylbenzofuran-5-yl) -piperazine hydrochloride anhydride compound Chemical class 0.000 claims description 33
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 31
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 27
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 9
- WLSXWSNOKQSYQL-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[4-(5-cyano-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]-1-benzofuran-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 WLSXWSNOKQSYQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WOWCLTHDNADLPH-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[4-(5-cyano-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]-1-benzofuran-2-carboxamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 WOWCLTHDNADLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 5
- ASQMKPSLFYKMMM-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[4-(5-cyano-1H-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]-1-benzofuran-2-carboxamide methanol hydrochloride Chemical group Cl.OC.C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 ASQMKPSLFYKMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 claims 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 25
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 7
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 45
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 43
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 34
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 24
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 15
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 13
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 9
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 8
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- SBDOSRWGEWIYEP-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 SBDOSRWGEWIYEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSXUEYFLDNUILS-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[4-(5-cyano-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-4-ium-1-yl]-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)O)=CNC2=C1 RSXUEYFLDNUILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 238000005496 tempering Methods 0.000 description 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- UQFJDWJWUFLJQQ-UHFFFAOYSA-N CCCCCCC.Cl.C(#N)C=1C=C2C(=CNC2=CC1)CCCCN1CCN(CC1)C=1C=CC2=C(C=C(O2)C(N)=O)C1 Chemical group CCCCCCC.Cl.C(#N)C=1C=C2C(=CNC2=CC1)CCCCN1CCN(CC1)C=1C=CC2=C(C=C(O2)C(N)=O)C1 UQFJDWJWUFLJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010013980 Dyssomnias Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHWMNNPNQVSCJT-UHFFFAOYSA-N O.Cl.C(#N)C=1C=C2C(=CNC2=CC1)CCCCN1CCN(CC1)C=1C=CC2=C(C=C(O2)C(N)=O)C1.O.O.C(#N)C=1C=C2C(=CNC2=CC1)CCCCN1CCN(CC1)C=1C=CC2=C(C=C(O2)C(N)=O)C1.Cl Chemical compound O.Cl.C(#N)C=1C=C2C(=CNC2=CC1)CCCCN1CCN(CC1)C=1C=CC2=C(C=C(O2)C(N)=O)C1.O.O.C(#N)C=1C=C2C(=CNC2=CC1)CCCCN1CCN(CC1)C=1C=CC2=C(C=C(O2)C(N)=O)C1.Cl WHWMNNPNQVSCJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042209 Stress Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Addiction (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe polimorficzne formy chlorowodorku 1-4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, sposób ich otrzymywania, ich zastosowanie w terapii zaburzeń medycznych i zawierające je kompozycje farmaceutyczne.
1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyna, jej fizjologicznie tolerowane sole (opis patentowy US 5,532,241, kolumna 7, wersy 30 do 58), sposób (opis patentowy US 5,532,241, Przykład 4), którym on/one mogą być otrzymane oraz zastosowanie w terapii pewnych zaburzeń medycznych są znane z opisów patentowych US 5,532,241 i WO 00/72832.
Przykład 4 opisu patentowego US 5,532,241 przedstawia otrzymywanie chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karboksybenzofurano-5-ylo)-piperazyny poprzez reakcję 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karboksybenzofurano-5-ylo)-piperazyny najpierw z metanosulfonianem 2-chloro-1-metylopirydyny w N-metylopirolidynie i następnie z suchym NH3. W wyniku zwykłej obróbki otrzymuje się wolną zasadę 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karboksybenzofurano-5-ylo)-piperazynę. 700 mg zasady rozpuszcza się w 30 ml 2-propanolu grzejąc i następnie zadaje się 0.1 n 2-propanolowym roztworem HCI (Merck-Art. No. 1.00326) aż do całkowitego wytrącania chlorowodorku. Wytrącony osad odfiltrowuje się i przemywa eterem dietylowym i suszy się w temperaturze pokojowej do uzyskania chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny o temperaturze topnienia 269-272°C. W podanym opisie patentowym nie ma jasno określonych alternatywnych sposobów lub modyfikacji, które prowadziłyby do otrzymywania nowych modyfikacji krystalicznych chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny lub nowych solwatów lub hydratów chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w postaci innych modyfikacji krystalicznych.
Chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny o temperaturze topnienia 269-272°C był mieszaniną amorficznego chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, krystalicznego chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny i wolnej zasady 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny.
Pewne krystaliczne, to jest morfologiczne formy związków farmaceutycznych mogą znajdować się w polu zainteresowania ludzi związanych z rozwojem odpowiednich form dozowania, ponieważ jeżeli forma morfologiczna nie jest stała podczas badań klinicznych i badań stabilności, dokładna dawka stosowana lub mierzona może okazać się nieporównywalna pomiędzy partiami (produkcyjnymi). Gdy związek farmaceutyczny produkowany jest w celu stosowania, istotnym jest rozpoznanie formy morfologicznej dostarczonej w każdej formie dozowania, aby zapewnić, że sposób wytwarzania dostarcza tę samą formę i że ta sama ilość leku zawarta jest w każdej dawce. Dlatego, konieczne jest zapewnienie, że w produkcie obecna jest albo jedna forma morfologiczna lub znana kombinacja form morfologicznych. Ponadto, pewne formy morfologiczne mogą wykazywać zwiększoną stabilność termodynamiczną i mogą być bardziej odpowiednie niż inne formy morfologiczne, aby włączyć je do preparatu farmaceutycznego.
Znane są sposoby otrzymywania czystych kryształów chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny. Ponadto, nieoczekiwanie, odkryto sposoby otrzymywania chlorodiwodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, sześciu (pięć + chlorodiwodorek XIII) nowych form chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, trzech nowych form hydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, sześciu nowych form solwatów chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny i czystego amorficznego chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny. Formy te przedstawiono poniżej kolejno jako I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XIV, XV i XVI. W opisie termin „Forma z reguły stosowany jest jako synonim terminu „modyfikacja lub „modyfikacja krystaliczna.
Istotą wynalazku jest bezwodnik chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w jego krystalicznej Formie IV, charakteryzujący się tym, że ma zasadniczo następujące dane XRD:
PL 208 708 B1
Nr | d(A) | 2Θ | l/l0 |
1 | 9.732 | 9.08 | 22 |
2 | 6.885 | 12.85 | 10 |
3 | 6.102 | 14.50 | 22 |
4 | 5.246 | 16.89 | 9 |
5 | 4.695 | 18.89 | 100 |
6 | 4.344 | 20.43 | 20 |
7 | 4.088 | 21.72 | 12 |
8 | 3.615 | 24.61 | 67 |
9 | 3.258 | 27.35 | 17 |
10 | 3.164 | 28.18 | 12 |
Istotą wynalazku jest ponadto monohydrat chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-yIo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w jego krystalicznej Formie V, charakteryzujący się tym, że ma zasadniczo następujące dane XRD:
Nr | d(A) | 2Θ | l/l0 |
1 | 9.466 | 9.34 | 14 |
2 | 8.166 | 10.83 | 15 |
3 | 6.807 | 13.00 | 20 |
4 | 6.569 | 13.47 | 12 |
5 | 4.742 | 18.70 | 16 |
6 | 4.563 | 19.44 | 100 |
7 | 4.416 | 20.09 | 32 |
8 | 4.231 | 20.98 | 12 |
9 | 3.503 | 25.41 | 64 |
10 | 3.408 | 26.13 | 14 |
Istotą wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca Formę IV i/lub Formę V zdefiniowane powyżej.
Jeżeli kompozycja ta zawiera Formę IV oraz Formę V, korzystne jest, aby stosunek molowy Formy IV do Formy V mieścił się w zakresie od 100:1 do 10:1.
Istotą wynalazku jest też sposób otrzymywania Formy IV zdefiniowanej powyżej obejmujący suszenie Formy V zdefiniowanej powyżej pod próżnią w temperaturach od 85 do 90°C.
Istotą wynalazku jest także sposób otrzymywania Formy IV zdefiniowanej powyżej obejmujący suszenie Formy XI monometanolanu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny mającej zasadniczo następujące dane XRD:
Nr | d(A) | 2Θ | l/l0 |
1 | 10.348 | 8.54 | 39 |
2 | 7.077 | 12.50 | 25 |
3 | 6.717 | 13.17 | 28 |
4 | 4.778 | 18.56 | 23 |
5 | 4.599 | 19.28 | 34 |
6 | 4.490 | 19.76 | 100 |
7 | 4.239 | 20.94 | 51 |
8 | 4.186 | 21.21 | 18 |
9 | 3.504 | 25.40 | 66 |
10 | 3.391 | 26.26 | 69 |
w temperaturach od 55 do 65° C
PL 208 708 B1
Istotą wynalazku jest również sposób otrzymywania Formy V zdefiniowanej powyżej, obejmujący etapy:
(1) dyspergowania 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w tetrahydrofuranie, (2) przekształcania zasady 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny poprzez dodanie wodnego kwasu solnego, do soli chlorowodorku, (3) wytrącania Formy V w temperaturze pokojowej, (4) odzyskiwania wytrąconego monohydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Istotą wynalazku jest też sposób otrzymywania Formy V zdefiniowanej powyżej obejmujący etapy:
(1) mieszania Formy IV chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny zdefiniowanej w zastrz. 1 w wodzie w ilości od 5 do 10 razy większej względem Formy IV, (2) odzyskiwania wytrąconego monohydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej do utworzenia monohydratu Formy V bez nadmiaru wody.
Istotą wynalazku jest również sposób otrzymywania Formy V zdefiniowanej powyżej obejmujący etapy:
(1) mieszania Formy XIII chlorodiwodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny mającej zasadniczo następujące dane XRD:
Nr | d(A) | 2Θ | l/l0 |
1 | 6.579 | 13.45 | 85 |
2 | 6.121 | 14.46 | 63 |
3 | 5.424 | 16.33 | 28 |
4 | 5.047 | 17.56 | 47 |
5 | 4.884 | 18.15 | 21 |
6 | 4.344 | 20.43 | 64 |
7 | 4.301 | 20.63 | 25 |
8 | 4.181 | 21.24 | 100 |
9 | 3.414 | 26.08 | 45 |
10 | 3.145 | 28.36 | 23 |
w wodzie, (2) odzyskiwania wytrąconego monohydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Istotą wynalazku jest w końcu zastosowanie Formy IV lub Formy V zdefiniowanej powyżej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do terapii i zapobiegania zaburzeniom depresyjnym, zaburzeniom lękowym, zaburzeniom dwubiegunowym, manii, demencji, zaburzeniom związanym z substancjami, dysfunkcjom płciowym, zaburzeniom w przyjmowaniu pokarmu, otyłości, fibromyalgii (bóle włókien mięśniowych), zaburzeniom snu, zaburzeniom psychiatrycznym, udarowi mózgu, napięciom, do terapii skutków ubocznych leczenia nadciśnienia, zaburzeń mózgowych, przewlekłego bólu, akromegalii, hipogonadyzmu, wtórnego zaniku miesiączki, objawów przedmiesiączkowych i niepożądanej laktacji połogowej oraz preparat farmaceutyczny zawierający Formę IV i/lub Formę V do zastosowania jako lek, w szczególności do terapii i zapobiegania powyższym zaburzeniom i skutkom ubocznym.
Wynalazek zilustrowano na rysunku, na którym: fig. 1 przedstawia widmo absorpcyjne IR Formy I, fig. 2 przedstawia widmo absorpcyjne IR Formy II, fig. 3 przedstawia widmo absorpcyjne IR Formy XV, fig. 4 przedstawia widmo absorpcyjne IR Formy XI, fig. 5 przedstawia widmo absorpcyjne IR Formy XIV, fig. 6 przedstawia widmo absorpcyjne IR Formy V, fig. 7 przedstawia widmo absorpcyjne IR Formy VI, fig. 8 przedstawia widmo absorpcyjne IR Formy VIII,
PL 208 708 B1 fig. 9 przedstawia widmo absorpcyjne IR Formy IV, fig. 10 przedstawia widmo absorpcyjne IR Formy III, fig. 11 przedstawia widmo absorpcyjne IR Formy VII fig. 12 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy I, fig. 13 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy II, fig. 14 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy XV, fig. 15 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy X, fig. 16 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy XI, fig. 17 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy XIV, fig. 18 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy V, fig. 19 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy VI, fig. 20 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy VIII, fig. 21 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy IV, fig. 22 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy III, fig. 23 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy VII, fig. 24 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy IX, fig. 25 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy XIII, fig. 26 przedstawia dyfraktogram promieni X Formy XVI, fig. 27 przedstawia diagram energii/temperatury Formy III, IV i VII, fig. 28 przedstawia diagram analizy termicznej Formy I, fig. 29 przedstawia diagram analizy termicznej Formy II, fig. 30 przedstawia diagram analizy termicznej Formy III, fig. 31 przedstawia diagram analizy termicznej Formy IV, fig. 32 przedstawia diagram analizy termicznej Formy V, fig. 33 przedstawia diagram analizy termicznej Formy VI, fig. 34 przedstawia diagram analizy termicznej Formy VII, fig. 35 przedstawia diagram analizy termicznej Formy VIII, fig. 36 przedstawia diagram analizy termicznej Formy IX, fig. 37 przedstawia diagram analizy termicznej Formy XI, fig. 38 przedstawia diagram analizy termicznej Formy XIV, fig. 39 przedstawia diagram analizy termicznej Formy XV, fig. 40 przedstawia widmo Ramana Formy XIV, fig. 41 przedstawia widmo Ramana Formy XI, fig. 42 przedstawia widmo Ramana Formy V, fig. 43 przedstawia widmo Ramana Formy IV, fig. 44 przedstawia widmo Ramana Formy III, fig. 45 przedstawia widmo Ramana Formy II, a fig. 46 przedstawia widmo Ramana Formy I.
Zwykle, określone formy krystaliczne według wynalazku wykazują pewne korzyści wobec produktu otrzymanego zgodnie z opisem patentowym US 5,532,241.
Między innymi, najważniejszymi korzyściami są: zredukowana higroskopijność, lepsza ściśliwość podczas tabletkowania, długotrwały okres przydatności, lepsza stabilność termodynamiczna, to jest stabilność wobec ciepła i wilgotności, lepsza odporność na światło słoneczne, to jest światło UV, zwiększona gęstość masy, poprawiona rozpuszczalność, charakterystyka biodostępności, która jest stała z partii na partię, lepsze właściwości przepływu i wytrzymałości podczas tabletkowania, poprawiona stabilność koloru, lepsze własności filtracyjne w procesie produkcji.
Zatem dzięki stosowaniu form krystalicznych według wynalazku, możliwe jest uzyskanie receptur galenowych o poprawionej homogenizacji (ang. homogenicity), stabilności, czystości i jednorodności z partii na partię.
PL 208 708 B1
Chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny jest zdolny do tworzenia solwatów w modyfikacjach krystalicznych. Przykłady takich solwatów obejmują solwaty z wodą, solwaty z alkoholami takimi jak metanol, etanol, propan-1-ol lub propan-2-oI; solwaty z estrami organicznymi takimi jak octan etylu; solwaty z nitrylami takimi jak acetonitryl; solwaty z ketonami takimi jak aceton i butanon; solwaty z eterami takimi jak tetrahydrofuran i solwaty z chlorowanymi węglowodorami takimi jak chloroform oraz solwaty węglowodorów takich jak n-heptan lub toluen. Solwaty mogą być utworzone z rozpuszczalnikami polarnymi, wodą, alkoholami, estrami organicznymi, nitrylami, ketonami i eterami.
Chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny może tworzyć solwaty z acetonem, tetrahydrofuranem, metanolem, octanem etylu lub n-heptanem w modyfikacjach krystalicznych, co oznacza ż e rozpuszczalnik jest zwią zany z chlorowodorkiem 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-yIo)-piperazyny tworząc strukturę krystaliczną. Jak wiadomo stosunek molowy rozpuszczalnika do chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny może być różny. Stosunek molowy może wynosić pomiędzy 0.25:1 do 2.5:1, pomiędzy 0.5:1 do 1:1, najbardziej korzystnie 1:1 (solwat z n-heptanem 1/15 :1)
Należy rozumieć, że solwaty mogą zawierać niezwiązaną wodę, to znaczy wodę, która jest inna niż woda z krystalizacji.
Formy solwatów chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny mogą obejmować:
a) solwat chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanolndolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)piperazyny z acetonem w Formie I; (jak zdefiniowano poniżej),
b) solwat chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)piperazyny z tetrahydrofuranem w Formie II; (jak zdefiniowano poniżej),
c) solwat chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)piperazyny z tetrahydrofuranem w Formie XV; (jak zdefiniowano poniżej),
d) solwat chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)piperazyny z tetrahydrofuranem w Formie X; (jak zdefiniowano poniżej),
e) solwat chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)piperazyny z metanolem w Formie XI; (jak zdefiniowano poniżej),
f) solwat chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)piperazyny z n-heptanem w Formie XIV; (jak zdefiniowano poniżej).
Forma I posiada charakterystyczne widmo absorpcyjne IR jak przedstawiono na rysunku ) fig. 1 i charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 12. Model XRD zapisywano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD).
Widmo absorpcyjne IR mierzono w zakresie spektralnym 4000-400 cm-1 na Bruker IFS48. Rozdzielczość spektralna wynosiła 2 cm-1 Próbkę przygotowywano zwykle jako dysk KBr. Widmo zawiera ponadto charakterystyczne pasmo absopcji acetonowej dla 1709 cm-1.
Forma I może być ponadto scharakteryzowana za pomocą analizy termicznej mierzonej w zakresie 30° do 350°C. Rysunek fig. 28 przedstawia pomiary DSC (TA Instruments DSC 2920) i TGA (TA Instruments TGA 2950). Forma I podlega procesowi desolwatacji pomiędzy 50°C i 180°C. Analiza za pomocą termograwimetrii wykazuje obecność 10 do 11% wagowych acetonu (teoretycznie solwat 1:1 ma 10.82% wagowych). Pomiar DSC daje przejście fazowe do Formy VII pomiędzy 200°C i 260°C. Forma VII uzyskana termoanalitycznie topi si ę w temperaturze pomię dzy 280°C i 290°C.
Stosunek molowy acetonu do chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w rzeczonej modyfikacji krystalicznej wynosi 1:1, to znaczy, że związek w modyfikacji krystalicznej Formy I jest monoacetonianem chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny.
Formę I można otrzymać sposobem obejmującym następujące etapy:
(1) dyspergowania 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w acetonie, (2) przekształcenia zasady 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, przez dodanie 1N kwasu solnego, do soli chlorowodorku w temperaturach pomiędzy 30°C i temperaturą wrzenia acetonu, korzystnie pomiędzy 40°C i 50°C, (3) wytrącania Formy I w temperaturze pokojowej,
PL 208 708 B1 (4) odzyskiwania wytrąconego acetonianu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindoIo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji, i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Alternatywnie, Formę I można otrzymać sposobem, który składa się z:
(1) zawieszania Formy III chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindoIo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, który zostanie poniżej opisany szczegółowo, w acetonie, (2) mieszanie w temperaturze pokojowej w czasie pomiędzy kilku godzin lub kilku dni, korzystnie 10 do 20 dni, (3) odzyskiwania wytrąconego solwatu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z tetrahydrofuranem w wyniku filtracji, i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Forma II posiada charakterystyczne widmo absorpcyjne IR jak przedstawiono na rysunku fig. 2 i charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 13. Model XRD zapisywano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD).
Widmo absorpcyjne IR mierzono w zakresie spektralnym 4000-400 cm-1 na Bruker IFS48. Rozdzielczość spektralna wynosiła 2 cm-1 Widma przedstawione na rysunkach zostały przekształcone do transmisji.
Forma II może być scharakteryzowana również za pomocą analizy termicznej mierzonej w zakresie 30° do 350°C. Rysunek fig. 29 przedstawia pomiary DSC (TA Instruments DSC 2920) i TGA (TA Instruments TGA 2950). Forma II podlega procesowi desolwatacji pomiędzy 120°C i 180°C. Analiza za pomocą termograwimetrii wykazuje obecność 13-14% wagowych THF (teoretycznie solwat 1:1 ma 13.11% wagowych). Pomiar DSC daje przejście fazowe do Formy VII pomiędzy 200°C i 260°C. Forma VII uzyskana termoanalitycznie topi się w temperaturze pomiędzy 280°C i 290°C.
Stosunek molowy tetrahydrofuranu do chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butyloj-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w tej modyfikacji krystalicznej wynosi 1:1, to znaczy, że związek w modyfikacji krystalicznej Formy II jest monosolwatem chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z tetrahydrofuranem.
Formę II można otrzymać sposobem obejmującym następujące etapy:
(1) dyspergowania 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w tetrahydrofuranie, (2) przekształcenia zasady 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, przez dodanie 1N kwasu solnego, do soli chlorowodorku w temperaturach pomiędzy 10°C i 60°C, korzystnie pomiędzy 20°C i 30°C, (3) wytrącania Formy II w temperaturze pomiędzy -10°C i 10°C, (4) odzyskiwania wytrąconego solwatu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z tetrahydrofuranem w wyniku filtracji, i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Alternatywnie, Formę II można otrzymać sposobem, który składa się z:
(1) zawieszania Formy III chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo) butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, który zostanie poniżej opisany szczegółowo, w tetrahydrofuranie, (2) mieszanie w temperaturze pokojowej w czasie pomiędzy kilka godzin lub kilka dni, korzystnie 15 do 30 dni, (3) odzyskiwania wytrąconego acetonianu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji, i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Forma XV posiada charakterystyczne widmo absorpcyjne IR jak przedstawiono na rysunku fig. 3 i charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 14. Model XRD zapisano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD). Widmo absorpcyjne IR mierzono w zakresie spektralnym 4000-400 cm-1 na Bruker IFS48. Rozdzielczość spektralna wynosiła 2 cm-1. Widma przedstawione na rysunkach zostały przekształcone do transmisji.
Forma XV możne być ponadto scharakteryzowana za pomocą analizy termicznej mierzonej w zakresie 30° do 350°C. Rysunek fig. 39 przedstawia pomiary DSC (TA Instruments DSC 2920) i TGA (TA Instmments TGA 2950). Forma XV podlega procesowi desolwatacji w temperaturze pomię dzy 75°C i 180°C. Analiza za pomocą termograwimetrii wykazuje obecność 13-14% wagowych THF
PL 208 708 B1 (teoretycznie solwat 1:1 ma 13.11% wagowych). Pomiar DSC daje przejście fazowe do Formy VII w temperaturze pomię dzy 200°C i 260°C. Forma VII uzyskana termoanalitycznie topi si ę w temperaturze pomiędzy 280°C i 290°C. Stosunek molowy tetrahydrofuranu do chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w rzeczonej modyfikacji krystalicznej wynosi 1:1, to znaczy, że związek w modyfikacji krystalicznej Formy XV jest monosolwatem chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z tetrahydrofuranem.
Formę XV można otrzymać sposobem obejmującym następujące etapy:
(1) dyspergowania 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w tetrahydrofuranie.
(2) przekształcenia zasady 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, przez dodanie 1N kwasu solnego, do soli chlorowodorku w temperaturach pomiędzy -10°C i 10°C, korzystnie pomiędzy -5°C i +5°C, (3) wytrącania Formy XV w temperaturze pokojowej, (4) odzyskiwania wytrąconego solwatu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z tetrahydrofuranem w wyniku filtracji, i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Forma X posiada charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 15. Model XRD zapisano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD).
Stosunek molowy tetrahydrofuranu do chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w rzeczonej modyfikacji krystalicznej wynosi 0.5:1, to znaczy, że związek w modyfikacji krystalicznej Formy X jest hemisolwatem chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z tetrahydrofuranem.
Formę X można otrzymać sposobem obejmującym następujące etapy:
(1) dyspergowania 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w tetrahydrofuranie, (2) przekształcenia zasady 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, przez dodanie 1N kwasu solnego, do soli chlorowodorku w temperaturach pomiędzy 10°C i 40°C, korzystnie pomiędzy 20°C i 30°C, (3) wytrącania Formy X w temperaturze pokojowej, (4) odzyskiwania wytrąconego solwatu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z tetrahydrofuranem w wyniku filtracji, i suszenia w temperaturach maksymalnie do 80°C.
Forma XI posiada charakterystyczne widmo absorpcyjne IR jak przedstawiono na rysunku fig. 4 i charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 16. Model XRD zapisano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD). Widmo absorpcyjne IR mierzono w zakresie spektralnym 4000-400 cm-1 na Bruker IFS48. Rozdzielczość spektralna wynosiła 2 cm-1 Widma przedstawione na rysunkach zostały przekształcone do transmisji.
Forma XI może ponadto być scharakteryzowana za pomocą analizy termicznej mierzonej w zakresie 30° do 350°C. Rysunek fig. 37 przedstawia pomiary DSC (TA Instruments DSC 2920) i TGA (TA Instruments TGA 2950). Forma XI podlega procesowi desolwatacji w temperaturze pomiędzy 75°C i 150°C. Analiza za pomocą termograwimetrii wykazuje obecność 6-7% wagowych metanolu (teoretycznie solwat 1:1 ma 6.28% wagowych). Pomiar DSC daje przejście fazowe do Formy VII pomiędzy 200°C i 260°C. Forma VII uzyskana termoanalitycznie topi się w temperaturze pomiędzy 280°C i 290°C. Stosunek molowy metanolu do chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w rzeczonej modyfikacji krystalicznej wynosi 1:1, co oznacza, że związek w modyfikacji krystalicznej Formy XI jest monosolwatem chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z metanolem.
Formę XI można otrzymać sposobem obejmującym następujące etapy:
(1) zawieszania Formy VI chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, który zostanie poniżej opisany szczegółowo, w metanolu w temperaturach pomiędzy 55°C i temperaturą wrzenia metanolu, (2) schładzania mieszaniny reakcyjnej do temperatur pomiędzy -40° i -10°C, korzystnie do -30°C,
PL 208 708 B1 (3) odzyskiwania wytrąconego metanolanu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji w temperaturze pokojowej, i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Forma XIV posiada charakterystyczne widmo absorpcyjne IR jak przedstawiono na rysunku fig. 5 i charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 17. Model XRD zapisano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD). Widmo absorpcyjne IR mierzono w zakresie spektralnym 4000-400 cm-1 na Bruker IFS48. Rozdzielczość spektralna wynosiła 2 cm-1. Widma przedstawione na rysunkach zostały przekształcone do transmisji.
Forma XIV może być ponadto scharakteryzowana za pomocą analizy termicznej mierzonej w zakresie 30° do 350°C. Rysunek fig. 38 przedstawia pomiary DSC (TA Instruments DSC 2920) i TGA (TA Instruments TGA 2950). Analiza za pomocą termograwimetrii wykazuje obecność 1-3% wagowych n-heptanu (teoretycznie solwat 15:1 ma 1.37% wagowych, teoretycznie solwat 10:1 ma 2.05% wagowych). Stosunek molowy n-heptanu do chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w rzeczonej modyfikacji krystalicznej wynosi pomiędzy 1:10 i 1:15, to znaczy, że związek w modyfikacji krystalicznej Formy XIV jest solwatem chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z n-heptanem. Pomiar DSC daje przejście fazowe w temperaturze pomiędzy 80°C i 120°C oraz pomiędzy 200°C i 260°C. Forma VII uzyskana termoanalitycznie topi si ę w temperaturze pomię dzy 280°C i 290°C.
Formę XIV można otrzymać sposobem obejmującym następujące etapy:
(1) zawieszania Formy III chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, który zostanie poniżej opisany szczegółowo, w n-heptanie, (2) mieszania w temperaturze pokojowej przez kilka godzin lub kilka dni, korzystnie przez 15 do 30 dni, (3) odzyskiwania wytrąconego solwatu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoiIobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z n-heptanem w wyniku filtracji, i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Ponadto, okazało się, że chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny jest zdolny do tworzenia hydratów w modyfikacjach krystalicznych. Korzystnie, stosunek molowy wody do chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindoIo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny wynosi pomiędzy 0.25:1 do 2.5:1, bardziej korzystnie pomiędzy 0.5:1 do 1:1, najkorzystniej 1:1.
Należy rozumieć, że hydraty według wynalazku mogą zawierać niezwiązaną wodę, co znaczy wodę, która jest inna niż woda z krystalizacji.
Formy hydratów chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny mogą obejmować:
a) monohydrat chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w Formie V; (jak zdefiniowano poniżej),
b) chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w Formie VI; (jak zdefiniowano poniżej),
c) hemihydrat chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w Formie VIII; (jak zdefiniowano poniżej).
Forma V według wynalazku posiada charakterystyczne widmo absorpcyjne IR jak przedstawiono na rysunku fig. 6 i charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 18. Model XRD zapisywano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD).
Widmo absorpcyjne IR mierzono w zakresie spektralnym 4000-400 cm-1 na Bruker IFS48. Rozdzielczość spektralna wynosiła 2 cm-1 Próbkę przygotowywano zwykle jako dysk KBr.
Forma V może być ponadto scharakteryzowana za pomocą analizy termicznej mierzonej w zakresie 30° do 350°C. Rysunek fig. 32 przedstawia pomiary DSC (TA Instruments DSC 2920) i TGA (TA Instruments TGA 2950). Forma V podlega procesowi dehydratacji w temperaturze pomiędzy 25°C i 100°C. Analiza za pomocą termograwimetrii wykazuje obecność 3 do 4% wagowych wody (teoretycznie solwat 1:1 ma 3.63% wagowych). Pomiar DSC daje przejście fazowe do Formy VII w temperaturze pomiędzy 200°C a 260°C. Forma VII uzyskana termoanalitycznie topi się w temperaturze pomiędzy 280°C a 290°C.
PL 208 708 B1
Forma V monohydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny według wynalazku wykazuje nieoczekiwane korzyści pod względem stabilności w warunkach wysokiej wilgotności. Formę V według wynalazku uzyskuje się w postaci bezbarwnej substancji stałej w postaci dobrze zdefiniowanych kryształów.
Forma VI posiada charakterystyczne widmo absorpcyjne IR jak przedstawiono na rysunku fig. 7 i charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 19. Model XRD zapisywano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD). Widmo absorpcyjne IR mierzono w zakresie spektralnym 4000-400 cm-1 na Bruker IFS48. Rozdzielczość spektralna wynosiła 2 cm-1. Próbkę przygotowywano zwykle jako dysk KBr.
Forma VI może być ponadto scharakteryzowana za pomocą analizy termicznej mierzonej w zakresie 30° do 350°C. Rysunek fig. 33 przedstawia pomiary DSC (TA Instruments DSC 2920) i TGA (TA Instruments TGA 2950). Forma VI podlega procesowi dehydratacji w temperaturze pomiędzy 25°C i 100°C. Analiza za pomocą termograwimetrii wykazuje obecność 6 do 7% wagowych wody (teoretycznie solwat 1:1.75 ma 6.19% wagowych). Pomiar DSC daje przejście fazowe do Formy VII w temperaturze pomię dzy 200°C i 260°C. Forma VII uzyskana termoanalitycznie topi si ę w temperaturze pomiędzy 280°C i 290°C.
Formę VI można otrzymać sposobem obejmującym następujące etapy:
(1) mieszania Formy IV chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, który zostanie poniżej opisany szczegółowo, w wodzie, gdzie względny stosunek soli do wody waha się pomiędzy 1:5 a 1:10, (2) odzyskiwania wytrąconego półtorahydratu (sesquihydratu) chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji, i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Alternatywnie, Formę VI można otrzymać sposobem, który składa się z:
(1) mieszania Formy II chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, jak opisano powyżej, w wodzie przez godzinę, (2) odzyskiwania wytrąconego półtorahydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji, i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Forma VIII posiada charakterystyczne widmo absorpcyjne IR jak przedstawiono na rysunku fig. 8 i charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 20. Model XRD zapisywano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD). Widmo absorpcyjne IR mierzono w zakresie spektralnym 4000-400 cm-1 na Bruker IFS48. Rozdzielczość spektralna wynosiła 2 cm-1. Próbkę przygotowywano zwykle jako dysk KBr.
Forma VIII może być ponadto scharakteryzowana za pomocą analizy termicznej mierzonej w zakresie 30° do 350 °C. Rysunek fig. 35 przedstawia pomiary DSC (TA Instruments DSC 2920) i TGA (TA Instruments TGA 2950). Forma VIII podlega procesowi dehydratacji w temperaturze pomiędzy 25°C i 125°C. Analiza za pomocą termograwimetrii wykazuje obecność 1 do 2% wagowych wody (teoretycznie solwat 1:0.5 ma 1.85% masowych). Pomiar DSC daje temperaturę topnienia Formy IX około 268°C. Forma VII uzyskana termoanalitycznie topi się w temperaturze pomiędzy 280°C i 290°C.
Formę VIII można otrzymać sposobem obejmującym następujące etapy:
(1) mieszania Formy VI chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, jak opisano powyżej, w wodzie przez więcej niż 12 godzin, (2) odzyskiwania wytrąconego hemihydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji, i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Alternatywnie, Formę VIII można otrzymać sposobem, który składa się z:
(1) mieszania Formy II chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindoIo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, jak opisano powyżej, w wodzie przez 12 godzin.
(2) odzyskiwania wytrąconego hemihydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji, i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Ponadto, okazało się, że chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny tworzy krystaliczne modyfikacje w postaci bezwodników.
Należy rozumieć, że bezwodniki według wynalazku mogą zawierać niezwiązaną wodę, co znaczy wodę, która jest inna niż woda z krystalizacji.
PL 208 708 B1
Formy bezwodników chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny mogą obejmować:
a) chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w Formie IV; (jak zdefiniowano poniż ej),
b) chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w Formie III; (jak zdefiniowano poniżej),
c) chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butyIo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w Formie VII; (jak zdefiniowano poniżej),
d) chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w Formie IX; (jak zdefiniowano poniż ej).
Forma IV według wynalazku posiada charakterystyczne widmo absorpcyjne IR jak przedstawiono na rysunku fig. 9 i charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 21. Model XRD zapisywano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD).
Widmo absorpcyjne IR mierzono w zakresie spektralnym 4000-400 cm-1 na Bruker IFS48. Rozdzielczość spektralna wynosiła 2 cm-1 Próbkę przygotowywano zwykle jako dysk KBr.
Forma IV może być ponadto scharakteryzowana za pomocą analizy termicznej mierzonej w zakresie 30° do 350 °C. Rysunek fig. 31 przedstawia pomiary DSC (TA Instruments DSC 2920) i TGA (TA Instruments TGA 2950). Pomiar DSC daje przejście fazowe do Formy VII w temperaturze pomiędzy 200°C i 260°C. Forma VII uzyskana termoanalitycznie topi się w temperaturze pomiędzy 280°C i 290°C.
Dzięki swoim właściwościom krystalicznym, Forma IV chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny według wynalazku wykazuje nieoczekiwane korzyści pod względem rozpuszczalności i możliwości przetwarzania farmaceutycznego do stałej formy dawkowania. Rozpuszczalność Formy IV w wodzie wynosi 0.328 μg/ml. Formę IV według wynalazku uzyskuje się jako bezbarwną substancję stałą w postaci dobrze zdefiniowanych kryształów.
Jak przedstawiono na rysunku fig. 27, Forma IV jest formą najbardziej stabilną w wyższych temperaturach, na przykład > 100°C.
Formę IV według wynalazku można otrzymać sposobem obejmującym następujące etapy:
(1) dyspergowania 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w tetrahydrofuranie, (2) przekształcania zasady 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, przez dodanie wodnego kwasu solnego, do soli chlorowodorku w temperaturach pomiędzy 20° i 30°C, (3) wytrącania Formy V w temperaturze pokojowej, (4) odzyskiwania wytrąconej Formy V monohydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo) butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji, (5) suszenia Formy V pod próżnią w temperaturach 85° do 90°C do utworzenia Formy IV.
Ta szczególna forma polimorficzna (opisana jako „Forma IV) posiada wspaniałe właściwości w porównaniu do innych form krystalicznych i jest bardziej odpowiednia jako jedna z form preparatu farmaceutycznego.
Forma III posiada charakterystyczne widmo absorpcyjne IR jak przedstawiono na rysunku fig. 10 i charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 22. Model XRD zapisywano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD). Widmo absorpcyjne IR mierzono w zakresie spektralnym 4000-400 cm-1 na Bruker IFS48. Rozdzielczość spektralna wynosiła 2 cm-1. Próbkę przygotowywano zwykle jako dysk KBr.
Forma III może być ponadto scharakteryzowana za pomocą analizy termicznej mierzonej w zakresie 30° do 350°C. Rysunek fig. 30 przedstawia pomiary DSC (TA Instruments DSC 2920) i TGA (TA Instruments TGA 2950). Pomiar DSC daje przejście fazowe do Formy VII w temperaturze pomiędzy 200°C i 260°C. Forma VII uzyskana termoanalitycznie topi się w temperaturze pomiędzy 280°C i 290°C.
Dzięki swoim właściwościom krystalicznym, Forma III chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny jest najbardziej stabilna w temperaturze pokojowej, co oznacza, termodynamicznie stabilną formę w temperaturze pokojowej (rysunek fig. 27). Formę III uzyskuje się jako bezbarwne ciało stałe w postaci dobrze zdefiniowanych kryształów.
Formę III można otrzymać sposobem obejmującym następujące etapy:
(1) dyspergowania 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w tetrahydrofuranie,
PL 208 708 B1 (2) przekształcania zasady 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, przez dodanie 1N kwasu solnego, do soli chlorowodorku w temperaturach pomiędzy 10°C i 40°C, korzystnie pomiędzy 20°C i 30°C, (3) wytrącania Formy II w temperaturze pokojowej, (4) odzyskiwania wytrąconego solwatu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindoIo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z tetrahydrofuranem w wyniku filtracji, (5) suszenia Formy II pod próżnią w temperaturach co najmniej 100°C do utworzenia Formy III.
Forma VII posiada charakterystyczne widmo absorpcyjne IR jak przedstawiono na rysunku fig. 11 i charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 23. Model XRD zapisywano za pomocą proszkowego dyfraktometrii promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD). Widmo absorpcyjne IR mierzono w zakresie spektralnym 4000-400 cm-1 na Bruker IFS48. Rozdzielczość spektralna wynosiła 2 cm-1 Próbkę przygotowywano zwykle jako dysk KBr.
Forma VII może być ponadto scharakteryzowana za pomocą analizy termicznej mierzonej w zakresie 30° do 350 °C. Rysunek fig. 34 przedstawia pomiary DSC (TA Instruments DSC 2920) i TGA (TA Instruments TGA 2950). Pomiar DSC wskazuje, że czysta Forma VII topi się w temperaturze 288°C.
Forma VII jest wysokotemperaturową formą chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny. Formę VII uzyskuje się w postaci bezbarwnej substancji stałej w postaci dobrze zdefiniowanych kryształów.
Formę VII można otrzymać sposobem obejmującym odpuszczanie Formy IV chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, jak opisano powyżej, w temperaturach co najmniej 200°C, korzystnie w 250°C, przez 30 minut.
Forma IX posiada charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 24. Model XRD zapisywano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD).
Forma IX może być ponadto scharakteryzowana za pomocą analizy termicznej mierzonej w zakresie 30° do 350°C. Rysunek fig. 36 przedstawia pomiary DSC (TA Instruments DSC 2920) i TGA (TA Instruments TGA 2950). Pomiar DSC wskazuje, że Forma IX topi się w temperaturze 267°C, następnie zachodzi rekrystalizacja do Formy VII. Forma VII uzyskana termoanalitycznie topi się w temperaturze pomiędzy 280°C i 290°C.
Formę IX uzyskuje się w postaci bezbarwnej substancji stałej w postaci dobrze zdefiniowanych kryształów.
Formę IX można otrzymać sposobem obejmującym suszenie Formy VIII chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, jak opisano powyżej, w temperaturach pomiędzy 90°C i 110°C do utworzenia Formy IX.
Ponadto, okazało się, że chlorodiwodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny tworzy krystaliczne modyfikacje.
Należy rozumieć, że chlorodiwodorki mogą zawierać niezwiązaną wodę, co znaczy wodę, która jest inna niż woda z krystalizacji.
Formą chlorodiwodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny może być chlorodiwodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w Formie XIII; (jak zdefiniowano poniżej).
Forma XIII (chlorodiwodorek) posiada charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 25. Model XRD zapisywano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD).
Formę XIII uzyskuje się w postaci bezbarwnej substancji stałej w jako dobrze zdefiniowane kryształy.
Formę XIII można otrzymać sposobem obejmującym następujące etapy:
(1) dyspergowania 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy składającej się z tetrahydrofuranu, etanolu, izopropanolu lub ich mieszanin z wodą, (2) przekształcania zasady 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, przez dodanie 2N lub stężonego kwasu solnego do soli chlorowodorku w temperaturach pomiędzy 20° i 30°C, (3) wytrącania Formy XIII w temperaturze pokojowej, (4) odzyskiwania wytrąconej Formy XIII chlorodiwodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji,
PL 208 708 B1 (5) suszenia Formy XIII pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Solwaty mogą występować w formie posiadającej gęstą strukturę krystaliczną, która umożliwia łatwe recepturowanie surowego składnika aktywnego do końcowej formy dawkowania.
Forma XVI posiada charakterystyczny model dyfrakcji promieni X jak przedstawiono na rysunku fig. 26. Model XRD zapisywano za pomocą proszkowego dyfraktometru promieni X (Bruker AXS D5000) w trybie transmisji (Cu K alpha 1, PSD).
Formę XVI można otrzymać sposobem obejmującym następujące etapy:
(1) rozpuszczania chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w acetonitrylu i wodzie w stosunku molowym 1:1, (2) liofilizowania lub suszenia rozpyłowego przez noc do otrzymania Formy XVI chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny.
Podobnie, proces liofilizowania można przeprowadzać w innych mieszaninach rozpuszczalników organicznych mieszających się z wodą (tetrahydrofuranem, alkoholami, N-metylopirolidonem) z wodą.
Ponadto, odkryto czystą amorficzną Formę chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny.
Okazało się, że dzięki właściwościom rozpuszczalności i biodostępności, Formy II i Formy VIII są stosowane jako składniki receptury o długotrwałym uwalnianiu. Forma II jest szczególnie korzystna jako składnik receptury o długotrwałym uwalnianiu.
Formy chlorowodorku lub chlorodiwodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, które przytoczono kolejno jako Formy IV i V i które określane są jako „produkty według wynalazku, mogą być stosowane do terapii i zapobiegania zaburzeniom: depresyjnym, włącznie z pod-typami głównych zaburzeń depresyjnych i zaburzeniom dystymicznych, depresji wieku dorastania, zaburzeniom lękowym, włączając pod-typy zaburzeń lękowych wybranych z podtypów zaburzeń panicznych z i/lub bez agorafobii, agorafobii, nerwicy natręctw, fobii społecznej, specyficznej fobii obejmującej neo-fobię, zaburzeniom pourazowym, objawom ostrego stresu lub ogólnie zaburzeniom lękowym; zaburzeniom dwubiegunowym, manii, demencji, włączając chorobę Alzheimer'a i zaburzeniom poudarowym; zaburzeniom związanym z substancjami, dysfunkcjom płciowym włączając wytrysk przedwczesny; zaburzeniom w przyjmowaniu pokarmu, włączając jadłowstręt psychiczny (anoreksję), bulimię i/lub otyłość, fibromyalgii, przewlekłemu bólowi, zaburzeniom snu włączając w to dyssomnie i narkolepsję, zaburzeniom psychiatrycznymi takim jak psychozy, schizofrenia lub zaburzenia schizoafektywne; udarowi mózgu takiemu jak zawał i niedokrwienie mózgu; zaburzeniom CNS takim jak napięcie.
Są one również stosowane w terapii skutków ubocznych leczenia nadciśnienia (na przykład α-metylodopa) oraz w profilaktyce i terapii zaburzeń mózgowych, w endokrynologii i ginekologii, na przykład w terapii akromegalii, hipogonadyzmu, wtórnego zaniku miesiączki, objawów przed miesiączkowych lub niepożądanej laktacji połogowej.
Zaburzenia te przedstawione są w opisie jako „zaburzenia.
Istotą wynalazku są również kompozycje farmaceutyczne lub leki zawierające produkt według wynalazku. Kompozycja farmaceutyczna może zawierać ponadto jedną lub więcej tradycyjnych substancji pomocniczych i/lub nośników.
Produkty według wynalazku mogą zatem być recepturowane w tradycyjnych formach podawania, włączając doustne i pozajelitowe formy podawania. Korzystnymi postaciami recepturowania są tabletki lub kapsułki. Mogą być one wytwarzane tradycyjnym sposobem mieszania i przy użyciu tradycyjnych substancji wspomagających, nośników, oraz substancji wiążących, deintegrujących, smakowych i innych tego typu. Dawkowanie odpowiada, przedstawionemu w opisie patentowym US 5,532,241.
Ponadto, istotą wynalazku jest zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej co najmniej jeden produkt według wynalazku do terapii zaburzeń.
Korzystne są następujące kompozycje: kompozycje zawierające Formę IV i Formę V;
kompozycje zawierające Formę IV i Formę V, w stosunku molowym 100:1 do 10:1.
Preparat farmaceutyczny składający się ze składnika aktywnego zawierającego zasadniczo mieszaninę Formy IV i Formy V.
Preparat farmaceutyczny składający się ze składnika aktywnego zawierającego zasadniczo mieszaninę Formy IV i Formy V w stosunku molowym 100:1 do 10:1. Receptura o długotrwałym uwalnianiu zawierająca Formę I i/lub Formę III i/lub Formę VIII jest również korzystna.
PL 208 708 B1
Ponadto, istotą wynalazku jest zastosowanie produktów według wynalazku do otrzymywania leku do terapii i zapobiegania zaburzeniom takim jak zaburzenia depresyjne, depresja wieku dorastania, zaburzeniom lękowym, zaburzeniom dwubiegunowym, manii, demencji, zaburzeniom związanym z substancjami, dysfunkcji pł ciowej, zaburzeniom w przyjmowaniu pokarmu, otył o ś ci, fibromyalgii, przewlekłemu bólowi, zaburzeniom snu, zaburzeniom psychiatrycznym, udarowi mózgu, napięciom, do terapii skutków ubocznych leczenia nadciśnienia, zaburzeń mózgowych, przewlekłego bólu, akromegalii, hipogonadyzmu, wtórnego zaniku miesiączki, objawów przedmiesiączkowych i niepożądanej laktacji połogowej.
Istotą wynalazku jest ponadto sposób terapii i/lub profilaktyki jednego lub więcej zaburzenia przez podawanie chorym pacjentom ilości skutecznej i/lub profilaktycznej produktów według wynalazku.
Korzystnie, leczonymi zaburzeniami są depresja, zaburzenia lękowe, bardziej korzystnie społeczne zaburzenia lękowe, paniczne zaburzenia wywołujące zaburzenia lękowe, zaburzenia pourazowe i/lub nerwica natręctw.
Odpowiednio, istotą wynalazku są ponadto preparaty farmaceutyczne składające się z tych form polimorficznych jako składników aktywnych, oraz zastosowanie rzeczonych form polimorficznych i preparatów do terapii pewnych zaburze ń .
Do terapii pewnych zaburzeń pożądane może być zastosowanie określonych form krystalicznych według wynalazku w połączeniu z innym środkiem aktywnym farmakologicznie. Należy zauważyć, że związek według wynalazku może być obecny razem z innym środkiem terapeutycznym jako połączony preparat do jednoczesnego, oddzielnego lub sekwencyjnego stosowania, aby przynosić ulgę w wymiotach. Takie połączone preparaty mogą występować, na przykład, w formie „dwu-paku.
Bez podawania dodatkowych szczegółów, ekspert danej dziedziny będzie w stanie zastosować powyższy opis w szerszym zakresie. Korzystne formy szczególne i przykłady należy zatem uważać wyłącznie jako ilustracje nieograniczające w żaden sposób pozostałości ujawnienia.
Opisy wszystkich zgłoszeń, patentów, i cytowanych publikacji powyżej i poniżej, są włączone do opisu przez odniesienie.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1:
Wytwarzanie Formy I chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
Sposób 1:
g 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny rozpuszcza się w 80 ml acetonu. Temperatura roztworu może sięgać 50°C i do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 0.5 ml 1N kwasu solnego. Po mieszaniu przez 2 do 3 minut mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej i następuje wytrącanie. Przeprowadza się filtrację wytrąconych kryształów pod próżnią. W wyniku suszenia pod próżnią do stałej wagi otrzymuje się Formę I acetonianu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny.
Sposób 2:
2.25 g Formy III chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano5-ylo)-piperazyny dysperguje się w 200 ml acetonu. Po mieszaniu przez 14 dni w wyniku filtracji otrzymuje się wytrącone kryształy, i w wyniku suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej do stałej wagi otrzymuje się Formę acetonianu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, którą zaprezentowano na widmie absorpcji IR na rysunku fig. 1 i widmie dyfrakcji promieni X na rysunku fig. 12.
P r z y k ł a d 2:
Wytwarzanie Formy II chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
Sposób 1:
g 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny rozpuszcza się w 46.6 g tetrahydrofuranu i do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 2.2 g 1N kwasu solnego. Po wytrącaniu i mieszaniu przez 30 minut przeprowadza się filtrację wytrąconych kryształów pod próżnią. W wyniku suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej do stałej wagi otrzymuje się Formę II monosolwatu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z tetrahydrofuranem, którą zaprezentowano na widmie absorpcji IR na rysunku fig. 2 i widmie dyfrakcji promieni X na rysunku fig. 13.
PL 208 708 B1
Sposób 2:
g Formy III chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny dysperguje się w 400 ml tetrahydrofuranu. Po mieszaniu przez 20 dni w wyniku filtracji otrzymuje się wytrącone kryształy. W wyniku suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej do stałej wagi otrzymuje się Formę II solwatu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamo-ilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z tetrahydrofuranem.
P r z y k ł a d 3:
Wytwarzanie Formy XV chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
ml 1N kwasu solnego dodaje się do roztworu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w tetrahydrofuranie [200 ml] (stosunek molowy zasady do tetrahydrofuranu wynosi 1:48) w temperaturze 0°C. Po mieszaniu przez 30 min w wyniku filtracji otrzymuje się wytr ą cone kryształ y. W wyniku suszenia pod próż nią w temperaturze pokojowej do stałej wagi otrzymuje się Formę XV solwatu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo) butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z tetrahydrofuranem, którą zaprezentowano na widmie absorpcji IR na rysunku fig. 3 i widmie dyfrakcji promieni X na rysunku fig. 14.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie Formy X chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
8.6 g 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny rozpuszcza się w tetrahydrofuranie i do roztworu w temperaturze 35-37°C dodaje się przez 30 minut 19.4 ml 1N kwasu solnego oraz 7.4 ml wody. Po mieszaniu przez pięć godzin, następuje wytrącanie i przeprowadza się filtrację pod próżnią. W wyniku suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej do stałej wagi otrzymuje się Formę X solwatu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z tetrahydrofuranem, którą zaprezentowano na widmie dyfrakcji promieni X na rysunku fig. 15.
P r z y k ł a d 5:
Wytwarzanie Formy XI chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
g Formy IV chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindoIo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny dysperguje się w 500 ml metanolu w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną schładza się do -30°C i następuje wytrącanie. W temperaturze pokojowej prowadzi się filtrację pod próżnią wytrąconych kryształów. W wyniku suszenia pod próżnią do stałej wagi otrzymuje się Formę XI metanolanu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, którą zaprezentowano na widmie absorpcji IR na rysunku fig. 4 i widmie dyfrakcji promieni X na rysunku fig. 16.
P r z y k ł a d 6:
Wytwarzanie Formy XIV chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
3.6 g Formy III chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny dysperguje się w 75 ml n-heptanu. Po mieszaniu przez trzy tygodnie w temperaturze pokojowej przeprowadza się filtrację pod próżnią wytrąconych kryształów. W wyniku suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej do stałej wagi otrzymuje się Formę XIV solwatu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny z n-heptanem, którą zaprezentowano na widmie absorpcji IR na rysunku fig. 5 i widmie dyfrakcji promieni X na rysunku fig. 17.
P r z y k ł a d 7:
Wytwarzanie Formy V chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
Sposób 1:
Do roztworu 1 g 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w 32.6 g tetrahydrofuranu dodaje się 2.1 g kwasu solnego (37%-wagowych). Po mieszaniu przeprowadza się filtrację wytrąconych kryształów pod próżnią. W wyniku suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej do stał ej wagi otrzymuje się Formę V hydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, którą zaprezentowano na widmie absorpcji IR na rysunku fig. 6 i widmie dyfrakcji promieni X na rysunku fig. 18.
PL 208 708 B1
Sposób 2:
2.25 g Formy IV chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo) butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano5-ylo)-piperazyny dysperguje się w 10 do 20 g wody. Po mieszaniu przez 24 do 48 godzin w wyniku filtracji uzyskuje się kryształy, i suszy się pod próżnią do stałej wagi w temperaturze pokojowej co prowadzi do Formy V hydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny.
Sposób 3:
g Formy XIII chlorodiwodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny dysperguje się w 1 I wody. Po mieszaniu przez 48 godzin w wyniku filtracji uzyskuje się kryształy, i suszy się pod próżnią do stałej wagi w temperaturze pokojowej co prowadzi do Formy V hydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny.
P r z y k ł a d 8:
Wytwarzanie Formy VI chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
Sposób 2:
g Formy II chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny dysperguje się w 100 ml wody. Po mieszaniu przez 1 godzinę w wyniku filtracji uzyskuje się kryształy, i suszy się pod próżnią do stałej wagi w temperaturze pokojowej co prowadzi do Formy VI hydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny.
P r z y k ł a d 9:
Wytwarzanie Formy VIII chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
Sposób 1:
g Formy VI chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny dysperguje się w 10 ml wody. Po mieszaniu przez 12 godzin uzyskuje się kryształy w wyniku filtracji, i suszy się pod próżnią do stałej wagi w temperaturze pokojowej co prowadzi do Formy VIII hydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, którą zaprezentowano na widmie absorpcji IR na rysunku fig. 8 i widmie dyfrakcji promieni X na rysunku fig. 20.
Sposób 2:
g Formy II chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny dysperguje się w 10 do 20 g wody. Po mieszaniu przez więcej niż 1 godzinę w wyniku filtracji uzyskuje się kryształy, i suszy się pod próżnią do stałej wagi w temperaturze pokojowej co prowadzi do Formy VIII hydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny. (Po mieszaniu przez około 1 godzinę Forma VI występuje jako produkt pośredni, który stopniowo przekształca się w Formę VIII)
P r z y k ł a d 10:
Wytwarzanie Formy IV chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-yIo)-piperazyny:
Sposób 1:
Suszenie Formy V, otrzymanej według przykładu 7, pod próżnią do stałej wagi w temperaturze 85° do 90°C prowadzi do Formy IV chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, którą zaprezentowano na widmie absorpcji IR na rysunku fig. 9 i widmie dyfrakcji promieni X na rysunku fig. 21.
Sposób 2:
Suszenie Formy XI, otrzymanej według przykładu 5, pod próżnią do stałej wagi w temperaturze 60°C prowadzi do Formy IV chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny.
P r z y k ł a d 11:
Wytwarzanie Formy III chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
Suszenie Formy II, otrzymanej według przykładu 2, pod próżnią do stałej wagi w temperaturze 100° do 110°C prowadzi do Formy III chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, którą zaprezentowano na widmie absorpcji IR na rysunku fig. 10 i widmie dyfrakcji promieni X na rysunku fig. 22.
PL 208 708 B1
P r z y k ł a d 12:
Wytwarzanie Formy VII chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
Odpuszczanie Formy IV, otrzymanej według przykładu 10, przez 10 minut w 250°C prowadzi do Formy VII chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, którą zaprezentowano na widmie absorpcji IR na Fig. 11 i widmie dyfrakcji promieni X na Fig. 23.
P r z y k ł a d 13:
Wytwarzanie Formy IX chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
Suszenie Formy VIII, otrzymanej według przykładu 9, pod próżnią do stałej wagi w temperaturze 100° do 110°C prowadzi do Formy IX chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, który przedstawiono na widmie dyfrakcji promieni X na rysunku fig. 24.
P r z y k ł a d 14:
Wytwarzanie Formy XIII chlorodiwodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
g 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny rozpuszcza się w 100 ml tetrahydrofuranu i 10 ml 2N lub stężonego kwasu solnego. Po mieszaniu przez 2 do 3 minut przeprowadza się filtrację pod próżnią. W wyniku suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej do stałej wagi otrzymuje się Formę XIII chlorodiwodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny, którą przedstawiono na charakterystycznym widmie dyfrakcji promieni X na rysunku fig. 25.
P r z y k ł a d 15:
Wytwarzanie Formy XVI chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny:
Sposób 1: liofilizowanie
500 mg Form IV, III, VII lub IX chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny rozpuszcza się w mieszaninie 100 ml acetonitrylu i 100 ml wody. Roztwór liofilizuje się przez noc do uzyskania 500 mg białego proszku, jak przedstawiono na rysunku fig. 26 w postaci charakterystycznego widma dyfrakcji promieni X.
Korzyści: chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny ma lepszą rozpuszczalność w mieszaninie rozpuszczalników, niż w poszczególnych rozpuszczalnikach. Podobny sposób liofilizowania można przeprowadzić w innych mieszaninach wody z organicznymi rozpuszczalnikami mieszającymi się z wodą (tetrahydrofuranem, alkoholami, N-metylopirolidonem).
Sposób 2: suszenie rozpyłowe
500 mg Form IV, III, VII lub IX chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny rozpuszcza się w mieszaninie 100 ml acetonitrylu i 100 ml wody. Roztwór suszy się rozpyłowo do uzyskania Formy XVI.
P r z y k ł a d 16:
Dane dotyczące rozpuszczalności Form II, III, IV, V, VI i VIII wyznacza się według Alex Avdeef et al, Pharm. Pharmacol. Commun. 1998, 4, 165-178 i Alex Avdeef et al, Pharmaceutical Research 2000, 17, 85-89 za pomocą miareczkowania potencjometrycznego.
„Profiler pSOLTM rozpuszczalności automatycznie zbiera dane potencjometryczne, oblicza profile pH-rozpuszczalności, i drukuje wartości w odstępach jednostkowych 0.1 pH. Można wyznaczać wewnętrzne rozpuszczalności w poziomach mili-, mikro- i nanogramowych. Prezentowane są również dwa pojęcia, „Flux Factor Profile i „Dose Limit Profile. Oba pojęcia zgodne są ze wskazówkami z „BioPharmaceutics Classification Scheme.
Tabela II:
Dane rozpuszczalności w μg/ml
Forma I | Forma I | Forma I | Forma I | Forma I | Forma I | Forma I |
0.08 | 0.03 | 0.12 | 0.33 | 0.18 | 0.23 | 0.10 |
Poniżej przedstawiono najbardziej znaczące piki widma IR poszczególnych Form:
/m = medium -> średni, s = strong -> silny, w = weak -> słaby/
PL 208 708 B1
Forma I
3459 (m), 3335 (w), 3271 (m), 3252 (w), 3202 (m), 3180 (m), 3148 (m), 3039 (w), 3009 (w), 2941 (m), 2868 (m), 2847 (m), 2660 (m), 2579 (m), 2487 (w), 2451 (m), 2212 (m), 1761 (w), 1711 (s), 1673 (s), 1617 (m), 1597 (s), 1577 (m), 1473 (m), 1468 (m), 1444 (m), 1423 (w), 1400 (m), 1364 (s), 1319 (w), 1302 (w), 1279 (w), 1265 (m), 1244 (w), 1225 (s), 1197 (w), 1184 (m), 1171 (m), 1136 (w),
1115 (m), 1100 (m), 1093 (sh), 1034 (w), 1013 (w), 973 (w), 956 (m), 939 (m), 925 (w), 881 (m), 864 (m), 841 (w), 832 (w), 821 (m), 801 (m), 762 (m), 738 (m), 730 (w), 689 (sh), 673 (m), 644 (m), 622 (w), 607 (w), 580 (w), 543 (w), 534 (w), 508 (m), 500 (m), 491 (m), 471 (w), 454 (w).
Forma II
3458 (m), 3424 (sh), 3348 (w), 3277 (w), 3204 (m), 3184 (m), 3036 (w), 3008 (w), 2972 (sh), 2938 (m), 2863 (m), 2659 (m), 2597 (m), 2579 (m), 2556 (m), 2459 (m), 2210 (m), 1736 (w), 1677 (s), 1618 (m), 1601 (s), 1578 (m), 1552 (sh), 1474 (m), 1446 (m), 1402 (m), 1376 (m), 1368 (m), 1320 (m), 1302 (w), 1275 (w), 1262 (m), 1250 (m), 1221 (m), 1198 (w), 1186 (m), 1169 (m), 1156 (w), 1131 (w),
1116 (w), 1101 (w), 1065 (m), 1034 (w), 1011 (w), 974 (w), 955 (m), 941 (m), 925 (w), 913 (w), 881 (m), 859 (w), 833 (w), 817 (w), 809 (w), 800 (m), 762 (w), 739 (w), 694 (w), 676 (w), 640 (m), 607 (w), 583 (w), 542 (w), 506 (w), 495 (w), 455 (w).
Forma III (m), 3337 (w), 3269 (m), 3257 (m), 3177 (m), 3145 (m), 3061 (m), 3033 (m), 3001 (w), 2936 (m), 2922 (sh), 2865 (m), 2837 (w), 2787 (w), 2655 (m), 2591 (m), 2457 (m), 2218 (m), 1674 (s), 1618 (m), 1598 (s), 1577 (m), 1473 (m), 1463 (m), 1453 (sh), 1445 (m), 1402 (m), 1380 (m), 1368 (m), 1356 (m), 1329 (m), 1320 (m), 1304 (w), 1284 (w), 1265 (m), 1256 (m), 1240 (m), 1226 (m), 1215 (m), 1186 (m), 1172 (m), 1124 (m), 1097 (m), 1088 (sh), 1059 (w), 1035 (w), 987 (w), 955 (m), 941 (m), 924 (w), 918 (sh), 879 (m), 853 (w), 835 (w), 809 (m), 800 (m), 784 (w), 762 (m), 736 (w), 677 (w), 659 (w), 629 (m), 608 (w), 581 (w), 544 (w), 495 (w), 478 (m), 454 (w).
Forma IV
3437 (m), 3328 (w), 3273 (w), 3030 (m), 3006 (m), 2987 (m), 2938 (m), 2915 (m), 2875 (m), 2845 (m), 2660 (m), 2459 (m), 2222 (s), 1899 (w), 1670 (s), 1602 (s), 1577 (s), 1475 (m), 1444 (s), 1370 (s), 1320 (m), 1304 (m), 1281 (m), 1275 (m), 1249 (m), 1227 (s), 1186 (m), 1162 (m), 1141 (w), 1131 (w), 1112 (m), 1099 (w), 1082 (w), 1032 (w), 971 (w), 951 (m), 942 (m), 909 (w), 881 (m), 854 (w), 822 (m), 768 (w), 733 (w), 691 (w), 660 (w), 642 (w), 628 (w), 607 (w), 581 (w), 526 (m), 502 (w), 493 (w), 471 (w), 461 (w).
Forma V
3483 (s), 3460 (s), 3222 (s), 3192 (m), 3007 (w), 2947 (m), 2864 (w), 2838 (w), 2784 (w), 2682 (m), 2606 (m), 2478 (w), 2461 (w), 2219 (m), 1669 (s), 1604 (s), 1575 (m), 1474 (m), 1461 (m), 1444 (m), 1402 (m), 1382 (m), 1371 (sh), 1362 (m), 1321 (w), 1304 (w), 1271 (m), 1263 (sh), 1247 (m), 1226 (m), 1185 (m), 1160 (m), 1137 (w), 1113 (m), 1101 (w), 1091 (w), 1082 (w), 1058 (w), 1048 (w), 1030 (w), 1008 (w), 972 (w), 954 (m), 942 (m), 917 (w), 883 (w), 857 (w), 822 (m), 815 (m), 767 (w), 739 (w), 682 (w), 661 (w), 641 (w), 624 (w), 591 (w), 583 (w), 529 (m), 499 (w).
Forma VI
3410 (s), 3334 (sh), 3271 (s), 3217 (s), 3188 (s), 3172 (s), 3032 (sh), 2938 (m), 2915 (m), 2846 (m), 2675 (m), 2581 (m), 2539 (sh), 2449 (m), 2216 (s), 1670 (s), 1603 (s), 1593 (s), 1577 (s), 1470 (m), 1444 (s), 1397 (m), 1381 (s), 1369 (sh), 1350 (m), 1323 (m), 1304 (m), 1272 (m), 1247 (m), 1219 (s), 1187 (m), 1164 (m), 1132 (m), 1120 (m). 1099 (m), 1030 (w), 1008 (w), 983 (w), 960 (m), 942 (m), 920 (w), 887 (m), 854 (w), 838 (w), 815 (m), 776 (sh), 767 (w), 739 (w), 727 (sh), 677 (w), 655 (w), 635 (m), 607 (w), 542 (w), 530 (w), 499 (w), 472 (w), 426 (w).
Forma VII
3480 (sh), 3459 (s), 3166 (m), 3146 (m), 3031 (m), 3007 (m), 2926 (m), 2870 (sh), 2853 (m), 2664 (m), 2570 (m), 2540 (sh), 2460 (m), 2221 (m), 1673 (s), 1613 (sh), 1592 (s), 1578 (sh), 1552 (m), 1475 (m), 1445 (m), 1398 (m), 1366 (m), 1319 (m), 1303 (m), 1275 (m), 1248 (m), 1226 (m), 1187(m), 1177 (m), 1161 (m), 1133 (w), 1114 (w), 1101 (w), 1033(w), 1009 (w), 973 (w), 952 (m), 942 (m), 925 (w), 919 (w), 882 (m), 855 (w), 823 (m), 815 (m), 769 (w), 735 (w), 690 (w), 642 (m), 627 (w), 608 (w), 581 (w), 571 (w), 559 (w), 547 (w), 501 (w).
Forma VIII
3379 (m), 3342 (m), 3298 (m), 3234 (m), 3188 (s), 3141 (s), 3027 (w), 2938 (m), 2866 (w), 2844 (m), 2787 (w), 2729 (w), 2679 (m), 2598 (m), 2210 (s), 1658 (s), 1611 (s), 1576 (w), 1556 (m), 1472 (m), 1464 (m), 1443 (s), 1404 (s), 1385 (sh), 1369 (m), 1331 (sh), 1321 (m), 1302 (w), 1286 (w), 1264
PL 208 708 B1 (w), 1249 (m), 1230 (s), 1177 (m), 1162 (m), 1128 (w), 1117 (w), 1099 (w), 1084 (w), 1033 (w), 1008 (w), 971 (w), 958 (m), 941 (m), 926 (w), 917 (w), 898 (w), 882 (w), 870 (w), 857 (w), 836 (w), 826 (w), 803 (s), 767 (w), 733 (w), 687 (m), 655 (w), 641 (m), 618 (w), 599 (w), 554 (w), 535 (w), 503 (w), 493 (w), 470 (w), 439 (w).
Forma XI
3415 (s), 3290 (m), 3282 (m), 3234 (s), 3196 (s), 3176 (s), 3005 (m), 2993 (m), 2938 (m), 2849 (m), 2678 (m), 2629 (m), 2592 (m), 2473 (m), 2457 (m), 2217 (s), 1680 (s), 1673 (s), 1608 (s), 1594 (sh), 1576 (s), 1474 (m), 1457 (sh), 1440 (s), 1427 (sh), 1401 (m), 1372 (m), 1365 (m), 1354 (m), 1321 (m), 1304 (sh), 1281 (m), 1263 (w), 1247 (m), 1236 (m), 1222 (s), 1185 (m), 1175 (m), 1169 (m), 1160 (sh), 1128 (m), 1121 (m), 1100 (m), 1086 (m), 1032 (w), 1019 (w), 978 (w), 958 (m), 942 (m), 921 (w), 893 (w), 884 (m), 856 (m), 813 (m), 775 (w), 764 (w), 739 (w), 731 (w), 699 (w), 673 (m), 658 (w), 634 (m), 608 (m), 567 (m), 544 (m), 535 (w), 502 (w), 492 (w), 476 (w), 466 (w), 455 (w).
Forma XIV
3458 (s), 2923 (m), 2853 (m), 2696 (w), 2595 (w), 2456 (w), 2218 (m), 1674 (s), 1617 (m), 1598 (s), 1580 (sh), 1559 (sh), 1472 (m), 1445 (m), 1401 (m), 1383 (m), 1369 (m), 1321 (m), 1304 (w), 1263 (sh), 1240 (m), 1226 (m), 1216 (m), 1186 (m), 1169 (m), 1159 (m), 1123 (m), 1096 (m), 1057 (w), 1034 (w), 986 (w), 956 (m), 941 (m), 924 (w), 883 (w), 864 (w), 853 (m), 810 (m), 801 (m), 762 (m), 735 (m), 641 (w), 629 (m), 501 (m).
Forma XV
3458 (s), 3281 (m), 3227 (m), 3187 (sh), 2935 (m), 2925 (sh), 2866 (w), 2701 (w), 2594 (w), 2455 (w), 2217 (m), 1675 (s), 1617 (m), 1598 (m), 1578 (m), 1472 (m), 1444 (m), 1401 (m), 1380 (m), 1369 (m), 1357 (sh), 1320 (w), 1303 (w), 1265 (m), 1241 (m), 1227 (m), 1215 (m), 1203 (w), 1186 (w), 1172 (m), 1123 (w), 1097 (w), 1087 (w), 1032 (w), 986 (w), 956 (w), 941 (m), 924 (w), 882 (w), 853 (w), 835 (w), 812 (w), 802 (w), 762 (w), 736 (w), 676 (w), 641 (w), 630 (w).
Poniżej przedstawiono najbardziej znaczące piki widma Ramana poszczególnych Form z szacunkową dokładnością +/- 5 cm-1
Forma I:
3128 (m), 3071 (m), 3044 (w), 3011 (w), 2993 (m), 2975 (m), 2956 (m), 2912 (m), 2868 (m), 2849 (m), 2214 (s), 1674 (m), 1618 (m), 1594 (s), 1578 (s), 1553 (m), 1475 (w), 1446 (m), 1400 (w), 1367 (m), 1347 (m), 1337 (m), 1322 (m), 1303 (m), 1282 (m), 1267 (m), 1244 (s), 1229 (m), 1184 (m), 1174 (m), 1138 (m), 1097 (m), 1052 (m), 1033 (m), 1014 (m), 974 (w), 957 (w), 940 (m), 925 (w), 914 (w), 881 (m), 836 (w), 818 (m), 794 (w), 783 (w), 767 (w), 753 (w), 729 (w), 693 (w), 674 (w), 658 (w), 644 (w), 625 (w), 608 (w), 587 (w), 581 (w), 540 (w), 503 (w), 492 (w), 477 (w), 443 (w), 438 (w), 407 (w), 380 (w), 328 (w), 298 (w), 268 (w), 252 (w), 230 (w), 211 (w).
Forma II:
3128 (w), 3113 (w), 3068 (m), 3040 (w), 3031 (w), 2992 (m), 2974 (m), 2957 (m), 2905 (m), 2865 (m), 2850 (m), 2222 (m), 2210 (s), 1679 (m), 1617 (m), 1603 (s), 1579 (s), 1552 (m), 1476 (w), 1447 (m), 1404 (w), 1369 (m), 1358 (m), 1347 (m), 1323 (m), 1304 (m), 1277 (m), 1266 (m), 1245 (m), 1233 (w), 1220 (w), 1186 (m), 1176 (m), 1134 (w), 1102 (w), 1051 (m), 1033 (m), 1010 (w), 974 (w), 957 (w), 942 (m), 927 (w), 917 (w), 882 (m), 862 (w), 846 (w), 830 (m), 819 (m), 786 (w), 767 (w), 755 (w), 735 (w), 695 (w), 679 (w), 661 (w), 641 (w), 632 (w), 608 (w), 586 (w), 541 (w), 506 (w), 495 (w), 477 (w), 447 (w), 438 (w), 405 (w), 379 (w), 330 (w), 298 (w), 270 (w), 255 (w), 228 (w), 212 (m).
Forma III:
3128 (w), 3087 (sh), 3061 (m), 2995 (m), 2984 (m), 2966 (m), 2957 (m), 2939 (m), 2916 (m), 2867 (m), 2790 (w), 2220 (s), 1675 (m), 1619 (s), 1595 (s), 1579 (s), 1554 (m), 1476 (w), 1446 (m), 1404 (w), 1376 (w), 1352 (m), 1328 (m), 1303 (m), 1285 (m), 1272 (m), 1266 (m), 1247 (s), 1228 (w), 1215 (w), 1170 (m), 1137 (w), 1098 (m), 1058 (w), 1034 (w), 989 (w), 957 (m), 942 (m), 924 (m), 884 (m), 858 (w), 839 (m), 826 (m), 783 (w), 752 (w), 731 (w), 702 (w), 678 (w), 659 (w), 628 (w), 609 (w), 581 (w), 563 (w), 546 (w), 496 (w), 482 (w), 469 (w), 444 (w), 409 (m), 367 (w), 352 (w), 328 (w), 285 (w), 264 (w), 249 (w), 212 (m).
Forma IV:
3160 (w), 3145 (w), 3109 (m), 3073 (m), 3008 (w), 2987 (m), 2973 (m), 2959 (w), 2936 (w),
2910 (m), 2870 (w), 2849 (m), 2797 (w), 2226 (s), 1665 (w), 1622 (m), 1588 (s), 1549 (m), 1478 (m),
1445 (m), 1410 (w), 1355 (m), 1346 (m), 1322 (m), 1277 (m), 1252 (m), 1189 (m), 1144 (w), 1116 (m),
1049 (w), 1034 (w), 1005 (w), 973 (w), 943 (m), 927 (w), 916 (w), 883 (m), 831 (m), 817 (w), 770 (w),
PL 208 708 B1
757 (w), 736 (w), 695 (w), 685 (w), 661 (w), 642 (w), 628 (w), 610 (w), 587 (w), 536 (w), 504 (w), 493 (w), 475 (w), 460 (w), 439 (w), 409 (w), 390 (w), 344 (w), 317 (w), 277 (w), 248 (w), 223 (w).
Forma V:
3112 (w), 3091 (m), 3074 (m), 3028 (w), 3004 (w), 2081 (m), 2933 (w), 2919 (m), 2866 (w), 2841 (w), 2787 (w), 2222 (s), 1663 (w), 1618 (m), 1607 (m), 1577 (s), 1552 (m), 1478 (m), 1440 (m), 1406 (w), 1381 (m), 1358 (m), 1342 (m), 1321 (m), 1307 (m), 1276 (m), 1252 (m), 1235 (m), 1189 (m), 1143 (w), 1105 (w), 1092 (w), 1052 (w), 1012 (w), 974 (w), 944 (m), 927 (w), 918 (w), 885 (m), 860 (w), 847 (w), 830 (m), 771 (m), 757 (w), 736 (w), 696 (w), 684 (w), 660 (w), 642 (w), 626 (w), 610 (w), 583 (w), 541 (m), 501 (w), 478 (w), 441 (w), 410 (w), 381 (w), 323 (w), 302 (w), 282 (w), 239 (w), 226 (w).
Forma XI:
3133 (m), 3094 (w), 3078 (m), 3060 (m), 3004 (w), 2989 (m), 2968 (m), 2943 (m), 2923 (w), 2897 (m), 2871 (w), 2852 (w), 2835 (w), 2221 (s), 1676 (m), 1613 (s), 1578 (s), 1544 (m), 1473 (m), 1447 (m), 1424 (m), 1401 (w), 1375 (m), 1353 (m), 1342 (m), 1325 (m), 1302 (m), 1279 (m), 1264 (m), 1246 (m), 1233 (m), 1222 (w), 1197 (w), 1186 (w), 1171 (m), 1130 (w), 1102 (w), 1078 (m), 1049 (w), 1018 (w), 983 (w), 959 (w), 942 (m), 923 (m), 886 (m), 857 (w), 838 (m), 817 (m), 765 (w), 749 (w), 733 (w), 698 (w), 673 (w), 658 (w), 634 (w), 627 (w), 609 (w), 566 (w), 546 (w), 535 (w), 503 (w), 492 (w), 481 (w), 467 (w), 440 (w), 432 (w), 406 (m), 366 (w), 354 (w), 327 (w), 285 (w), 241 (w).
Forma XIV:
3128 (w), 3061 (m), 3002 (m), 2995 (m), 2983 (w), 2966 (m), 2957 (m), 2938 (m), 2914 (m), 2867 (m), 2219 (s), 1675 (m), 1619 (s), 1596 (s), 1579 (s), 1554 (m), 1475 (w), 1446 (m), 1404 (w), 1374 (w), 1352 (m), 1329 (w), 1322 (w), 1303 (m), 1285 (m), 1273 (m), 1265 (m), 1247 (m), 1228 (w), 1216 (w), 1204 (w), 1187 (w), 1170 (m), 1137 (w), 1098 (m), 1058 (w), 1034 (w), 989 (w), 958 (w), 942 (m), 924 (m), 884 (m), 858 (w), 840 (m), 825 (w), 782 (w), 752 (w), 732 (w), 701 (w), 678 (w), 657 (w), 629 (w), 609 (w), 581 (w), 563 (w), 546 (w), 536 (w), 496 (w), 482 (w), 469 (w), 443 (w), 409 (m), 397 (w), 367 (w), 328 (w), 319 (w), 286 (w), 265 (w), 248 (w), 212 (w).
T a b e l a III:
Dane proszkowego modelu XRD form polimorficznych.
(Do szacowania wzięto 10 charakterystycznych pików każdej struktury polimorficznej.
Przyrząd XRD jest regulowany pod względem 2Teta ±0.1°).
Forma I:
Nr | d(A) | 2Θ | l/l0 |
1 | 8.501 | 10.40 | 21 |
2 | 7.898 | 11.19 | 17 |
3 | 6.606 | 13.39 | 31 |
4 | 6.532 | 13.54 | 25 |
5 | 6.416 | 13.79 | 26 |
6 | 5.590 | 15.84 | 28 |
7 | 4.210 | 21.09 | 63 |
8 | 3.761 | 23.64 | 18 |
9 | 3.632 | 24.49 | 100 |
10 | 3.452 | 25.79 | 26 |
PL 208 708 B1
Forma II:
Nr | d(A) | 2Θ | l/l0 |
1 | 8.426 | 10.49 | 29 |
2 | 7.541 | 11.73 | 25 |
3 | 6.742 | 13.12 | 41 |
4 | 6.119 | 14.46 | 33 |
5 | 5.455 | 16.24 | 39 |
6 | 4.592 | 19.32 | 30 |
7 | 4.425 | 20.05 | 26 |
8 | 4.083 | 21.75 | 54 |
9 | 3.782 | 23.50 | 100 |
10 | 3.380 | 26.35 | 37 |
Forma III:
Forma IV:
Nr | d(A) | 2Θ | l/l0 |
1 | 15.165 | 5.82 | 32 |
2 | 8.034 | 11.00 | 27 |
3 | 5.944 | 14.89 | 27 |
4 | 5.224 | 16.96 | 23 |
5 | 5.089 | 17.41 | 15 |
6 | 4.932 | 17.97 | 18 |
7 | 4.195 | 21.16 | 23 |
8 | 4.029 | 22.05 | 35 |
9 | 3.520 | 25.28 | 100 |
10 | 3.181 | 28.03 | 16 |
Nr | d(A) | 2Θ | l/l0 |
1 | 9.732 | 9.08 | 22 |
2 | 6.885 | 12.85 | 10 |
3 | 6.102 | 14.50 | 22 |
4 | 5.246 | 16.89 | 9 |
5 | 4.695 | 18.89 | 100 |
6 | 4.344 | 20.43 | 20 |
7 | 4.088 | 21.72 | 12 |
8 | 3.615 | 24.61 | 67 |
9 | 3.258 | 27.35 | 17 |
10 | 3.164 | 28.18 | 12 |
PL 208 708 B1
Forma V:
Nr | d(A) | 2Θ | l/l0 |
1 | 9.466 | 9.34 | 14 |
2 | 8.166 | 10.83 | 15 |
3 | 6.807 | 13.00 | 20 |
4 | 6.569 | 13.47 | 12 |
5 | 4.742 | 18.70 | 16 |
6 | 4.563 | 19.44 | 100 |
7 | 4.416 | 20.09 | 32 |
8 | 4.231 | 20.98 | 12 |
9 | 3.503 | 25.41 | 64 |
10 | 3.408 | 26.13 | 14 |
Forma VI:
Nr | d(A) | 2Θ | l/l0 |
1 | 9.762 | 9.05 | 29 |
2 | 8.841 | 10.00 | 17 |
3 | 6.780 | 13.05 | 52 |
4 | 4.250 | 20.89 | 42 |
5 | 4.177 | 21.26 | 100 |
6 | 3.888 | 22.85 | 37 |
7 | 3.846 | 23.11 | 20 |
8 | 3.766 | 23.61 | 41 |
9 | 3.724 | 23.87 | 17 |
10 | 3.594 | 24.76 | 20 |
Forma VII:
Nr | d(A) | 2Θ | l/l0 |
1 | 8.472 | 10.43 | 18 |
2 | 6.336 | 13.97 | 10 |
3 | 5.476 | 16.17 | 10 |
4 | 4.893 | 18.12 | 9 |
5 | 4.664 | 19.01 | 100 |
6 | 4.236 | 20.96 | 30 |
7 | 3.676 | 24.19 | 10 |
8 | 3.609 | 24.65 | 71 |
9 | 3.561 | 24.99 | 8 |
10 | 3.071 | 29.05 | 16 |
PL 208 708 B1
Forma VIII:
Nr | d(A) | 2Θ | l/l0 |
1 | 7.656 | 11.55 | 18 |
2 | 6.672 | 13.26 | 34 |
3 | 6.538 | 13.53 | 20 |
4 | 5.721 | 15.48 | 20 |
5 | 5.244 | 16.89 | 54 |
6 | 4.700 | 18.87 | 25 |
7 | 4.475 | 19.82 | 45 |
8 | 4.330 | 20.49 | 34 |
9 | 3.745 | 23.74 | 100 |
10 | 3.240 | 27.50 | 20 |
Forma IX:
Nr | d(A) | 2Θ | l/l0 |
1 | 7.044 | 12.56 | 31 |
2 | 6.712 | 13.18 | 22 |
3 | 5.487 | 16.14 | 40 |
4 | 5.218 | 16.98 | 30 |
5 | 4.897 | 18.10 | 46 |
6 | 4.714 | 18.81 | 42 |
7 | 4.445 | 19.96 | 67 |
8 | 3.554 | 25.04 | 100 |
9 | 3.333 | 26.72 | 32 |
10 | 3.173 | 28.10 | 31 |
Forma X:
Nr | d(A) | 2Θ | l/l0 |
1 | 15.817 | 5.58 | 31 |
2 | 9.123 | 9.69 | 23 |
3 | 8.280 | 10.68 | 27 |
4 | 7.953 | 11.12 | 28 |
5 | 6.561 | 13.48 | 42 |
6 | 6.440 | 13.74 | 36 |
7 | 5.507 | 16.08 | 35 |
8 | 4.167 | 21.30 | 98 |
9 | 4.132 | 21.49 | 49 |
10 | 3.576 | 24.88 | 100 |
PL 208 708 B1
Forma XI:
Nr | d(A) | 2Θ | l/l0 |
1 | 10.348 | 8.54 | 39 |
2 | 7.077 | 12.50 | 25 |
3 | 6.717 | 13.17 | 28 |
4 | 4.778 | 18.56 | 23 |
5 | 4.599 | 19.28 | 34 |
6 | 4.490 | 19.76 | 100 |
7 | 4.239 | 20.94 | 51 |
8 | 4.186 | 21.21 | 18 |
9 | 3.504 | 25.40 | 66 |
10 | 3.391 | 26.26 | 69 |
Forma XIII:
Nr | d(A) | 2Θ | l/l0 |
1 | 6.579 | 13.45 | 85 |
2 | 6.121 | 14.46 | 63 |
3 | 5.424 | 16.33 | 28 |
4 | 5.047 | 17.56 | 47 |
5 | 4.884 | 18.15 | 21 |
6 | 4.344 | 20.43 | 64 |
7 | 4.301 | 20.63 | 25 |
8 | 4.181 | 21.24 | 100 |
9 | 3.414 | 26.08 | 45 |
10 | 3.145 | 28.36 | 23 |
Forma XIV:
Nr | d(A) | 2Θ | l/l0 |
1 | 15.012 | 5.88 | 29 |
2 | 7.980 | 11.08 | 20 |
3 | 5.182 | 17.10 | 24 |
4 | 4.886 | 18.14 | 100 |
5 | 4.189 | 21.19 | 20 |
6 | 3.999 | 22.21 | 24 |
7 | 3.494 | 25.47 | 64 |
8* | |||
9* | |||
10* |
* Kolejne piki wykazują natężenie < 3 hał asu.
PL 208 708 B1
Forma XV:
Nr | d(A) | 2Θ | l/l0 |
1 | 16.422 | 5.38 | 27 |
2 | 9.225 | 9.58 | 55 |
3 | 8.281 | 10.68 | 38 |
4 | 6.430 | 13.76 | 66 |
5 | 5.541 | 15.98 | 44 |
6 | 3.985 | 22.29 | 65 |
7 | 3.782 | 23.50 | 43 |
8 | 3.592 | 24.77 | 60 |
9 | 3.389 | 26.28 | 100 |
10 | 3.358 | 26.52 | 30 |
Forma XVI:
Nr | d(A) | 2Θ | l/l0 |
1 | 11.249 | 7.85 | 36 |
2 | 10.139 | 8.71 | 46 |
3 | 8.348 | 10.59 | 100 |
4 | 4.555 | 19.47 | 31 |
5 | 4.201 | 21.13 | 51 |
6 | 3.955 | 22.46 | 50 |
7 | 3.749 | 23.72 | 40 |
8 | 3.629 | 24.51 | 87 |
9 | 3.325 | 26.79 | 44 |
10 | 2.817 | 31.74 | 44 |
Claims (14)
1. Związek stanowiący bezwodnik chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w jego krystalicznej Formie IV, znamienny tym, że ma zasadniczo następujące dane XRD:
Nr
d(A)
2Θ
l/l0
1
9.732
9.08
22
2
6.885
12.85
10
3
6.102
14.50
22
4
5.246
16.89
9
5
4.695
18.89
100
6
4.344
20.43
20
7
4.088
21.72
12
8
3.615
24.61
67
9
3.258
27.35
17
10
3.164
28.18
12
2. Związek stanowiący monohydrat chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w jego krystalicznej Formie V, znamienny tym, że ma zasadniczo następujące dane XRD:
Nr
d(A)
2Θ
l/l0
1
9.466
9.34
14
2
8.166
10.83
15
3
6.807
13.00
20
4
6.569
13.47
12
5
4.742
18.70
16
6
4.563
19.44
100
7
4.416
20.09
32
8
4.231
20.98
12
9
3.503
25.41
64
10
3.408
26.13
14
3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek zdefiniowany w zastrz. 1 albo 2.
4. Zastosowanie związków zdefiniowanych w zastrz. 1 albo 2 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do terapii i zapobiegania zaburzeniom depresyjnym w tym głównym zaburzeniom depresyjnym, zaburzeniom dystymicznym i depresji wieku dorastania, zaburzeniom lękowym, zaburzeniom dwubiegunowym, manii, demencji, zaburzeniom związanym z substancjami, dysfunkcjom płciowym, zaburzeniom w przyjmowaniu pokarmu, otyłości, fibromyalgii (bóle włókien mięśniowych), zaburzeniom snu, zaburzeniom psychiatrycznym, udarowi mózgu, napięciom, do terapii skutków ubocznych leczenia nadciśnienia, zaburzeń mózgowych, przewlekłego bólu, akromegalii, hipogonadyzmu, wtórnego zaniku miesiączki, objawów przedmiesiączkowych i niepożądanej laktacji połogowej.
PL 208 708 B1
5. Sposób otrzymywania Formy IV zdefiniowanej zastrz. 1, obejmujący suszenie Formy V zdefiniowanej w zastrz. 2 pod próżnią w temperaturach od 85 do 90 °C.
6. Sposób otrzymywania Formy IV zdefiniowanej zastrz. 1, obejmujący suszenie Formy XI monometanolanu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny mającej zasadniczo następujące dane XRD:
Nr
d(A)
2Θ
l/l0
1
10.348
8.54
39
2
7.077
12.50
25
3
6.717
13.17
28
4
4.778
18.56
23
5
4.599
19.28
34
6
4.490
19.76
100
7
4.239
20.94
51
8
4.186
21.21
18
9
3.504
25.40
66
10
3.391
26.26
69 w temperaturach od 55 do 65°C.
7. Sposób otrzymywania Formy V zdefiniowanej w zastrz. 2, obejmujący etapy:
(1) dyspergowania 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w tetrahydrofuranie, (2) przekształcania zasady 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny poprzez dodanie wodnego kwasu solnego, do soli chlorowodorku, (3) wytrącania Formy V w temperaturze pokojowej, (4) odzyskiwania wytrąconego monohydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
8. Sposób otrzymywania Formy V zdefiniowanej w zastrz. 2, obejmujący etapy:
(1) mieszania Formy IV chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny zdefiniowanej w zastrz. 1 w wodzie w ilości od 5 do 10 razy większej względem Formy IV, (2) odzyskiwania wytrąconego monohydratu chlorowodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej do utworzenia monohydratu Formy V bez nadmiaru wody.
9. Sposób otrzymywania Formy V zdefiniowanej w zastrz. 2, obejmujący etapy:
(1) mieszania Formy XIII chlorodiwodorku 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny mającej zasadniczo następujące dane XRD:
Nr
d(A)
2Θ
l/l0
1
6.579
13.45
85
2
6.121
14.46
63
3
5.424
16.33
28
4
5.047
17.56
47
5
4.884
18.15
21
6
4.344
20.43
64
PL 208 708 B1 cd. tabeli
7
4.301
20.63
25
8
4.181
21.24
100
9
3.414
26.08
45
10
3.145
28.36
23 w wodzie, (2) odzyskiwania wytrąconego monohydratu chlorowodorku 1-[4-(-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny w wyniku filtracji i suszenia pod próżnią w temperaturze pokojowej.
10. Kompozycja zawierająca Formę IV zdefiniowaną w zastrz. 1 oraz Formę V zdefiniowaną w zastrz. 2.
11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że stosunek molowy Formy IV do Formy V mieści się w zakresie od 100:1 do 10:1.
12. Preparat farmaceutyczny zawierający składnik aktywny składający się zasadniczo z mieszaniny Formy IV zdefiniowanej w zastrz. 1 i Formy V zdefiniowanej w zastrz. 2.
13. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 12, znamienny tym, że stosunek molowy Formy IV do Formy V mieści się w zakresie od 100:1 do 10:1.
14. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 12 albo 13 do zastosowania jako lek, w szczególności do terapii i zapobiegania zaburzeniom depresyjnym w tym głównym zaburzeniom depresyjnym, zaburzeniom dystymicznym i depresji wieku dorastania, zaburzeniom lękowym, zaburzeniom dwubiegunowym, manii, demencji, zaburzeniom związanym z substancjami, dysfunkcjom płciowym, zaburzeniom w przyjmowaniu pokarmu, otyłości, fibromyalgii (bóle włókien mięśniowych), zaburzeniom snu, zaburzeniom psychiatrycznym, udarowi mózgu, napięciom, do terapii skutków ubocznych leczenia nadciśnienia, zaburzeń mózgowych, przewlekłego bólu, akromegalii, hipogonadyzmu, wtórnego zaniku miesiączki, objawów przedmiesiączkowych i niepożądanej laktacji połogowej.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP01113647 | 2001-06-19 | ||
PCT/EP2002/006153 WO2002102794A2 (en) | 2001-06-19 | 2002-06-05 | Polymorphic forms of 1-'4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine hydrochloride |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL364576A1 PL364576A1 (pl) | 2004-12-13 |
PL208708B1 true PL208708B1 (pl) | 2011-05-31 |
Family
ID=8177643
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL364576A PL208708B1 (pl) | 2001-06-19 | 2002-06-05 | Polimorficzne formy chlorowodorku 1-4-(5-cyjanoindolo-3 -ylo) butylo-4- (2-karbamoilobenzofurano-5-ylo) piperazyny, sposób ich otrzymywania, ich zastosowanie w terapii zaburzeń medycznych i zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (15) | US7381726B2 (pl) |
EP (1) | EP1397357B9 (pl) |
JP (3) | JP4624667B2 (pl) |
KR (1) | KR20040012922A (pl) |
CN (2) | CN101139345B (pl) |
AR (1) | AR034595A1 (pl) |
AT (1) | ATE437871T1 (pl) |
AU (1) | AU2002320822B2 (pl) |
BR (1) | BR0210495A (pl) |
CA (16) | CA2782628A1 (pl) |
CY (1) | CY1109447T1 (pl) |
CZ (2) | CZ305220B6 (pl) |
DE (1) | DE60233133D1 (pl) |
DK (1) | DK1397357T3 (pl) |
EC (1) | ECSP044943A (pl) |
EE (1) | EE05454B1 (pl) |
ES (1) | ES2330314T3 (pl) |
HK (2) | HK1066003A1 (pl) |
HU (1) | HU229601B1 (pl) |
IL (2) | IL159426A0 (pl) |
MX (1) | MXPA03011723A (pl) |
MY (1) | MY151087A (pl) |
NZ (1) | NZ530642A (pl) |
PL (1) | PL208708B1 (pl) |
PT (1) | PT1397357E (pl) |
RU (1) | RU2303598C2 (pl) |
SK (2) | SK288162B6 (pl) |
UA (1) | UA76758C2 (pl) |
WO (1) | WO2002102794A2 (pl) |
ZA (1) | ZA200400329B (pl) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA76758C2 (uk) | 2001-06-19 | 2006-09-15 | Мерк Патент Гмбх | Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину |
DE10259244A1 (de) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen |
DE10326939A1 (de) * | 2003-06-16 | 2005-01-05 | Merck Patent Gmbh | Indol-Derivate |
DE10326940A1 (de) * | 2003-06-16 | 2005-01-05 | Merck Patent Gmbh | Indol-Derivate |
EP2688884A1 (en) | 2011-03-20 | 2014-01-29 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for its preparation |
CN102219783B (zh) * | 2011-05-05 | 2013-07-03 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 盐酸维拉佐酮及其组合物 |
WO2013078361A1 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of vilazodone and vilazodone hydrochloride |
WO2013088373A1 (en) | 2011-12-12 | 2013-06-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous vilazodone hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof |
WO2013153492A2 (en) | 2012-04-12 | 2013-10-17 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride and its amorphous form |
US20150073148A1 (en) * | 2012-04-16 | 2015-03-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline vilazodone hydrochloride |
WO2013164794A1 (en) | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride |
WO2013168126A1 (en) * | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Dr.Reddys Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base |
WO2013175361A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride |
CN102702180A (zh) * | 2012-05-25 | 2012-10-03 | 吉林三善恩科技开发有限公司 | 一种维拉佐酮有机药物共晶及其制备方法 |
US8835635B2 (en) * | 2012-06-05 | 2014-09-16 | Symed Labs Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms |
WO2013182946A2 (en) | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone hydrochloride |
AU2013273868A1 (en) * | 2012-06-13 | 2015-02-05 | Apotex Inc. | Forms of Vilazodone and processes for the preparation thereof |
WO2014028473A1 (en) | 2012-08-13 | 2014-02-20 | Assia Chemical Industries Ltd. | New salts of vilazodone and solid state forms thereof |
WO2014049609A2 (en) * | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Cadila Healthcare Limited | Novel salts of vilazodone |
WO2014049612A2 (en) * | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Msn Laboratories Limited | Processes and polymorphs of 5-[4-[4-(5-cyano-1h-indol-3-yl) butyl]-1-piperazinyl]-2-benzofuran carboxamide and its salts |
WO2014064715A2 (en) | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride and process for preparing thereof |
CN103772368B (zh) * | 2012-10-24 | 2016-08-03 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 盐酸维拉佐酮iv晶型的制备方法及其应用 |
CN103772367B (zh) * | 2012-10-24 | 2016-05-25 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 盐酸维拉佐酮v晶型的制备方法及其应用 |
WO2014087428A1 (en) * | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for preparation of vilazodone and intermediates thereof |
CN102977083A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-03-20 | 南京海纳医药科技有限公司 | 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的新晶型xⅶ及其制备方法 |
WO2014178013A1 (en) | 2013-04-30 | 2014-11-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Vilazodone impurities, process for their preparation, and their use as reference standards |
WO2014199313A1 (en) | 2013-06-12 | 2014-12-18 | Lupin Limited | Substantially pure vilazodone hydrochloride and a process thereof |
EP2824104A1 (en) | 2013-07-12 | 2015-01-14 | Sandoz AG | Process for the preparation of form III of Vilazodone hydrochloride |
WO2015019256A1 (en) | 2013-08-06 | 2015-02-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of vilazodone and processes of preparation thereof |
WO2015019237A1 (en) | 2013-08-06 | 2015-02-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of vilazodone |
WO2015037010A1 (en) * | 2013-09-13 | 2015-03-19 | Symed Labs Limited | Preparation of vilazodone hydrochloride crystalline form iv |
CN104610238A (zh) * | 2013-11-01 | 2015-05-13 | 北京英科博雅科技有限公司 | 一种维拉佐酮盐酸盐iii晶型新的制备方法 |
ITMI20131839A1 (it) * | 2013-11-06 | 2015-05-07 | Dipharma Francis Srl | Co-cristallo di un farmaco antidepressivo |
WO2015102019A2 (en) * | 2013-12-30 | 2015-07-09 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of polymorphs of 5-[4-[4-(5-cyano-1h-indol-3-yl)butyl]-1-piperazinyl]-2-benzofuran carboxamide hydrochloride |
CN105017233A (zh) * | 2014-04-23 | 2015-11-04 | 天津药物研究院 | 一种盐酸维拉佐酮晶体、其制备方法、药物组合物和用途 |
CN105820157B (zh) * | 2015-01-09 | 2021-05-25 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种盐酸维拉佐酮晶型及其制备方法 |
CN106518854A (zh) * | 2016-09-21 | 2017-03-22 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种盐酸维拉佐酮晶型ⅳ的制备方法 |
TR201702104A2 (tr) | 2017-02-13 | 2018-08-27 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Vi̇lazodon hi̇droklorür farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇ |
TR201702103A2 (tr) | 2017-02-13 | 2018-08-27 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Vilazodon hi̇droklorürün tablet formlari |
CN107098889A (zh) * | 2017-03-17 | 2017-08-29 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 盐酸维拉佐酮药物晶型ⅲ的制备方法 |
CN109503560A (zh) * | 2017-09-14 | 2019-03-22 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 盐酸维拉佐酮ⅺ晶型的制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US532241A (en) * | 1895-01-08 | Computing-machine | ||
US1294526A (en) * | 1917-09-21 | 1919-02-18 | Gerhard Nicolaas Vis | Manufacture of sodium carbonate and ammonium sulfate from bisulfate of soda. |
DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
US5521241A (en) * | 1994-08-30 | 1996-05-28 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Styrene copolymer-based plastisol containing glycidyl methacrylate |
DE19514567A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Benzofurane |
TW518218B (en) * | 1999-05-27 | 2003-01-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders |
AU2001275910B2 (en) | 2000-07-13 | 2005-06-30 | Hydrogen Energy America Llc | Method and apparatus for controlled generation of hydrogen by dissociation of water |
UA76758C2 (uk) | 2001-06-19 | 2006-09-15 | Мерк Патент Гмбх | Поліморфні форми гідрохлориду 1-'4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину |
US7384020B2 (en) * | 2006-06-30 | 2008-06-10 | Amtek System Co., Ltd. | Supporting frame structure |
-
2002
- 2002-05-06 UA UA2004010354A patent/UA76758C2/uk unknown
- 2002-06-05 CA CA2782628A patent/CA2782628A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 EP EP02754627A patent/EP1397357B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 WO PCT/EP2002/006153 patent/WO2002102794A2/en active Application Filing
- 2002-06-05 CA CA2782857A patent/CA2782857A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 CA CA2782862A patent/CA2782862A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 JP JP2003506267A patent/JP4624667B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 CA CA2782615A patent/CA2782615A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 SK SK16-2004A patent/SK288162B6/sk unknown
- 2002-06-05 EE EEP200400019A patent/EE05454B1/xx unknown
- 2002-06-05 AT AT02754627T patent/ATE437871T1/de active
- 2002-06-05 MX MXPA03011723A patent/MXPA03011723A/es active IP Right Grant
- 2002-06-05 CA CA2782517A patent/CA2782517A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 CA CA2782519A patent/CA2782519A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 CZ CZ2013-141A patent/CZ305220B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-05 US US10/481,270 patent/US7381726B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 CA CA2782623A patent/CA2782623A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 DK DK02754627T patent/DK1397357T3/da active
- 2002-06-05 CA CA2782761A patent/CA2782761A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 CZ CZ2004-26A patent/CZ304471B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-05 CA CA2782515A patent/CA2782515A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 PL PL364576A patent/PL208708B1/pl unknown
- 2002-06-05 AU AU2002320822A patent/AU2002320822B2/en not_active Expired
- 2002-06-05 NZ NZ530642A patent/NZ530642A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-05 BR BR0210495-4A patent/BR0210495A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-06-05 CN CN2007101802298A patent/CN101139345B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 DE DE60233133T patent/DE60233133D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 CA CA2782865A patent/CA2782865A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 ES ES02754627T patent/ES2330314T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 SK SK5028-2012A patent/SK288334B6/sk unknown
- 2002-06-05 PT PT02754627T patent/PT1397357E/pt unknown
- 2002-06-05 CN CNB028122267A patent/CN100384841C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-05 CA CA2782494A patent/CA2782494A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 HU HU0400236A patent/HU229601B1/hu unknown
- 2002-06-05 RU RU2004100824/04A patent/RU2303598C2/ru active
- 2002-06-05 CA CA2782791A patent/CA2782791A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 CA CA2451028A patent/CA2451028C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-05 CA CA2683040A patent/CA2683040C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-05 IL IL15942602A patent/IL159426A0/xx unknown
- 2002-06-05 CA CA2782868A patent/CA2782868A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-05 KR KR10-2003-7016261A patent/KR20040012922A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-05 CA CA2782521A patent/CA2782521A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-13 MY MYPI20022214 patent/MY151087A/en unknown
- 2002-06-19 AR ARP020102289A patent/AR034595A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-12-17 IL IL159426A patent/IL159426A/en active IP Right Grant
-
2004
- 2004-01-15 ZA ZA2004/00329A patent/ZA200400329B/en unknown
- 2004-01-15 EC EC2004004943A patent/ECSP044943A/es unknown
- 2004-11-10 HK HK04108857A patent/HK1066003A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-28 US US12/110,704 patent/US7834020B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2008-05-16 HK HK08105432.7A patent/HK1116165A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-09-25 US US12/566,835 patent/US7981894B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-30 CY CY20091101023T patent/CY1109447T1/el unknown
-
2010
- 2010-02-08 JP JP2010025038A patent/JP5411734B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-02-08 JP JP2010025039A patent/JP5714824B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-11-12 US US12/945,260 patent/US20110183994A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-12 US US12/945,272 patent/US8193195B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-04-12 US US13/085,117 patent/US8318744B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2011-05-04 US US13/100,948 patent/US8236804B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-04 US US13/100,911 patent/US20110294824A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-10-23 US US13/658,088 patent/US8927552B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-09-19 US US14/032,183 patent/US8673921B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-05-30 US US14/291,931 patent/US8921375B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-11-21 US US14/549,779 patent/US9624204B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2017
- 2017-03-09 US US15/454,642 patent/US20170182037A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-03-18 US US16/355,982 patent/US20190343831A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-12-01 US US17/108,101 patent/US20210251986A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210251986A1 (en) | Polymorphic forms of 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl) piperazine hydrochloride | |
AU2002320822A1 (en) | Polymorphic forms of 1-'4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine hydrochloride |